Производные триазолопиридинсульфанила в качестве ингибиторов p38 мар киназы

012119 Настоящее изобретение относится к производным триазолопиридинилсульфанила. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным пиразолил[(триазолопиридинилсульфанил)бензил]мочевины и к способам получения промежуточных соединений, которые используют для получения композиций, содержащих и использующих указанные производные. Триазолопиридинилсульфанильные производные настоящего изобретения являются ингибиторами протеинкиназы, активируемой р 38 митогеном ("р 38 MAPK", "р 38 киназы" или "р 38"), конкретно р 38 киназы, и являются ингибиторами продуцирования фактора некроза опухолей ("TNF"), более конкретноTNF-. Существует ряд их терапевтических применений, особенно при лечении аллергических и не аллергических заболеваний дыхательных путей, более конкретно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как хронические обструктивнные легочные заболевания ("COPD"). Активируемые митогенами протеинкиназы (MAP) составляют семейство управляемых пролином серин/треонин киназ, которые активируют свои субстраты двойным фосфорилированием. Указанные киназы активируются различными сигналами, включая обусловленные питанием и осмотическим стрессом, УФ-облучением, факторами роста, эндотоксинами и воспалительными цитокинами. Группа р 38MAP киназ представляет MAP семейство различных изоформ, включая р 38, р 38 и р 38. Указанные киназы ответственны за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции (например, ATF2,CHOP и MEF2C), так же как и другие киназы (например, MAPKAP-2 и MAPKAP-3). р 38 изоформы активируются бактериальными липополисахаридами, физическими и химическими стрессами и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли ("TNF") и интерлейкин-1 ("IL-1"). Продукты р 38 фосфорилирования опосредствуют продуцирование воспалительных цитокинов, включая TNF.TNF представляет собой цитокин, продуцируемый в основном активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или нерегулируемое продуцирование TNF (конкретно TNF-) вовлечено в опосредствование ряда заболеваний и считают, что TNF может вызвать или внести вклад в эффекты воспалений вообще.IL-8 является другим провоспалительным цитокином, который продуцируется моноядерными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами. Указанный цитокин связан с условиями, включающими воспаление. IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и участвует в воспалительных реакциях. IL-1 играет роль во многих патофизиологических реакциях,включая ревматоидный артрит, лихорадку и сокращение костной резорбции.TNF, IL-1 и IL-8 воздействуют на широкий круг клеток и тканей и являются важными воспалительными медиаторами большого числа различных состояний. Соединения, которые ингибируют р 38 киназу,будут ингибировать IL-1, IL-8 и TNF синтез в моноцитах человека. Ингибиторы p38 киназы хорошо известны специалистам в указанной области. J. Med. Chem. 2002,45, 2994-3008 раскрывает некоторые соединения пиразолмочевины как ингибиторы р 38 киназы. Международная патентная заявка PCT/IB02/00424 (WO 02/072579) раскрывает триазолопиридины как ингибиторы MAP киназ, предпочтительно р 38 киназы. Международная патентная заявка РСТ IB2004/000363 (WO 2004/072072), дата публикации 26 августа 2004 г., раскрывает триазолопиридины, которые можно использовать в качестве противовоспалительных соединений для лечения некоторых заболеваний. Ссылка включена сюда для сведения в своей полноте. Соединения настоящего изобретения потенциально полезны для лечения широкого круга нарушений. Кроме лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, считают, что соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения TNF/p38-опосредствованных заболеваний, таких как астма, хронический или острый бронхостеноз, бронхит, острое поражение легких и бронхоэктаз, общие воспаления (например, воспалительные заболевания кишечника), артрит, нейровоспаления, боль, лихорадка, фиброзные заболевания, легочные нарушения и заболевания (например, гипероксическое альвеолярное поражение), сердечно-сосудистые заболевания, постишемическое реперфузионное поражение и застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, удар, ишемия, реперфузионное поражение, реперфузионное поражение почек, отек мозга, нейротравма и травма мозга, нейродегенеративные нарушения, нарушения центральной нервной системы, заболевания печени и нефрит, состояния желудочно-кишечного тракта, язвенные заболевания, глазные заболевания, офтальмологические состояния, глаукома, острое поражение тканей глаза и травмы глаза, диабет, диабетическая нефропатия,кожные состояния, миалгия, связанная с инфекцией, грипп, эндотоксический шок, синдром токсического шока, автоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, костная резорбция, рассеянный склероз,псориаз, нарушения репродуктивной системы у женщин, патологические (но не злокачественные) состояния, такие как гемангиома, ангиофиброма носоглотки, и аваскулярный костный некроз, доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазии, включая раковые заболевания, лейкемию, лимфому,системную волчанку (SLE), ангиогенез, включая неоплазию, кровоизлияние, коагуляцию, радиационные поражения, и/или метастазы. Хроническое высвобождение активных TNF может вызвать кахексию и анорексию, и TNF могут оказаться летальными.TNF принимают участие в инфекционных заболеваниях. Такие заболевания включают, например,малярию, микобактериальную инфекцию и менингит. Они включают также вирусные инфекции, наряду с другими, такими как HIV, вирус гриппа и герпесвирус, включая вирус простого герпеса типа-1 (HSV1), вирус простого герпеса типа-2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра, человеческий герпесвирус-6 (HHV-6), человеческий герпесвирус-7 (HHV-7), человеческий герпесвирус-8 (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит. Предпочтительно лечение обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Все формы обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей потенциально можно лечить соединениями настоящего изобретения, в частности обтурационные или воспалительные заболевания дыхательных путей, которые являются членами, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, COPD, COPD, которые включают хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, связанную или не связанную с COPD, COPD, которые характеризуются необратимой прогрессирующей закупоркой дыхательных путей, респираторным дистресс-синдромом у взрослых (ARDS),обострением гиперреактивности дыхательных путей вследствие лечения другими лекарствами и заболеваний дыхательных путей, которые связаны с легочной гипертонией. Существует необходимость в создании новых ингибиторов TNF/ингибиторов р 38 киназы, которые являлись бы хорошими кандидатами в лекарства. Предпочтительно, чтобы новые ингибиторыTNF/ингибиторы р 38 киназы демонстрировали высокую эффективность, высокий уровень селективности по сравнению с соответствующими протеинкиназами, обладали бы характеристиками, особенно подходящими для обеспечения эффективного лечения с помощью ингаляций, были бы подходящими для лечения аллергических и не аллергических заболеваний дыхательных путей (конкретно обструктивных или воспалительные заболеваний дыхательных путей), были бы нетоксичны, отличались незначительными побочными эффектами и обладали бы физическими свойствами, подходящими для введения с помощью ингаляций, чтобы их физические формы были стабильны и негигроскопичны, и/или им было бы легко придавать нужную форму. В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват (включая гидрат),где R1 представляет CH3, S(O)pCH3, S(O)pCH2CH3, CH2CH3, H или CH2S(О)pCH3;R1a представляет CH3 или CH2CH3, где CH3 и CH2CH3, каждый, необязательно замещены одним или более из гидроксизаместителей;R2 представляет пиридил, тетрагидронафтил или арил, причем указанные пиридил, тетрагидронафтил и арил, каждый, необязательно были замещены одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, (C1-C6)алкила (причем указанный (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, NR5R6, арила 2 и галогена),-S(О)р(C1-C6)алкила (причем указанный -S(О)р(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена), (C1-C6)алкокси (причем указанный(C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH,арила 2 и галогена), -CO2(C1-C6)алкила (причем указанный -CO2(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена), (C3-C7)циклоалкила(причем указанный (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена), пиридила и арила 2;R3 представляет пиридил или арил, где пиридил и арил, каждый, необязательно замещены одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: галогена, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, (C1-C6)алкила (причем указанный (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, NR5R6, арила 2 и галогена),-S(О)р(C1-C6)алкила (причем указанный -S(O)p(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена), (C1-C6)алкокси (причем указанный(C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH,арила 2 и галогена), -CO2(C1-C6)алкила (причем указанный -CO2(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена), (C3-C7)циклоалкила(причем указанный (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена), пиридила и арила 2, карбоциклил или R7;R7 представляет (C1-C6)алкил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, галогена, NR5R6, (C1-C6)алкокси, -S(О)р(C1-C6)алкила, CO2H, CONR5R6, гетероарила, гетероциклила, арила, карбоциклила, арилокси, карбоциклилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси);R5 и R6, каждый независимо, выбирают из Н и (C1-C4)алкила, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена, илиR5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную, пиперидинильную, морфолинильную или пирролидинильную группу (причем указанные пиперазинил, пиперидинил, морфолинил и пирролидинил, каждый, необязательно замещены одним или более OH); каждый "арил" независимо означает фенил или нафтил, причем указанные фенил или нафтил необязательно замещены одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN,-CO2H, OH, CONR5R6, NR5R6, R8 и R9, и предпочтительно указанный фенил или нафтил необязательно замещены одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH,CONR5R6, R8 и R9; каждый R8 независимо выбирают из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, -CO2(C1-C6)алкила,-S(О)р(C1-C6)алкила, -CO(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила; каждый R8 необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из(C1-C6)алкокси (необязательно замещенного одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, галогена, CO2H, CONR5R6 и NR5R6), -S(О)р(C1-C6)алкила (необязательно замещенного одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, галогена, CO2H, CONR5R6 и NR5R6), OH, галогена, NR5R6, CO2H, CONR5R6 и R9; каждый R9 представляет гетероарил 2, гетероциклил 2, арил 2, карбоциклил 2, арил 2 окси, карбоцик 2 лил окси, гетероарил 2 окси или гетероциклил 2 окси;"арил 2" означает фенил или нафтил, причем указанный фенил или нафтил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH, NR5R6 иCONR5R6, и предпочтительно указанный фенил или нафтил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH и CONR5R6;"карбоциклил" означает моно- или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенную одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6,R8 и R9, и предпочтительно необязательно замещенную одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 и R9;"карбоциклил 2" означает моно- или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенную одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, NR5R6, OH и CONR5R6,и предпочтительно необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH и CONR5R6; примерами "карбоциклила" и "карбоциклила 2" являются группы, такие как инданил, инденил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и тетрагидронафтил; каждый "гетероциклил" и "гетероциклил 2" независимо означает от 3- до 10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную, моно- или бициклическую группу, включающую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S. Примерами "гетероциклила" и "гетероциклила 2" являются группы, такие как тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 3,4-дигидро 2 Н-пиранил, 5,6-дигидро-2 Н-пиранил, 2 Н-пиранил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, дигидроиндолил и дигидробензофуранил; каждый "гетероарил" и каждый "гетероарил 2" независимо означают от 5- до 10-членную, моно- или бициклическую, ароматическую группу, включающую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S (где полное число атомов S кольца не превышает 1 и полное число атомов О кольца не превышает 1), и включает следующие группы: пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил,тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил,1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил,1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил,1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил,имидазо[4,5-с]пиридинил,пиразоло[4,3-d]пиридинил,пиразоло[4,3-с]пиридинил,пиразоло[3,4c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, изоиндолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил,имидазо[1,5-а]пиридинил,пиразоло[1,5-а]пиридинил,пирроло[1-2,b]пиридазинил,имидазо[1,2c]пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил,-3 012119 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 2,6-нафтиридинил,2,7-нафтиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил,пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил, пиримидо[4,5-d]пиримидинил; каждая "гетероциклильная" и каждая "гетероарильная" группы независимо необязательно замещены по одному или более из кольцевых атомов углерода одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 и R9, и предпочтительно необязательно замещены по одному или более из кольцевых атомов углерода одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 и R9, и необязательно замещены по одному или более из кольцевых атомов азота одним или более из заместителей, независимо выбранных из Н и(C1-C6)алкила; каждая "гетероциклильная 2" и каждая "гетероарильная 2" группы независимо необязательно замещены по одному или более из кольцевых атомов углерода одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, NR5R6, OH и CONR5R6, и предпочтительно необязательно замещены по одному или более из кольцевых атомов углерода одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, -CO2H, OH и CONR5R6, и необязательно замещены по одному или более из кольцевых атомов азота одним или более из заместителей, независимо выбранных из Н и (C1-C6)алкила;"алкильные" и "алкокси" группы, включая группы, содержащие указанные фрагменты, могут быть с неразветвленной цепочкой или разветвленной цепочкой, если это позволяет число атомов углерода."(C1-C4)алкил" или "(C1-C6)алкил" обозначает группу с неразветвленной или разветвленной цепочкой,содержащую соответственно от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Это справедливо также,если у них есть заместители или они сами являются заместителями у других радикалов, например в-S(О)р(C1-C6)алкильных радикалах. Примерами подходящих (C1-C4)алкильных или (C1-C6)алкильных радикалов являются метил, этил,н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Примерами подходящих (C1-C6)алкоксирадикалов являются метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси,изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси. Термины "галоген" или "гало" означают атом галогена, выбранный из группы, состоящей из атомов фтора, хлора и брома. Следует принять во внимание, что все ссылки на термины "лечение", "лечить" или "процесс лечения" включают лечебное, паллиативное и/или профилактическое лечение. Термины "соединения настоящего изобретения" или "соединение настоящего изобретения" в том смысле, как здесь использованы, означают соединения или соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты и включают все их полиморфные и кристаллические формы, их пролекарственные формы и изомеры (включая оптические, геометрические изомеры и таутомеры) и их смеси, как определено далее, и меченые изотопами соединения формулы (I). В настоящее время было обнаружено, что соединения формулы (I), которые являются ингибиторами р 38/ингибиторами TNF продуцирования, особенно пригодны для лечения TNF-опосредствованных и/или р 38-опосредствованных, заболеваний, нарушений или состояний и особенно пригодны для введения путем ингаляций. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват (включая гидрат), гдеR2, R3, R7, p, R5, R6, "арил", R8, R9, "арил 2, "карбоциклил", "карбоциклил 2, "гетероциклил", "гетероциклил 2", "гетероарил" и "гетероарил 2" - все имеют указанные выше значения. Предпочтительно, чтобы R1 представлял CH3, SCH3, SCH2CH3 или CH2SCH3 и более предпочтительно, чтобы R1 представлял CH3 или SCH3. В альтернативном варианте предпочтительно, чтобы R1 представлял CH3, SCH3, CH2CH3 илиCH2SCH3 и более предпочтительно, чтобы R1 представлял CH3, CH2CH3 или CH2SCH3. Предпочтительно, чтобы R1a представлял CH3. Предпочтительно, чтобы R2 представлял 3-пиридил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, -S(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, CF3 и галогена) или фенил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из(C1-C6)алкила, OH, -S(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, CN, CF3 и галогена). Более предпочтительно, чтобы R2 представлял фенил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из метила, этила, OH, CN, CF3, Cl, F, -SCH3 и -OCH3). Еще более предпочтительно, чтобы R2 представлял 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, фенил,3,4-дихлорфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-гидрокси-3-метилфенил, 3-метилфенил или 4-гидрокси-3-хлорфенил.-4 012119 В альтернативном варианте предпочтительно, чтобы R2 представлял предпочтительно пиридил или арил, причем указанные пиридил и арил, каждый, необязательно были бы замещены одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6,(C1-C6)алкила (причем указанный (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей,независимо выбранных из OH, NR5R6 и галогена), (C1-C6)алкокси (причем указанный (C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, CO2H, арила 2 и галогена). Более предпочтительно, чтобы R2 представлял 3-пиридил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и CF3) или фенил(необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из (C1-C6)алкила,OH, -S(C1-C6)алкила (где указанный -S(C1-C6)алкил необязательно замещен OH), (C1-C6)алкокси (где указанный (C1-C6)алкокси необязательно замещен OH), CN, CF3 и галогена). Еще более предпочтительно, чтобы R2 представлял фенил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)алкила, OH, -S(C1-C4)алкила (где указанный-S(C1-C4)алкил необязательно замещен OH), (C1-C4)алкокси (где указанный (C1-C4)алкокси необязательно замещен OH), CN, CF3 и галогена. Еще более предпочтительно, чтобы R2 представлял фенил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из метила, этила, OH, CN, CF3, Cl, F и -OCH2CH2OH). Еще более предпочтительно, чтобы R2 представлял фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OH, Cl, CN, метила и -OCH2CH2OH. Предпочтительно, чтобы, если R2 замещен фенилом, замещение соответствовало 3- и/или 4-положению указанного фенила. В другом предпочтительном варианте, если R2 представляет фенил, замещенный гидроксиэтоксизаместителем, указанный гидроксиэтоксизаместитель находился бы в 3-(мета)-положении фенила. В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения R2 представляет замещенный фенил в соответствии с любым из указанных здесь вариантов или предпочтений, где R2 фенил замещен по меньшей мере одним гидроксизаместителем или по меньшей мере одним гидроксиэтоксизаместителем,более предпочтительно по меньшей мере одним гидроксизаместителем. В предпочтительном варианте настоящего изобретения R2 представляет фенил, замещенный 3-хлором и 4-гидрокси, 3-циано и 4-гидрокси, 3-гидрокси, 4-гидрокси, 3-гидроксиэтокси, 3-гидрокси и 4-хлором или 3-гидрокси и 4-циано. В другом варианте R2 представляет предпочтительно 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, фенил,4-метилфенил, 3-метилфенил, -OCH2CH2OH или 4-гидрокси-3-хлорфенил. Предпочтительно, чтобыR3 представлял арил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, (C1-C6)алкила (причем указанный (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена),(C1-C6)алкокси (причем указанный (C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена), илиR3 представляет (C1-C6)алкил. Более предпочтительно, чтобы R3 представлял фенил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из Cl, F, OH, метила, этила, изопропила, CF3, метокси, этоксиR3 представляет предпочтительно пиридил или арил, где пиридил и арил, каждый, необязательно замещены одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6,(C1-C6)алкила (причем указанный (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, NR5R6, арила 2 и галогена),-S(О)p(C1-C6)алкила (причем указанный -S(О)р(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена),(C1-C6)алкокси (причем указанный (C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена),-CO2(C1-C6)алкила (причем указанный -CO2(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, арила 2 и галогена),(C3-C7)циклоалкила (причем указанный (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена), или, альтернативно,R3 представляет предпочтительно (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH, галогена, и (C1-C6)алкокси.R3 представлял арил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, CN,(C1-C6)алкила (причем указанный (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена),(C1-C6)алкокси (причем указанный (C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена),-S-(C1-C6)алкила (причем указанный -S-(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена), илиR3 представлял фенил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из CN, Cl, F, OH, метила, этила, изопропила, CF3, -S-(C1-C4)алкила (причем указанный-S-(C1-C4)алкил необязательно замещен OH), метокси, этокси (причем указанный этокси необязательно замещен OH), илиR3 представляет изопропил. Еще более предпочтительно, чтобы R3 представлял фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Cl, F, CN, OH, -S-метила, OCH3, -SCH2CH2OH и -OCH2CH2OH. В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения R3 представляет замещенный фенил в соответствии с любым из указанных здесь вариантов или предпочтений, где фенил замещен по меньшей мере одним гидроксизаместителем или по меньшей мере одним гидроксиэтоксизаместителем,более предпочтительно по меньшей мере одним гидроксизаместителем. В другом, особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения R3 представляет фенил,замещенный 2-гидрокси и 5-хлором,2-гидрокси и 3-хлором,3-гидрокси и 2-хлором,5-гидрокси и 2-хлором,3-циано и 4-гидрокси, 2-гидрокси или 2-OCH2CH2OH. Предпочтительно, чтобы, если R3 замещен фенилом и по меньшей мере один заместитель представляет -S-(C1-C6)алкил, -S-(C1-C4)алкил или -SCH2CH2OH, тогда -S-(C1-C6)алкил, -S-(C1-C4)алкил или-SCH2CH2OH присутствует в орто-положении (положении 2-) фенила. Более предпочтительно, чтобы R3 представлял фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным независимо из -S-метила и -SCH2CH2OH, где указанный -S-метил или -SCH2CH2OH присутствует в орто-положении (положении 2) фенила. Предпочтительно, чтобы R5 и R6 были независимо выбраны из H, метила и этила. Предпочтительно, чтобы "арил" и "арил 2" представляли фенил (необязательно замещенный одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, -CN, OH и R8). Предпочтительно, чтобы R8 представлял (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил (где каждый (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси и (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из OH и галогена). Более предпочтительные R8 группы представляют CF3, метил, метокси, этил, этокси, -OCH2CH2OH,-SCH2CH2OH, S-Me и циклопропил. Предпочтительно, чтобы p представлял 0. Предпочтительно, чтобы R9 представлял гетероарил 2, гетероциклил 2, арил 2, арил 2 окси или гетероа 2 рил окси; Более предпочтительно, чтобы R9 представлял гетероарил 2 или арил 2. Еще более предпочтительно, чтобы R9 представлял пиридил или фенил (причем указанный пиридил или фенил необязательно замещен одним или более из OH или галогена). Еще более предпочтительно, чтобы R9 представлял фенил. Другим, особенно предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы (I) в соответствии с любым из раскрытых здесь вариантов или предпочтений, где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет замещенный фенил, где указанный замещенный фенил замещен по меньшей мере одним гидроксизаместителем или по меньшей мере одним гидроксиэтоксиаместителем,более предпочтительно по меньшей мере одним гидроксизаместителем. Предпочтительно, "карбоциклил" и "карбоциклил 2", каждый независимо, выбирают из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила (причем каждый циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил необязательно замещен одним или более OH). Предпочтительно "гетероциклил" и "гетероциклил 2", каждый независимо, выбирают из пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, 1,4-дитианила и пиперазинила (причем каждый пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил,-6 012119 морфолинил, 1,4-дитианил и пиперазинил необязательно замещен одним или более OH). Предпочтительно "гетероарил" и "гетероарил 2", каждый независимо, выбирают из пиразолила,имидазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, изохинолинила и пиразинила (причем каждый пиразолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, изохинолинил и пиразинил необязательно замещен одним или более OH). Более предпочтительно, чтобы "гетероарил" представлял пиридил или изохинолинил, причем каждый необязательно замещен одним или более OH. В соответствии с другим вариантом более предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват (включая гидрат), гдеR2 представляет пиридил, изохинолинил или фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из SCH3, Cl, F, Br, этила, метила, метокси,OH, бензилокси, CF3, CO2H, CO2Et, CN, -OCO2H, гидроксиэтокси и -C(O)NHCH3; иR3 представляет изопропил или фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из Cl, OH, F, бензилокси, метокси, гидроксиэтокси, изопропила, метила, этила, SCH3, CO2H, гидроксиэтилтио и CN. В соответствии со следующим вариантом предложено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват (включая гидрат), гдеR2 представляет фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из SCH3, Cl, OH, CN и гидроксиэтокси; иR3 представляет изопропил или фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из Cl, OH, гидроксиэтокси, SCH3, гидроксиэтилтио и CN; являются более предпочтительными. В другом варианте предложено соединение формулы (I), где каждый R1, R1a, R2 и R3 заместитель независимо выбран из заместителей, как здесь определено в любом из предпочтительных или альтернативных вариантов, включая любую комбинацию указанных предпочтительного или альтернативного вариантов. Предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой каждый заместитель имеет указанные далее в примерах значения. Предпочтительно, соединение формулы (I) выбирают из соединений, представленных далее в примерах. Предпочтительной группой соединений является группа, в которой каждый из заместителей имеет указанные далее в списке 1 значения. Предпочтительно, соединение формулы (I) выбирают из представленного далее списка 1: Список 1N-1-(3-гидроксифенил)-3-[1-метил-1-(метилтио)этил]-1 Н-пиразол-5-ил-N'-2-[(3-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)тио]бензилмочевина,и их соли и/или сольваты. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат,оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/кислый фосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат,тартрат, тозилат, адипат, цикламат, таннат, пироглутомат, хинафоат (1-гидроксинафталин-2 карбоксилат) и трифторацетат. Подходящие основные соли получают с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Можно также получить гемисоли кислот и оснований, например соли гемисульфат и гемикальций. Обзор подходящих солей можно найти в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) можно получить одним или более из трех способов:(i) осуществляя взаимодействие соединения формулы (I) с нужной кислотой или нужным основанием;(ii) удаляя кислотно- или щелочно-лабильную защитную группу у подходящих предшественников соединения формулы (I) или раскрывая кольцо у подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, используя нужную кислоту или основание; или(iii) превращая одну соль соединения формулы (I) в другую, осуществляя взаимодействие с соответствующей кислотой или основанием, или используя подходящую ионообменную колонку. Все три реакции обычно ведут в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно выделить, выпаривая растворитель. Степень ионизации полученной соли может меняться от полностью ионизированной до почти нейтральной. Соединения настоящего изобретения могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" используют здесь для обозначения молекулярного комплекса,включающего соединение настоящего изобретения и стехиометрическое количество одной или более из молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используют,если указанным растворителем является вода. В объем настоящего изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в противоположность вышеуказанным сольватам лекарство и "хозяин" присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количествах. Включены также комплексы лекарств, содержащие два или более из органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрическом или нестехиометрическом количествах. Полученные в результате комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких комплексов представлен в J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).- 11012119 Здесь и далее все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей. Соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (I), как было определено выше, включая все их полиморфные и кристаллические формы, пролекарственные формы и их изомеры(включая оптические, геометрические изомеры и таутомеры), как будет определено далее, и меченые изотопами соединения формулы (I). Как было указано, так называемые пролекарственные формы ("pro-drugs") соединений формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения. Так, некоторые производные соединений формулы (I),которые сами по себе могут отличаться низкой фармакологической активностью или быть вовсе неактивными, после введения в организм или попадания на тело превращаются в соединения формулы (I),обладающие необходимой активностью, например, в результате гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарственными формами". Дальнейшую информацию относительно пролекарственных форм можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche,American Pharmaceutical Association). Пролекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением можно, например, получить,заменяя соответствующие функциональности соединения формулы (I) на некоторые фрагменты, известные специалистам в данной области как "про-фрагменты", как раскрыто, например, в Design of Prodrugsby H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением включают такие формы:(i) где соединение формулы (I) содержит функциональность карбоновой кислоты (-COOH), ее сложный эфир, например соединение, где водород функциональности карбоновой кислоты соединения формулы (I) заменен (C1-C8)алкилом;(ii) где соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональность (-OH), его простой эфир,например соединение, где водород спиртовой функциональности соединения формулы (I) заменен на(iii) где соединение формулы (I) содержит первичную или вторичную аминофункциональность(-NH2 или -NHR, где RН), его амид, например соединение, где в конкретном случае один или оба водорода аминофункциональности соединения формулы (I) заменен/заменены на (C1-C10)алканоил. Дальнейшие примеры замены группы в соответствии с вышеупомянутыми примерами и примеры других типов пролекарственных форм можно найти в вышеуказанных ссылках. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) сами могут функционировать как пролекарственные формы других соединений формулы (I). В объем настоящего изобретения включены также метаболиты соединений формулы (I), т.е. соединения, образовавшиеся in vivo после введения лекарства. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с настоящим изобретением включают такие:(i) где соединение формулы (I) содержит (C1-C6)алкильную группу, ее гидрокси(C1-C6)алкильное производное. Например, где соединение формулы (I) содержит метильную группу, ее гидроксиметильное производное (-CH3-CH2OH);(ii) где соединение формулы (I) содержит алкоксигруппу, ее гидроксипроизводное (-OR-OH);(iii) где соединение формулы (I) содержит третичную аминогруппу, ее вторичное аминопроизводное (-NR5R6-NHR5 или -NHR6);(iv) где соединение формулы (I) содержит вторичную аминогруппу, ее первичное производное(v) где соединение формулы (I) содержит фенильный фрагмент, его фенольное производное(vi) где соединение формулы (I) содержит амидную группу, ее производное карбоновой кислоты(vii) где соединение формулы (I) содержит S-(C1-C6)алкильную группу, ее S(О)(C1-C6)алкильное производное. Например, если соединение формулы (I) содержит S-метильную группу, ее S(О)метильное производное и если соединение формулы (I) содержит алкил-S-алкильную группу, ее алкил-S(О)-алкильное производное. В другом аспекте настоящего изобретения предложены активные метаболиты соединений формулы(I), где термин "активный" означает характеризующийся ИК 50 (TNF- скрининг) менее чем 1000 нМ и предпочтительно ИК 50 (TNF- скрининг) менее чем 100 нМ. Предпочтительно предложено соединение формулы (I), которое содержит S(O)(C1-C6)алкильную группу или гидроксигруппу. Соединения формулы (I), содержащие один или более из асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если структурные изомеры взаимно не превращаемы друг в друга из-за низкого энергетического барьера, может существовать таутомерный изомеризм(таутомеризм). Это может принять форму протонного таутомеризма соединения формулы (I), содержа- 12012119 щего, например, группу имино, кето или оксима, или так называемого валентного таутомеризма соединения, которое содержит ароматический фрагмент. В результате одно соединение может обладать более чем одним типом изомеризма. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомеризма, и их смеси. Включены также кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, в которых противоион оптически активен, например d-лактат или l-лизин, или рацемические, напримерdl-тартрат или dl-аргинин. Обычные способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез, исходя из подходящего оптически чистого предшественника, или разделение рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную высоко эффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в том случае, если соединение формулы (I) содержит кислотный или щелочной фрагмент, с основанием или кислотой, такими как 1-фенилэтиламин или виннокаменная кислота. Полученную диастереоизомерную смесь можно разделить, используя хроматографию и/или фракционную кристаллизацию, и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующие чистые энантиомеры, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% по объему изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% по объему алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. В результат концентрирования элюата получают обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты можно разделить обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, например в Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel и S.H. Wilen(Wiley, New York, 1994). Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения формулы (I), в которых один или более из атомов заменен атомами с тем же самым атомным номером, но атомная масса или массовое число которых отличаются от атомной массы или массового числа атомов, которые преобладают в природе. Примеры изотопов, которые пригодны для включения в соединения настоящего изобретения,включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3H; углерода, такие как 11C, 13C и 14C; хлора, такой как 36Cl; фтора, такой как 18F; азота, такие как 13N и 15N; кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, и серы, такой как 35S. Некоторые меченые изотопами соединения формулы (I), например соединения с включенным радиоактивным изотопом, можно использовать для изучения распределения лекарства в ткани и/или субстрате. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3H, и углерода 14, т.е. 14 С, особенно пригодны для этой цели благодаря простоте их включения и наличию средств для их детектирования. Замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением срока полураспада in vivo или уменьшением необходимой дозы, и, следовательно, в некоторых случаях могут оказаться предпочтительными. Замещение испускающими позитроны изотопами, такими как 11 С, 18F, 15O и 13N, можно использовать в методе позитронной эмиссионной топографии (Positron Emission Topography (PET для исследования распределения рецепторов в субстрате. Меченые изотопами соединения формулы (I) вообще можно получить обычными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые раскрыты в сопровождающих примерах и примерах получения, используя соответствующий меченый изотопами реагент вместо используемого ранее реагента без изотопной метки. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают такие сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например,D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. В объем настоящего изобретения включены также новые промежуточные соединения, как здесь определено, все их соли, сольваты и комплексы и все сольваты и комплексы их солей, как определено здесь для соединения формулы (I). Настоящее изобретение включает все полиморфы вышеуказанных видов и все кристаллические формы. При получении соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением специалистам в данной области должно быть понятно, как выбрать форму промежуточного соединения, которая обеспечит наилучшую комбинацию отличительных характеристик, необходимых для осуществления поставленной цели. Такие характеристики включают температуру плавления, растворимость, технологичность и выход промежуточной формы, а также простоту, с которой целевой продукт можно очистить при выделении.- 13012119 Кристаллическую структуру соединений примеров 80, 26, 93, 73, 63 и 60 анализируют, используя дифракцию ренгтгеновских лучей в порошках ("PXRD"). Иллюстративные PXRD картины для указанных соединений представлены на фиг. 1-6, полученные с использованием в качестве внутреннего стандарта 15% кремния: фиг. 1 - пример 80; фиг. 2 - пример 26; Фиг. 3 - пример 93; фиг. 4 пример 73; фиг. 5 пример 63; фиг. 6 пример 60. Дифракционную картину рентгеновских лучей получают при комнатной температуре на порошковом рефрактоменте для рентгеновских лучей Bruker AXS D4 (Cu K радиация), снабженном автоматическим устройством для смены образцов, тета-тета гониометром с автоматической регулировкой щелей(расходимости пучка), вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образцы для анализа подготавливают, смешивая соединение с порошком кремния (в качестве внутреннего стандарта) до 15% содержания по весу. Порошки помещают в кремниевый держатель образцов с диаметром 12 мм. Образец вращают и при этом облучают, используя в качестве излучателя рентгеновских лучей Cu K1(длина волны = 1,5406 ангстрем) при режиме работы трубки 40 кВ/40 мА. Результаты получают при работе гониометра в непрерывном режиме с параметрами: 5 с импульс с шагом 0,02 в интервале углов 2 от 2 до 55. Значения для пиков получают по отношению к кремниевому вторичному эталону (ICDD число для эталона 001-0791). Как должно быть очевидно специалисту-кристаллографу, относительные интенсивности различных пиков, приведенные в таблицах и изображенные на фигурах далее, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как ориентационные эффекты кристаллов в пучке рентгеновских лучей, или степень чистоты анализируемого материала, или степень кристалличности образца. Положения пиков могут быть также смещены из-за различий в весах образцов, но положения пиков остаются практически такими же, как представлено на чертежах. Специалисту-кристаллографу будет также понятно, что проведение измерений при различных длинах волн приведет к различным сдвигам в соответствии с уравнением Брэгга n=2dsin. Так, PXRD картины, полученные с использованием альтернативных длин волн, следует рассматривать как альтернативные представления PXRD картин кристаллических материалов настоящего изобретения, и, как таковые, они попадают в объем настоящего изобретения. В табл. 1-6 перечислены соответствующие основные дифракционные пики в единицах значений 2 и интенсивности для соединений, исключая те пики, которые не удалось соотнести с кремниевым сравнительным стандартом. Все 2 значений определены с точностью +/-0,1. В табл. 1 перечислены пики для примера 80 с относительной интенсивностью более чем 33,0%. В табл. 2 перечислены пики для примера 26 с относительной интенсивностью более чем 36,5%. В табл. 3 перечислены пики для примера 93 с относительной интенсивностью более чем 15,5%. В табл. 4 перечислены пики для примера 73 с относительной интенсивностью более чем 34,0%. В табл. 5 перечислены пики для примера 63 с относительной интенсивностью более чем 35,7%. В табл. 6 перечислены пики для примера 60 с относительной интенсивностью более чем 36,4%. Таблица 1 Пример 80. Относительная интенсивность по меньшей мере 33,0% Таблица 2 Пример 26. Относительная интенсивность по меньшей мере 36,5%- 14012119 Таблица 3 Пример 93. Относительная интенсивность по меньшей мере 15,5% Таблица 4 Пример 73. Относительная интенсивность по меньшей мере 34,0% Таблица 5 Пример 63. Относительная интенсивность по меньшей мере 35,7% Таблица 6 Пример 60. Относительная интенсивность по меньшей мере 36,4% В следующем аспекте настоящего изобретения предложены соединения примеров 80, 26, 93, 73, 63 или 60, отличающиеся кристаллической структурой, что проиллюстрировано на чертежах и/или определено в таблицах. Настоящее изобретение ни коим образом не ограниченно указанными твердыми формами. Соединения формулы (I) можно получить известными способами и различными путями. Приводимые далее способы иллюстрируют такие пути получения указанных соединений; специалистам должно быть понятно, что и другие способы можно использовать на практике. На представленных далее схемах,если нет других указаний, заместители имеют указанные выше значения для соединений приведенной выше формулы (I) и"PdCl2 (dppf)CH2Cl2" означает комплекс хлорид 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) 1:1 дихлорметан;"eq" означает молярный эквивалент (эквиваленты); Соединения общей формулы (II) либо коммерчески доступны, либо их можно получить, как представлено на схеме 2. Соединения общей формулы (III) либо коммерчески доступны (например, если R1a=Me и R1=Me),либо их можно получить, как представлено на схеме 3. Соединения общей формулы (IV) можно получить из соединений формулы (II) и (III) по способу стадии i циклоконденсацией соединения (II) и соединения (III) необязательно в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как хлористо-водородная кислота, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как основание Хнига (Hnig's), триэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при повышенной температуре, в течение 3-24 ч. Типичные условия включают 1,0-1,3 экв. соединения (II) и 1,0-1,1 экв. соединения (III) в присутствии хлористо-водородной кислоты, в этаноле, при кипячении с обратным холодильником в течение 3-24 ч. Кроме того, соединения общей формулы (IV) можно получить путем непосредственной конденсации соединений формулы (VII) с соединениями формулы (III), в смеси EtOH/HCl. Соединения общей формулы (V) можно получить, как представлено на схеме 4. Соединения формулы (I) можно получить из соединений (IV) и (V) по способу стадии ii путем образования мочевины в результате реакции соединения (IV) в присутствии подходящего карбонильного источника, такого как N,N'-карбонилдиимидазол, фенилхлорформиат или бис-(трихлорметил)карбонат и подходящего основания, такого как основание Хнига или пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или 1,4-диоксан, при комнатной температуре в течение 48 ч, с последующим добавлением соединения (V). Типичные условия включают в себя следующие варианты:a) 1,0 экв. соединения (IV) и 5,0-6,0 экв. N,N'-карбонилдиимидазола в дихлорметане при комнатной температуре в течение 24 ч;b) 0,25-0,80 экв. соединения (V), 0,25-1,25 экв. основания Хнига в дихлорметане или 1,4-диоксане при комнатной температуре в течение 24 ч илиc) 1 экв. соединения (IV) и 1 экв. фенилхлорформиата в смеси ТГФ/пиридин с последующим добавлением 0,8-1 экв. соединения (V) в ДМСО. Если R2 представляет арил или гетероарил, соединения общей формулы (II) можно получить, как представлено на схеме 2. Если R2-Br недоступен, соединение формулы (II) можно получить из соответствующего производного анилина путем диазотизации с последующим восстановлением, используя условия хорошо известные из химической литературы.PG представляет подходящую защитную группу, такую как ВОС или CBz, предпочтительно ВОС. Если R2 представляет или включает фенол, специалисту должно быть понятно, что может оказаться необходимым использовать защитную группу, обычно бензилокси или метилокси. Соединения общей формулы (VI) коммерчески доступны. Соединения общей формулы (II) можно получить из соединений общей формулы (VI) через соединение (VII) по способу стадий (iii) и (iv). Стадию (iii) осуществляют путем образования подходящего органометаллического реагента,например арил-MgBr, гетероарил-MgBr, арил-Li или гетероарил-Li, необязательно получаемогоin situ в стандартных условиях реакции Гриньяра, или осуществляя взаимодействие с подходящим алкиллитием, например nBuLi, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -100 до 25 С в течение 1-18 ч. Промежуточное соединение(VII) образуется в результате последующей нуклеофильной атаки соответствующим образом защищенного диазокарбоксилатного соединения,предпочтительно ди-трет-бутилдиазокарбоксилата,арил-MgBr/гетероарил-MgBr/арил-Li/гетероарил-Li, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при -78 С в течение 0,5-1,0 ч. Стадия (iv). Удаление защитных групп у соединения (VII) с использование стандартных способов,раскрытых в "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz. Если PG= BOC, типичные условия включают насыщение промежуточного соединения (VII) подходящей кислотой, такой как хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт, 1,4-диоксан или диэтиловый эфир, при комнатной температуре в течение 2-18 ч. Более предпочтительно соединения общей формулы (II) можно получить из соединений формулы(VI), комбинируя стадии iii и iv вместе в одном реакторе. Типичные условия включают: а) 1,0 экв. соединения (VI), 1,1 экв. магниевых стружек и один кристалл йода в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 18 ч с последующим добавлением ди-трет-бутилдиазокарбоксилата при -78 С в течение 30 мин;b) насыщение газообразным хлористым водородом в изопропиловом спирте при комнатной температуре в течение 0,5-1,0 ч. Если R2 представляет гетероциклил или карбоциклил, соединения общей формулы (II) можно получить в соответствии со схемой 2.1. Схема 2.1 Стадия (xvii). Соединения формулы (XXVII) можно получить из соединений формулы (VI), осуществляя взаимодействие с подходящим защищенным гидразином (например, BOC-NHNH2) в присутствии подходящего основания щелочного металла (например, K2CO3 или Na2CO3), в подходящем растворителе,таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, в интервале температур от комнатной до 60 С в течение вплоть до 48 ч. Соединения формулы (II) можно получить из соединений формулы (XXVII), используя раскрытые ранее для стадии iv способы. Соединения общей формулы (III) можно получить в соответствии со схемами 3.1 и 3.2. Если R1=-(CH2)nSRb, соединения формулы (III) можно получить, как представлено на схеме 3.1.Rb представляет метил или этил.LG представляет подходящую отщепляемую группу, например OR' или Cl, и предпочтительно представляет OR'.R' представляет C1-C4-алкил и предпочтительно C1-C2-алкил. Если R'=Et или Me, соединения формулы (VIII) коммерчески доступны. Если n=1, соединения формулы (IXA) можно получить из соединений формулы (VIII) по способу стадии v нуклеофильным замещением. Реакция протекает через образование промежуточного соединения, содержащего подходящую отщепляемую группу LG', такую как мезилат или тозилат, при осуществлении взаимодействия соединения (VIII) с мезилхлорид/ангидридом или тозилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как основание Хенига, триэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диэтиловый эфир, при низкой температуре в течение 1-2 ч. После концентрирования в вакууме добавляют 1,4-диоксан или толуол и метантиольную натриевую соль и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Типичные условия включают:b) 1,1 экв. метантиольной натриевой соли в 1,4-диоксане при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Если n=0, соединения формулы (IXA) коммерчески доступны. Соединение (III) можно получить из соединений формулы (IXA) по способу стадии vi в реакции с ацетонитрилом (X). Обрабатывают (X) подходящим основанием, таким как гидрид натрия или литийдиизопропиламид, а затем гасят промежуточный анион соединением (IXA) в подходящем растворителе,таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре в течение 3 ч, получая соединения формулы(III). Типичные условия включают 1,3 экв. ацетонитрила, 1,3 экв. гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и 1,0 экв. соединения (IXA) в тетрагидрофуране, кипячение с обратным холодильником в течение 3 ч. Если R1a представляет H, CH3 или CH2CH3, соединения формулы (III) можно получить, как представлено на схеме 3.2. Схема 3.2LG представляет подходящую отщепляемую группу, например OR' или Cl, и предпочтительно представляет OR'.R' представляет C1-C4-алкил и предпочтительно C1-C2-алкил. Соединения формулы (III) можно получить из соединений формулы (IXB) по способу стадии vi, как указано выше. Соединения формулы (IXB) либо коммерчески доступны, либо их можно получить по аналогии со способами Julia et. al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1996; 133 (1); 15-24 или Chuit et. al. Tetrahedron 1980; 36 (16),2305-10.- 18012119 Соединения формулы (V) можно получить, как представлено на схеме 4. Схема 4 Если Y=галоген и предпочтительно бром, соединения общей формулы (XI) коммерчески доступны. Соединения формулы (XII) можно получить из соединений формулы (XI) по способу стадии vii в реакции с гидразинмоногидратом, необязательно в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при повышенной температуре в течение 18-72 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XI) и избыток гидразинмоногидрата, нагревание при 70 С в течение 72 ч. Соединения формулы (XIV) можно получить из соединений формулы (XII) по способу стадии viii в реакции с подходящим алкоилхлоридом R3C(O)Cl (XIII) в присутствии подходящего основания, такого как основание Хнига, триэтиламин или пиридин в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диэтиловый эфир, при низкой температуре в течение 1-2 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XII), 1,0 экв. R3C(O)Cl (XIII) и 5,0 экв. основания Хнига в дихлорметане при температуре 0-5 С в течение 1-2 ч. Соединения формулы (XV) можно получить из соединений формулы (XIV) по способу стадии ix в результате циклизации. Этого достигают, используя подходящий дегидратирующий агент, такой как хлорокись фосфора или оксид фосфора (V) в серной кислоте, при повышенной температуре в течение 18-24 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XIV) в избытке хлорокиси фосфора при 75 С в течение 18-24 ч. Альтернативно, соединения формулы (XV) можно получить непосредственно из соединений формулы (XII) по способу стадии ix. Указанную циклизацию осуществляют, осуществляя взаимодействие с избытком соединения (XIII) и нагревая, например, при 95 С в течение 18-24 ч. Соединения формулы (XVII) можно получить из соединений формулы (XV) по способу стадии х в катализируемой Pd реакции перекрестного сочетания с 2-меркаптобензиловым спиртом (XVI) в присутствии подходящего катализатора, такого как PdCl2(dppf)CH2Cl2, в присутствии подходящего основания,такого как карбонат цезия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком какN,N-диметилформамид или 1,4-диоксан, при повышенной температуре в течение 2-48 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XV), 1,2-1,4 экв. карбоната цезия, 1,3 экв. 2-меркаптобензилового спирта (XVI) и 0,1 экв. PdCl2(dppf)CH2Cl2 в N,N-диметилформамиде при повышенной температуре в течение 18 ч. Соединения формулы (XVIII) можно получить из соединений формулы (XVII) по способу стадии xi образования азида. На этой стадии осуществляют взаимодействие соединения (XVII) с подходящим основанием, таким как DBU или гидрид натрия, осуществляя затем взаимодействие с подходящим азидом, таким как дифенилфосфорилазид, в подходящем растворителе, таком как толуол или тетра- 19012119 гидрофуран, при температуре в интервале 0-25 С в течение 18-24 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XVII), 1,2 экв. DBU и 1,2 экв. дифенилфосфорилазида в толуоле при 0-25 С в течение 24 ч. Соединения формулы (V) можно получить из соединений формулы (XVIII) по способу стадии xii в результате восстановления соединения (XVIII) подходящим восстанавливающим агентом, таким как трифенилфосфин/вода, хлорид олова, или в результате каталитического гидрирования в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или этанол, при температуре в интервале от комнатной до повышенной. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XVIII), 1,2 экв. трифенилфосфина и 1,2 экв. воды в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 40 ч и при 50 С в течение 5 ч. Альтернативно, соединения формулы (V) можно также получить, как представлено на схеме 5. Схема 5 Соединения формулы (XII) можно получить, как представлено на схеме 4. Соединения формулы (XIX) либо коммерчески доступны, либо их можно получить, как представлено на схеме 6. Соединения формулы (XX) можно получить из соединений формулы (XII) и (XIX) по способу стадии xiii, конденсируя гидразин (XII) и альдегид (XIX) в подходящем растворителе, таком как метанол,этанол или толуол, при повышенной температуре в течение 0,5-1,0 ч. Типичные условия включают 1 экв. соединения (XII) и 1 экв. соединения (XIX) в этаноле, кипятят с обратным холодильником в течение 0,5-1,0 ч. Соединения формулы (XV) можно получить из соединений формулы (XX) по способу стадии xiv в результате циклизации соединения (XX) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как(диацетоксииодо)бензол, церий (IV)аммонийнитрат или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон в подходящем растворителе, таком как этилацетат, дихлорметан или ацетонитрил, при комнатной температуре в течение 18-24 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XX) и 1,2 экв. (диацетоксииодо)бензола в дихлорметане при комнатной температуре в течение 24 ч. Альтернативно, соединения формулы (XV) можно получить из соединений (XII) по способу стадийxiii и xiv в реакции в одном реакторе. Типичные условия включают 1 экв. соединения (XII) и 1 экв. соединения (XIX) в этаноле, кипятят с обратным холодильником в течение 0,5-1,0 ч с последующим добавлением 1,2 экв. (диацетоксииодо)бензола и дихлорметана при комнатной температуре в течение 24 ч. Соединения формулы (XVII) можно получить из соединений формулы (XV) и (XVI) по способу стадии х, как представлено на схеме 5. Соединения формулы (XVIII) можно получить из соединений формулы (XVII) по способу стадииxi, как представлено на схеме 5. Соединения формулы (V) можно получить из соединений формулы (XVIII) по способу стадии xii,как представлено на схеме 5. Альтернативно, соединения формулы (V) можно также получить из соединений формулы (XVII) по способу стадии xviii - реакция протекает через образование промежуточного соединения, содержащего подходящую отщепляемую группу, такую как мезилат или тозилат, при осуществлении взаимодействия соединения (VIII) с мезилхлорид/ангидридом или тозилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как основание Хнига, триэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диэтиловый эфир, при температуре в интервале от низкой до комнатной в течение 1-4 ч. Полученное промежуточное соединение затем обрабатывают подходящим источником аммиака,обычно 7 М аммиаком в метаноле при комнатной температуре в течение 18-72 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XVII), 3,0-4,0 экв. основания Хнига и 2,0-3,0 экв. метансульфонилангидрида в дихлорметане, при 25 С в течение 1-4 ч. Добавляют избыток 7 М аммиака в метаноле и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18-72 ч. Альтернативно, соединения формулы (V) можно получить из соединений формулы (XV) и соединения формулы (XXVII), где PG представляет защитную группу, такую как ВОС. Типичные условия включают 1 экв. соединения (XV), 1,2 экв. соединения (XXVII), 1,2 экв. безводного карбоната цезия, 3 экв. фторида цезия, 0,1 экв. PdCl2(dppf)CH2Cl2 в диметилформамиде в качестве растворителя при температуре 80-100 С в течение 2-48 ч. Затем, используя кислоту, у продукта указанной реакции удаляют ВОС группы, получая соединения формулы (V). Соединения формулы (XXVII) можно получить из соединений формулы (XXVIII) по способу стадии xix (схема 5.1). Реакция протекает путем катализируемого палладием встраивания сульфида в связь ароматика-бром. Типичные условия включают 1 экв. соединения (XXVIII), 1 экв. три(изопропил)силилсульфида калия (полученного из 1 экв. трет-бутоксида калия и 1 экв. триизопропилсилантиола в толуоле), 1 экв.PdCl2(dppf)CH2Cl2 в толуоле в качестве растворителя при 100 С в течение 0,5-2,0 ч. Схема 5.1 Если R3 представляет фенол или включает фенол, специалисту должно быть ясно, что может оказаться необходимым использовать защитную группу, обычно бензилокси или метилокси. Схема 6 Соединения формулы (XXIV) коммерчески доступны. Соединения формулы (XXV) можно получить из соединений формулы (XXIV) по способу стадииxv в результате восстановления подходящим восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид или боргидрид натрия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, при повышенной температуре в течение 6-18 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XXIV) и 1,0-1,2 экв. литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Соединения формулы (XIX) можно получить из соединений формулы (XXV) по способу стадии xvi в результате окисления подходящим окисляющим агентом, таким как диоксид марганца, перманганат калия или оксалилхлорид/диметилсульфоксид, в подходящем растворителе, таком как ацетон, дихлорметан или диметилсульфоксид, при температуре в интервале от -80 до 80 С в течение 3-18 ч. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XXV) и 0,5 экв. диоксида марганца в ацетоне при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч.- 21012119 Альтернативно, соединения формулы (XIX) можно получить из коммерческих соединений формулы (XXVI) по способу стадии xvii в результате восстановления нитрила диизобутилалюминийгидридом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре. Типичные условия включают 1,0 экв. соединения (XXVI) и 1,0-2,0 экв. диизобутилалюминийгидрида в тетрагидрофуране при -78C в течение 1 ч, избыток хлористо-водородной кислоты и воды при 0 С. Специалистам в данной области должно быть ясно, что может оказаться необходимым или желательным на любой стадии синтеза соединений формулы (I) защитить одну или более из чувствительных групп в молекуле с тем, чтобы предотвратить возможность нежелательных побочных реакций. В частности, может оказаться необходимым или желательным защитить фенольные группы. Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), можно использовать обычными способами. См., например, те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green иHydroxyl Group"). Альтернативно, защищенные фенолы доступны из коммерческих источников. Удаление таких групп можно осуществить обычными способами. Следует также учитывать, что соединения формулы (I) можно также превратить в альтернативные соединения формулы (I), используя стандартные химические реакции и трансформации. Например, еслиX (где X означает группу, как представлено здесь в разделах примеры и примеры получения) представляет сложный эфир, соединения формулы (I) можно омылить, образуя в результате производные карбоновой кислоты. Если X=арилокси, соединение (I) можно деалкилировать, используя трибромид бора или смесь HBr/уксусная кислота, получая соответствующий фенол. Кроме того, если X=OH, гидроксиалкоксипроизводные можно получить, осуществляя взаимодействие с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2 Нпираном с последующим удалением защитных групп у первичного спирта, используя трибромид бора или паратолуолсульфоновую кислоту. В другом варианте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I),где заместители имеют указанные в п.1 значения, и указанное описание относится к способам, которые включают следующие стадии:i: циклоконденсация соединения формулы (II) и соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV)ii: образование мочевины, осуществляя взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V), в присутствии подходящего карбонильного источника. В другом варианте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (V),где заместители имеют значения, определенные в описании, относящемся к способам, который включает следующие стадии:xi: образование азида, осуществляя взаимодействие соединения формулы (XVII) с подходящим основанием, осуществляя затем взаимодействие с подходящим азидом, до образования соединения формулы (XVIII)xii: восстановление соединения формулы (XVIII) до образования соединения формулы (V) В другом варианте настоящего изобретения предложен новый способ, как раскрыто в описании. В другом варианте настоящего изобретения предложено промежуточное соединение формулы (IV),(V), (XVII) или (XVIII), где заместители имеют указанные в описании значения. В другом варианте настоящего изобретения предложено новое промежуточное соединение определенной здесь формулы. Другой аспект настоящего изобретения представляет соединение формулы (I), как здесь раскрыто,или его соль и/или сольват для использования в медицине. Другой аспект настоящего изобретения представляет соединение формулы (I), как здесь раскрыто,или его соль и/или сольват для применения для лечения заболевания, нарушения или состояния выбранных из группы, состоящей из: 1) астмы любого типа, этиологии или патогенеза, особенно астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы, не атопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной lgE-опосредствованной астмы, бронхиальной астмы, функциональной астмы,истиной астмы, врожденной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, функциональной астмы неизвестного или субклинического происхождения, не атопической астмы, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы,вызванной физическими нагрузками, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, астмы, связанной с производственными условиями, астмы, вызванной бактериальной, грибковой,протозойной или вирусной инфекцией, не аллергической астмы, начальной стадии астмы, синдрома одышки у новорожденных и бронхиолита; 2) хронической или острой бронхоконстрикции, хронического бронхита, закупорки узких частей дыхательных путей и эмфиземы; 3) обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, особенно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, которые являются членами, выбранными из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD), COPD, которые включают хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, связанную или не связанную с COPD, COPD, которые характеризуются необратимой прогрессирующей закупоркой дыхательных путей, респираторного дистресссиндрома у взрослых (ARDS), усиление гиперреактивности дыхательных путей вследствие другого лекарственного лечения и заболеваний дыхательных путей, которые связаны с легочной гипертонией; 4) бронхита любого типа, этиологии, или патогенеза, особенно бронхита, который является членом,выбранным из группы, состоящей из острого бронхита, острого ларинготрахеального бронхита, арахидового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, первичного пластического бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита; 5) острого повреждения легких; 6) бронхоэктаза любого типа, этиологии, или патогенеза, особенно бронхоэктаза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза,веретеновидного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза. Следующий аспект настоящего изобретения составляет использование соединения формулы (I), как здесь раскрыто, или его соли и/или сольвата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения, или состояния, раскрытых выше в пп.1-6. Следующий аспект настоящего изобретения составляет использование соединения формулы (I), как здесь раскрыто, или его соли и/или сольвата для получения лекарственного средства для лечения р 38-опосредствованного заболевания, нарушения или состояния или TNF-опосредствованного заболевания, нарушения или состояния. Другой аспект настоящего изобретения представляет соединение формулы (I), как здесь раскрыто,или его соль и/или сольват для применения для лечения р 38-опосредствованного заболевания, нарушения или состояния или TNF-опосредствованного заболевания, нарушения или состояния.- 23012119 В настоящем изобретении предложен способ лечения млекопитающего, включая человека, эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Более конкретно, в настоящем изобретении предложен способ лечения р 38-опосредствованного заболевания, нарушения или состояния или TNF-опосредствованного заболевания, нарушения или состояния у млекопитающего, включая человека, особенно перечисленных выше заболеваний нарушений или состояний, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его соли и/или сольвата. Предпочтительно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для применения для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, особенно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, которые являются членами, выбранными из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD), COPD, которые включают хронический бронхита, эмфизему легких или одышку,связанную или не связанную с COPD, COPD, которая характеризуется необратимой прогрессирующей закупоркой дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS), усилением гиперреактивности дыхательных путей вследствие другого лекарственного лечения и заболеваний дыхательных путей, которые связаны с легочной гипертонией, или астмы любого типа, этиологии или патогенеза, особенно астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы,не атопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной lgE-опосредствованной астмы,бронхиальной астмы, функциональной астмы, настоящей астмы, врожденной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, функциональной астмы неизвестного или субклинического происхождения, не атопической астмы, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной физическими нагрузками, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, астмы, связанной с производственными условиями,астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, не аллергической астмы, начальной стадии астмы, синдрома одышки у новорожденных и бронхиолита. Более предпочтительно, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD). Предпочтительно в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, особенно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, которые являются членами, выбранными из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD), COPD, которые включают хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, связанную или не связанную с COPD, COPD, которые характеризуются необратимой прогрессирующей закупоркой дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS), усиления гиперреактивности дыхательных путей вследствие другого лекарственного лечения и заболеваний дыхательных путей, которые связаны с легочной гипертонией, или астмы любого типа, этиологии или патогенеза, особенно астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы, не атопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной lgEопосредствованной астмы, бронхиальной астмы, функциональной астмы, настоящей астмы, врожденной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, функциональной астмы неизвестного или субклинического происхождения, не атопической астмы, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной физическими нагрузками, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, астмы, связанной с производственными условиями, астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, не аллергической астмы, начальной стадии астмы, синдрома одышки у новорожденных и бронхиолита. Более предпочтительно в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD). В том смысле, как здесь использован, термин "TNF-опосредствованное заболевание", или"TNF-опосредствованное нарушение", или "TNF-опосредствованное состояние" относится к любому заболеванию, нарушению или состоянию (конкретно к любому патологическому состоянию) соответственно, при котором TNF играют роль или под контролем самих TNF, или за счет TNF, которые вызывают выделение других монокинов, таких как, например, IL-1, IL-6 и/или IL-8. Болезненное состояние, при котором, например, IL-1 являются основным компонентом и продуцирование которых или их действие усиливается или происходит их секретирование как реакция на TNF, следует поэтому рассматривать как нарушение, опосредствованное TNF. В том смысле, как здесь использован, термин "р 38-опосредствованное заболевание", или"р 38-опосредствованное нарушение", или "р 38-опосредствованное состояние" относится к любому забо- 24012119 леванию, нарушению или состоянию (более конкретно к любому патологическому состоянию) соответственно, при котором р 38 играют роль, или под контролем самих р 38, или за счет р 38, которые вызывают выделение других монокинов, таких как, например, IL-1, IL-6, и/или IL-8. Болезненное состояние, при котором, например, IL-1 являются основным компонентом и продуцирование которых или их действие усиливается или происходит их секретирование как реакция на р 38, следует поэтому рассматривать как нарушение, опосредствованное р 38. Соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения TNF-опосредствованных заболеваний, нарушений или состояний или р 38-опосредствованных заболеваний, нарушений или состояний, особенно указанных здесь аллергических и не аллергических заболеваний дыхательных путей, но также и для лечения р 38-опосредствованных или TNF-опосредствованных состояний, таких как:(b) артрит, такой как ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагрический артрит, остеоартрит,артрит при системной красной волчанке, ювенильный артрит, остеоартрит и подагрический артрит;(d) боль (т.