Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TLR В изобретении описан новый класс соединений формулы (I-A) фармакологические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, ассоциированных с Tollподобными рецепторами, включая TLR7 и TLR8. В первом объекте соединения пригодны для использования в качестве адьювантов для повышения эффективности вакцины (формула I), где X3 обозначает N, X4 обозначает N или CR3, а X5 обозначает -CR4=CR5. Перекрестные ссылки на родственные заявки В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительными заявками 35 U.S.С. 119(е) U.S.61/033139, поданной 3 марта 2008 г, и U.S.61/148336, поданной 29 января 2009 г. Содержание заявок в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок. Государственная поддержка Настоящее изобретение поддержано правительством, грантом DTRAHDTRA1-07-9-0001 Министерства обороны. Правительство имеет определенные права на изобретение. Область изобретения Изобретение относится к модуляторам Toll-подобных рецепторов и к способам применения таких соединений. Предпосылки создания изобретения Раннее распознавание специфических классов патогенов выполняется врожденной иммунной системой с помощью образраспознающих рецепторов (ОРР). Детектируемые патогены включают вирусы,бактерии, простейших и грибы, каждый из которых конститутивно экспрессирует набор классспецифичных устойчивых к мутации молекул, так называемых патоген-ассоциированных молекулярных образов (ПАМО). Такие молекулярные маркеры могут состоять из белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот или их комбинаций, и они могут располагаться как внутри патогена, так и на его внешней оболочке. Примеры ПАМО включают бактериальные углеводы (липополисахирид или ЛПС, маннозу),нуклеиновые кислоты (бектериальные или вирусные РНК или ДНК), пептидогликаны и липотейхоевые кислоты (из грамположительных бактерий), N-формилметионин, липопротеины и грибковые гликаны. Образраспознающие рецепторы используют три свойства ПАМО. Первое свойство заключается в конститутивной экспрессии, которая позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его жизненного цикла. Второе свойство - ПАМО являются класс-специфичными, что позволяет хозяину различать один патоген от другого и тем самым направлять иммунный ответ. Третье свойство - устойчивость к мутациям, что позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его конкретного штамма. ОРР принимают участие не только в распознавании патогена по его ПАМО, но и выполняют другие функции. При связывании ОРР образуют кластеры, используют другие внутриклеточные и внеклеточные белки для образования комплекса и индуцируют каскады сигналов, которые в конечном счете воздействую на транскрипцию. Кроме того, ОРР принимают участие в активации функций комплемента, коагуляции, фагоцитоза, воспаления и апоптоза в ответ на идентификацию патогена. ОРР можно разделить на клеточные ОРР и сигнальные ОРР. Сигнальные ОРР включают многочисленное семейство мембранносвязанных Toll-подобных рецепторов (TLR) и цитоплазматические NODподобные рецепторы, в то время как клеточные ОРР ускоряют прикрепление, захват и разрушение микроорганизмов фагоцитами и при этом не передают внутриклеточный сигнал, клеточные ОРР расположены на всех фагоцитах и опосредуют удаление апоптозных клеток. Кроме того, клеточные ОРР распознают углеводы и включают маннозные рецепторы макрофагов, глюкановые рецепторы, присутствующие на всех фагоцитах, и фагоцитарные рецепторы, которые распознают заряженные лиганды. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предлагаются соединения и их фармацевтические композиции, которые пригодны в качестве модуляторов Toll-подобных рецепторов. В одном объекте настоящего изобретения предлагаются такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли формулы (I-A), способы их применения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединенияR5 выбирают из галогена, -C(O)OR7, -N(R9)2, -NHN(R9)2, -(CH2)nR7, -LR10, C1-C6-алкила, C1-C6 галогеналкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила и C1-C6-алкоксигруппы, причем указанный C1-C6-алкил,C2-C8-алкенил и C2-C8-алкинил в составе R5, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)OR8 и -N(R9)2; каждый L независимо выбирают из химической связи, -(O(CH2)m)t- и C1-C6-алкилена, причем указанный C1-C6-алкилен в составе L замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -R8;R7 выбирают из C1-C6-алкила, фенила, нафтила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, C3-C8-циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, независимо выбранный из N, причем указанный C1-C6-алкил, фенил, нафтил,гетероарил и гетероциклоалкил в составе R7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами R13, а каждая группа R13 независимо выбрана из галогена, -CN, -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8,-LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LN(R9)2, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -OLS(O)2N(R9)2 и -LP(O)(OR8)2; каждый R8 независимо выбирают из H, -СН(фенил)2, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6-гидроксиалкила, причем указанный C1-C8-алкил и C2-C8-алкенил в составе R8, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, -R11, -OR11,-C(O)OR11 и -NR11R12; каждый R9 независимо выбирают из H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R10 и -C1-C6-алкила, где указанныйC1-C6-алкил в составе R9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -CN,-R11, -OR11, -C(O)OR11 и -NR11R12; каждый R10 независимо выбирают из фенила, C3-C8-циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила,содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, тетразолила и 5-6-членного гетероарила,содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, причем указанный фенил и гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном, -R8, -OR8 или -CO2R8;R11 выбирают из H, C1-C6-алкила, фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома,независимо выбранных из N и O, C3-C8-циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 12 гетероатома, независимо выбранных из N и O;n независимо в каждом случае равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо выбирают из 1, 2, 3, 4, 5 и 6 иt равен 1, 2, 3 или 4. В других вариантах соединениями (I-A) являются соединения формулы (XI) В других вариантах указанных соединений формул (I-A), (XI) R7 выбирают из фенила, нафтила и 59-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил в составе R7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами R13, а каждая группа R13 независимо выбрана из галогена, -CN, -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8,-LC(O)R8, -LC(O)OR8, -LOC(O)OR8, -LN(R9)2, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LNR9C(O)R8,-OLS(O)2N(R9)2 и -LP(O)(OR8)2. В некоторых вариантах указанных соединений формул (I-A), (XI) R7 выбирают из фенила и 5-9 членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, причем указанный фенил и гетероарил, каждый необязательно, замещен 1-3 группами R13, а каждая группа R13 независимо выбрана из галогена, -LR8, -LOR8 и -LP(O)(OR8)2. В других вариантах соединениями формул (I-A), (XI) являются соединения формулы (XVI) В некоторых вариантах указанных соединений формул (I-A), (XI), (XVI) R13 выбирают из -LR10,-LOR10, -LR8, -LOR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8, -LOC(O)OR8, -LN(R9)2, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8,-OLS(O)2N(R9)2 и -LP(O)(OR8)2. В других вариантах указанных соединений формул (I-A), (XI), (XVI) R10 обозначает фенил или 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, причем указанный фенил необязательно замещен галогеном, -R8 или -OR8. В некоторых вариантах указанных соединений формул (I-A), (XI), (XVI) R10 обозначает фенил, замещенный -R8 или -OR8. В других вариантах указанных соединений формул (I-A), (XI), (XVI) R8 выбирают из Н и C1-C6 алкила.-2 018068 В некоторых вариантах соединения формулы (XVI) выбирают из следующих соединений: 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин. Каждое из указанных соединений индивидуально включает предпочтительный вариант соединений,композиций и способов, описанных в данном контексте. В других вариантах соединений, композиций и способов, описанных в данном контексте, соединение формулы (I-A) выбирают из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей: 2-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-пропилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-этилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-(нафталин-1-ил)этил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-(нафталин-2-ил)этил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,3-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,2-(3-хлорфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(3-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол,2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-бутилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-пропилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,5-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-пропилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,5-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-изопропилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-гептилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-изобутоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-2-метоксиэтокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(2-феноксиэтокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(4-фенилбутокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(аллилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(3-фенилпропокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(гептан-4-илокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(4-метилпент-3-енилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-циклогексилэтокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-изопропоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид,N-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид,N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензонитрил,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-аминоэтил)-3-метилбензамид,8-метил-2-(2-метил-4-(1H-тетразол-5-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4 метилпентановой кислоты,-3 018068 метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилбензамидо)уксусной кислоты,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4-метилпентановая кислота,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)уксусная кислота,6-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)гексан-1-ол,7-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)гептановая кислота,11-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)ундекан-1-ол,этиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусной кислоты,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусная кислота,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропановая кислота,6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексановая