Кристаллические формы диметоксидоцетаксела и способы их получения

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ДИМЕТОКСИДОЦЕТАКСЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 017670 Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам диметоксидоцетаксела или(2R,3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила проявляет заметные противораковые и противолейкозные свойства.(2R,3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила получают по способу, который описан более конкретно в международной заявке PCT WO 96/30355 или в международной заявкеPCT WO 99/25704. В соответствии со способом, описанным в этих заявках, продукт не является кристаллическим и не охарактеризован. Было обнаружено, что ацетоновый сольват (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила (называемый формой А) был отлично определен и охарактеризован в патенте, опубликованном под номером WO 2005/028462. Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам, за исключением ацетоната,единственной известной кристаллической формы на сегодняшний день. В соответствии с настоящим изобретением некоторые безводные формы, некоторые этанольные сольваты или гетеросольваты и гидратированные формы отлично охарактеризованы с точки зрения их физической и химической структур. В соответствии с изобретением среди безводных форм (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10 диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила были идентифицированы пять различных форм, среди этанольных сольватов или гетеросольватов (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила были идентифицированы четыре различные формы, (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила были идентифицированы две различные формы. Были получены пять идентифицированных безводных форм в соответствии со следующими способами. Безводная форма В по способу, который заключается в нагревании до 100-110C в вакууме или при продувании азотом ацетоновой формы или формы А, полученной в соответствии с патентом, упомянутым выше. Предпочтительно, чтобы эта обработка проводилась в течение по меньшей мере 9 ч до охлаждения до комнатной температуры, чтобы не вызвать химическое разложение. По данным ДСК, ее точка плавления составляет около 150C. В порошковой рентгенограмме безводной формы присутствуют характеристические линии 7,3, 8,1, 9,8, 10,4, 11,1, 12,7, 13,1, 14,3, 15,4 и 15,90,22 (угла 2-Тета). Безводная форма С получена созреванием ацетонового сольвата формы А или безводной формы В в воде с последующей сушкой до примерно 50C и выдерживанием при относительной влажности от 0 до 5% при комнатной температуре. По данным ДСК, ее точка плавления составляет около 146C. В порошковой рентгенограмме безводной формы С присутствуют характеристические линии 4,3, 6,8, 7,4, 8,7,10,1, 11,1, 11,9, 12,3, 12,6 и 13,10,22. Среди различных безводных форм она является наименее стабильной из всех форм настоящего изобретения. Она превращается в гидратированную форму при относительной влажности более 5%. Безводная форма D получена в соответствии с первым способом, кристаллизацией формы А в масле(в частности, Mygliol) с последующей промывкой алканом, например гептаном; второй способ получения заключается в кристаллизации (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в течение 48 ч раствора в смеси полисорбата 80, pH 3,5, этанола и воды (предпочтительно смесь 25/25/50). По данным ДСК, ее точка плавления составляет около 175C (см. фиг. 1) и оказывается наибольшей среди всех выделенных безводных форм. В порошковой рентгенограмме безводной формы D (см. фиг. 2) присутствуют характеристические линии 3,9, 7,7, 7,8, 7,9, 8,6, 9,7, 10,6, 10,8, 11,1 и 12,30,22. В спектре ИК-Фурье безводной формы D присутствуют характеристические полосы, расположенные при 979,1072, 1096, 1249, 1488, 1716, 1747, 34361 см-1 (см. фиг. 3). Среди всех описанных форм настоящего изобретения эта безводная форма является наиболее стабильной. Безводная форма E получена созреванием ацетонатной формы или формы A в этаноле таким образом, чтобы в промежутке образовалась этанольная форма, которая затем десольватируется продуванием азота или нагреванием в течение 2 ч раствора при 100C. По данным ДСК, ее точка плавления составляет около 157C. В порошковой рентгенограмме безводной формы Е присутствуют характеристические линии 7,1, 8,1, 8,9, 10,2, 10,8, 12,5, 12,7, 13,2, 13,4 и 13,90,22.-1 017670 Безводная форма F получена десольватацией этанольно-водного гетеросольвата при 120C в атмосфере азота в течение 24 ч, затем выдерживанием в сухой среде при относительной влажности от 0% при комнатной температуре. По данным ДСК, ее точка плавления составляет около 148C. В порошковой рентгенограмме безводной формы F присутствуют характеристические линии 4,4, 7,2, 8,2, 8,8, 9,6, 10,2,10,9, 11,2, 12,1 и 12,30,22. Были идентифицированы четыре кристаллические формы в форме сольвата или гетеросольвата с этанолом: этанольная форма В получена при комнатной температуре выдерживанием безводной формы В в насыщенной парами этанола атмосфере. В порошковой рентгенограмме этанольной формы В присутствуют характеристические линии 7,3, 7,8, 8,8, 10,2, 12,6, 12,9, 13,4, 14,2, 14,7 и 15,10,22; этанольная форма D получена при комнатной температуре выдерживанием безводной формы D в насыщенной парами этанола атмосфере. В порошковой рентгенограмме этанольной формы D (см. фиг. 4) присутствуют характеристические линии 3,8, 7.5, 7,7, 8,4, 9,4, 10,3, 10,5, 11,1, 11,5 и 11,90,22; этанольная форма Е получена при комнатной температуре вызреванием ацетонатной безводной формы А в этаноле. В порошковой рентгенограмме этанольной формы Е (см. фиг. 5) присутствуют характеристические линии 7,1, 8,1, 8,8, 10,2, 10,7, 12,5, 13,2, 13,4, 13,9 и 14,20,22; этанольно-водная гетеросольватная форма F получена выдерживанием формы В в минимальном количестве этанола с обратным холодильником, медленным охлаждением и выделением при комнатной температуре и относительной влажности. В порошковой рентгенограмме этанольно-водной гетеросольватной формы F присутствуют характеристические линии 4,4, 7,2, 8,2, 8,3, 8,8, 9,6, 10,3, 10,9, 11,2 и 12,20,22. Были идентифицированы две кристаллические формы в форме гидрата: гидратированные формы С получены при комнатной температуре выдерживанием безводной формы С в атмосфере по меньшей мере с 10% относительной влажности. В порошковой рентгенограмме моногидратной формы С присутствуют характеристические линии 4,3, 6,8, 7,4, 8,6, 10,1, 11,1, 11,9, 12,2,12,6 и 13,30,22; дигидратированная форма С получена при комнатной температуре выдерживанием безводной формы С в атмосфере по меньшей мере с 60% относительной влажности. В порошковой рентгенограмме дигидратированной формы С присутствуют характеристические линии 4,2, 6,9, 7,5, 8,4, 9,9, 10,9, 11,7,12,3, 12,6 и 13,20,22. Другие сольваты, не этанольные, формы В получены также, получены, в частности, со следующими растворителями: дихлорметан, диизопропиловый эфир, н-пропанол, изопропанол, толуол, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, этилацетат. Настоящее изобретение будет более полно описано следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничения изобретения. Экспериментальные условия анализа. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Измерения проводились на термическом анализаторе DSC2010 T.A. Instruments. Образец нагревали по программе температуры от 25 до 225C со скоростью нагрева 5C/мин. Продукт помещали в заправленную алюминиевую капсулу, и количество анализируемого продукта составляло от 2 до 5 мг. Использовали обдувание азотом камеры печки с постоянной скоростью 55 мл/мин. Порошковая рентгенография (ПР). Анализы проводили на дифрактометре Panalytical X'Pert Pro, представляющем схему на отражение с фокусирующей геометрией типа Брэгга-Брентано (-2). Анализируемый продукт размещали на тонком слое кремниевого монокристалла. Трубка с медным антикатодом (45 кВ/40 мА) излучала падающееCuK1 излучение (=1,5406). Пучок коллимировали с помощью щелей Соллера, которые улучшают параллельность, и щелей переменной величины, которые ограничивают диффузию. Устройство дополнял детектор X'Celerator. Использовали следующие установки рагистрации спектров: развертка от 2 до 30 угла 2, время счета от 100 до 500 с на шаг с шагом 0,017. Инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием (ИК-Фурье). Твердые чешуйки анализировали с помощью спектрометра Nicolet типа Nexus. Анализ осуществляли в режиме нарушенного полного отражения (ATR) при помощи приставки Smart Orbit производстваThermo (приставка ПОО моноотражения от кристалла алмаза). Спектральный диапазон составлял от 4000 до 400 см-1 с разрешением 2 см-1 и числом накопления сканов 20.-2 017670 Пример 1. Проводили две попытки растворить примерно 550 мг (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10 диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в 14 г Miglyol 812 Neutraloil Sasol. Перемешивали на магнитной мешалке при 500 об/мин в течение 24 ч при комнатной температуре. Через неделю образцы отфильтровывали в вакууме и промывали гептаном. Каждый образец анализировали методом порошковой рентгенографии для подтверждения полученной формы. После фильтрации получали от 300 до 350 мг безводной формы D. Пример 2. Растворяли примерно 3 г (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в смеси 50 мл этанола и 50 мл Polysorbat 80 (pH 3,5). К предыдущей смеси добавляли 100 мл воды и полученную смесь гомогенизировали. Через 48 ч хранения при комнатной температуре появлялись кристаллы безводной формы D. Количество выделенного фильтрацией кристаллического продукта составляло примерно 2,45 г. Сравнительное изучение стабильности проводилось между формой А, сольватом с ацетоном, и безводной формой D. Сравнение дифрактограмм порошковой рентгенографии, осуществленное для форм А и D сразу после получения и после выдерживания в течение месяца при 40C, привело к следующим результатам: форма А: частичная десольватация, приводящая к получению смеси формы А, сольвата ацетона, и безводной формой В; форма D: после выдерживания в течение месяца при 40C никакого изменения обнаружено не было. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллические формы (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила за исключением ацетонатной формы. 2. Формы по п.1, отличающиеся тем, что они являются безводными формами (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила. 3. Безводная форма В (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.2, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 7,3, 8,1, 9,8, 10,4, 11,1, 12,7, 13,1, 14,3, 15,4 и 15,90,22. 4. Безводная форма С (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.2, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 4,3, 6,8, 7,4, 8,7, 10,1, 11,1, 11,9, 12,3, 12,6 и 13,10,22. 5. Безводная форма D (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.2, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 3,9, 7,7, 7,8, 7,9, 8,6, 9,7, 10,6, 10,8, 11,1 и 12,30,22. 6. Безводная форма Е (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.2, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 7,1, 8,1, 8,9, 10,2, 10,8, 12,5, 12,7, 13,2, 13,4 и 13,90,22. 7. Безводная форма F (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.2, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 4,4, 7,2, 8,2, 8,8, 9,6, 10,2, 10,9, 11,2, 12,1 и 12,30,22. 8. Формы по п.1, отличающиеся тем, что представляют собой сольватные или гетеросольватные этанольные формы (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила. 9. Этанольная форма В (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4-по ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила п.8, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 7,3,7,8, 8,8, 10,2, 12,6, 12,9, 13,4, 14,2, 14,7 и 15,10,22. 10. Этанольная форма D (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.8, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии-3 017670 3,8, 7,5, 7,7, 8,4, 9,4, 10,3, 10,5, 11,1, 11,5 и 11,90,22. 11. Этанольная форма Е (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.8, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 7,1, 8,1, 8,8, 10,2, 10,7, 12,5, 13,2, 13,4, 13,9 и 14,20,22. 12. Этанольно-водная гетеросольватная форма F (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси 3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила по п.8, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 4,4, 7,2, 8,2, 8,3, 8,8, 10,3, 10,9, 11,2 и 12,20,22. 13. Формы по п.1, отличающиеся тем, что являются гидратированными формами (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила. 14. Моногидратная форма С (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.13, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 4,3, 6,8, 7,4, 8,6, 10,1, 11,1, 11,9, 12,2, 12,6 и 13,30,22. 15. Дигидратная форма С (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила по п.13, отличающаяся тем, что в порошковой рентгенограмме присутствуют характеристические линии 4,2, 6,9, 7,5, 8,4, 9,9, 10,9, 11,7, 12,3, 12,6 и 13,20,22. 16. Способ получения безводной формы В по п.3, который состоит в нагревании до 100-110C в вакууме или пропускании азота через форму А, сольват с ацетоном, затем охлаждении до комнатной температуры. 17. Способ получения безводной формы по п.16, в котором нагревание осуществляют в течение по меньшей мере 9 ч. 18. Способ получения безводной формы С по п.4 вызреванием формы А, сольвата с ацетоном, или безводной формы В в воде с последующей сушкой до примерно 50C, затем выдерживанием при комнатной температуре при относительной влажности менее 5%. 19. Способ получения безводной формы D по п.5 вызреванием при комнатной температуре формы А, сольвата с ацетоном, в этаноле и сушкой в азоте или в вакууме. 20. Способ получения безводной формы D по п.5 кристаллизацией при комнатной температуре формы А, сольвата с ацетоном, в масле с последующей промывкой алканом. 21. Способ получения безводной формы D по п.5 кристаллизацией в течение 48 ч при комнатной температуре раствора(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,10-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в смеси полисорбата 80 (pH 3,5), этанола и воды. 22. Способ получения безводной формы D по п.21, в котором кристаллизацию осуществляют в смеси полисорбата 80 (pH 3,5), этанола и воды (смесь 25/25/50). 23. Способ получения безводной формы Е по п.6 вызреванием формы А, сольвата с ацетоном, в этаноле таким образом, чтобы получить промежуточную этанольную форму, которую затем десольватируют, пропуская азот, или нагреванием примерно до 100C в течение 2 ч, затем охлаждением до комнатной температуры. 24. Способ получения безводной формы F по п.7 десольватацией этанольно-водного гетеросольвата формы F при 120C в атмосфере азота в течение 24 ч, затем выдерживанием при относительной влажности 0% при комнатной температуре.-4 017670 ДСК безводной формы D Фиг. 1 Порошковая рентгенограмма безводной формы D Фиг. 3 Порошковая рентгенограмма этанольной формы D-6 017670 Порошковая рентгенограмма этанольной формы Е