Имидазопиридазинкарбонитрилы, используемые в качестве ингибиторов киназы

В изобретении представлены соединения с формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Имидазопиридазины с формулой (I) подавляют активность протеинкиназы, что позволяет использовать их в качестве противоопухолевых агентов. Область применения изобретения Настоящее изобретение имеет отношение к новым замещенным имидазопиридазиновым соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназы. Изобретение также охватывает методы использования этих соединений для лечения пролиферативных и других заболеваний и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Предпосылки к созданию изобретения Изобретение имеет отношение к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые ингибируют фермент протеинкиназу; композициям, которые содержат соединения, ингибирующие протеинкиназу; и методам применения ингибиторов протеинкиназы для лечения заболеваний, которые характеризуются избыточной экспрессией протеинкиназы. Протеинкиназы опосредуют передачу внутриклеточных сигналов. Их активность заключается в отщеплении фосфатной группы от трифосфата нуклеозида и переносе этой группы на молекулу белка, участвующего в передаче клеточного сигнала. Известно большое число протеинкиназ и сигнальных путей, по которым внеклеточные и другие стимулы вызывают различные ответы со стороны клетки в виде внутренних изменений этой клетки. Внеклеточные стимулы могут вызывать один или несколько ответов со стороны клетки: рост клетки, миграцию, дифференцировку, секрецию гормонов, активацию факторов транскрипции, сокращение мышц, метаболизм глюкозы, контроль синтеза белка и регуляцию клеточного цикла. С нарушением клеточных ответов, вызванных нарушением активности протеинкиназ, связано развитие многих заболеваний. К таким заболеваниям относятся аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и бронхиальная астма, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания. Поэтому в медицинской химии были предприняты активные действия по поиску ингибиторов протеинкиназ, которые являлись бы эффективными лекарственными средствами. Наиболее перспективными мишенями для лекарств на основе низкомолекулярных ингибиторов являются представители отдельного класса протеинкиназ - серин/треониновые протеинкиназы. Ингибирование серин/треониновых протеинкиназ, вероятно, может быть эффективным для лечения рака, сахарного диабета и различных воспалительных заболеваний. Успешная разработка препарата GLEEVEC, являющегося ингибитором протеинкиназы Bcr/Abl, подтвердила, что протеинкиназы, в том числе протеинкиназа CK2, являются мишенями для возможных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний. Протеинкиназа CK2 (ранее называвшаяся казеинкиназой II) - это высококонсервативная серин/треониновая протеинкиназа. Протеинкиназа CK2 распространена повсеместно и конститутивно активна в эукариотических клетках. У млекопитающих фермент встречается в двух изоферментных формах, что связано с различиями в каталитических субъединицах фермента. Полный фермент CK2 является гетеротетрамерным комплексом, состоящим из двух каталитических субъединиц(CK2A1) или '(CK2 А 2) и двух регуляторных субъединиц . Образование комплексов CK2, содержащих каталитические субъединицы, требует димеризации регуляторных субъединиц . CK2 взаимодействует с различными клеточными белками и участвует в репликации клетки, а именно в пролиферации и дифференцировке клетки, ее выживании и онкогенезе. Что касается онкогенеза, то протеинкиназа CK2 играет роль в развитии опухолей почки (Stalter et al., Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidneytumors, Biochem. Biophys. Res. Commun., 202:141-147 (1994, опухолей молочной железы (LandesmanBollag et al., Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis, Oncology, 20:3247-3257 (2001, карциномы легких (Daya-Makin et al., Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase IIsquamous cell carcinoma of the head and neck in vitro, Head Neck, 22:341-346 (2000 и рака предстательной железы (Wang et al., Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells, Cancer Res., 66:2242-2249 (2006. Проведен масштабный поиск ингибиторов протеинкиназ; сообщалось о различных низкомолекулярных соединениях, модулирующих активность протеинкиназы. Например, Nie et al. (BioorganicMedicinal Chemistry Letters, 17:4191-4195 (2007); 18:619-623 (2008 показали, что пиразолотриазины являются ингибиторами протеинкиназы CK2; в публикации PCT WO 2008/030579 сообщалось, что имидазопиридазины являются модуляторами протеинкиназы IRAK. В дополнение к этому в заявках на патентWO 2007/038314, опубликованной 5 апреля 2007 г., и WO 2008/0045536, опубликованной 21 февраля 2008 г., закрепленных за настоящим патентовладельцем, описаны определенные имидазопиридазиновые соединения. Настоящее изобретение имеет отношение к новому классу имидазопиридазинкарбонитрилов, которые являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, в частности протеинкиназы CK2. Эти новые соединения могут использоваться в качестве лекарств с необходимыми стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, важными для их использования в качестве лекарственных препаратов. Краткое описание изобретения Это изобретение посвящено конденсированным гетероциклическим соединениям с формулами (I)(X) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам на их основе, которые ингибируют фермент протеинкиназу, в частности протеинкиназу CK2, и используются для лечения онкологических заболеваний. В настоящем изобретении также представлен процесс и промежуточные вещества, использующиеся для получения соединений настоящего изобретения или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств на их основе. В настоящем изобретении также представлены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство на его основе. В настоящем изобретении также представлены методы подавления активности протеинкиназы CK2,заключающиеся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства на его основе. В настоящем изобретении также представлены методы подавления ангиогенеза или лечения онкологического заболевания, заключающиеся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства на его основе. В настоящем изобретении также представлены соединения настоящего изобретения или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, которые используются в лечебных целях. В настоящем изобретении также представлено использование соединений настоящего изобретения или их стереоизомеров, таутомеровов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств на их основе для изготовления лекарственного средства для лечения онкологического заболевания у человека, в частности новообразования, чувствительного к ингибированию протеинкиназы CK2. Данные и другие особенности изобретения будут далее описаны более подробно. Подробное описание изобретения В изобретении представлены новые имидазопиридазиновые соединения, которые могут использоваться в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции, включающие такие новые соединения, и методы применения таких соединений. В соответствии с данным изобретением представлены соединения с формулой (I), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе где R1 выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, CN и С 1-6 алкил;R2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-5 R2a, и гетероарил, замещенный 0-5 R2a;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb,-OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc,C1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CR2bR2c)r-C3-6 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(CR2bR2c)rгетероциклил, замещенный 0-5 Re;R2b, во всех случаях независимо, выбирается из H и C1-6 алкила, замещенного 0-5 Re;R2c, во всех случаях независимо, выбирается из H и C1-6 алкила, замещенного 0-5 Re;R3 выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa,-NRaS(O)2Rc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb и C1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re,-(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa,-(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa,-(CR4bR4c)rC(=O)ORb, (CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)rC3-6 карбоциклил, замещенный 0-5 R4a, -(CR4bR4c)r-гетероциклил, замещенный 0-5 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa,-2 018163R4b, во всех случаях независимо, выбирается из H и C1-6 алкила, замещенного 0-5 Re;R4c, во всех случаях независимо, выбирается из H и С 1-6 алкила, замещенного 0-5 Re;R5 выбирается из следующей группы заместителей: водород или С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R6 выбирается из следующей группы заместителей: водород или С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, С 1-6 алкил,замещенный 0-5 Re, С 2-6 алкенил, замещенный 0-5 Re, С 2-6 алкинил, замещенный 0-5 Re, -(СН 2)r-С 3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(СН 2)r-гетероциклил, замещенный 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, С 2-6 алкенил, замещенный 0-5 Re, С 2-6 алкинил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-5 Re;Rc, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкинил, замещенный 0-5 Re, C3-6 карбоциклил и гетероциклил;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкинил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-5 Re;Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Rf, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, -(CH2)r-С 3-6 циклоалкил, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО 2 Н,-(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH, SH и -(CH2)rNRfRf;Rf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, C1-5 алкил,C3-6 циклоалкил и фенил, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;p во всех случаях независимо выбирается из 0, 1 или 2;r во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4. В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения с формулой (II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе где R2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 R2a, и гетероарил, замещенный 0-4 R2a, где указанный гетероарил включает атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)p;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O, CN,-ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(-O)NRaRa,-NRaC(=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, C1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CR2bR2c)r-C3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CR2bR2c)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;R2b, во всех случаях независимо, выбирается из H и C1-4 алкила;R2c, во всех случаях независимо, выбирается из H и C1-4 алкила;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-5 Re,-(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa,-(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(-O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa,-(CR4bR4c)rC(=O)ORb, (CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-C3-6 карбоциклил, замещенный 0-4 R4a, -(CR4bR4c)rгетероциклил, замещенный 0-4 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br,C1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, C2-6 алкинил, замещенный 0-3 Re, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc,-ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa,С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;R4b, во всех случаях независимо, выбирается из H и С 1-4 алкила;R4c, во всех случаях независимо, выбирается из H и С 1-4 алкила;r, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения, а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, гдеR2 выбирается из следующей группы заместителей: 4-7-членный моноциклический или 8-12-3 018163 членный бициклический арил, замещенный 1-4 R2a, и 4-7-членный моноциклический или 7-12-членный бициклический гетероарил, замещенный 0-4 R2a;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa,-NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, или С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-С 3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)rORb,-(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rd, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rd, -(CH2)rNRaC(=O)ORb,-(CH2c)rOC(=O)NRaRa, (CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, -(CH2)r-C3-6 циклоалкил,замещенный 0-3 R4a, -(CH2)r-арил, замещенный 0-3 R4a, -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa,-C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой(III), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе где R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa,-NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, или C1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-C3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, C1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)rORb,-(CH2)rNRaRa, -(CH2)r-С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, -(CH2)r-арил, замещенный 0-3 R4a, и -(CH2)rгетероциклил, замещенный 0-3 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -SRc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb,-C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, С 1-6 алкил,замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-5Rc, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: C1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C3-6 карбоциклил и гетероциклил;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-5Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Rf, -(CH2)r-С 3-6 циклоалкил, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО 2 Н, -(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH, SH иRf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-5 алкил и фенил, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;n, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой(III), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, гдеR4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)rORb,-(CH2)rNRaRa, -C3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, арил, замещенный 0-3 R4a, 4-, 5- или 6-членный неароматический моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 R4a, и 5- или 6-членный гетероарил,замещенный 0-3 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(-O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb,-C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, С 1-4 алкил,замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное 0-3 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, и гетероциклил;Rc, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, и гетероциклил;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH, SH и -(CH2)rNRfRf;Rf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил, илиRf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой(III), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, гдеR2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, CN,=O, О-C1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -O(CH2)rNRaC1-4 алкил -О-(CH2)rOC1-4 алкил, -О(CH2)r-гетероциклил,-S(O)2C1-4 алкил,-C(=O)C1-4 алкил,-NH2,-N(C1-4 алкил)2,-NHCN,-NRa(CH2)rNRaC1-4 алкил,-NRa(CH2)rOC1-4 алкил,-NH(CH2)r-гетероциклил,-(CH2)rC(=O)NH2,-С(=О)NH-гетероциклил,-C(=O)NH(CH2)rN(C1-4 алкил)2,-С(=О)-гетероциклил,-NHC(=O)C1-4 алкил,-NHC(=O)OC1-4 алкил,-NHC(=O)NHC1-4 алкил, С(=О)ОС 1-4 алкил, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-гетероциклил,-S(O)2NHC1-4 алкил, -S(О)2-гетероциклил, замещенный 0-3 Re, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2C1-4 алкил,C1-4 алкил, CF3, -(CH2)rOH, C3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 Re, и 5- или 6-членный гетероарил, замещенный 0-3 Re. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой(II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, гдеR2 выбирается из следующей группы заместителей: указывает на необязательную связь;R2ab, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, C(=O)ORb;m, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой(II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, гдеR4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)rORb,-(CH2)rNRaRa, -(CH2)r-C3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, -(CH2)r-арил, замещенный 0-3 R4a, и -(CH2)rгетероциклил, замещенный 0-3 R4a. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой(II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, гдеR2 выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-3 R2a, и гетероарил, замещенный 0-3 R2a;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, -ORb, -S(О)2Rc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 Re, и гетероарил, замещенный 0-3 Re;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)rORb,-5 018163R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -ORb и C(=O)NRaRa;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, C1-4 алкил,замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: N, О, S и замещенное 0-3 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, и гетероциклил;Rc, во всех случаях независимо, выбирается из какого-либо С 1-4 алкила, замещенного 0-3 Re;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re;Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-4 Rf, F, Cl, Br, =O, -(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH и -(CH2)rNRfRf;Rf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-3 алкил, илиRf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;r, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3;m, во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулами(IV) и (V), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли,пролекарства, гидраты или сольваты на их основе В других вариантах соединений с формулами (I) и (II) R2 - это гетероарил, который выбирается из следующей группы заместителей: пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил,хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил,индолил, пирролил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, бензоксазинил, изоксазолил,пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан; каждый их этих заместителей замещен 0-4R2a. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулами(VI) и (VII), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли,пролекарства, гидраты или сольваты на их основе где R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa,-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc или С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-C3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, С 1-4 алкил,замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное 0-3 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, и гетероциклил;Rc, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, С 2-4 алкенил, замещенный 0-3 Re, и С 2-4 алкинил, замещенный 0-3 Re;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО 2 Н, -(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH, SH и -(CH2)rNRfRf;Rf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил; илиRf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;n, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4;r, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3. В других вариантах осуществления соединения с формулами (VI) и (VII) R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, CN, =O, О-С 1-4 алкил, замещенный 0-3-O-(CH2)rOC1-4 алкил,-О(CH2)r-гетероциклил,-S(O)2C1-4 алкил,-C(=O)C1-4 алкил, -NH2, -N(C1-4 алкил)2, -NHCN, -NRa(CH2)rNRaC1-4 алкил, -NRa(CH2)rOC1-4 алкил,-NH(CH2)r-гетероциклил, -(CH2)rC(=O)NH2, -С(=O)NH-гетероциклил, -C(=O)NH(CH2)rN(C1-4 алкил)2,-C(=O)-гетероциклил,-NHC(=O)C1-4 алкил,-NHC(=O)OC1-4 алкил,-NHC(=O)NHC1-4 алкил,С(=О)ОС 1-4 алкил, -(CH2)rC(=O)ОН, -S(O)2NH2, -S(О)2NH-гетероциклил, -S(O)2NHC1-4 алкил, -S(О)2 гетероциклил, замещенный 0-3 Re, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2C1-4 алкил, C1-4 алкил, CF3, -(CH2)rOH,C3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 Re, и 5- или 6 членный гетероарил, замещенный 0-3 Re. В других вариантах соединений с формулой (I)R2 выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-4 R2a, и гетероарил, замещенный 0-4 R2a;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa,-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-C3-6 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;R3 выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re,-(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)r-C3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-арил, замещенный 0-3 R4a, и -(CR4bR4c)r-гетероциклил, замещенный 0-3 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, CN,С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -ORb и C(=O)NRaRa;R4b, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и C1-4 алкил;R4c, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, С 1-6 алкил,замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: N, О, S и замещенное 0-3 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, и гетероциклил;Rc, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, С 2-6 алкенил, замещенный 0-3 Re, и С 2-6 алкинил, замещенный 0-3 Re;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, С 2-6 алкенил, замещенный 0-3 Re, С 2-6 алкинил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)r-C3-10 карбоциклил, замещенный 0-3 Re, и -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re;Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, СО 2 Н, -(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH, SH и -(CH2)rNRfRf;Rf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил; илиRf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;p, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1 и 2;r, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3. В других вариантах осуществления соединения с формулой (I)R2 выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-3 R2a, и указывает на необязательную связь;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, =O,CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(-O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 Re, и гетероарил, замещенный 0-3 Re;R2ab, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, C(=O)ORb;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re, -(CH2)rORb,-С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, арил, замещенный 0-3 R4a, -(CH2)r-4- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 R4a, и -(CH2)r-5- или 6-членный гетероарил, замещенный 0-3 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, -ORb и C(=O)NRaRa;Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, CN, С 1-4 алкил,замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-гетероциклил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: N, О, S и замещенное 0-3 Re;Rb, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re, и гетероциклил;Rc, во всех случаях независимо, выбирается из какого-либо C1-4 алкила, замещенного 0-3 Re;Rd, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-4 алкил, замещенный 0-3 Re;Re, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С 1-4 алкил, замещенный 0-4 Rf, F, Cl, Br, =O, -(CH2)rOC1-5 алкил, -(CH2)rOH и -(CH2)rNRfRf;Rf, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-3 алкил; илиRf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;r, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 или 3;m, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления изобретения R2 замещен 1-5 R2a и выбирается из фенила и нафтила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 замещен 0-5 R2a и является гетероарилом из следующей группы заместителей: тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбирается из следующей группы заместителей: В другом варианте осуществления изобретения R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -ОН, -ОСН 3, NH2,-8 018163-N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(-O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3,-C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3,-NHS(O)2NH2, -C(=O)-гетероциклил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)p, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Re. К возможным примерам гетероциклилов относятся пирролидон, имидазол, пиразол, оксазол, оксадиазол, тиазол, триазол, тетразол, пиперазин, пиперидин и морфолин. В другом варианте осуществления изобретения R2a замещен 0-2 Re и выбирается из следующей группы заместителей: В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, CN, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, -ORb и C(=O)NRaRa. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбирается из следующей группы заместителей: Н или С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re. В другом варианте реализации изобретения R3 - это Н. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)r-C3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-гетероциклил, замещенный 0-3 R4a, и -(CR4bR4c)r-арил, замещенный 0-3 R4a. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 выбирается из следующей группы заместителей: -(CH2)ORb, -(CH2CH2)ORb, -(CH(CH3)CH2)ORb, -(C(CH3)2CH2)ORb, -(CH2CH(CH3ORb,-(CH2C(CH3)2)ORb,-(CH2)NRaRa,-(CH2CH2)NRaRa,-(CH(CH3)CH2)NRaRa,-(C(CH3)2CH2)NRaRa,-(CH2CH(CH3NRaRa и -(CH2C(CH3)2)NRaRa, где Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое выбирается из следующей группы заместителей: имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, триазинил и триазолил. В другом варианте осуществления изобретения R4 замещен 0-3 R4a и выбирается из следующей группы заместителей: фенил, нафтил, бифенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В другом варианте осуществления изобретения R4 - это -(СН 2)0-2-гетероциклил, замещенный 0-3 R4a,где указанный гетероциклил выбирается из следующей группы заместителей: азетидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. В другом варианте осуществления изобретения R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2,ОН, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa,-C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=:O)NRaRa, C3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил. Все разновидности соединений, в том числе индивидуальные значения переменных, могут сочетаться с другими разновидностями, в результате чего могут получаться дополнительные соединения. Например, в одном варианте формулы (I) R1 - это водород, a R3 - это водород или С 1-4 алкил, замещенный 0-5 Re. В другом варианте R1 может являться водородом, а R3 может являться ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa,-NHS(O)2Rc, -NHC(=O)Rd или -NHC(=O)ORb. В другом варианте реализации изобретения R1 может являться водородом, a R3, R5 и R6 также могут являться атомами водорода. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение включает соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, гдеR2 замещен 0-5 R2a и выбирается из фенила и нафтила;R2a, во всех случая независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, -OCF3,-OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3,-NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-гетероциклил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)p, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Re. К возможным примерам гетероциклилов относятся пирролидон, имидазол, пиразол, оксазол, оксадиазол, тиазол, триазол,тетразол, пиперазин, пиперидин и морфолин;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re,-(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)r-C3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-гетероциклил, замещенный 0-3 R4a, и -(CR4bR4c)r-арил, замещенный 0-3 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил,замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb,-NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;R5 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R6 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, гдеR2 замещен 0-5 R2a и является гетероарилом из следующей группы: тиазолил, оксазолил, пиразолил,триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил и изохинолинил;R2a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, -OCF3,-OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -ОН, -ОСН 3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3,-NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-гетероциклил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)p, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Re;R3 выбирается из следующей группы заместителей: Н, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R4 выбирается из следующей группы заместителей: Н, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re,-(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-гетероциклил, замещенный 0-3 R4a, и -(CR4bR4c)r-арил, замещенный 0-3 R4a;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa,-NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa,С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;R5 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R6 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, гдеR2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 R2a, и гетероарил, замещенный 0-4 R2a;R2a, во всех случаях и где позволяет валентность, независимо выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, CH3, -ОН, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3,-NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -С(-О)-гетероциклил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)p, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Re;R4 выбирается из следующей группы заместителей: -(CH2)ORb, -(CH2CH2)ORb, -(CH(CH3)CH2)ORb,-(C(CH3)2CH2)ORb,-(CH2CH(CH3ORb,-(CH2C(CH3)2)ORb,-(CH2)NRaRa,-(CH2CH2)NRaRa,-(CH(CH3)CH2)NRaRa, -C(CH3)2CH2)NRaRa, -(CH2CH(CH3NRaRa и -(CH2C(CH3)2)NRaRa, где Ra, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С 1-6 алкил, замещенный 0-3 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое выбирается из следующей группы заместителей: имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, морфолинил, окса- 10018163 диазолил, оксазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, триазинил и триазолил;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2, ОН, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa,-NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd,-C(=O)NRaRa, С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;R5 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R6 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, гдеR2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 R2a, и гетероарил, замещенный 0-4 R2a;R2a, во всех случаях и где позволяет валентность, независимо выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, СН 3, -ОН, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3,-NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-гетероциклил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)P, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Re;R4 замещен 0-3 R4a и выбирается из следующей группы заместителей: фенил, нафтил, бифенил,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa,-NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd,-C(=O)NRaRa, С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;R5 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R6 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re. В других вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, гдеR2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 R2a, и гетероарил, замещенный 0-4 R2a;R2a, во всех случаях и где позволяет валентность, независимо выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, CH3, -ОН, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3,-NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-гетероциклил, замещенный 0-5 Re, -(CH2)r-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: N, О и S(O)p, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Re;R4 - это -(СН 2)0-2-гетероциклил, замещенный 0-3 R4a, где указанный гетероциклил выбирается из следующей группы заместителей: азетидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил,тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил;R4a, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: F, Cl, Br, С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, NO2, ОН, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa,-NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Ra,-C(=O)NRaRa, С 3-6 циклоалкил, гетероциклил и арил;R5 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re;R6 выбирается из следующей группы заместителей: водород и С 1-6 алкил, замещенный 0-5 Re. Другие варианты осуществления настоящего изобретения отменяют отношение к соединениям с формулами (VIII), (IX) и (X), приведенными ниже, где переменные заместители R2 и R2a во всех случаях могут выбираться из всех вариантов, описанных выше для соединений с формулами (I), (II), (III), (IV),(V), (VI) и(или) (VII) (включая варианты, описанные далее для других вариантов осуществления изобретения). Соединения настоящего изобретения включают без ограничений следующие вещества: 6-3-циано-4-метилфенил)амино)-8-(2-пиридиниламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,N-(5-3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)амино)-2-(трифторметокси) фенил)ацетамид,3-циано-5-3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)амино)бензенсульфонамид,N-(3-циано-5-3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)амино)фенил)ацетамид,6-5-циано-2-метоксифенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбонитрил,метилN-(3-3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)амино)-4-метилфенил)ацетамид. Соединения с формулами (I)-(X) могут образовывать соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и литий, со щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин, и аминокислотами, такими как аргинин, лизин и другие. Образование таких солей известно специалистам в области биологической химии. Соединения с формулами (I)-(X) могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. К таким солям относятся соли, образованные хлороводородом, бромоводородом,метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, бензенсульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой и другими кислотами (например, нитраты, фосфаты, бораты, тартраты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, салицитаты и другие). Образование таких солей известно специалистам. В дополнение к этому могут также образовываться цвиттер-ионы ("внутренние соли"). Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, входящих в состав представленных соединений. К изотопам относятся атомы с одинаковым атомным числом, но с различной массой. Общим не ограничивающим примером могут служить изотопы водорода: дейтерий и тритий. К изотопам углерода относятся 13C и 14C. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, как правило,могут получаться по традиционным методикам, известным специалистам, или в соответствии с процессами, описанными в данном документе; при этом следует использовать соответствующий реагент, меченный изотопом, вместо немеченого реагента, использующегося в других случаях. Соединения с формулами (I)-(X) могут также иметь вид пролекарств. Известно, что пролекарства- 13018163 могут повышать полезные качества лекарственных средств (например, растворимость, биодоступность,производственные качества и т.д.). Поэтому соединения настоящего изобретения могут применяться в виде пролекарств. Следовательно, настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных соединений, методы их применения и композиции, включающие эти соединения. "Пролекарства" должны иметь ковалентно-связанные носители и должны высвобождать активное основное лекарство настоящего изобретения in vivo, когда такие пролекарства назначаются млекопитающему. Пролекарства настоящего изобретения получаются путем модификации функциональных групп соединений, причем эти модификации должны быть обратимыми как при рутинных манипуляциях, так и in vivo, а пролекарства должны превращаться в основное соединение. Пролекарства включают соединения настоящего изобретения, в которых гидрокси-, амино- или сульфгидрильная группа связана с какой-либо группой, которая при введении пролекарства настоящего изобретения млекопитающему отщепляется и приводит к образованию свободного гидроксила, свободного амина или сульфгидрильной группы, соответственно. К примерам пролекарств относятся ацетатные, форматные и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминогрупп, входящих в состав соединений настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны специалистам. Примеры таких пролекарств приведены в указанных статьях:c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992). Также следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений с формулами (I)-(X) также охватываются настоящим изобретением. Методы сольватации известны специалистам в области химии. Соединения изобретения могут находиться в свободной форме или в виде гидратов. Соединения данного изобретения могут иметь один или несколько центров асимметрии. Если не указано иного, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений настоящего изобретения также включены в данное изобретение. В изобретение также включены все стабильные геометрические изомеры олефинов, двойных связей C=N и т.д. Описаны цис- и транс-изомеры соединений настоящего изобретения; они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Это соединения могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Специалистам в области химии хорошо известно, как получить оптически активные формы,например, путем разделения рацемической смеси или синтеза из оптически активных исходных веществ. Все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы определенной структуры включены в настоящее изобретение, если отдельно не указаны определенные стереохимические или изомерные формы. Если конфигурация соединения (или асимметричного атома углерода) отдельно не указана (цис, транс, R или S), то в изобретение включаются все изомеры или смеси нескольких изомеров. В процессе получения в качестве исходных веществ могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Все процессы получения соединений настоящего изобретения и промежуточных веществ считаются частью настоящего изобретения. Когда синтезируются энантиомеры или диастереомеры, то они могут быть разделены традиционными методами, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Соединения настоящего изобретения и их соли могут существовать в виде нескольких таутомерных форм, в которых атомы водорода переносятся к другим частям молекулы, а химические связи между атомами в молекуле соответствующим образом переформировываются. Следует понимать, что все таутомерные формы, если таковые существуют,также включены в настоящее изобретение. Определения Ниже представлены определения терминов, использующихся в этом описании изобретения и в его пунктах. Первоначальное определение, данное группе или термину, относится к соответствующей группе или термину во всем описании изобретения и в его пунктах, индивидуально или как части другой группы, если не указано иного. В соответствии с традицией, принятой в химии,используется в структурных формулах и обозначает связь, которая является точкой соединения группы или заместителя с основной структурой. Знак "-", стоящий не между двумя буквами или символами, используется для обозначения места соединения с заместителем. Например, группа -CONH2 присоединяется через атом углерода. Термины "алкил" или "алкилен" обозначает разветвленные и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, включающие определенное число атомов углерода. Например, термин"C1-10 алкил" (или алкилен) означает алкильную группу с C1, С 2, С 3, С 4, С 5, C6, C7, C8, С 9 и C10. Также, например, "C1-6 алкил" означает алкильные группы, включающие от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и один или несколько атомов водорода могут быть замещены другими химическими группами. К примерам алкильных групп относятся метил (Me),этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил),- 14018163 пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), а также другие группы. Термин "галогеналкил" обозначает разветвленные и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, включающие определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. К примерам галогеналкилов относятся фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил, а также другие группы. К примерам галогеналкилов относятся также "фторалкилы" - разветвленные и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, включающие определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Термин "галоген" или "гало" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). Термины "галогеналкокси" или "галогеналкилокси" означают галогеналкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, включающую определенное число атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, термин "С 1-6 галогеналкокси" означает галогеналкоксигруппу с C1, C2, С 3, С 4, C5 и C6. К примерам галогеналкоксигрупп относятся трифторметокси, 2,2,2 трифторэтокси, пентафторэтокси, а также другие группы. Термины "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" означают галогеналкильную группу, соответствующую приведенному выше определению,включающую определенное число атомов углерода, присоединенную через серный мостик; например,трифторметил-S-, пентафторэтил-S- и т.д. Использующиеся в этом описании изобретения термины "углеродное кольцо", "карбоциклический остаток" или "карбоциклил" означают стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. К примерам таких углеродных колец относятся циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил,циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан,фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин), а также другие группы. Как указано выше, кольца с мостиковым соединением также входят в определение карбоциклила (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными углеродными кольцами, если не указано иного, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Если используются термины "углеродное кольцо", "карбоциклический остаток" или "карбоциклил", то они также включают понятие "арил". Кольцо с мостиковым соединением образуется, когда один или несколько атомов углерода связывают между собой два несоседних атома углерода. Предпочтительные мостики включают один или два атома углерода. Следует отметить, что мостики всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое. При наличии мостика заместители, присоединенные к кольцу, могут также замещать атомы Н мостика. Термин "арил" обозначает моноциклическую, бициклическую, трициклическую ароматическую углеводородную группу, включающую от 6 до 15 атомов углерода в составе кольца, например фенил, нафтил, бифенил и дифенил, которые также могут быть замещены. Бициклические или трициклические арильные группы должны включать, как минимум, одно ароматическое кольцо; другие присоединенные кольца могут быть как ароматическими, так и неароматическими. Если арил замещен еще одним гетероциклическим кольцом, то это кольцо может присоединяться к арилу через атом углерода или гетероатом кольца; это кольцо, в свою очередь, может быть опционально замещено одним или несколькими заместителями, если позволяет валентность. Термины "арилокси", "ариламино", "арилалкиламино", "арилтио", "арилалканоиламино", "арилсульфонил", "арилалкокси", "арилсульфинил", "арилгетероарил", "арилалкилтио", "арилкарбонил", "арилалкенил" или "арилалкилсульфонил" означают арил или замещенный арил, связанный с атомом кислорода; аминогруппой; алкиламиногруппой; тиогруппой; алканолиламиногруппой; сульфонилом; алкокси; сульфинилом; гетероарилом или замещенным гетероарилом; алкилтиогруппой; карбонилом; алкенилом или алкилсульфонилом соответственно. Термин "алкенил" означает незамещенную или замещенную углеводородную группу с 2-20 атомами углерода, предпочтительно 2-15 атомами углерода и наиболее предпочтительно 2-8 атомами углерода, имеющую от одной до четырех двойных связей. Термин "алкинил" означает незамещенную или замещенную углеводородную группу с 2-20 атомами углерода, предпочтительно 2-15 атомами углерода и наиболее предпочтительно 2-8 атомами углерода, имеющую от одной до четырех тройных связей."Алкилдиеновая" группа - это алкиленовая группа, состоящая, как минимум, из двух атомов углерода и имеющая, как минимум, одну двойную связь между атомами углерода. Заместители на этой группе соответствуют заместителям, описанным для термина "замещенный алкил". Термин "циклоалкил" означает опционально замещенную насыщенную циклическую углеводородную систему, предпочтительно включающую 1-3 кольца и от 3 до 7 атомов углерода на одно кольцо. К примерам таких групп относятся циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. К примерам заместителей относятся одна или несколько алкильных групп, описанных выше, или одна или несколько групп, описанных выше в качестве- 15018163 алкильных заместителей. Использованные в данном документе термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклическое кольцо" или "гетероциклическая группа" означают стабильное 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, являющееся насыщенным, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным или ароматическим и состоящее из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбираемых из N, О и S; сюда также относятся бициклические группы, в которых какое-либо из гетероциклических колец присоединено к бензеновому кольцу. Атомы азота и серы также могут быть окисленными (например, NO и S(O)p). Атом азота может быть насыщенным или ненасыщенным (например, N или NR, где R - это Н или любой другой заместитель, если он определен). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к другой группе через любой гетероатом или атом углерода, если такая связь приводит к образованию стабильной структуры. Гетероциклическое кольцо, описанное в данном документе, может быть замещено атомом углерода или атомом азота, если получающееся соединение будет устойчивым. Атом азота в гетероцикле может быть кватернизован. Если общее число атомов S или О в гетероцикле превышает 1,то предпочтительно, чтобы эти атомы не располагались рядом друг с другом. Предпочтительно также,чтобы число атомов S или О в гетероцикле не превышало 1. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклическое кольцо" или "гетероциклическая группа" включают также гетероарил. К примерам гетероциклов относятся акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4 аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран,фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1 Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил,1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, охиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил,птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2 пирролидинил, 2 Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6 Н-1,2,5 тиадиазинил, 1,2,3-таадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил,тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, а также другие группы. Сюда также относятся конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы. К предпочтительным 5-10-членным гетероциклам относятся пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1H-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил, а также другие группы. К предпочтительным 5-6-членным гетероциклам относятся пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил,пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил,изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил,тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил, а также другие группы. Сюда также относятся конденсированые кольца и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы. В это определение гетероциклов также входят кольца с мостиковыми соединениями. Кольцо с мостиковым соединением образуется, когда один или несколько атомов (например, С, О, N или S) связывают между собой два несоседних атома углерода или азота. К предпочтительным мостикам относятся один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и углерод-азотная группа, а также другие группы. Следует отметить, что мостики всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое. При наличии мостика заместители, присоединенные к кольцу, могут также замещать атомы мостика. Термин "гетероарил" означает замещенную или незамещенную 5- или 6-членную моноциклическую группу, 9- или 10-членную бициклическую группу и 11-14-членную трициклическую группу, которая имеет, как минимум, один гетероатом (О, S или N) хотя бы в одном из колец; это кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно содержит 1, 2 или 3 гетероатома из следующей группы: О, S и N. Каждое- 16018163 кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и(или) от одного до четырех атомов азота, так что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и каждое кольцо содержит, как минимум, один атом углерода. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Атом азота может быть насыщенным или ненасыщенным (например, N или NR, где R - это Н или любой другой заместитель). Атомы азота и серы также могут быть окисленными (например, NO и S(O)p), а атомы азота также могут быть кватернизированы. Гетероарильные группы, являющиеся бициклическими или трициклическими, должны включать,как минимум, одно ароматическое кольцо; другие присоединенные кольца могут быть как ароматическими, так и неароматическими. Гетероарильная группа может присоединяться к любому атому азота или углерода любого из колец. Гетероарильная кольцевая система может содержать один, два, три заместителя или не содержать их вообще. К примерам моноциклических гетероарильных групп относятся пирролил, пиразолил, пиразолинил,имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, а также другие группы. К примерам бициклических гетероарильных групп относятся индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазинил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил и другие группы. К примерам трициклических гетероарильных групп относятся карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и другие группы. Термин "гетероатом" означает кислород, серу и азот. В этом описании изобретения термин "замещенный" означает, что один или большее число атомов водорода замещены другой группой; при этом соблюдается валентность, а продукт замещения является стабильным соединением. Если заместителем является кетогруппа (т.е. =O), тогда замещаются два атома водорода. В ароматических группах кетозаместителей не бывает. Если указано, что кольцевая система(карбоциклическая или гетероциклическая) замещена карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что карбонильная группа или двойная связь являются частью (т.е. внутри) кольца. Кольцевые двойные связи в данном изобретении - это двойные связи, образующиеся между двумя соседними атомами кольца (например, С=С, C=N или N=N). Если переменный заместитель повторно встречается в каком-либо компоненте или в формуле, то его определение в каждом случае не зависит от определения в других случаях. Таким образом, например,если группа замещается 0-3 Re, то эта группа может быть замещена несколькими Re (до трех), и Re в каждом случае выбирается независимо от определений Re в других случаях. Кроме того, комбинации заместителей и(или) переменных возможны только в том случае, если образующееся соединение является стабильным. Использование Соединения настоящего изобретения могут использоваться для модулирования активности киназы. Это относится к киназам различных видов: AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, ADCK3, ADCK4,AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, AMPKA1, AMPKA2, ARG, AURA, AURB, AURC, AXL,BCR-ABL, BIKE, BLK, BMPR1A, BMX, BRAF, BRSK2, BRK, BTK, CAMK1 А, CAMK2A, CAMK2B,CAMK1D, CAMK2D, CAMK1G, CAMK2G, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK5, CHK2, CK1A2,CK1D, CK1E, CK1G1, CK1G2, CK2A1, CK2A2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSK, DAPK2, DAPK3,DCAMKL3, DDR2, DMPK1, DRAK1, DRAK2, DYRK1, DYRK2, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4,EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, ЕРНВ 3, ЕРНВ 4, ERK1, ERK2, FAK, FER, FES, FGFR1,FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, FRK, FYN, FUSED, GAK, GCN2, GPRK4, GPRK5,GPRK6, GSK3A, GSK3B, HCK, HPK1, HER2/ERBB2, HER4/ERBB4, HH498, IGF1R, IKK, IKK, INSR,IRR, IRAK4, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIT, LCK, LIMK1, LIMK2,LKB1, LOK, LTK, LYN, MAP3K4, MAP3K5, MAPK1, MAPKAP-K2, MARK1, MARK2, MARK4, MEK1,MER, MET, MKK4, MKK6, MLK3, MNK2, MPSK1, MRCKA, MSK1, MSK2, MST1, MST2, MST3, MST4,MUSK, MYT1, NDR2, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, P38A, P38B, P38G, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4,PAK5, PAK6, PCTAIRE1, PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, PKA, PKACA,PKACB, PKCA, PKCD, PKCH, PKCI, PKCT, PKCZ, PKD2, PKG1, PKG2, PKN2, PLK1, PLK3, PLK4,PRKX, PYK2, QIK, RAF1, RET, RIPK2, ROCK-I, ROCK-II, RON, ROS, RSK1, RSK2, RSK4, SAPK2a,SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, SLK, SKMLCK, SRC, SRPK1, STK33, SYK, TESK1, TGFBR1, TIE2,TLK1, TLK2, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULK3, WNK3, YANK2, YANK3,YES, YSK1, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK и их мутантным формам, а также другим киназам. Заявители определили, что соединения с формулами (I)-(X) могут оказаться особенно полезными для лечения пролиферативных состояний, что связано с модуляцией активности киназы, в частности с ингибированием серин/треониновой киназы. Соединения настоящего изобретения могут использоваться- 17018163 для лечения пролиферативных расстройств, связанных с аномальной активностью фермента киназы. Использующиеся в настоящем раскрытии сущности изобретения термины "лечение" и "лечить" включают ответные и(или) профилактические меры, например действия, направленные на подавление или отсрочку начала заболевания или расстройства, достижение полной или частичной ликвидации симптомов или болезненного состояния, а также облегчение, уменьшение проявлений или устранение заболевания, расстройства и(или) его симптомов. В соответствии с этим одним из аспектов этого изобретения является использование соединений с формулами (I)-(X) или их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственных средств,применяемых для достижения антипролиферативного эффекта у теплокровных организмов, например у человека. В соответствии с другой характерной чертой настоящего изобретения в нем представлен метод достижения антипролиферативного эффекта у теплокровных организмов, например у человека, которым показано такое лечение; этот метод заключается в назначении указанному организму эффективного количества соединения с формулами (I)-(X) или их фармацевтически приемлемых солей, как это было определено выше. Вышеуказанное антипролиферативное лечение может проводиться в качестве монотерапии или предполагать назначение одного или нескольких других веществ или методов лечения в дополнение к применению соединения настоящего изобретения. Такое лечение может иметь подразумевать одновременное, последовательное или раздельное назначение отдельных компонентов. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в сочетании с известными противоопухолевыми и цитотоксичными веществами и методами лечения, в том числе с облучением. Соединения с формулами (I)-(X) могут применяться последовательно с известными противоопухолевыми или цитотоксичными веществами и методами лечения, в том числе с облучением, если их комбинированное применение невозможно. Термин "противоопухолевый" агент включает все известные агенты, которые применяются для лечения онкологических заболеваний; к таким веществам относятся 17-этинилэтрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, фтороксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегэстролацетат, метилпреднилзолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютэтимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флютамид, торемифен, Золадекс; ингибиторы матриксной металлопротеазы; ингибиторы ФРЭС (фактора роста эндотелия сосудов), такие как анти-ФРЭС-антитела (Авастин) и малые молекулы, такие как ZD6474 иSU6668; Ваталиниб, BAY-43-9006, SU11248, СР-547632 и СЕР-7055; ингибиторы HER 1 и HER 2, в том числе анти-HER2-антитела (Герцептин); ингибиторы EGFR (РЭФР, рецептора эпидермального фактора роста), в том числе гефитиниб, эрлотиниб, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 и цетуксимаб; ингибиторы Eg5,такие как SB-715992, SB-743921 и MKI-833; ингибиторы pan Her, такие как канертиниб, EKB-569, CI1033, АЕЕ-788, XL-647, mAb 2C4 и GW-572016; ингибиторы Src, например Гливек и дасатиниб; Касодекс (бикалутамид, Astra Zeneca), Тамоксифен; ингибиторы киназы MEK-1, ингибиторы киназыMAPK, ингибиторы киназы PI3; ингибиторы ТФР (тромбоцитарного фактора роста), такие как иматиниб; антиангиогенные и противососудистые вещества, которые препятствуют кровоснабжению солидных опухолей и способствуют переходу раковых клеток в неактивную форму, лишая их питания; кастрация,которая останавливает пролиферацию клеток в андрогензависимой карциноме; ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ; ингибиторы передачи сигналов по интегриновому пути; вещества,взаимодействующие с тубулином, такие как винбластин, винкристин, винорельбин, винфлунин, паклитаксел, доцетаксел, 7-О-метилтиометилпаклитаксел, 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-третбутил-3'-N-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3'-дефенил-3'-N-дебензоил-4-О-метоксикарбонилпаклитаксел, С-4 метилкарбонат паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, [1S[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2 метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион(иксабепилон),[1S[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и его производные; другие ингибиторы ЦЗК (циклинзависимой киназы), антипролиферативные ингибиторы клеточного цикла, эпидофиллотоксин, этопозид, VM-26; противоопухолевые ферменты, например ингибиторы топоизомеразыI, камптотецин, топотекан, SN-38; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины,такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; модуляторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные лекарственные средства; лейковорин; тегафур; антиметаболиты, такие как антагонисты пурина (например, 6-тиогуанин и 6-меркаптопурин; антагонисты глутамина, например DON (AT125; d-оксо-норлейцин); ингибиторы редуктазы рибонуклетотидов; ингибиторы mTOR; гематопоэтические факторы роста. К другим цитотоксическим веществам относятся циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин,митоксантрон, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, L-аспарагиназа, бикалутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интер- 18018163 лейкины. В онкологии принято применять комбинации различных видов терапии для лечения рака. К другим компонентам такой терапии, применяющейся в дополнение к антипролиферативным препаратам, относятся хирургическое лечение, лучевая терапия или химиотерапия. В химиотерапии применяются лекарственные средства трех основных категорий:(i) антиангиогенные препараты, которые действуют по механизмам, отличающимся от описанных выше (например, линомид, ингибиторы функции интегрина v3, ангиостатин, разоксан);(ii) такие цитостатические препараты, как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогены (например, мегэстрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, боразол, экземестан), антигормональные препараты, антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат), агонисты и антагонисты РФЛГ (релизинг-фактора лютеинизирующего гормона) (например, госерелина ацетат, лейпролид), ингибиторы 5-дигидроредуктазы тестостерона (например, финастерид), ингибиторы фарнезилтрансферазы, антиинвазивные вещества (например, ингибиторы металлопротеаз, такие как маримастат, и ингибиторы рецептора активации плазминогена урокиназой), ингибиторы функции фактора роста (к таким факторам роста относятся, например, ЭФР (эпидермальный фактор роста), ФРФ (фактор роста фибробластов), тромбоцитарный фактор роста и фактор роста гепатоцитов, а к таким ингибиторам относятся антитела к факторам роста, такие как Avastin (бевацизумаб) и Erbitux (цетуксимаб); ингибиторы тирозиновой киназы и ингибиторы серин/треониновой киназы;(iii) антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, которые применяются в онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, аналоги пурина и аденозина, цитозина арабинозид); интеркалярные противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, дацномицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие вещества (например, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил,бусалфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевина, тиотепа); антимитотические вещества (например, алкалоиды винка, такие как винкристин, винорельбин, винбластин и винфлунин) и таксоиды, такие как Taxol (паклитаксел), таксотер (докатаксел), и новые микротубулярные вещества, такие как аналоги эпотилона (иксабепилон), аналоги дискодермолида и аналоги элеутеробина; ингибиторы топоизомеразы(например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан); ингибиторы клеточного цикла (например, флавопиридолы); модуляторы биологического ответа и ингибиторы протеасом, такие как Velcade (бортезомиб). Как утверждалось выше, соединения настоящего изобретения с формулами (I)-(X) представляют интерес из-за своих антипролиферативных свойств. Такие соединения настоящего изобретения, как ожидается, окажутся полезными при различных заболеваниях: новообразованиях, псориазе и ревматоидном артрите. В частности, соединения с формулами (I)-(X) могут использоваться для лечения различных видов новообразований, к которым относятся карцинома, в том числе карцинома предстательной железы, проточная аденокарцинома поджелудочной железы; карцинома молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы и щитовидной железы; опухоли центральной и периферической нервной системы, в том числе нейробластома, глиобластома и медуллобластома; другие опухоли, в том числе меланома и множественная миелома. Вследствие ключевой роли киназ в регулировании пролиферации клеток в целом ингибиторы этого фермента могут выступать в роли обратимых цитостатических веществ, которые могут использоваться для лечения заболеваний, для которых характерна аномальная пролиферация клеток, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, семейного аденоматозного полипоза, нейрофиброматоза, легочного фиброза, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или операций на сосудах, образования гипертрофических рубцов и воспалительных заболеваний кишечника. Соединения с формулами (I)-(X) особенно полезны для лечения опухолей, для которых характерна высокая частота активности серин/треониновой киназы, таких как опухоли простаты, толстой кишки,головного мозга, щитовидной железы и поджелудочной железы. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут оказаться полезными для лечения сарком и сарком у детей. При назначении композиции (или комбинации) соединений настоящего изобретения развитие опухолей у млекопитающих замедляется. Соединения с формулой (I)-(X) могут также использоваться для лечения других онкологических заболеваний (таких как острый миелоидный лейкоз), которые могут быть связаны с путями передачи сигналов, в которых принимают участие протеинкиназы, такие как DYRK1a, CDK и GSK3. Композиции настоящего изобретения могут содержать другие лекарственные средства, как это описано выше, и могут иметь вид различных лекарственных форм, полученных с помощью, например, традиционных твердых или жидких носителей или растворителей, а также фармацевтических добавок, приемлемых с точки зре- 19018163 ния предполагаемого пути применения (например, формообразующих веществ, связывающих веществ,консервантов, стабилизаторов, ароматизаторов и т.д.), в соответствии с методиками, принятыми в фармакологии. В соответствии с этим настоящее изобретение также включает композиции с одним или несколькими соединениями с формулами (I)-(X) и фармацевтически приемлемый носитель."Фармацевтически приемлемый носитель" - это среда, которая используется в фармакологии для доставки биологически активных веществ живым организмам, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители подбираются в зависимости от различных факторов, известных специалистам в области фармакологии. К таким факторам относятся тип и природа активного вещества, включаемого в лекарственную форму; субъект, которому назначается композиция, содержащая включаемое вещество; предполагаемый способ применения композиции; терапевтическое показание, по которому назначается вещество, и другие. К фармацевтически приемлемым веществам относятся как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. К таким носителям относятся различные ингредиенты и добавки. Эти дополнительные ингредиенты включаются в лекарственную форму по различным причинам, хорошо известным специалистам, например, для стабилизации активного вещества, связывания и т.д. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, по которым они выбираются, можно найти в легко доступных источниках, например в книге Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е изд. (1985), ссылка на которую включена в этот документ. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие активный ингредиент, могут подходить для перорального приема (например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры). Композиции, предназначенные для перорального применения, могут приготавливаться в соответствии с известными методами получения фармацевтических композиций; такие композиции могут содержать одно или несколько соединений, выбираемых из следующей группы: подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты - что позволяет получить привлекательную и приятную на вкус лекарственную форму. Лекарственные формы для перорального приема также могут быть представлены твердыми желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивается с инертным твердым разбавителем,например, кальция карбонатом, кальция фосфатом или каолином, а также мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивается с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или с масляной средой, например, арахисовым, вазелиновым или оливковым маслом. Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного водного раствора для инъекций. Приемлемыми носителями и растворителями могут являться вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный препарат для инъекций может также быть представлен стерильной водомасляной микроэмульсией для инъекций, в которой активной ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может сначала растворяться в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор вносится в смесь воды и глицерина, а полученная смесь превращается в микроэмульсию. Растворы или микроэмульсии для инъекций могут вводиться в кровоток пациента с помощью болюсной инъекции. Кроме того, возможно, будет лучше вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддержать постоянную концентрацию нужного соединения в циркулирующей крови. Для поддержания такой постоянной концентрации может использоваться приспособление для постоянной длительной внутривенной доставки. К примерам таких устройств относится насос для внутривенных инъекций Deltec CADD-PLUS модель 5400. Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного водного раствора для инъекций или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может получаться известным специалистам способом и использованием диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые упоминались выше. Соединения с формулами (I)-(X) могут назначаться любым способом, подходящим для лечения заболевания; способ введения может зависеть от необходимости сайт-специфичного лечения или количества доставленного лекарственного препарата. Для кожных заболеваний, как правило, предпочтительным является местное применение, а для онкологических и предраковых состояний предпочтительным является системное назначение лекарства, хотя возможны и другие способы введения. Например, соединения могут вводиться перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, в том числе сиропов; местно в виде растворов, суспензий, гелей и мазей; подъязычно; трансбуккально; парентерально, например подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутригрудинно в виде инъекций или инфузий (например, стерильные водные и неводные растворы или суспензии для инъекций); трансназально в виде спрея для ингаляций; местно в виде крема или мази; ректально в виде суппозитория; липосомально. Также могут применяться лекарственные формы, содержащие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения могут назначаться в виде форм немедленного или замедленного высвобождения. Немедленное или замедленное высвобождение- 20018163 может достигаться с помощью подходящих фармацевтических композиций или, что характерно для замедленного высвобождения, с помощью специальных приспособлений, таких как подкожные имплантаты или осмотические насосы. К примерам композиций для местного применения относятся местные носители, такие как Plastibase (минеральное масло с полиэтиленом). К примерам композиций для перорального приема относятся суспензии, которые могут содержать,например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту и альгинат натрия в качестве суспендирующих веществ, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или ароматизаторы, известные специалистам; таблетки немедленного высвобождения могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния, лактозу и(или) другие формообразующие