кислота,8-метил-2-(4-(метилсульфонил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(гексилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(пентилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(4-метилпентилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-фторфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3-фторфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-фторфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(тиофен-3-ил)этил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)метанол,2-(3,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,5-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(бензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-нитроэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(аминометил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N2,8-диметилбензо[f][1,7]нафтиридин-2,5-диамин,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-фенилэтанол,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(4-метоксифенил)этанол,2-(бифенил-2-ил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановая кислота,6-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)пиридин-3-ол,8-метил-2-(4-(трифторметокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(E)-3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)акриловая кислота,(E)-этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8 ил)акриловой кислоты,(E)-8-(2-циклопропилвинил)-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,3-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,2-(2-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,5-диметоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-(трифторметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил,8-метил-2-(4-(1-морфолиноэтил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-аминофенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(1-(фенетиламино)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетонитрил,2-(4-(пиперидин-1-илметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,-4 018068 1-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензил)пиперидин-4-ол,2-(4-(аминометил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этиламино)метил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(1-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3-карбоновая кислота,8-метил-2-(4-(1-(фениламино)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-этил-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)метанол,8-метил-2-пропилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(1H-индол-5-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол,2-(2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол,8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2,5-диамин,1-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил,N-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(2,4-диметилфенил)этанол,2-(2-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол,метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол,2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(E)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенил)акриловой кислоты,этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенил)пропановой кислоты,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензил)пропан-1,3-диол,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота,5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты,8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол,8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(E)-3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота,этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты,3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота,3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-1-ол,8-(метоксиметил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,8-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(4-бромфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,(5-амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,-5 018068(2-(2-(1 Н-индол-5-ил)этил)-5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N,3-диметилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N,3-диметилбензамид,2-(4-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N,N,3-триметилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-3-метилбензамид,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1-ил)метанон,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилбензамид,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1 ил)метанон,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1 ил)метанон,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метил-N-(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид,4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N,3-диметилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилбензамид,2-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)метил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты,этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты,2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон,5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-N,N-диметилацетамид,8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол,диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота,2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,2-(2-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол,этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)пентановой кислоты,5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты,метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота,2-(4-(изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,-6 018068 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты,2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты,(5-амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон,2-(4-диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(1-(диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим,8-метил-2-(4-метиламино)метил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол,8-метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол,1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол,8-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,3-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил,(2R)-2-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол,8-метил-2-(4-(1-(пиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2R)-1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2 ил)метанол,N1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-N,N-диметилэтан-1,2 диамин,3-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая кислота,8-метил-2-(4-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N2-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-N1,N1-диметилпропан 1,2-диамин,8-метил-2-(4-(1-(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-N2,N2-диэтилэтан-1,2 диамин,2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 карбоновая кислота,4-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол,1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3-ол и 2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин. В некоторых вариантах соединений формулы (XVI) или их фармацевтически приемлемых солейRA обозначает Н или -CH3; каждый R13 независимо выбирают из H, -CH3, -СН 2 СН 3, -CF3, -СН 2 ОН, -OCH3, -COOCH3,-СООСН 2 СН 3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -(О(СН 2)2)2-4 ОН, -О(СН 2)2-4-ОН, -О(СН 2)2-4(РО 3 Н 2), -О(СН 2)2-4-СООН, -О(СН 2)2-4-СН(CH3)2, С 2-C6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -CH3, циклопропила, -О(СН 2)2-4-СООН, -О(СН 2)2-4(РО 3 Н 2), -СООН, COOCH3 и-СООСН 2 СН 3. В некоторых вариантах указанные соединения формулы (XVI) содержат 1-3 группы R13. В некоторых вариантах указанные соединения формулы (XVI) содержат 2 группы R13, выбранные из группы, включающей CH3, -CH2CH3, -CF3, -СН 2 ОН, -ОСН 3, -COOCH3, -СООСН 2 СН 3, F, Cl, Br,-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -(О(СН 2)2)2-4 ОН, -О(СН 2)2-4-ОН, -О(СН 2)2-4-(РО 3 Н 2), -О(СН 2)2-4 СООН, -О(СН 2)2-4-СН(CH3)2, С 2-C6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -CH3,циклопропила, -О(СН 2)2-4-СООН, -О(СН 2)2-4(PO3H2), -СООН, -COOCH3 и -СООСН 2 СН 3. В других вариантах указанные соединения формулы (XVI) выбирают из следующих соединений: 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,-7 018068 2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин. В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I-A), описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах указанного объекта фармацевтическую композицию перерабатывают в форму для внутривенного введения, введения в стекловидное тело, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, введения ингаляцией, назального введения, местного введения, введения в глаза или уши. В других вариантах фармацевтические композиции перерабатывают в форму таблеток, пилюль, капсул, жидкую форму, препарат для ингаляции, в раствор для назального спрея, суппозиторий, раствор, эмульсию, мазь, глазные или ушные капли. В некоторых вариантах указанные фармацевтические композиции дополнительно включают один или более дополнительных терапевтических агентов. Соединения согласно настоящему изобретению могут в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболевания или нарушения, вызванного модуляцией рецептора TLR, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I-A). В некоторых вариантах указанных лекарственных средств рецептором TLR является рецептор TLR7. В других вариантах указанных лекарственных средств рецептором TLR является рецептор TLR8. В некоторых вариантах указанных лекарственных средств соединением является агонист рецептора TLR. В других вариантах указанных лекарственных средств соединением является агонист рецептора TLR7. В некоторых вариантах указанных лекарственных средств соединением является агонист рецептора TLR8. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I-A) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения у пациента заболевания или нарушения, вызванного модуляцией рецептора TLR. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе модуляции рецептораTLR, заключающиеся в том, что в систему или субъекту, нуждающемуся в такой модуляции, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, при этом происходит модуляция рецептора TLR. В некоторых вариантах указанных способов рецептором TLR является рецептор TLR7. В других вариантах указанных способов рецептором TLR является рецептор TLR8. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора TLR. В других вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора TLR7. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора TLR8. В других вариантах указанные способы заключаются в том, что соединение вводят в клетку или в систему ткани или человеку, или животному. В некоторых вариантах указанных способов, предлагаемых для лечения у субъекта состояния или нарушения, вызванного модуляцией рецептора TLR, указанные способы необязательно включают стадию обследования субъекта, нуждающегося в таком лечении. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе лечения заболевания или нарушения, вызванного модуляцией рецептора TLR, заключающиеся в том, что в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемых солей либо фармацевтических композиций, при этом наблюдается лечение заболевания или нарушения. В некоторых вариантах указанных способов рецептором TLR является рецептор TLR7. В других вариантах указанных способов рецептором TLR является рецептор TLR8. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептораTLR. В других вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора TLR7. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора TLR8. В других вариантах указанные способы заключаются в том, что соединение вводят в клетку или в систему ткани либо человеку или животному. В некоторых вариантах указанных способов заболеванием или состоянием является инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В других вариантах указанных способов заболеванием или состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресссиндром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз,базально-клеточный рак, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или волчанка. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе лечения клеточно-8 018068 пролиферативных заболеваний, заключающиеся в том, что в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, причем клеточно-пролиферативным состоянием является лимфома, остеосаркома, меланома или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальная опухоль, опухоль щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональная опухоль, опухоль легких или желудочно-кишечного тракта. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I-A), антиген и фармацевтически приемлемый носитель, причем фармацевтическая композиция является иммуногенной композицией, а соединение является иммуномодулятором,причем количество соединения проявляет эффективность за счет увеличения иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят композицию. В некоторых вариантах указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более дополнительных иммунорегуляторов. В других вариантах один или более иммунорегуляторов включает один или более адьювантов, выбранных из содержащей минералы композиции, масляной эмульсии, препарата сапонинов, виросом, вирусоподобных частиц, бактериального производного, микробного производного, иммуномодулятора человека, биоадгезива, мукоадгезива, микрочастиц, липосом, состава на основе сложного и простого эфиров полиоксиэтилена, полифосфазена, мурамилпептида или соединений имидазохинолона. В некоторых вариантах адьювантом является масляная эмульсия. В других вариантах иммуногенные композиции можно использовать в качестве вакцин, а соединение присутствует в количестве, достаточном для проявления иммуномодулирующего эффекта после введения. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе увеличения эффективности иммуногенной композиции, заключающемся в том, что в иммуногенную композицию добавляют эффективное количество соединения формулы (I-A). Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в иммуногенных композициях,содержащих соединение формулы (I-A) и антиген, причем количество соединения является эффективным для увеличения иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят композицию. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является бактериальный антиген. В других вариантах указанных иммуногенных композиций бактериальным антигеном является антиген из микробов штамма Neisseria meningitidis. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является вирусный антиген или грибковый антиген. В других вариантах указанные иммуногенные композиции дополнительно содержат дополнительный адьювант. В других вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является полипептид. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций гомология последовательности полипептида составляет по крайней мере 85% по сравнению с последовательностью, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 1-6. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения некоторых соединений, описанных в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на MF59/3MenB, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами CpG (CpG олигонуклеотидом), R848 и Immiquimod (ImiQ). На фиг. 2 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения соединения 47,описанного в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на MF59/3MenB, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами CpG (CpG олигонуклеотидом), R848 и Immiquimod (ImiQ). На фиг. 3 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения соединения 47,описанного в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на MF59/3MenB, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами CpG (CpG олигонуклеотидом), R848 и Immiquimod (ImiQ). На фиг. 4 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения соединения 169, описанного в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на MF59/3MenB, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами CpG (CpG олигонуклеотидом), R848 и Immiquimod (ImiQ). На фиг. 5 представлено сравнение данных, указанных на фиг. 1-4. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Определения. Термин "алкенил", использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Атомы, образующие двойную связь, находятся в (Z)- или (E)-конформации. Алкенильная группа необязательно замещена. В данном контексте термины "C2-C3-алкенил", "C2-C4-алкенил", "C2-C5-9 018068 алкенил", "C2-C6-алкенил", "С 2-С 7-алкенил" и "C2-C8-алкенил" обозначают алкенильную группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкенильная группа в основном обозначает C2-C6-алкенил. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил,деценил и т.п. Термин "алкенилен", использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, образованный из алкенильной группы. Алкениленовая группа необязательно замещена. В данном контексте термины "C2-C3 алкенилен", "C2-C4-алкенилен", "C2-C5-алкенилен", "C2-C6-алкенилен", "C2-C7-алкенилен" и "C2-C8 алкенилен" обозначают алкениленовую группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкениленовая группа в основном обозначает C2-C6 алкенилен. Примеры алкениленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т.п. Термин "алкил", использованный в данном контексте, обозначает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью. Алкильная группа необязательно замещена. В данном контексте термины"C1-C3-алкил", "C1-C4-алкил", "С 1-С 5-алкил", "C1-C6-алкил", "C1-C7-алкил" и "C1-C3-алкил" обозначают алкильную группу, содержащую по крайней мере 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкильная группа в основном обозначает C1-C6-алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п. Термин "алкилен", использованный в данном контексте, обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, образованный из алкильной группы. Алкиленовая группа необязательно замещена. В данном контексте термины "C1-C8-алкилен", "C1-С 4-алкилен","С 1-С 5-алкилен", "C1-C6-алкилен", "C1-C7-алкилен" и "C1-C8-алкилен" обозначают алкиленовую группу,содержащую по крайней мере 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное,алкиленовая группа в основном обозначает C1-C6-алкилен. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, вторбутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т.п. Термин "алкинил", использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа необязательно замещена. В данном контексте термины "C2-C3 алкинил", "С 2-С 4-алкинил", "C2-C5-алкинил", "C2-C6-алкинил", "C2-С 7-алкинил" и "C2-C8-алкинил" обозначают алкинильную группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкинильная группа в основном обозначает C2-C6-алкинил. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил,гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п. Термин "алкинилен", использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, образованный из алкинильной группы. Алкиниленовая группа необязательно замещена. В данном контексте термины "C2-C3 алкинилен", "С 2-С 4-алкинилен", "C2-C5-алкинилен", "C2-C6-алкинилен", "C2-С 7-алкинилен" и "C2-C8 алкинилен" обозначают алкиниленовую группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкиниленовая группа в основном обозначает C2-C6 алкинилен. Примеры алкиниленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен и т.п. Термин "алкоксигруппа", использованный в данном контексте, обозначает группу -ORa, где Ra обозначает алкильную группу, как определено выше. Алкоксигруппа необязательно замещена. В данном контексте термины "C1-C3-алкоксигруппа", "C1-C4-алкоксигруппа", "C1-C5-алкоксигруппа", "C1-C6 алкоксигруппа", "C1-C7-алкоксигруппа" и "C1-C8-алкоксигруппа" обозначают алкоксигруппу, которая в алкильном остатке содержит по крайней мере 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п. Термин "арил", использованный в данном контексте, обозначает моноциклическую, бициклическую и трициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 атомов в цикле, причем по крайней мере один цикл в системе является ароматическим и каждый цикл в системе содержит 3-7 атомов в цикле. Арильная группа необязательно замещена. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, фенил, нафтил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил и т.п. Термин "арилен", использованный в данном контексте, обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы. Ариленовая группа необязательно замещена. Термин "цианогруппа", использованный в данном контексте, обозначает группу -CN. Термин "циклоалкил", использованный в данном контексте, обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую, конденсированную трицикличе- 10018068 скую или мостиковую полициклическую кольцевую систему. В данном контексте термины "C3-C5 циклоалкил", "C3-C6-циклоалкил", "C3-C7-циклоалкил", "C3-C8-циклоалкил", "C3-C9-циклоалкил" и "C3C10-циклоалкил" обозначают циклоалкильную группу, в которой насыщенная или частично ненасыщенная, моноциклическая, конденсированная бициклическая или мостиковая полициклическая кольцевая система содержит по крайней мере 3, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Циклоалкильная группа необязательно замещена. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил,циклопентенил, циклогексенил, декагидронафталенил, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-инденил и т.п. Термин "галоген", использованный в данном контексте, обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I). Термин "галогеналкил" или "галогензамещенный алкил", использованный в данном контексте, обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкильная группа необязательно замещена. Примеры галогеналкильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, замещенный одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными, включая, но не ограничиваясь только ими, трифторметил, пентафторэтил и т.п. Термин "галогеналкенил" или "галогензамещенный алкенил", использованный в данном контексте,обозначает алкенильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена,причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкенильная группа необязательно замещена. Примеры галогеналкенильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п., замещенный одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Термин "галогеналкинил" или "галогензамещенный алкинил", использованный в данном контексте,обозначает алкинильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена,причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкинильная группа необязательно замещена. Примеры галогеналкинильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, этинил, пропинил, бутинил,пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п., замещенный одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Термин "галогеналкоксигруппа" или "галогензамещенная алкоксигруппа", использованный в данном контексте, обозначает алкоксигруппу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкоксигруппа необязательно замещена. Примеры галогеналкоксигрупп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу,гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п., замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Термин "гетероалкил", использованный в данном контексте, обозначает алкильную группу, как определено в данном контексте, в которой один или более атомов углерода независимо заменены на один или более атомов кислорода, серы, азота или их комбинации. Термин "гетероарил", использованный в данном контексте, обозначает моноциклическую, бициклическую и трициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 атомов в цикле, причем по крайней мере один цикл в системе является ароматическим, по крайней мере один цикл в системе содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и каждый цикл в системе содержит 3-7 атомов в цикле. Гетероарильная группа необязательно замещена. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, бензофуранил, бензофуразанил, бензоксазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензотиенил, бензазепинил, бензимидазолил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, циннолинил, фуразанил, фурил, фуропиридинил, имидазолил, индолил, индолизинил, индолин-2-он, индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,8-нафтиридинил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил, пиразолил, пирролил, фталазинил,птеридинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, 4H-хинолизинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и тетразолил. Термин "гетероциклоалкил", использованный в данном контексте, обозначает циклоалкильную группу, как определено в данном контексте, в которой один или более атомов углерода в цикле заменены на остаток, выбранный из -O-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, где R обозначает водород, C1-C4 алкил или азотзащитную группу, при условии, что в цикле указанной группы не содержится двух соседних атомов О или S. Гетероциклоалкильная группа необязательно замещена. Примеры гетероциклоалкильных групп,использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, морфолино, пирроли- 11018068 динил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец 8-ил, 2H-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2 пиразолинил, пиразолидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, азепанил, гексагидро-1,4 диазепинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиоксанил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, оксепанил, тиепанил, 1,2,3,6 тетрагидропиридинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, дитианил, дитиоланил,дигидропиранил,дигидротиенил,дигидрофуранил,имидазолинил,имидазолидинил,3 азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[4.1.0]гептанил. Термин "гетероатом", использованный в данном контексте, обозначает один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Термин "гидроксигруппа", использованный в данном контексте, обозначает группу -OH. Термин "гидроксиалкил", использованный в данном контексте, обозначает алкильную группу, как определено в данном контексте, замещенную одной или более гидроксигруппой. Примеры C1-C6 гидроксиалкильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте,включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, замещенные одной или более гидроксигрупп. Термин "изоцианато", использованный в данном контексте, обозначает группу -N=C=O. Термин "изотиоцианато", использованный в данном контексте, обозначает группу -N=C=S. Термин "меркаптил", использованный в данном контексте, обозначает группу (алкил)S-. Термин "необязательно замещенный", использованный в данном контексте, обозначает, что указанная группа не замещена или замещена одной или более дополнительных групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила,гидроксигруппы, алкоксигруппы, меркаптила, цианогруппы, галогена, карбонила, тиокарбонила, изоцианатогруппы, тиоцианатогруппы, изотиоцианатогруппы, нитрогруппы, пергалогеналкила, перфторалкила и аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенные производные. Примеры необязательных заместителей включают, но не ограничиваясь только ими, галоген, -CN, =O, =N-OH,=N-OR, =N-R, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, C(O)NR2, -OC(O)NHR,-OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR,-S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2, -NHS(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, C1-C8-алкил, C1-C8 алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный C1-C8-алкил и галогензамещенную C1-C8-алкоксигруппу, где каждый R независимо выбирают из H, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8-алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогензамещенногоC1-C8-алкила и галогензамещенной C1-C8-алкоксигруппы. Место присоединения и количество указанных заместителей определяется в соответствии с валентностью каждой группы, например группа =O является пригодным заместителем для алкила, но непригодна для арила. Термин "сольват", использованный в данном контексте, обозначает комплекс различного стехиометрического состава, образованный растворяемым веществом (например, соединение формулы (I-A) или его соль, как описано в данном контексте) и растворителем. Примеры растворителей включают, но не ограничиваясь только ими, воду, ацетон, метанол, этанол и уксусную кислоту. Термин "приемлемый" по отношению к составу, композиции или ингредиенту, использованный в данном контексте, обозначает, что указанные соединения не оказывают значительного отрицательного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, нуждающегося в лечении. Термин "введение" субъекту соединения обозначает доставку соединения формулы (I-A), его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства в организм субъекта, нуждающегося в лечении. Термин "рак", использованный в данном контексте, обозначает аномальный рост клеток, который приводит к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, метастазированию (распространению). Типы рака включают, но не ограничиваясь только ими, солидные опухоли (мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легких, лимфатической ткани (лимфома),яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или опухоли кроветворной системы (лейкоз). Термин "носитель", использованный в данном контексте, обозначает химические соединения или агенты, которые ускоряют проникновение соединения, описанного в данном контексте, в клетки или ткани. Термин "совместное введение" или "комбинированное введение" или т.п., использованный в данном контексте, обозначает осуществление введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и проведение курса лечения, при котором агенты необязательно вводят одинаковым способом или в одно и то же время. Термин "дерматологическое нарушение", использованный в данном контексте, обозначает кожное нарушение. Указанные дерматологические нарушения включают, но не ограничиваясь только ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзема, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром Шегрена- 12018068 Ларсо, актинический кератоз, базально-клеточную карциному и крапивницу. Термин "разбавитель", использованный в данном контексте, обозначает химические соединения,которые используют для разбавления соединения перед доставкой. Разбавители можно также использовать для стабилизации соединений, описанных в данном контексте. Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", использованный в данном контексте, обозначает количество соединения, описанного в данном контексте, достаточное для снижения в некоторой степени одного или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. В результате наблюдается снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" при лечении обозначает количество композиции, содержащей соединение, описанное в данном контексте, требуемое для достижения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в любом конкретном случае можно определить в ходе клинических испытаний с увеличением дозы. Термины "усилитель" или "усиливающий", использованные в данном контексте, обозначают усиление или увеличение продолжительности требуемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин "усиливающий" обозначает способность усиливать эффективность или увеличивать продолжительность действия других терапевтических агентов на систему. Термин"усиливающее эффективное количество", использованный в данном контексте, обозначает количество,достаточное для усиления эффекта другого терапевтического агента на требуемую систему. Термины "фиброз" или "фиброзное нарушение", использованные в данном контексте, обозначают состояния острого или хронического воспаления, связанного с повышенным накоплением клеток и/или коллагена, и включают, но не ограничиваясь только ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кожа, а также включают такие нарушения, как идиопатический фиброз легких и криптогенный фиброзный альвеолит. Термин "ятрогенный", использованный в данном контексте, обозначает состояние, нарушение или заболевание, которое вызвано или ухудшается в результате медикаментозного или хирургического лечения. Термин "иммунологически эффективное количество", использованный в данном контексте, обозначает введение субъекту достаточного количества, в виде однократной дозы или многократных доз, которые проявляют эффективность при лечении или профилактике иммунологического заболевания или нарушения. Указанное количество может изменяться в зависимости от состояния здоровья и физической формы пациента, нуждающегося в лечении, возраста, таксономической группы субъекта, нуждающегося в лечении (например, не-человекообразные приматы, приматы и т.п.), способности иммунной системы пациента вырабатывать антитела, степени требуемой защиты, состава вакцины, мнения лечащего врача и других факторов. Следует понимать, что количество будет изменяться в относительно широком диапазоне, который можно определить в ходе стандартных испытаний. Термин "воспалительные нарушения", использованный в данном контексте, обозначает заболевания или состояния, которые характеризуются одним или более следующих симптомов: боли (воспаление изза образования токсичных веществ и раздражения нервов), повышенная температура тела (жар из-за расширения кровеносных сосудов), краснота (из-за расширения кровеносных сосудов и увеличения кровотока), отеки (опухоль из-за повышенного притока или ограниченного оттока жидкости) и потеря функций (functio laesa (нарушение функции), которое является частичным или полным, временным или постоянным). Воспаление проявляется во множестве форм и включает, но не ограничиваясь только ими,острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, эксудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное,пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, серознофибринозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные нарушения дополнительно включают, но не ограничиваясь только ими, нарушения, которые оказывают воздействие на кровеносные сосуды (полиартрит, преходящий артрит), суставы (кристаллический артрит, остеоартрит, псориатический, реактивный, ревматоидный артрит, артрит Рейтера), желудочно-кишечный тракт (заболевание), кожу (дерматит) или множество органов и тканей(системная красная волчанка). Термин "модуляция", использованный в данном контексте, обозначает взаимодействие с мишенью,прямое или опосредованное, для изменения активности мишени, и включает, но не ограничиваясь только ими, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, снижение или увеличение продолжительности действия мишени. Термин "модулятор", использованный в данном контексте, обозначает молекулу, которая взаимодействует с мишенью, напрямую или опосредованно. Взаимодействие включает, но не ограничиваясь только ими, взаимодействие агониста или антагониста. Термин "глазное или офтальмологическое заболевание", использованный в данном контексте, обо- 13018068 значает заболевания, которые поражают один глаз или оба глаза и, возможно, также соседние ткани. Термин "глазное заболевание" включает, но не ограничиваясь только ими, конъюктивит, ретинит, склерит,увеит, аллергический конъюктивит, весенний конъюктивит, папиллярный конъюктивит и цитомегаловирусный ретинит. Термин "фармацевтически приемлемый", использованный в данном контексте, обозначает материал, такой как носитель или разбавитель, который не снижает биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном контексте. Указанные материалы при введении субъекту не оказывают нежелательного биологического действия на субъекта или отрицательного действия при взаимодействии с любым из компонентов, содержащихся в композиции. Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном контексте, обозначает форму соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме субъекта, в который ее вводят, и которая не снижает биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном контексте. Термины "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", использованные в данном контексте,обозначают продукт, который получают в результате смешивания или комбинирования более одного активного ингредиента, и включают фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I-A) и дополнительный терапевтический агент, оба вводят пациенту одновременно в форме единого препарата или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I-A) и дополнительный терапевтический агент, оба вводят пациенту в виде раздельных препаратов одновременно, поочередно или последовательно без ограничения времени, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективный уровень двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к комбинированной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов. Термины "композиция" или "фармацевтическая композиция", использованные в данном контексте,обозначают смесь по крайней мере одного соединения, такого как соединения формулы (I-A), описанного в данном контексте, по крайней мере с одним или более других фармацевтически приемлемых химических компонентов, таких как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Термин "пролекарство", использованный в данном контексте, обозначает агент, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Примером пролекарства, но не ограничиваясь только им,является соединение, описанное в данном контексте, которое вводят в виде эфира, который затем в ходе метаболизма гидролизуется внутри клетки с образованием активного вещества в виде карбоновой кислоты. Другим примером пролекарства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, который в ходе метаболизма отщепляется с образованием активного агента. Термин "респираторное заболевание", использованный в данном контексте, обозначает заболевания, которые поражают органы дыхания, такие как нос, гортань, трахею, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваясь только ими, астму, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и аллергическую астму (приобретенную), не-аллергическую астму (наследственную),астматическое состояние, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, вызванную аллергеном астму, аспириновую астму, астму, вызванную физической нагрузкой, гиперпноэ, детскую астму,астму у взрослых, кашлевую астму, профессиональную астму, астму, резистентную к стероидам, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей, муковисцидоз и гипоксию. Термин "субъект" или "пациент", использованный в данном контексте, обозначает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваясь только ими, человека,шимпанзе, мартышек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс,мышей, морских свинок и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваясь только ими,птиц, рыб и т.п. В большинстве случаев субъектом является человек с установленным диагнозом заболевания или нарушения, описанного в данном контексте, нуждающийся в лечении. Термин "модулятор рецептора TLR", использованный в данном контексте, обозначает соединение,которое модулирует рецептор TLR. Термин "заболевание TLR" или "заболевание или нарушение, вызванное активностью рецептораTLR", использованный в данном контексте, обозначает заболевание, вызванное Toll-подобным рецептором. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь только ими, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как, например, астма, ХОЗЛ, РДСВ, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и волчанка. Термин "терапевтически эффективное количество", использованный в данном контексте, обозначает любое количество соединения, которое, по сравнению с субъектом, которому не вводили такого коли- 14018068 чества, повышает эффективность лечения, обеспечивает лечение, профилактику или снижение интенсивности симптомов заболевания, нарушения или побочных эффектов, или замедляет развитие заболевания или нарушения. Указанный термин также включает такие эффективные количества, которые усиливают нормальные физиологические функции. Термин "лечение", использованный в данном контексте, обозначает профилактические и/или терапевтические способы облегчения, ослабления или снижения интенсивности симптомов заболевания или состояния, профилактику дополнительных симптомов, снижения или устранения основных метаболических причин симптомов, подавления заболевания или состояния, приостановку развития заболевания или состояния, облегчения заболевания или состояния, способы, обращающие развитие заболевания или состояния, облегчения состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния. Другие объекты, признаки и преимущества способов, композиций и комбинаций, описанных в данном контексте, представляются очевидными при ознакомлении с подробным описанием. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры приведены только для иллюстрации. Описание предпочтительных вариантов В данном контексте описаны соединения и их фармацевтические композиции, которые являются модуляторами Toll-подобных рецепторов (TLR). В некоторых вариантах конкретные соединения, описанные в данном контексте, и их фармацевтические композиции являются агонистами Toll-подобных рецепторов. В других вариантах указанные соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами рецепторов TLR7. В некоторых вариантах указанные соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами рецепторов TLR8. В других вариантах указанные соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами рецепторов TLR7 и TLR8, т.е. такие соединения и их фармацевтические композиции являются двойными агонистами рецепторов TLR7 и TLR8. В данном контексте описаны соединения и их фармацевтические композиции. Модуляторы рецептора TLR, описанные в данном контексте, включают соединения формулы (I-A) и их фармацевтически приемлемые соли. В данном контексте предлагаются соединения формулы (I-A), их фармацевтически приемлемые солиR5 выбирают из галогена, -C(O)OR7, -N(R9)2, -NHN(R9)2,-(CH2)nR7, -LR10, C1-C6-алкила, C1-C6 галогеналкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила и C1-C6-алкоксигруппы, причем указанный C1-C6-алкил,C2-C8-алкенил и C2-C8-алкинил в составе R5, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)OR8 и -N(R9)2; каждый L независимо выбирают из химической связи, -(O(CH2)m)t- и С 1-C6-алкилена, причем указанный C1-C6-алкилен в составе L замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -R8;R7 выбирают из C1-C6-алкила, фенила, нафтила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, С 3-С 8-циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, независимо выбранный из N, причем указанный C1-C6-алкил, фенил, нафтил,гетероарил и гетероциклоалкил в составе R7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами R13, а каждая группа R13 независимо выбрана из галогена, -CN, -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8,-LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LN(R9)2, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -OLS(O)2N(R9)2 и -LP(O)(OR8)2; каждый R8 независимо выбирают из H, -СН(фенил)2, С 1-С 8-алкила, С 2-С 8-алкенила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6-гидроксиалкила, причем указанный С 1-С 8-алкил и C2-C8-алкенил в составе R8, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, -R11, -OR11,-C(O)OR11 и -NR11R12; каждый R9 независимо выбирают из H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R10 и -С 1-C6-алкила, где указанныйC1-C6-алкил в составе R9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -CN,-R11, -OR11, -C(O)OR11 и -NR11R12; каждый R10 независимо выбирают из фенила, С 3-С 8-циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила,содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, тетразолила и 5-6-членного гетероарила,содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, причем указанный фенил и гетероцикло- 15018068 алкил необязательно замещен галогеном, -R8, -OR8 или -CO2R8;R11 выбирают из H, C1-C6-алкила, фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома,независимо выбранных из N и O, С 3-С 8-циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 12 гетероатома, независимо выбранных из N и O;n независимо в каждом случае равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо выбирают из 1, 2, 3, 4, 5 и 6 иt равен 1, 2, 3 или 4. В других вариантах соединения формулы (I-A), их фармацевтически приемлемые соли характеризуются формулой (XI) В некоторых вариантах соединений формул (I-A), (XI) R7 выбирают из фенила, нафтила и 5-9 членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил в составе R7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами R13, а каждая группа R13 независимо выбрана из галогена, -CN, -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8,-LOC(O)OR8, -LN(R9)2, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LNR9C(O)R8, -OLS(O)2N(R9)2 и -LP(O)(OR8)2. В других вариантах соединений формул (I-A), (XI) R7 выбирают из фенила и 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, причем указанный фенил и гетероарил, каждый необязательно, замещен 1-3 группами R13, а каждая группа R13 независимо выбрана из галогена, -LR8, -LOR8 и -LP(O)(OR8)2. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), их фармацевтически приемлемые соли характеризуются формулой (XVI) В некоторых соединениях формулы (XVI)RA обозначает Н или -CH3; каждый R13 независимо выбирают из H, -CH3, -СН 2 СН 3, -CF3, -СН 2 ОН, -ОСН 3, -COOCH3,-СООСН 2 СН 3, F, Cl, Br, -СН 2 ОСН 3, -СН 2 ОСН 2 СН 3, -N(CH3)2, -(О(СН 2)2)2-4 ОН, -О(СН 2)2-4-ОН, -О(СН 2)2-4(PO3H2), -О(СН 2)2-4-СООН, -О(СН 2)2-4-СН(CH3)2, С 2-C6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН 3, циклопропила, -О(СН 2)2-4-СООН, -О(СН 2)2-4(РО 3 Н 2), -СООН, COOCH3 и-СООСН 2 СН 3. В некоторых из указанных соединений фенильный цикл в составе фенетила содержит от 1 до 3 групп R13. В некоторых вариантах указанных соединений содержится две группы R13, выбранные из группы, включающей -CH3, -CH2CH3, -CF3, -СН 2 ОН, -ОСН 3, -COOCH3, -СООСН 2 СН 3, F, Cl, Br,-СН 2 ОСН 3, -СН 2 ОСН 2 СН 3, -N(CH3)2, -(O(CH2)2)2-4OH, -О(СН 2)2-4-ОН, -О(СН 2)2-4-(РО 3 Н 2), -О(СН 2)2-4 СООН, -О(СН 2)2-4-СН(СН 3)2, С 2-С 6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -CH3,циклопропила, -О(СН 2)2-4-СООН, -О(СН 2)2-4(РО 3 Н 2), -СООН, -COOCH3 и -СООСН 2 СН 3. В некоторых вариантах соединений формулы (XVI) соединение выбирают из следующих соединений: 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин.- 16018068 Каждое из указанных соединений индивидуально включает предпочтительный вариант соединений,композиций и способов, описанных в данном контексте. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), как описано в данном контексте, представлены в виде смеси с антигеном и необязательно с носителем, с фармацевтически приемлемым эксципиентом или адьювантом, при этом получают иммуногенную композицию. В других вариантах соединения формулы (XVI), описанные в данном контексте, представлены в виде смеси с антигеном и необязательно с носителем, с фармацевтически приемлемым эксципиентом или адьювантом, при этом получают иммуногенную композицию. В некоторых вариантах указанные композиции включают соединение формулы (IA) и антиген, причем антиген включает, но не ограничиваясь только ими, бактериальный антиген, вирусный антиген, грибковый антиген, опухолевый антиген или антиген, ассоциированный с заболеваниями, передающимися половым путем (ЗППП), болезнью Альцгеймера, респираторными нарушениями,аутоиммунными нарушениями, такими как, например, ревматоидный артрит или волчанка, педиатрическими нарушениями и ожирением, причем количество соединения обозначает эффективное количество,достаточное для усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят указанную композицию. В других вариантах указанные иммуногенные композиции включают соединение формулы (XVI) и антиген, причем антиген включает, но не ограничиваясь только ими, бактериальный антиген, вирусный антиген, грибковый антиген, опухолевый антиген или антиген, ассоциированный с ЗППП, болезнью Альцгеймера, респираторными нарушениями, аутоиммунными нарушениями, такими как, например,ревматоидный артрит или волчанка, педиатрическими нарушениями и ожирением, причем количество соединения обозначает эффективное количество, достаточное для усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят указанную композицию. Пригодные антигены для применения в указанных иммуногенных композициях описаны в данном контексте. В некоторых вариантах указанные иммуногенные композиции включают бактериальный антиген из микробов штамма Neisseria meningitidis, таких как менингитсерогруппы А, С, W135 и/или В. Конкретные антигены для применения в указанных композициях описаны в данном контексте. В других вариантах указанные иммуногенные композиции и другие композиции, описанные в данном контексте, можно использовать в качестве вакцины, причем их применение при лечении нарушений, ассоциированных с антигеном, включено в композицию, как описано в данном контексте. В некоторых вариантах соединений формулы (I-A), (XI), (XVI) каждую группу R13 независимо выбирают из -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8, -LOC(O)OR8, -LN(R9)2, -LNR9R10,-LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -OLS(O)2N(R9)2 и -LP(O)(OR8)2. В других вариантах соединений формул (I-A), (XI), (XVI) каждый L обозначает химическую связь или-(O(CH2)m)t-. В некоторых вариантах соединений формул (I-A), (XI), (XVI) R10 обозначает фенил или 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, причем указанный фенил необязательно замещен галогеном, -R8 или -OR8. В других вариантах соединений формул (I-A), (XI), (XVI) R10 обозначает фенил, замещенный -R8 или -OR8. В некоторых вариантах соединений формул (I-A), (XI) R8 выбирают из Н и C1-C6-алкила. В других вариантах соединение формулы (I-A) обозначает 2-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-пропилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-этилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-(нафталин-1-ил)этил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-(нафталин-2-ил)этил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,3-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,2-(3-хлорфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(3-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол,2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-бутилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-пропилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,5-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,- 17018068 8-метил-2-(4-пропилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,5-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-изопропилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-гептилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-изобутоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-2-метоксиэтокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(2-феноксиэтокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(4-фенилбутокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(аллилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(3-фенилпропокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(гептан-4-илокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(4-метилпент-3-енилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-циклогексилэтокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-изопропоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид,N-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид,N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензонитрил,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-аминоэтил)-3-метилбензамид,8-метил-2-(2-метил-4-(1 Н-тетразол-5-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4 метилпентановой кислоты,метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилбензамидо)уксусной кислоты,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4-метилпентановая кислота,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)уксусная кислота,6-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)гексан-1-ол,7-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)гептановая кислота,11-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)ундекан-1-ол,этиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)уксусной кислоты,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусная кислота,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропановая кислота,6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексановая кислота,8-метил-2-(4-(метилсульфонил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(гексилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(пентилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(4-метилпентилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-фторфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3-фторфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-фторфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(тиофен-3-ил)этил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)метанол,2-(3,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,5-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(бензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-нитроэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(аминометил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N2,8-диметилбензо[f][1,7]нафтиридин-2,5-диамин,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-фенилэтанол,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(4-метоксифенил)этанол,2-(бифенил-2-ил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановая кислота,- 18018068 6-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)пиридин-3-ол,8-метил-2-(4-(трифторметокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(E)-3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)акриловая кислота,(E)-этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8 ил)акриловой кислоты,(E)-8-(2-циклопропилвинил)-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,3-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,2-(2-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,5-диметоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(2-(трифторметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил,8-метил-2-(4-(1-морфолиноэтил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-аминофенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(1-(фенетиламино)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетонитрил,2-(4-(пиперидин-1-илметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензил)пиперидин-4-ол,2-(4-(аминометил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этиламино)метил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(1-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3-карбоновая кислота,8-метил-2-(4-(1-(фениламино)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-этил-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)метанол,8-метил-2-пропилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(1 Н-индол-5-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол,2-(2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол,8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2,5-диамин,1-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил,N-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид,2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(2,4-диметилфенил)этанол,2-(2-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол,метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол,2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(E)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенил)акриловой кислоты,этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенил)пропановой кислоты,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензил)пропан-1,3-диол,- 19018068 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота,5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты,8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол,этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол,8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(E)-3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота,этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты,3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота,3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-1-ол,8-(метоксиметил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,8-фенетилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(4-бромфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,(5-амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,(2-(2-(1 Н-индол-5-ил)этил)-5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N,3-диметилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N,3-диметилбензамид,2-(4-метоксифенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N,N,3-триметилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-3-метилбензамид,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1-ил)метанон,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилбензамид,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1 ил)метанон,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1 ил)метанон,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метил-N-(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид,4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N,3-диметилбензамид,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилбензамид,2-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)метил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты,этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты,- 20018068 2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,8-метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон,5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-N,N-диметилацетамид,8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол,диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты,3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота,2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,2-(2-(4-(2-(5-аминобензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол,этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)пентановой