Производные дигидропиразола в качестве модуляторов тирозинкиназы для лечения опухолей

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью киназ, в особенности тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции сигналов с помощью Met киназы. Одним из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, является трансдукция внеклеточных сигналов через мембрану, что, в свою очередь, моделирует биохимические пути передачи сигналов в клетке. Фосфорилирование белков представляет собой один путь, с помощью которого внутриклеточные сигналы передаются от молекулы к молекуле, что в результате приводит к ответной реакции в клетке. Эти каскады трансдукции сигналов в высокой степени регулируются и часто перекрываются, очевидно, вследствие существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков преимущественно происходит в остатках серина, треонина или тирозина, поэтому протеинкиназы классифицируют по специфичности их участков фосфорилирования, т.е. серин/треониновые киназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование представляет собой широко распространенный процесс в клетках, а фенотипы клеток значительно зависят от активности этих путей,то в настоящее время полагают, что многие болезненные состояния и/или заболевания могут быть вызваны или аберрантной активацией, или функциональными мутациями в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, характеристике этих белков и соединений, способных регулировать их активность, уделяется пристальное внимание (для обзора см.: Weinstein-Oppenheimer и др. Pharma. .Therap., 2000, 88, 229-279). Роль рецепторной тирозинкиназы Met в образовании и развитии опухолей у людей и возможность ингибирования HGF (фактор роста гепатоцитов) зависимой активации Met описаны S. Berthou и др. вOncogene, том 23,31, c. 5387-5393 (2004). Ингибитор SU11274, раскрытый в этом источнике, пирролиндолиновое соединение, потенциально пригоден для борьбы со злокачественным новообразованием. Другой ингибитор Met киназы для лечения злокачественного новообразования описан J.G. Christensen и др. в Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Дальнейший ингибитор тирозинкиназы для борьбы со злокачественным новообразованием описан Н. Hov и др. в Clinical Cancer Research, том 10, 6686-6694 (2004). Соединение РНА-665752, производное индола, направлено против HGF рецептора c-Met. Кроме того, в этом документе описано, что HGF и Met оказывают существенное влияние на злокачественность различных видов рака, таких как, например,множественная миелома. Поэтому является желательным синтезировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов с помощью тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, в частности Met киназы, и это составляет задачу настоящего изобретения. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют,регулируют и/или модулируют передачу сигналов Met киназами, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и состояний, индуцированных Met киназой, таких как ангиогенез, рак, образование, рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, такие как дегенерация желтого пятна, связанная со старением, образование новых сосудов в хориоидальной оболочке и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит,тромбоз, фиброз, гломерулонефрит, нейродегенерация, псориаз, рестеноз, заживление ран, отторжение трансплантата, нарушения обмена веществ и заболевания иммунной системы, а также аутоиммунные заболевания, цирроз, диабет и заболевания кровеносных сосудов, включая нестабильность и проницаемость, и др. у млекопитающих. Солидные опухоли, в особенности быстрорастущие опухоли, можно подвергать лечению с применением ингибиторов Met киназы. Такие солидные опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого. Настоящее изобретение относится к способам регуляции, модуляции или ингибирования Met киназы для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Met киназы. В частности, соединения формулы I также могут применяться для лечения определенных типов злокачественных новообразований. Кроме того, соединения формулы I могут применяться для обеспечения дополнительного или синергетического действий при определенных существующих химиотерапиях при лечении злокачественных новообразований и/или могут применяться для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапий и лучевых терапий злока-1 018394 чественных новообразований. Соединения формулы I также могут применяться для выделения и исследования активности или экспрессии Met киназы. Дополнительно, они чрезвычайно пригодны для применения в диагностических способах при заболеваниях, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Met киназы. Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием в условиях in vivo на модели ксенотрансплантированной опухоли. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется в настоящем изобретении, термин "лечение" применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так и лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например для предотвращения роста опухолей, предотвращения метастатического роста,уменьшения рестеноза, связанного с сердечно-сосудистой хирургией и т.д. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований,поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от 1 ч до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки. Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будут определяться нежелательные клетки. Для идентификации пути сигнальной трансдукции и определения взаимодействий между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные системы, например модели на основе культур клеток (например, Khwaja и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, White и др., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). С целью проверки определенных этапов каскада для сигнальной трансдукции можно использовать соединения, которые препятствуют этому процессу, для модуляции сигнала (например, Stephens и др., Biochemical J.,2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей сигнальной трансдукции у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данном изобретении. Измерение киназной активности представляет собой известный способ, который может осуществить любой специалист в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, Alessi и др., FEBS Lett. 1996, 399, 3, с. 333-338) или основным миелиновым белком описаны в литературе (например, Campos-Gonzalez, R. и Glenney, Jr.,J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, с. 14535). Для идентификации ингибиторов киназы доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (Sorg и др., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с АТР. В присутствии ингибиторного соединения не выявляется никакого сигнала или выявляется снижение радиоактивного сигнала. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени(HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ELISA используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемилюминесценции (Ross и др., 2002, Biochem. J.). Существует много заболеваний, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, которые представляют интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие состояния. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными для лечения разнообразных состояний, при которых существует пролиферация и/или миграция клеток гладкой мускулатуры и/или воспалительных клеток в слой интимы сосудов, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзивных повреждений. Окклюзивные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, коронарное сосудистое заболевание после трансплантации, стеноз в результате пересадки вен,перианастомотический рестеноз в результате введения протеза, рестеноз после ангиопластики или внедрения стента и т.п. Уровень техники Другие производные дигидропиразола описаны в качестве ингибиторов Met киназы в заявкеWO 2007/019933. Еще другие 4,5-дигидропиразолы для лечения злокачественного новообразования описаны в заявкеWO 03/079973 А 2. Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям формулы IR3, R3' представляют собой Н или А, вместе также представляют собой алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода;D представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил,тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, которые также могут быть одно-, двух- или тризамещены Hal и/или А; А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;Het представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть не замещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [C(R3)2]nHet1;Het1 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, которые также могут быть одно- или двухзамещены =O и/или А;n представляет собой 1, 2, 3 или 4,и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I также охватывают гидраты и сольваты этих соединений, кроме того, фармацевтически пригодные производные. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания,синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с п.1 или 2 формулы изобретения и их фармацевтически приемлемых солей,который характеризуется тем, что: а) для получения соединения формулы I, где R2 представляет собой Het, соединение формулы IIX представляет собой радикал бороновой кислоты,или б) и при необходимости радикал R2 превращают в другой радикал R2 путем ацилирования или алкилирования аминогруппы,или в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом,и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей. Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что: а) для получения соединения формулы I, где R2 представляет собой O[C(R3)2]nHet, соединение формулы IV где R1, R3, R3' и D имеют значения, указанные в п.1,подвергают реакции с соединением формулы V где R2 представляет собой [C(R3)2]nHet,или б) и при необходимости радикал R2 превращают в другой радикал R2 путем ацилирования или алкилирования аминогруппы,или в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом,и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей. Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пунктами 1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что: а) соединение формулы VI где R1 имеет значения, указанные в п.1,подвергают реакции с гидразином и соединением формулы VI где R2, R3, R3' и D имеют значения, указанные в п.1,или б) и при необходимости радикал R2 превращают в другой радикал R2 путем ацилирования или алкилирования аминогруппы,или в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом,и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей. Выше и ниже радикалы D, R1, R2, R3 и R3' имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе. А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3 метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-,1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2 метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил. А особенно предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,гексил. Независимо от дальнейших замещений Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3 тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5 оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол 1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4 тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил,пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5 бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7 бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 82 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3 бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил. Гетероциклические радикалы также могут быть полностью или частично гидрированными. Независимо от дальнейших замещений, Het и Het1 соответственно также могут представлять собой,например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- илиHet особенно предпочтительно представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [C(R3)2]nHet1.Het наиболее предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, изоксазолил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А и/или [C(R3)2]nHet1.Het1 предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил,оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =O и/или А. Независимо от дальнейших замещений, D представляет собой, например, тиазолдиил, тиофендиил,фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены Hal и/или А.Hal предпочтительно представляет собой F, Cl или Br, но также I, особенно предпочтительно F илиCl. Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. они независимы друг от друга. Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы. Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами Ia-Ij, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но где в Ia R1 представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен Hal и/или CN; в Ib R2 представляет собой Н, A, Het, -[C(R3)2]nHet или O[C(R3)2]nHet; в Id А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода; в If D представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил,пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил,пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены Hal и/или А; в Ig Het представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [C(R3)2]nHet1; в Ih Het представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, изоксазолил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А и/или[C(R3)2]nHet1; в Ii Het1 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =O и/или А; в Ij R1 представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен Hal и/или CN;R3, R3' представляют собой Н или А, вместе также представляют собой алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода;D представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил,тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил,где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены Hal и/или А; А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;Het представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [C(R3)2]nHet1;Het1 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =O и/или А;n представляет собой 1, 2, 3 или 4; и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], GeorgThieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные perse, но о которых здесь подробно не упоминается. Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Реакцию осуществляют в условиях, которые известны специалисту в данной области техники для реакции Сузуки. Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se. В соединениях формулы III X предпочтительно представляет собой Реакцию осуществляют в стандартных условиях сочетания Сузуки. В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140 С, обычно в интервале от 0 до 100 С,более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 90 С. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан,петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,-6 018394 этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны,такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид(ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения,такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является диметоксиэтан. Соединения формулы I, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V. Исходные соединения формул IV и V, как правило,известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se. В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140 С,обычно в интервале от 0 до 100 С, более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 90 С. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан,петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны,такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид(ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения,такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является ТГФ. Соединения формулы I, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VI с соединением формулы VII. Исходные соединения формул VI и VII, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными perse. В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140 С,обычно в интервале от 0 до 100 С, более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 90 С. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан,петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны,такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид(ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения,такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы I в другое соединение формулы I путем превращения радикала R2 в другой радикал R2, например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол). Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы подходящим образом с помощью хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60 до 30 С. Соединения формулы I также могут быть получены их выделением в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза. Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или больше свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома водорода, связанного с атомом азота, например те, которые соответствуют формуле I, но несут NHR' группу (в которой R' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или CBZ) вместо NH2 группы. Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксилзащитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например те, которые соответствуют формуле I,-7 018394 но содержат RO-фенильную группу (в которой R" представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы. Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно. Понятие "аминозащитная группа" в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8 атомов углерода. Понятие "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2.2.2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr, Pbf и Pmc. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Mtr,кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил. Понятие "гидроксилзащитная группа" также в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, особенности 1-10,атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, третбутоксикарбонил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и третбутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров (например, Asp(OBut. Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан,амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50 С, предпочтительно между 15 и 30 С (комнатная температура). ВОС, OBut, Pbf, Pmc и Mtr группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30 С, и FMOC группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30 С. Тритильная группа применяется для защиты аминокислот гистидина, аспарагина, глутамина и цистеина. Их отщепляют в зависимости от желательного конечного продукта с помощью ТФУ/10% тиофенол, где тритильная группа отщепляется от всех указанных аминокислот; с помощью ТФУ/анизол или ТФУ/тиоанизол, отщепляется только тритильная группа от His, Asn и Gln, тогда как она остается на боковой цепи Cys. Pbf (пентаметилбензофуранил) группа используется для защиты Arg. Она отщепляется,например, с помощью ТФУ в дихлорметане. Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, CBZ или бензил),могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности,-8 018394 например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100 С и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30 С и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Pd/C в метаноле/ДМФА при 20-30 С. Фармацевтические соли и другие формы. Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Nметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими, ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат,никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат,фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин,хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины,теобромин,триэтаноламин,триэтиламин,триметиламин,трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С 1-С 4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-С 1-С 4-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфат; С 10-С 18-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-,миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-С 1-С 4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мези-9 018394 лат, фосфат, сульфат и сукцинат. Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин,хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими,битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного изобретения предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные соли и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от состояния, подвергаемого лечению,способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным напол- 10018394 нителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы,которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения формулы I и их соли также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например,холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения формулы I и их соли также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина,- 11018394 замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов,включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить,- 12018394 что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше. Применение. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, индуцированных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза(диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.д.) и воспаление(псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы. Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез. Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п. Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п. Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки. Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз,контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения. Выражение "заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой" относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозинкиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования,в особенности быстрорастущих опухолей. Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы. Предпочтение в настоящем изобретении отдается Met киназе. Предпочтительным является применение соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями в соответствии с п.1. Особенно предпочтительным является применение для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Met киназы соединениями в соответствии с п.1. Наиболее предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль. Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия,- 13018394 мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы,желудка и/или гортани. Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы. Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз. Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении,термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака. Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии,или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:(i) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5 фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин,доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и средства, влияющие на дифференциацию клеток (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5-редуктазы, такие как финастерид;(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С 225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например, ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса(например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033, например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin],соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент WO 97/22596,WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, которые действуют по другому механизму(например, линомид, ингибиторы действия интегрина v3 и ангиостатин);(vi) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А 4 и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени,такая как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена Ras;(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р 53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотера- 14018394 пии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки,способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител. Лекарственные средства, приведенные ниже в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I. Таблица 1 Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением. Исследования. Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см.,например, Dhanabal и др., Cancer Res. 59:189-197; Xin и др., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu и др.,Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk и др., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone и др., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia и др., In Vitro 18:538-549). Измерение активности Met киназы. Согласно данным производителя (Met, активная, Upstate,каталога 14-526), Met киназу экспрессировали для получения белка в клетках насекомых (Sf21; S. frugiperda) и затем очищали с помощью аффинной хроматографии в виде "N-концевого 6His-меченого" рекомбинантного белка человека в бакуловирусном экспрессионном векторе. Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (Sorg и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19),анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченного АТР (32 Р-АТР, 33 Р-АТР). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ELISA используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Ross и др., 2002, Biochem. J.). Метод флэш-планшетов (Met киназа). Используемыми тестируемыми планшетами являлись микротитровальные планшеты на 96 лунокFlashplateR от Perkin Elmer ( кат. SMP200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, пипетировали в планшет для исследования. Met киназу и субстрат поли Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1), инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченным 33 Р-АТР в присутствии и в отсутствие тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливали с помощью 150 мкл 60 мМ раствора EDTA. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре, супернатанты отфильтровывали с отсасыванием, и лунки три раза промывали каждый раз 200 мкл 0,9% раствора NaCl. Связанную радиоактивность в крови измеряли с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Topcount NXT, Perkin-Elmer). Используемое истинное значение составляло киназную реакцию без ингибитора. Это приблизи- 24018394 тельно должно находиться в интервале 6000-9000 имп./мин. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (IC50) определяли с помощью RS1MTS программы. Условия киназной реакции на лунку: 30 мкл буфера для исследования,10 мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО,10 мкл АТР (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи 33 Р-АТР),50 мкл смеси Met киназа/субстрат в буфере для исследования,(10 нг фермента/лунку, 50 нг pAGLT/лунку). Используемые растворы: буфер для исследования: 50 мМ HEPES,3 мМ хлорид магния,3 мкМ ортованадат натрия,3 мМ хлорид марганца(II),1 мМ дитиотреит (DTT),pH 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия); Стоп-раствор: 60 мМ Titriplex III (EDTA); 33 Р-АТР: Perkin-Elmer;Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigmaкат. Р 1152. В последующих примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Масс-спектрометрия (МС):APCI-MS (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+. Методы ВЭЖХ: Метод А: Градиент: 4,5 мин/поток: 3 мл/мин: 99:01-0:100,Вода+0,1%(об.) ТФУ:ацетонитрил+0,1%(об.) ТФУ от 0,0 до 0,5 мин: 99:01 от 0,5 до 3,5 мин: 99:010:100 от 3,5 до 4,5 мин: 0:100 Колонка: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6 Длина волны: 220 нм Метод В: Градиент: 4,2 мин/поток: 2 мл/мин 99:01-0:100 Вода+0,1%(об.) ТФУ: ацетонитрил+0,1%(об.) ТФУ от 0,0 до 0,2 мин: 99:01 от 0,2 до 3,8 мин: 99:010:100 от 3,8 до 4,2 мин: 0:100 Колонка: Chromolith Performance RP18e; длина 100 мм,внутренний диаметр 3 мм Длина волны: 220 нм Время удерживания Rt в минутах [мин]. Пример 1. Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-(3-5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-илфенил)этанона ("А 1") осуществляли аналогично следующей схеме: 1.1. 16,0 г (120 ммоль) хлорида алюминия порциями добавляли к смеси, выдерживаемой при 110 С,14,7 г (100 ммоль) 1,4-дихлорбензола и 9,62 мл (100 ммоль) 3-хлорпропионил хлорида. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили дихлорметаном и добавляли лед. Органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/дихлорметаном в качестве элюента: 3-хлор-1-(2,5 дихлорфенил)пропан-1-он в виде коричневатой жидкости. 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО):[част./млн] 3,50 (t, J=6,1 Гц, 2 Н), 3,89 (t, J=6,1 Гц, 2 Н), 7,61 (m, 2 Н), 7,80 (dd,J1=2,3 Гц, J2=0,5 Гц, 1 Н). 1.2. 4,60 г (19,4 ммоль) 3-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)пропан-1-она добавляли к раствору, выдерживаемому в атмосфере азота, 1,90 мл (39,1 ммоль) гидроксида гидразиния в 40 мл ДМФА, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Последовательно добавляли 4,25 г (19,4 ммоль) 3 бромфенилуксусной кислоты и 4,76 г (24,8 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимида (DAPECI), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой. Остаток ресуспендировали в дихлорметане и фильтровали. Фильтрат хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 2-(3-бромфенил)-1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанон в виде желтоватых кристаллов; ESI 413. 1.3. 722 мг (7,35 ммоль) ацетата калия добавляли к раствору 1,01 г (2,45 ммоль) 2-(3-бромфенил)-1[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанона и 796 мг (3,06 ммоль) бис-(пинаколато)дибора в 6 мл ДМФА, и смесь нагревали до 80 С в атмосфере азота. После этого добавляли 52 мг (0,074 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(II), и смесь перемешивали при 80 С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1 ил]-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанон в виде коричневого вязкого масла;ESI 459. 1.4. 1,08 г (5,10 ммоль) трикалий фосфат тригидрата добавляли к раствору 780 мг (1,70 ммоль) 1-[3(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 26018394 ил)фенил]этанона и 508 мг (1,78 ммоль) 2-бром-5-йодпиримидина в 3 мл диметилового эфира этиленгликоля, смесь нагревали до 80 С в атмосфере азота. 24 мг (0,02 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), после этого добавляли одну каплю триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 80 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 2-[3-(5 бромпиримидин-2-ил)фенил]-1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанон в виде желтоватых кристаллов; ESI491. 1.5. Раствор 10,0 г (50,5 ммоль) пинаколил пиразол-4-бороната растворяли в 100 мл ацетонитрила и добавляли 17,5 г (101 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина и 49,4 г (152 ммоль) карбоната цезия. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали с отсасыванием и промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол в виде светло-оранжевого масла. 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО):[част./млн] 1,25 (s, 12H), 1,65 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,79 (t, J=6,8 Гц, 2 Н), 4,21(t, J=6,8 Гц, 2 Н), 7,56 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). 1.6. Суспензию 269 мг (0,53 ммоль) 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]-1-[3-(2,5-дихлорфенил)4,5-дигидропиразол-1-ил]этанона, 171,2 мг (0,59 ммоль) 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола и 227 мг (1,07 ммоль) трикалий фосфат тригидрата в 2 мл 1,2-диметоксиэтана нагревали до 80 С в атмосфере азота. 31,9 мг (45 мкмоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), после этого добавляли 10 мкл триэтиламина и смесь перемешивали при 80 С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5 дигидропиразол-1-ил]-2-(3-5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2 илфенил)этанон ("А 1") в виде аморфного твердого вещества; ESI 574. 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО):[част./млн] 1,68 (m, 4 Н), 2,89 (m, 2 Н), 3,34 (m, 4 Н), 3,42 (t, J=10 Гц, 2 Н), 3,95 Пример 2. Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]фенилэтанона ("A3") осуществляли аналогично следующей схеме осуществляли аналогично следующей схеме: 3.1. 9,2 мкл 37% водной соляной кислоты добавляли к суспензии 725 мг (5,00 ммоль) 3 ацетилбензонитрила, 195 мг параформальдегида и 530 мг (6,50 ммоль) хлорида диметиламмония в 1 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 18 ч. Реакционную смесь, твердую массу,охлаждали до комнатной температуры ресуспендировали в ацетоне, фильтровали и промывали небольшим количеством ацетона. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Значение рН водной фазы доводили до 9, используя 10 мл 1 н. NaOH, и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 3-(3-диметиламинопропионил)бензонитрил в виде коричневого масла; ESI 203. 3.2. 1,0 мл (17 ммоль) иодметана добавляли к раствору 677 мг (3,35 ммоль) 3-(3 диметиламинопропионил)бензонитрила в 5 мл ТГФ, смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали трет-бутил метиловым эфиром и высушивали в вакууме: йодид [3-(3-цианофенил)-3-оксопропил]триметиламмония в виде бежевых кристаллов; ESI 217. 3.3. Раствор, выдерживаемый в атмосфере азота, 470 мг (1,37 ммоль) йодида [3-(3-циано-фенил)-3 оксопропил]триметиламмония 2 мл ДМФА нагревали до 50 С и добавляли 139 мкл (2,87 ммоль) гидроксида гидразиния. Реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 294 мг (1,37 ммоль) 3-бромфенилуксусной кислоты и 340 мг(1,78 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и после этого распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 3-1-[2-(3-бромфенил)ацетил]-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-3-илбензонитрил в виде желтоватого твердого вещества; ESI 368, 370. Пример 4. Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 ил)фенил]этанона ("А 6") осуществляли аналогично следующей схеме: 5.1. 1 мл 37% водной соляной кислоты добавляли к суспензии 29,6 г (200 ммоль) 3 ацетилбензонитрила, 7,81 м параформальдегида и 21,2 г (260 ммоль) хлорида диметиламмония в 32 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 18 ч. Реакционную смесь, твердую массу,охлаждали до комнатной температуры, ресуспендировали в ацетоне, фильтровали и промывали небольшим количеством ацетона. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Значение рН водной фазы доводили до 9, используя 1 н. NaOH, и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 3-(3-диметиламино-пропионил)бензонитрил в виде желто-оранжевого масла; ESI 203. 5.2. Раствор 2,02 г (10,0 ммоль) 3-(3-диметиламинопропионил)бензонитрила и 1,31 мл (26,9 ммоль) гидроксида гидразиния в 3,5 мл этанола нагревали при кипении в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между водой и трет-бутил метиловым эфиром. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: неочищенный 3-(4,5-дигидро-1H-пиразол 3-ил)бензонитрил в виде вязкого желтого масла; ESI 172. Его хранили в атмосфере азота и использовали без дополнительной очистки на следующей реакции.