и дополнительные вещества, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, разбавители и смазочные вещества, известные специалистам. Соединения настоящего изобретения также могут приниматься перорально: сублингвально и(или) трансбуккально,например, в виде прессованных, сжатых или лиофилизированных таблеток. К примерам композиций относятся быстрорастворимые разбавители, такие как маннитол, лактоза, сахароза и(или) циклодестрины. Также в такие лекарственные формы могут включаться высокомолекулярные вещества, такие как целлюлоза (Avicel) или полиэтиленгликоль (PEG); формообразующие вещества, способствующие адгезии к слизистой оболочке, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза(НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлоза (SCMC) и(или) кополимер ангидрида малеиновой кислоты(например, Gantrez); и вещества для обеспечения замедленного высвобождения, такие как полиакриловый кополимер (например, Carbopol 934). Для оптимизации производства и применения препаратов в них могут вводиться смазочные вещества, регуляторы сыпучести, вкусоароматические добавки, красящие вещества и стабилизаторы. К примерам композиций для интраназального или ингаляционного применения относятся растворы,которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания, позволяющие повысить биодоступность, и(или) другие растворяющие или диспергирующие вещества, известные специалистам. К примерам композиций для парентерального введения относятся растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные разбавители или растворители,пригодные для парентерального введения, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера,изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества, в том числе синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту. К примерам композиций для ректального применения относятся суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие формообразующие вещества, такие как масло какао,синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, являющие твердыми веществами при комнатной температуре и размягчающиеся или растворяющиеся в полости прямой кишки, что сопровождается высвобождением активного вещества. При назначении соединения настоящего изобретения человеку суточная доза обычно определяется лечащим врачом; дозировки обычно варьируют в зависимости от возраста, массы тела, пола и индивидуального ответа на лечение, а также от выраженности симптомов у данного пациента. К примерам доз у млекопитающих относятся дозы от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела (в пересчете на активное вещество) в сутки; препарат может назначаться однократно или в виде нескольких доз, например от 1 до 4 раз в сутки. Следует также понимать, что определенный уровень доз и кратность приема у определенного пациента могут варьировать и будут зависеть от различных факторов, в том числе от активности назначаемого соединения, метаболической стабильности и длительности действия этого соединения, от вида субъекта, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и характера диеты, способа и времени назначения, скорости выведения, лекарственной комбинации и тяжести состояния пациента. К предпочтительным субъектам, которым назначается лечение,относятся животные, наиболее предпочтительно млекопитающие, такие как люди и домашние животные: собаки, кошки, лошади и т.д. Следовательно, термин "пациент", использующийся в настоящем документе, обозначает всех этих субъектов, наиболее предпочтительно млекопитающих, у которых изменен уровень активности фермента протеинкиназы. Если лекарственная форма представляет собой комбинацию фиксированных доз, то комбинированный продукт может, например, включать соединение с формулой (I)-(X) в диапазоне доз, указанном выше, и другой противоопухолевый агент/лечебное средство в одобренном для него диапазоне доз. Если комбинированная лекарственная форма неприемлема, то соединения с формулами (I)-(X) и другие противоопухолевые агенты/лечебные средства могут, например, назначаться одновременно или последовательно. При последовательном назначении эта последовательность в настоящем изобретении не огранивается никакими рамками. Например, соединения с формулами (I)-(X) могут вводиться до или после введения другого известного противоопухолевого агента/лечебного средства. Биологические анализы А. Анализ протеинкиназы CK2. Эффективность соединений настоящего изобретения как ингибиторов протеинкиназы может быть проверена с помощью аналитических методик, известных специалистам. Например, можно провести invitro анализ на протеинкиназу, используя подходящую очищенную протеинкиназу и соответствующий синтетический субстрат, для определения ингибиторной активности исследуемого соединения. Анализы на ингибирование CK2 этими соединениями проводились на пластинах с 384 лунками с использованием реакционной смеси, содержащей 10 мкмоль/л пептида в качестве субстрата (RRRADDSDDDDD-NH2),[-33 Р]АТФ (10 мкмКи) в концентрации 25 мкмоль/л (CK2 А 1) или 5 мкмоль/л (CK2 А 2), 20 ммоль/л ГЭПЭС (рН 7,4), 100 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л MgCl2, 0,25 ммоль/л дитиотреитола, "Бридж-35" (Brij-35) в концентрации 0,015% и рекомбинатную CK2 А 1 (10 нмоль/л, Invitrogen) или CK2 А 2 (5 нмоль/л, UpstateBiotechnology). Реакционные смеси инкубировались при 30C в течение 1 ч, и продукты реакции фиксировались с помощью связывания с фосфоцеллюлозными фильтровальными пластинами (Р 81). Включение радиоактивного фосфата в пептидный субстрат определялось с помощью сцинтилляционного счетчика. Способность соединений подавлять активность CK2 выражалась в виде ИК 50-концентрации соединения, необходимой для подавления ферментной активности на 50%. Ингибиторная активность исследуемых соединений также может быть измерена с помощью голоферментного анализа рекомбинантной CK2. Этот анализ проводился на пластинах с 384 лунками с Uобразным дном. Конечный объем аналитической смеси составлял 30 мкл; смешивалось по 15 мкл раствора фермента субстратов (пептид FL-RRRADDSDDDDD-NH2, связанный с флуоресцеином, и АТФ) и раствора исследуемого соединения в аналитическом буфере (20 ммоль/л ГЭПЭС при pH 7,4, 10 ммоль/лMgCl2, 100 ммоль/л NaCl, 0,015% "Бридж-35" и 0,25 ммоль ДТТ). Реакция инициировалась путем смешивания экспрессируемого бактериями голофермента CK2 / или CK2 '/ с субстратом и исследуемым соединением. Реакционная смесь инкубировалась при комнатной температуре в течение 60 мин и прекращалась путем добавления 30 мкл ЭДТУК (35 ммоль/л) в каждый образец. Реакционная смесь анализировалась при аппарате Caliper LABCHIP 3000 (Caliper, Хопкинтон, Массачусетс) с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные об ингибировании рассчитывались путем сравнения с протеканием реакции в контрольных образцах без фермента (ингибирование на 100%) и с чистым раствором носителя (ингибирование на 0%). Конечная концентрация реагентов в анализе на CK2 / составила 25 мкмоль/л АТФ, 1,5 мкмоль/лFL-RRRADDSDDDDD-NH2, 50 пмоль/л голофермента CK2 / и 1,6% ДМСО. Конечная концентрация реагентов в анализе на CK2 '/ составила 10 мкмоль/л АТФ, 1,5 мкмоль/л FL-RRRADDSDDDDD-NH2,100 пмоль/л голофермента CK2 '/ и 1,6% ДМСО. Были построены кривые зависимости ответа от дозы,что позволило определять концентрацию фермента, необходимую для подавления 50% активности ферментов (HK50). Соединения растворялись до 10 ммоль/л в диметилсудьфоксиде (ДМСО) и оценивались при 11 концентрациях. Значения ИК 50 определялись с использованием нелинейного регрессионного анализа. В. Анализ подавления пролиферации клеток. С помощью этого анализа оценивалась способность соединений подавлять пролиферацию клеток. Эта методика предполагает измерение митохондриальной метаболической активности, с которой коррелирует число клеток. Клетки наносились на 96-луночную пластину по 2000 клеток в лунку и культивировались в течение 24 ч в RPMI-1640 с добавлением 2% фетальной телячьей сыворотки. Затем на пластину наносилось исследуемое соединение. Соединения разбавлялись в культуральной среде таким образом, что конечная концентрация диметилсульфокисда никогда не превышала 1%. После добавления соединений клетки культивировались еще в течение 72 ч, а затем проводилась оценка жизнеспособности клеток: измерялось превращение красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида(МТТ) с помощью набора CellTiter96 (Promega) или превращение красителя [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2 Н-тетразолия (MTS) с помощью CellTiter 96 AQueous(Promega). В табл. 1 приведены ИК 50 соединений, установленные с помощью этой аналитической методики. Соединения настоящего изобретения характеризовались повышенной ингибиторной активностью по отношению к CK2 по сравнению с веществами, описанными в опубликованной заявке на патент США 2008/0045536. Сравнение данных, приведенных в табл. 1 и 2, показывает, что соединения настоящего изобретения, например соединения с формулой (I) (а также соединения с формулами (II), (III), (IV), (V),(V), (VII), (VIII), (IX) и (X, обладают преимуществами в отношении ингибиторной активности противCK2, а также в отношении возможности использования их в качестве лекарственного средства. Методы получения Соединения настоящего изобретения могут быть получены по методам, соответствующим приведенным ниже схемам. Растворители, значения температуры, давления и других условий реакции могут быть определены специалистом. Исходные вещества могут покупаться в готовом виде или приготавливаться в лаборатории. Эти схемы являются иллюстративными и не ограничивают возможных методик,которыми может воспользоваться специалист для получения описанных соединений. Специалисты могут предпочесть и другие методы получения соединений. Кроме того, различные этапы синтеза могут быть выполнены в другой последовательности или в другом порядке, что также приведет к получению целевого соединения. Настоящий документ содержит ссылки на все источники, цитаты из которых приводятся. В целом, время, необходимое для завершения реакции, определяется специалистом, выполняющим эту процедуру; предпочтительно, чтобы для этого использовались данные, полученные при наблюдении за реакцией с помощью таких методов, как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или ТСХ (тонкослойная хроматография). Реакция не должна протекать до полного завершения, а может применяться в настоящем изобретении при неполном выходе продукта. Методы получения различных гетероциклов, применяющиеся в настоящем изобретении, могут быть найдены в обычных справочниках по органической химии, например в книге под ред. Katritzky A.R. и др. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, первое издание, PergamonReview of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds,Pergamon Press, Нью-Йорк (1996). Если не указано иначе, различные заместители в соединениях определяются так, как и для соединения настоящего изобретения с формулой (I). Этап 1. Первый этап в схеме 1 заключается в обработке соответствующим образом замещенного галогенэфира ii, A = С 1-4 низший алкил, Hal1-Hal5 = Cl, Br, I, F) эфиром муравьиной кислоты (i), например этилформиатом, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, в подходящем растворителе,таком как этанол, что приводит к получению соединения с формулой iii. Этап 2. Галогенирование соответствующим образом замещенного пиридазин-3-амин (iv), например 6 хлорпиридазин-3-амина, с помощью реагента, такого как бром, в соответствующем растворителе, таком как этанол или метанол, приводит к получению соединения с формулой v. Этап 3. Реакция между соединениями iii и v при повышенной температуре, например при температуре выше 80C, в соответствующем растворителе, таком как этанол, приводит к получению смеси эфиров vi иvii (Hal4 = Hal1 или Hal3), которая может использоваться на последующих этапах без разделения компонентов. Этап 4. Гидролиз соединений vi/vii в кислой среде с помощью, например, водного раствора HCl в таком растворителе, как метанол, при повышенной температуре приводит к получению соединения с формулойviii. Этап 5. Как вариант, соединение с формулой iv может реагировать с -галогенальдегидом при повышенной температуре, например при температуре выше 80C, в соответствующем растворителе, таком как этанол,что приведет к получению соединения с формулой х. Этап 6. Обработка соединения с общей формулой x основанием, таким как лития диизопропиламид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим гашением диоксидом углерода также может привести к получению соединения с общей формулой viii. Этап 1. Дальнейшие модификации могут быть проведены в соответствии со схемой 2. Активация карбоновой кислоты соединения viii через, например, образование кислого хлорида с тионилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, приводит к получению соединения с формулой xi. Этап 2. Реакция соединения xi с аммиаком или его подходящим эквивалентом в растворителе, таком как 1,4-диоксан или ТГФ, приводит к получению амида с формулой xii. С другой стороны, этапы 1-2 могут быть выполнены в один этап при использовании реагента реакции сочетания, такого как БОФ или ДЦК(N,N'-дициклогексилкарбодиимид), в присутствии аммиака или его подходящего эквивалента в соответствующем растворителе, таком как ДМФ. Этап 3. Дегидрирование соединения с формулой xii может выполняться с помощью подходящего дегидрирующего реагента, такого как POCl3, в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, что приведет к получению соединения с формулой xiii. Этап 4. Обработка соединения xiii амином (R4R5NH), таким как N-(4-метоксибензил)циклопропанамин илиN-(4-метоксибензил)пиридин-2-амин, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или трет-бутоксид натрия, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, приводила к получению соединения с формулой ivx. Этап 5. Соединение с формулой xv может быть получено путем прямого замещения Hal2 подходящим амином при повышенной температуре, например при температуре выше 100C, в соответствующем растворителе, таком как НМП. С другой стороны, обработка соединения ivx в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, и лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен(Ксантфос) (Guari, Y. et al., Chem. Eur. J., 7:475-482 (2001, а также основания, такого как карбонат цезия, и добавки, такой как йодид меди(I), соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как НМП, также может применяться для получения соединения с общей формулойxv. Кроме того, обработка соединения ivx в присутствии палладиевого катализатора, такого как димер аллилпалладия(II) хлорида, и лиганда, такого как ди-трет-бутил-(1-метил-2,2-дифенилциклопропил) фосфин (Suzuki, K. et al., Adv. Synth. Catal, 350:652 (2008, a также основания, такого как трет-бутоксид натрия, соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как толуол,также может применяться для получения соединения с общей формулой xv. Этап 6. В случаях, когда R5 - это аминовая защитная группа, такая как п-метоксибензил, удаление защитной группы может выполняться с помощью известных специалистам методов. Например, обработка трифторуксусной кислотой в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, или без него, в присутствии катионной ловушки, такой как триэтилсилан, приводит к образованию соединения с формулой xvi. Этап 1. Кроме того, соединение с формулой xv может получаться в соответствии со схемой 3. Обработка соединения с формулой ivx амином (R6NH2) при повышенной температуре, например при температуре выше 100C, в соответствующем растворителе, таком как ДМФ или ТМА, приводит к образованию соединения с формулой xvii. С другой стороны, обработка соединения ivx в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, и лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен(Ксантфос) (Guari, Y. et al., Chem. Eur. J., 7:475-482 (2001, а также основания, такого как карбонат цезия, и добавки, такой как йодид меди(I), соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как НМП, также может применяться для получения соединения с общей формулойxvii. Кроме того, обработка соединения ivx в присутствии палладиевого катализатора, такого как димер аллилпалладия(II) хлорида, и лиганда, такого как ди-трет-бутил-(1-метил-2,2-дифенилциклопропил) фосфин (Suzuki, K. et al., Adv. Synth. Catal., 350:652 (2008, a также основания, такого как трет-бутоксид натрия, соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как толуол,также может применяться для получения соединения с общей формулой xvii. Этап 2. Соединение с формулой xvii может быть модифицировано по известной специалистам методике,что приведет к получению соединения с формулой xv. Такие реакции могут включать обработку соединения xvii арилгалогенидом а присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда, такого как Ксантфос, а также основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, и добавки, такой как йодид меди(I). Схема 4 Этап 1. Альтернативный способ получения промежуточного вещества с общей формулой ivx представлен на схеме 4. Соединение с формулой х можно обработать спиртом или фенолом (А = С 1-4 алкил или Ph) в присутствии основания, такого как K2CO3 или NaH, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ,что приведет к получению соединения с формулой xviii. Этап 2. Обработка соединения xviii подходящим галогенирующим реагентом, таким как Nбромсукцинимид или N-хлорсукцинимид, в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, приводит к образованию соединения с формулой ixx. Этап 3. Цианогруппа может включаться в состав соединения напрямую путем замещения Hal1 с помощью такого реагента, как цианид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ДМСО, или, как вариант, в реакции сочетания, опосредованной палладием, с таким реагентом, как Zn(CN)2, в присутствииPd(PPh3)4 в таком растворителе, как толуол или ДМФ, что приведет к получению соединения с формулой хх. Этап 4. Прямое замещение алкоксигруппы (-ОА) в соединении хх с помощью амина (R4R5NH) при повышенной температуре, например при температуре выше 100C, в соответствующем растворителе, таком как ДМФ или ТМА, или без растворителя может привести к образованию соединения с формулой ivx. Этап 5. С другой стороны, обработка соединения хх кислотой, такой как водный раствор HCl, приводит к образованию соединения с формулой xxi. Этап 6. Соединение с формулой xxi может превращаться в соединение с формулой xiii путем обработки галогенирующим реагентом, таким как POBr3 или POCl3, как в чистом виде, так и в соответствующем растворителе, таком как толуол. Ожидается, что продукты описанных выше схем реакций могут использоваться для дальнейших превращений, выполняемых специалистами. Например, в тех случаях, когда R2 содержит подходящие функциональные группы, такие как амино- или карбоксигруппы, дальнейшие превращения могут осуществляться в соответствии с методами, хорошо известными специалистам (см., например, March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4-ое издание, John Wiley and Sons, НьюЙорк (1992. Примеры Изобретение можно описать с помощью следующих примеров. Следует понимать, что они приводятся исключительно для примера. На основании приведенной выше информации и этих примеров специалист сможет получить представление о характерных особенностях настоящего изобретения и о различных вариациях и модификациях данного изобретения, не выходящих за рамки этого изобретения и позволяющих адаптировать его к различным областям применения и условиям. Поэтому настоящее изобретение не ограничено приведенными ниже наглядными примерами, а скорее определено в приведенных далее пунктах. Для облегчения подачи материала в настоящем документе использованы следующие сокращения: БОК - трет-бутоксикарбонил,т.к. - точка кипения,БОФ - (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат,ДМАП - 4-диметиламинопиридин,ДЦК - дициклогексилкарбодиимид,ДХМ - дихлорметан,ДИПЭА или ДИЭА - N,N-диизопропилэтиламин,ДМА - диметилацетамид,ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан,ДМФ - диметилформамид,ЭДКИ = N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид,Et - этил,Et2O - диэтиловый эфир,ГОБТ - 1-гидроксибензотриазол,EtOAc - этилацетат,EtOH - этанол,г - грамм(ы),ч - час(ы),Н - водород,л - литр,мХПБК - метахлорпербензойная кислота,Me - метил,MeCN - ацетонитрил,MeOH - метанол,мин - минута(ы),НМП - 1-метил-2-пирролидинон,Pd2(dba)3 - Pd2dba3 - трис(дибензилиненапетон)дипалладий(0),Pd/C - палладий на угле,ВУ - время удерживания,ТГФ - тетрагидрофуран,ТЭА - триэтиламин,ТФУК - трифторуксусная кислота,Ксантфос - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен,мг - миллиграмм(ы),- 28018163 мл - миллилитр,мкл - микролитр,ммоль - миллимоль,мкмоль - микромоль,моль - моль,PSI - фунт/дюйм 2,Синтез промежуточных веществ Промежуточное вещество 1. 3-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин. 3-Бром-5-(трифторметил)анилин (3,5 г, 14,6 ммоль), йодид меди(I) (1,39 г, 7,3 ммоль), карбонат калия (6,0 г, 43,7 ммоль) и 1H-1,2,4-триазол (3,0 г, 43,7 ммоль) в НМП (10 мл) нагревались при 195C в течение 2 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую пробку, промывалась этилацетатом и концентрировалась. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (поэтапное градиентное элюирование от гексанов до 75% этилацетата в гексанах). Фракции концентрировались и растворялись в диэтиловом эфире (150 мл), промывались водой (450 мл), высушивались надNa2SO4, отфильтровывались и концентрировались, что приводило к получению промежуточного вещества 1 (1,95 г, выход 58,6%), имеющего вид твердого вещества желто-коричневого цвета. ВЭЖХ: ВУ 1,193 мин (Phenomenex Luna, 5 мкм, С 18 4,630 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм). МС (ИЭ) (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): отношение m/z = 229,01H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)(ч. на млн) 8,27 (1H, синглет), 7,34 (1H, синглет), 6,47 (2H, дуплет, J = 2,29), 6,14 (1H, синглет). Промежуточное вещество 1 использовалось для получения примеров 13, 104, 165, 169 и 175. Промежуточное вещество 2. 3-Метокси-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилин. 1-Бром-3-метокси-5-нитробензен (500 мг, 2,16 ммоль), йодид меди(I) (205 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (893 мг, 6,5 ммоль) и 1H-1,2,4-триазол (446 мг, 6,5 ммоль) в НМП (2 мл) нагревались при 100C в течение 12 ч. Реакционная смесь разбавлялась ДХМ, отфильтровывалась через силикагелевую пробку и промывалась этилацетатом. Фильтрат концентрировался и полученный остаток очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой, что приводило к образованию промежуточного вещества 2 (251 мг, выход 52,9%), имеющего вид твердого желтого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,235 мин (Phenomenex Luna, 5 мкм, С 18 4,630 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм). МС (ЭР): отношение m/z = 221,0 [M+H]+. Получение метокси-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилина. Раствор промежуточного вещества 2 А (197 мг, 0,895 ммоль) в этилацетате (30 мл) пропускался через картридж гидрогенизатора H-Cube (ThalesNano, 20 бар водорода при 25C) с 10% Pd/C. После второго пассажа реакционная смесь концентрировалась, что приводило к получению промежуточного вещества 2 (131 мг, выход 77 %), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,298 мин