кислоты,5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота,2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты,метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота,4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота,2-(4-(изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты,2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты,(5-амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон,2-(4-диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(4-(1-(диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим,8-метил-2-(4-метиламино)метил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол,8-метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол,1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол,8-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,3-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил,(2R)-2-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол,8-метил-2-(4-(1-(пиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,2S)-1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2 ил)метанол,N1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-N2,N2-диметилэтан 1,2-диамин,3-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая кислота,8-метил-2-(4-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N2-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-N1,N1-диметилпропан 1,2-диамин,- 21018068 8-метил-2-(4-(1-(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,N1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-N2,N2-диэтилэтан-1,2 диамин,2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин,1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 карбоновая кислота,4-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол,1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3-ол и 2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин. Соединения формулы (I-A), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, которые предлагаются в данном изобретении, также включают все пригодные изотопные производные указанных соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, N-оксидов, пролекарств и изомеров, и фармацевтических композиций. В изотопных производных соединений, которые предлагаются в данном изобретении, или их фармацевтически приемлемых солях, по крайней мере один атом заменен на атом с одинаковым атомным числом, но с другой атомной массой по сравнению с природной атомной массой. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, описанные в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2H, 3H, 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 17 О, 18 О, 35S, 18F, 36Cl и 123I. Некоторые изотопные производные соединений, описанных в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие как содержащие радиоактивный изотоп, такой как 3 Н или 14 С, можно использовать для изучения распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы,такие как 3 Н или 14 С, используют в связи с простым методом их получения и детектирования. В других примерах включение изотопов, таких как H, является преимуществом при лечении, которое заключается в более высокой метаболической стабильности, например возрастает период полураспада или снижается требуемая доза. Изотопные производные соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, N-оксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении, получают по стандартным методикам с использованием соответственных изотопных реагентов. Способ получения соединений формулы (I-A). Общий способ получения соединений формулы (I-A) описан ниже в примерах. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, если они присутствуют в конечном продукте, можно защищать, чтобы исключить их нежелательное участие в реакции. Обычно используют стандартные защитные группы (см., например, книгу T.W. Greene и P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, (1991. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), описанные в данном контексте, получают в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей при взаимодействии соединения формулы(I-A) в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. В других вариантах соединения формулы (I-A), описанные в данном контексте, получают в виде фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей при взаимодействии соединения формулы (I-A) в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием. Соединения формулы (I-A), описанные в данном контексте, также получают в форме соли с использованием солей исходных или промежуточных материалов. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), описанные в данном контексте, получают в форме других солей, включая, но не ограничиваясь только ими, оксалаты и трифторацетаты. В других вариантах получают полусоли кислот и оснований, например полусульфат и полукальциевую соль. Указанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I-A) включают, но не ограничиваясь только ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глютамат, аспартат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат,этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат,борат, камсилат, цикламат, эдисилат, эсилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малонат,мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат. Органические или неорганические кислоты, используемые для получения некоторых фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I-A), включают, но не ограничиваясь только ими, бромисто-водородную, хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, яблочную, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глютаминовую, аспарагиновую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую,метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую (такую как 2-нафталинсульфоновую) или гексановую кислоты. Указанные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы (I-A) включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, ди- 22018068 этиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. В некоторых вариантах свободные соединения формулы (I-A), описанные в данном контексте в форме свободной кислоты или свободного основания, получают из соответствующих основноаддитивных солей или кислотно-аддитивных солей соответственно. Например, соединение формулы (IA) в форме кислотно-аддитивной соли превращают в соответствующее свободное основание при обработке пригодным основанием (например, раствор гидроксида аммония, гидроксид натрия и т.п.). Например, соединение формулы (I-A) в форме основно-аддитивной соли превращают в соответствующую свободную кислоту при обработке пригодной кислотой (например, хлористо-водородная кислота). В других вариантах соединения формулы (I-A) в неокисленной форме получают из N-оксидов соединений формулы (I-A) при обработке восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы,трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора или т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80C. В некоторых вариантах пролекарства соединений формулы (I-A) получают по известным методикам (более подробно см. Saulnier и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, т. 4, с. 1985 (1994. Например, соответствующие пролекарства получают при взаимодействии немодифицированного соединения формулы(например,1,1 ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.). В других вариантах соединения формулы (I-A) получают в виде защищенных производных по стандартным методикам. Подробное описание методик введения защитных групп и их удаления можно найти в книге T.W.Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", 3-е изд., John Wiley and Sons Inc.,(1999). В некоторых вариантах соединения формулы (I-A) получают в форме сольватов (например, гидратов). В других вариантах гидраты соединений формулы (I-A) получают перекристаллизацией из водноорганической смеси растворителей с использованием таких растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A) получают в форме их индивидуальных стереоизомеров. В других вариантах соединения формулы (I-А), описанные в данном контексте, получают в форме их индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделении диастереоизомеров и получении оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений формулы (I-A) или с использованием диссоциирующих комплексов (например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, разными температурами плавления, температурами кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.п.) и их можно разделить с использованием их различных свойств. В других вариантах диастереомеры разделяют хроматографией или с использованием методик разделения/выделения веществ с различной растворимостью. Оптически чистый энантиомер затем выделяют с использованием разделяющего агента любым способом, который не приводит к рацемизации. Более подробное описание методики выделения стереоизомеров соединений из их рацемических смесей можно найти в книге Jean Jacques, Andre Collet,Samuel H. Wilen "Enantiomers, Racemates and Resolution", John Wiley and Sons, Inc. (1981). Соединения формулы (I-A) получают по методикам, описанным в данном контексте и в примерах. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A) получают следующим образом:(a) необязательное превращение соединения формулы (I-A) в фармацевтически приемлемую соль,(c) необязательное превращение солевой формы соединения формулы (I-A) в не-солевую форму,(d) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы (I-A) в фармацевтически приемлемый N-оксид,(e) необязательное превращение соединения формулы (I-A) в форме N-оксида в его неокисленную форму,(f) необязательное выделение индивидуального изомера соединения формулы (I-A) из смеси изомеров,(g) необязательное превращение немодифицированного соединения формулы (I-A) в фармацевтически приемлемое пролекарство и(h) необязательное превращение пролекарства соединения формулы (I-A) в его немодифицированную форму. Примеры схем синтеза соединений формулы (I-A), описанных в данном контексте, но не ограничиваясь только ими, показаны на схемах (I)-(XI). На схеме (I) приведен синтез бензонафтиридинов (3) при конденсации замещенных или незамещенных 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновых кислот (1) с замещенными или незамещенными производными 3-галогенпиколинонитрила (2) в присутствии катализатора на основе палладия. Например, галогеном в составе производных 3-галогенпиколинонитрила является бром или хлор. Функцио- 23018068 нальные группы (R1, R2, R3, R4) в составе бензонафтиридинов необязательно дополнительно модифицируют, как описано в данном контексте. Схема (I) В некоторых вариантах фенилбороновые кислоты, используемые при получении соединений формулы (I-A), синтезируют, как указано на схеме (II). На схеме (II) замещенные или незамещенные анилины (4) вводят Вос-защитные группы в основных условиях, при этом получают соединения (5), которые затем превращают в бороновые кислоты (1) по реакции ортолитиирования и при взаимодействии с триметилборатом с последующей обработкой водой. Схема (II) Бороновые кислоты (1), используемые на схеме (I), взаимодействуют с замещенными или незамещенными цианопиридинами (2), при этом получают замещенные или незамещенные бензонафтиридины(3). В других вариантах эквиваленты бороновой кислоты включают, но не ограничиваясь только ими,замещенные или незамещенные эфиры бороновой кислоты, используемые при получении соединений формулы (I-A). На схеме (III) показано получение указанных замещенных или незамещенных эфиров бороновой кислоты (8), которые используют в качестве эквивалентов бороновой кислоты при получении замещенных или незамещенных бензонафтиридинов (3). На схеме (III) в замещенные или незамещенные 2-галогенанилины (6) вводят Вос-защитные группы в основных условиях, при этом получают соединения (7), которые затем превращают в замещенные или незамещенные эфиры бороновой кислоты (8) в присутствии катализатора на основе палладия. Указанные эфиры бороновой кислоты (8), используемые на схеме (I), взаимодействуют с замещенными или незамещенными цианопиридинами (2), при этом получают замещенные или незамещенные бензонафтиридины (3). Схема (III) В некоторых вариантах замещенные или незамещенные 2-броманилины, используемые на схеме(III), получают из соответствующих замещенных или незамещенных соединений нитробензола, как показано ниже В других вариантах соединения формулы (I-A), содержащие присоединенные к атому кислорода заместители, получают по методике, представленной на схеме (IV). На схеме (IV) бензонитрил (9) сначала окисляют до N-оксида (10) метахлорпербензойной кислотой(mCPBA), а затем превращают в пиридон (11). В специальных основных условиях пиридон (11) селективно алкилируют кислородом, при этом получают алкоксипиколинонитрил (12). В присутствии палладия, как на схеме (I), производные алкоксипиколинонитрила (12) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают замещенный или незамещенный бензонафтиридин (13), содержащий присоединенные к кислороду заместители. В некоторых вариантах бензонафтиридин (13),содержащий присоединенные к кислороду заместители, гидролизуют, при этом получают соответствующий бензонафтиридон (14). В других вариантах соединения формулы (I-A), содержащие различные заместители, получают по методике, представленной на схеме (V). Схема (V) На схеме (V) 5-бромпиридины (15), замещенные в положении 2 (показаны на схеме (V), как R2),сначала окисляют метахлорпербензойной кислотой (mCPBA), при этом получают N-оксид (16), который затем превращают в бензонитрил (17). В присутствии палладия, как показано на схеме (I), производные бензонитрила (17) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают замещенный или незамещенный бензонафтиридин (18), содержащий различные заместители в положении 3. В некоторых вариантах бензонафтиридин, содержащий различные заместители в положении 2, получают из исходных 5-бромпиридинов, замещенных в положении 3. В других вариантах заместитель бензонафтиридина (18) в положении 3 обозначает атом хлора, и указанный 3-хлорбензонафтиридин (19) дополнительно модифицируют и получают бензонафтиридины с другими заместителями в положении 3. Примеры указанных модификаций показаны, но не ограничиваясь только ими, на схеме (VI). Схема (VI) В некоторых вариантах, как показано на схеме (VI), соединения формулы (I-A), содержащие присоединенные к N заместители (производные соединения (20, получают по реакции SNAr-замещения при- 25018068 нагревании указанных хлорпроизводных (19) с различными аминами. В других вариантах, как показано на схеме (VI), соединения формулы (I-A), содержащие присоединенные к углероду заместители (производные соединения (21, получают по реакции конденсации Сузуки в присутствии палладия с различными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот. В некоторых вариантах, как показано на схеме (VI), соединения формулы (I-A) фторируют при обработке указанных хлорпроизводных (19) фторидом калия, при этом получают (3-фторбензо[f][1,7]нафтиридин-5-амин) (22). В других вариантах соединения формулы (I-A), содержащие различные заместители, получают по методике, представленной на схеме (VII). Схема (VII) На схеме (VII) 3-хлорбензальдегид (23) (содержащий заместитель R3 в положении 5) сначала превращают в соответствующий гидроксиламин (24), который затем используют для получения соответствующего нитрила (25). В присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (25) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (26),содержащий различные заместители в положении 2. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), содержащие связанные с кислородом заместители, получают по методике, представленной на схеме (VIII). Схема (VIII) На схеме (VIII) бензонафтиридины, содержащие различные связанные с кислородом заместители R3 в положении 2, получают с использованием 3,5-дигалогенпиколинонитрила, такого как, например, 3,5 дихлорпиколинонитрил (27), который сначала монозамещают алкоксигруппой, при этом получают соответствующий пиколинонитрил (28). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (27) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (29), содержащий различные связанные с кислородом заместители в положении 2. В других вариантах соединения формулы (I-A), содержащие гидроксизаместители, включая бензонафтиридины, содержащие гидроксизаместители в положении 2, получают по методике, представленной на схеме (IX). Схема (IX) На схеме (IX) в 5-галогенпиридин-3-ол, такой как, например, 3,5-бромпиридин-3-ол (30), вводят бензильную защитную группу для защиты гидроксигруппы, при этом получают соединение (31), которое затем превращают в соответствующий N-оксид (32). Затем N-оксид (32) превращают в нитрил (33), а в присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (33) конденсируют с замещенны- 26018068 ми или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (34), из которого после гидрирования получают бензонафтиридин (35), содержащий гидроксильный заместитель в положении 2. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), содержащие связанные с углеродом заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные связанные с углеродом заместители в положении 2, получают по методике, представленной на схеме (X). Схема (X) На схеме (X) 3,5-дигалогенпиколинонитрил, такой как, например, 3,5-дихлорпиколинонитрил (27),сначала монозамещают с использованием одного эквивалента бороновой кислоты/эфира, при этом получают соответствующий пиколинонитрил (36). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (I), но в более жестких условиях, производные нитрила (36) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (37), содержащий связанные с углеродом заместители в положении 2. В некоторых вариантах связанный с углеродом заместитель обозначает алкен, тогда как в других вариантах указанные алкены дополнительно модифицируют при гидрировании, при этом получают бензонафтиридины, содержащие алкильные группы в положении 2. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), содержащие различные заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные заместители в положении 1, получают по методике, представленной на схеме (XI). Схема (XI) На схеме (XI) 2,5-дигалогенпиридин, замещенный в положении 4, такой как, например, 5-бром-2 хлорпиридин (38), сначала превращают в соответствующий N-оксид (39), который затем превращают в соответствующий нитрил (40). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (40) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (41), содержащий заместители в положении 1. В некоторых вариантах бензонафтиридин (41) дехлорируют, при этом получают бензонафтиридин (42). В некоторых вариантах соединения формулы (I-A), содержащие различные заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные заместители в положении 2, получают по методике, представленной на схеме (XII). Схема (XII) На схеме (XII) 2,3-дигалогенпиридины, замещенные в положении 5 (43), такие как, например, (5,6 дихлорпиридин-3-ил)метанол, сначала превращают в соответствующий нитрил (25). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (25) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (26), содержащий заместители в положении 2. Различные 3-галогеннафтиридины получают по общей методике, представленной на схеме (XIII). На схеме (XIII) в присутствии палладия, как указано на схеме (I), 3,6-дигалоген-2-цианопиридины,такие как, например, 3-бром-6-хлорпиколинонитрил, конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (45), содержащий галогеновые заместители в положении 3. При дальнейшем замещении галогенами бензонафтиридина (45) получают бензонафтиридин (46), содержащий различные галогеновые заместители в положении 3. В других вариантах соединения формулы (I-A) получают по методике, представленной на схеме На схеме (XIV) арилбромиды или арилйодиды (47), замещенные различными группами R3, конденсируют с триэтил(этинил)силаном (или его эквивалентами) в присутствии палладия, при этом получают соединение (48). После удаления силилзащитных групп ацетиленовые производные (49) конденсируют с 3,5 дихлорпиколинонитрилом (50) в присутствии палладия, при этом получают 3-хлор-2-цианопиридины(51). Производные (51), такие как, например, 3-хлор-5-(фенилэтинил)пиколинонитрил, конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (52). Соединение (52) затем гидрируют, при этом получают бензонафтиридин (53), содержащий различные заместители в положении R3'. В других вариантах соединения формулы (I-A) получают по методике, представленной на схеме На схеме (XV) арилбромиды или арилйодиды (47), замещенные различными группами R3', конденсируют с триэтил(этинил)силаном (или его эквивалентами) в присутствии палладия, при этом получают соединение (48). После удаления силилзащитных групп ацетиленовые производные (49) конденсируют с 3,5-дихлорпиколинонитрилом (50) в присутствии палладия, при этом получают 3-хлор-2-цианопиридины(51). Производные (51), такие как, например, 3-хлор-5-(фенилэтинил)пиколинонитрил, восстанавливают до 3-хлор-5-фенетилпиколинонитрила (54) в условиях гидрирования. Соединение 54 конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8, при этом получают бензонафтиридин (53), содержащий различные заместители в положении R3'. Бензонафтиридины, содержащие различные заместители, затем можно дополнительно превратить в соединения с другими функциональными группами по стандартным методикам органического синтеза. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A) получают по методике, представленной на схеме (XVI). На схеме (XVI), например, бензонафтиридины, содержащие гидроксильную группу, превращают в соответствующие простые эфиры или карбонаты (56). Например, бензонафтиридины, содержащие карбоксильную группу, превращают в соответствующие простые эфиры (58) или амиды (59). Например,бензонафтиридины, содержащие альдегид или кетон (60), превращают в соответствующие амины (61 или 62). Указанные бензонафтиридины можно дополнительно модифицировать, используя стандартные методики органического синтеза. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A) получают по методике, представленной на схеме На схеме (XVII) бензонафтиридины, содержащие различные заместители, дополнительно превращают в соединения с другими функциональными группами по стандартным методикам органического синтеза. Например, бензонафтиридины, содержащие эфирную группу (63), превращают в соответствующий спирт (64) при восстановлении стандартным восстанавливающим агентом. Соединение 64 окисляют до соответствующего альдегида (65), который затем алкилируют по реакции Виттига и гидрируют, при этом получают производные 66. Указанные бензонафтиридины можно дополнительно модифицировать,используя стандартные методики органического синтеза. В некоторых вариантах соединения формулы (I-A) получают по методике, представленной на схеме На схеме (XVIII) бензонафтиридины, содержащие различные заместители, дополнительно превращают в соединения с другими функциональными группами по стандартным методикам органического синтеза. Например, бензонафтиридины, содержащие нитрогруппу (67) или цианогруппу (69), превращают в соответствующий амин (68) или метиламин (70) при восстановлении стандартным восстанавливающим агентом.