е. использование соединений в качестве анальгетиков), такая как нейропатическая боль;(g) сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, инфаркт миокарда (такой как показания после инфаркта миокарда), тромбоз, застойная сердечная недостаточность, сердечное реперфузионное поражение и осложнения, связанные с гипертонией и/или сердечной недостаточностью, такие как повреждения сосудов;(i) удар, такой как ишемический и геморрагический удар;(j) ишемия, такая как ишемия мозга и ишемия в результате сердечного/коронарного шунтирования;(n) нейротравма и травма мозга, такая как закрытое повреждение головы;(р) нарушения центральной нервной системы (которые включают, например, нарушения с воспалительными или апоптотическими компонентами), такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона,болезнь Хантингтона, амилотрофический латеральный склероз, поражение спинного мозга и периферийная невропатия;(r) желудочно-кишечные состояния, такие как воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника и язвенный колит;(s) язвенные заболевания, такие как язва желудка;(t) глазные заболевания, такие как ретенит, етинопатии (такие как диабетическая ретинопатия), увеит, окулярная фотофобия, атрофия оптического нерва не глаукомного происхождения и возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD) (такая как ARMD-атрофическая форма);(u) офтальмологические состояния, такие как отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация глаза, неоваскуляризация сетчатки (такая как неоваскуляризация после поражения или инфицирования) и ретролентальная фиброплазия;(v) глаукома, такая как первичная открытоугольная глаукома (POAG), наступление ювенильной первичной открытоугольной глаукомы, закрытоугольная глаукома, псевдоэксфолиативная глаукома, передняя ишемическая оптическая невропатия (AION), глазная гипертония, синдром Райгера, normal(w) острое поражение тканей глаза и травма глаза, такая как посттравматическая глаукома, травматическая оптическая невропатия и закупорка центральной артерии сетчатки (CRAO);(z) кожные состояния, такие как псориаз, экзема, ожог, дерматит, келоидные образования, образование тканей шрама и ангиогенные нарушения;(аа) вирусные и бактериальные инфекции, такие как сепсис, септический шок, грамотрицательный сепсис, малярия, менингит, оппортунистические инфекции, вторичная кахексия после инфекции или злокачественная кахексия, вторичная после синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS), AIDS,ARC (связанный с AIDS комплекс), пневмония, риновирусные инфекции и герпесвирус;(ff) автоиммунные заболевания, такие как реакция отторжения трансплантата хозяином и отторже- 25012119 ние аллотрансплантата;(ii) нарушения женской репродуктивной системы, такие как эдометриоз;(jj) патологические, но незлокачественные состояния, такие как гемангиома (такие как младенческая гемангинома), ангиофиброма носоглотки и аваскулярный костный некроз;(kk) доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазии, включая раковые заболевания, такие как колоректальные раковые заболевания, раковые заболевания мозга, раковые заболевания костей,неоплазия эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такая как карцинома базальных клеток,аденокарцинома, раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как раковые заболевания губ,раковые заболевания рта, раковые заболевания эзофагуса, раковые заболевания тонкого кишечника и раковые заболевания желудка, раковые заболевания толстой кишки, раковые заболевания печени, раковые заболевания мочевого пузыря, раковые заболевания поджелудочной железы, раковые заболевания яичников, раковые заболевания шейки матки, раковые заболевания легких, раковые заболевания молочной железы, раковые заболевания кожи, такие как раковые заболевания сквамозных клеток и базальных клеток, раковые заболевания простаты, карцинома клеток почек и другие известные раковые заболевания, которые воздействуют на эпителиальные клетки всего организма;(mm) лимфома, такая как лимфома В клеток;(nn) системная красная волчанка (SLE);(tt) реакции острой фазы, такие как наблюдаются при инфекциях и сепсисе и во время шока, например (uu) септического шока, гемодинамического шока, и т.д.;(bbb) герпесвирус, включая вирус герпеса простого типа-1 (HSV-1), вирус герпеса простого типа-2(ddd) вирус ветряной оспы (VZV);(ggg) человеческий герпесвирус-7 (РРМ-7), человеческий герпесвирус-8 (РРМ-8). В другом варианте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль и/или сольват для применения для лечения заболевания, нарушения или состояния, выбранных из приведенного выше списка от (а) до (ggg). Следующий вариант настоящего изобретения составляет применение соединения формулы (I) или его соли и/или сольвата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния, выбранных из приведенного выше списка от (а) до (ggg). Еще одним вариантом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, нарушения или состояния, выбранный из представленного выше списка от (а) до (ggg), у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его соли и/или сольвата. Соединения настоящего изобретения можно также использовать для лечения р 38- илиTNF-опосредствованных заболеваний, таких как вызванное курением воспаление, воспаление, усиленное кашлем, для контроля миогенеза, для лечения избыточного продуцирования слизи и/или для лечения гиперсекреции слизи. Так как TNF- отличаются близкой структурной гомологией с TNF- (известным также как кахетин) и так как каждый из них вызывает аналогичные биологические реакции и связывается с теми же самыми клеточными рецепторами, соединения настоящего изобретения имеют тенденцию ингибировать синтез как TNF-, так и TNF- и поэтому в рассматриваемом описании их называют вместе как "TNF",если нет других указаний.- 26012119 Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, как здесь раскрыто, можно вводить в соответствии с изобретением животным, предпочтительно млекопитающим, и особенно людям, в качестве фармацевтического препарата. Соединение можно вводить, как оно есть, в смеси с одним или более из других соединений настоящего изобретения или в форме фармацевтических препаратов, которые в качестве активного составляющего содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения, в дополнение к обычным фармацевтически нейтральным эксципиентам и/или добавкам. Соединения настоящего изобретения, предназначенные для использования в фармацевтических препаратах, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получить, например, в виде твердых пластинок, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую сушку или сушку с использованием радиочастот. Соединения можно вводить отдельно, или в комбинации с одним или более из других соединений настоящего изобретения, или в комбинации с одним или более из других лекарств (или в виде их комбинации). Обычно их вводят в виде композиций вместе с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин эксципиент используют здесь для обозначения любого ингредиента, отличающегося от соединения (соединений) настоящего изобретения. Выбор эксципиента в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и от характера дозовой формы. Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединений настоящего изобретения, и способы их получения может легко определить специалист в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (MackPublishing Company, 1995). Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание с тем, чтобы указанное соединение попало в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать введение за щеку или введение под язык, в результате чего соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержание частицы, жидкости или порошки, пастилки (включая заполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки, яйцеклетки, спреи и жидкие композиции. Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции можно использовать в качестве наполнителей для мягких и твердых капсул, и обычно они включают носитель,например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящие масла, и один или более из эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции можно также получить, восстанавливая твердые формы, например из саше. Соединения настоящего изобретения можно также использовать в быстро растворяющихся, быстро разлагающихся дозовых формах, таких как те, что раскрыты в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen (2001). Для дозовых форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, лекарство может составлять от 1 до 80 вес.% от дозовой формы, более обычно от 5 до 60 вес.% дозовой формы. В дополнение к лекарству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрийкрахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскарамелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель составляет от 1 до 25 вес.%, предпочтительно от 5 до 20 вес.% дозовой формы. Связующие обычно используют для придания способности композициям к склеиванию в виде таблеток. Подходящие связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную и т.п.),маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного кальцийфосфата. Таблетки могут также необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как натрийлаурилсульфат и полисорбат 80, и скользящие, такие как двуокись кремния и тальк. Если присутствуют поверхностно-активные агенты, они могут составлять от 0,2 до 5 вес.% таблетки и скользящие могут составлять от 0,2 до 1 вес.% таблетки. Таблетки также обычно содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция стеарат цинка, натрийстеарилфумарат и смеси стеарата магния с натрийлаурилсульфатом. Смазывающие агенты обычно составляют от 0,25 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,5 до 3 вес.% таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, вкусовые агенты, консерванты и маскирующие вкус агенты.- 27012119 Примеры таблеток содержат вплоть до около 80% лекарства, от около 10 до около 90 вес.% связующего, от около 0 до около 85 вес.% разбавителя, от около 2 до около 10 вес.% разрыхлителя и от около 0,25 до около 10 вес.% смазывающего агента. Смеси для таблеток можно прессовать непосредственно или с помощью вальцов до получения таблеток. Смеси для таблеток или порции смесей в другом варианте можно гранулировать во влажном или сухом состоянии, или гранулировать расплав, замороженный расплав, или экструдировать перед таблетированием. Конечная форма может включать один или более из слоев, и может быть в оболочке или без нее; она может быть даже инкапсулирована. Получение таблеток обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, by H. Lieberman andL. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). В качестве употребляемых пленок для перорального введения людям или животным обычно используют мягкие растворимые в воде или набухающие в воде формы тонких дозовых пленок, которые могут быстро растворяться или прилипать к слизистой, и обычно включают соединение настоящего изобретения, пленкообразующий полимер, связующее, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, агент, модифицирующий вязкость и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут осуществлять более чем одну функцию. Соединения настоящего изобретения могут быть водорастворимыми или неводорастворимыми. Водорастворимые соединения обычно включают от 1 до 80 вес.%, более обычно от 20 до 50 вес.% растворенных веществ. Менее растворимые соединения могут включать большую долю соединения, обычно вплоть до 88 вес.% растворенных веществ. Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут быть в форме шариков, состоящих из множества частиц. Пленкообразующий полимер можно выбрать из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и обычно он присутствует в количестве от 0,01 до 99 вес.%, более обычно от 30 до 80 вес.%. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, отдушки и улучшающие вкус агенты, консерванты, стимулирующие выделение слюны агенты, охлаждающие агенты, сорастворители (включая масла), умягчители, увеличивающие объем агенты, противовспенивающие агенты, поверхностно-активные и маскирующие вкус агенты. Пленки в соответствии с настоящим изобретением обычно получают, используя сушку испарением тонких водных пленок, нанесенных на легко отслаивающуюся подложку или бумагу. Это можно осуществить в сушильной печи или в тоннеле, обычно в комбинированной сушке для покрытий, или сушкой вымораживанием или вакуумированием. Твердые композиции для перорального введения можно получить в формах для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, с задержкой, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение. Подходящие композиции с модифицированным высвобождением для целей настоящего изобретения раскрыты в патенте США 6106864. Детали других подходящих технологий высвобождения, такие как дисперсии высоких энергий, и осмотические и частицы в оболочке можно найти в PharmaceuticalTechnology On-line, 25 (2), 1-14, by Verma et al. (2001). Использование жвачек для осуществления контролируемого высвобождения раскрыто в WO 00/35298. Соединения настоящего изобретения можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное,интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают шприцы с иглами (включая микроиглы), инъекторы без игл и способы вливаний. Соединения настоящего изобретения можно вводить через поверхность кожи или слизистой, т.е. дермально или трансдермально. Соединения настоящего изобретения можно также вводить интраназально, или с помощью ингаляций, обычно в форме сухого порошка (либо отдельно в виде смеси, например в виде сухой смеси с лактозой, или в виде смеси частиц компонентов, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора для сухого порошка, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением,насоса, распылителя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамику, для получения тумана из мельчайших частиц) или распылителя под давлением с использованием или без использования подходящей сжатой жидкости в баллоне, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального использования порошок может включать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или баллончик-распылитель содержат раствор или суспензию соединения (соединений) настоящего изобретения включая, например, этанол, водный этанол, или подходящий альтернативный агент для диспергирования, агент, способствующий растворению, и для усиления высвобождения активного агента, пропеллант (пропелланты) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активный агент, такой как сорбитантриолеат, олеиновая- 28012119 кислота или олигомолочная кислота. Перед использованием в виде сухого порошка или суспензии лекарство измельчают до частиц, размеры которых пригодны для использования для ингаляции (обычно менее чем 5 мкм). Этого можно достичь, используя подходящий способ измельчения, такой как в спиральной вихревой мельнице, вихревой мельнице с псевдоожиженным слоем, сверхкритической обработкой до получения наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или сушка распылением. Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или аппарате для вдувания могут быть сформированы таким образом, чтобы содержать смесь порошка соединения настоящего изобретения, подходящего порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал и модификатора характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в форме последнего. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Подходящие композиции растворов для использования в пульверизаторах с использованием электрогидродинамики для получения тумана из мельчайших частиц могут содержать от 1 мкг до 20 мг соединения настоящего изобретения на порцию, и объем порции может меняться от 1 до 100 мкл. Типичные композиции включают соединение настоящего изобретения, пропиленгликоль, стерильную воду,этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. Подходящие вкусовые агенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрийсахарин, могут быть добавлены к тем композициям настоящего изобретения, которые предназначены для ингаляций или для интраназального введения. Композиции для ингаляций или для интраназального введения могут быть композициями для немедленного и/или модифицированного высвобождения, используя, например, PGLA. Композиции для модифицированного высвобождения включают композиции для замедленного, с задержкой, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения. В случае ингаляторов с сухими порошками и аэрозолями величина единичной дозы определяется формой клапана, который пропускает определенное количество состава. Единичные дозы в соответствии с настоящим изобретением обычно установлены таким образом, чтобы вводить отмеренную дозу или"впрыск", содержащие от 0,001 до 10 мг соединения настоящего изобретения. Полная дневная доза обычно составляет от 0,001 до 40 мг, которую можно вводить в виде одной дозы или чаще в виде разделенных доз в течение дня. В другом варианте настоящего изобретения соединения настоящего изобретения предпочтительно вводят с помощью ингаляции. Более предпочтительно соединения настоящего изобретения вводят путем ингаляции, используя ингалятор с сухим порошком или ингалятор с мерной дозой, наиболее предпочтительно ингалятор с сухим порошком. Соединения настоящего изобретения можно вводить ректально или вагинально, например в форме суппозиториев, пессариев или в виде клизмы. Соединения настоящего изобретения можно также вводить непосредственно в глаз или в ухо,обычно в форме капель суспензии тонко измельченных частиц или растворов в изотоническом, стерильном солевом растворе с подобранным соответствующим образом значением рН. Соединения настоящего изобретения могут быть скомбинированы с растворимыми веществами, состоящими из макромолекул, такими как циклодекстрин и его подходящие производные, или полимеры,содержащие полиэтиленгликоль, с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования любым из вышеуказанных способов введения. Так например, было обнаружено, что комплексы лекарство-циклодекстрин обычно можно использовать для большинства дозовых форм и способов введения. Можно использовать как комплексы включения, так и не включения. В качестве альтернативы непосредственным комплексам аниона с лекарством циклодекстрины можно использовать как вспомогательную добавку, т.е. как носитель, разбавитель или агент, способствующий растворению. Наиболее часто для этих целей используют альфа-, бета- и гаммадекстрины, примеры которых можно найти в Международных патентных заявках WO 91/11172,WO 94/02518 и WO 98/55148. В другом варианте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его соль и/или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель,носитель или адъювант. В другом аспекте настоящего изобретения предложен набор, который включает:a) соединение формулы (I) или его соль и/или сольват;b) инструкции для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей иc) упаковку, содержащую а) и b). Предпочтительно, чтобы обтурационным или воспалительным заболеванием дыхательных путей было COPD.- 29012119 В альтернативном варианте инструкции в п.b) предназначены для лечения астмы. Так как может оказаться желательным вводить комбинацию активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения включено то, что две или более из фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением, удобно скомбинировать в виде набора подходящих для совместного введения композиций. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения составляет набор, включающий две или более из отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение настоящего изобретения в соответствии с настоящим изобретением, и средства для отдельного сохранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или отдельные пакетики из фольги. Примером такого набора может служить знакомый блистер для упаковки таблеток, капсул и т.п. Набор настоящего изобретения может быть конкретно предназначен для введения различных дозовых форм, например парентеральных, для введения отдельных композиций с различными дозовыми интервалами или для титрования отдельных композиций друг против друга. Для удобства набор обычно включает рекомендации для введения и может быть снабжен так называемой памяткой. Для введения пациентам - людям полная дневная доза соединений настоящего изобретения обычно составляет от 0,01 до 10 мг, естественно, в зависимости от способа введения. Например, дневная доза для ингаляции может составить всего от 0,01 до 5 мг. Полную дневную дозу можно вводить в виде одной дозы или в виде нескольких разделенных доз, и дневная доза по предписанию врача может оказаться вне типичного интервала приведенных здесь значений. Указанные дозы основаны на средних значениях веса человека - от около 65 до 70 кг. Врач легко сможет определить дозы для пациентов, вес которых находится вне указанного интервала, таких как младенцы и пожилые люди. В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения соединения настоящего изобретения можно также использовать как комбинацию с одним или более из дополнительных терапевтических агентов, которые необходимо совместно ввести пациенту для достижения конкретно необходимых терапевтических конечных результатов, таких как лечение патофизиологических болезненных процессов включая, но ими не ограничиваясь, (i) бронхостеноз, (ii) воспаления, (iii) аллергию, (iv) разрушение тканей, (v) признаки и симптомы, такие как одышка, кашель. Второй и последующие терапевтические агенты могут быть также соединениями настоящего изобретения или одним или более из ингибиторов TNF и/или ингибиторов р 38, известных специалистам. Обычно чаще второй и последующие терапевтические агенты выбирают из различных классов терапевтических агентов. В том смысле, как здесь использованы термины "совместное введение", "совместно вводят" и "в комбинации с", относящиеся к соединениям настоящего изобретения и одному или более из других терапевтических агентов, предполагается, что они означают, и действительно означают, и включают следующее: одновременное введение такой комбинации соединения (соединений) настоящего изобретения и терапевтического агента (терапевтических агентов) нуждающемуся в таком лечении пациенту, если такие компоненты представлены вместе в единичной дозовой форме, из которой указанные компоненты высвобождаются в организм пациента практически одновременно; практически одновременное введение такой комбинации соединения (соединений) настоящего изобретения и терапевтического агента (агентов) нуждающемуся в таком лечении пациенту, когда такие компоненты представлены отдельно друг от друга в отдельных дозовых формах, которые указанный пациент принимает практически одновременно, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно в организм указанного пациента; последовательное введение такой комбинации соединения (соединений) настоящего изобретения и терапевтического агента (агентов) нуждающемуся в таком лечении пациенту, когда такие компоненты представлены отдельно друг от друга в отдельных дозовых формах, которые указанный пациент принимает в последовательные моменты времени со значительными временными интервалами между каждым из введений, после чего указанные компоненты высвобождаются существенно в различные моменты времени в организм указанного пациента; и последовательное введение такой комбинации соединения (соединений) настоящего изобретения и терапевтического агента (агентов) нуждающемуся в таком лечении пациенту, когда такие компоненты скомпонованы вместе в одной дозе, из которой указанные компоненты высвобождаются контролируемым способом, в результате чего они одновременно, последовательно и/или перекрываясь вводятся одновременно и/или в различное время указанному пациенту, причем каждую часть можно вводить или одинаковым, или разными способами. Подходящие примеры других терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединением (соединениями) настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемыми солями,сольватами или их композициями, включают, но ни коим образом ими не ограничиваются, следующие: