Пирролопиразолы в качестве сильнодействующих ингибиторов киназы

011815 Данная заявка притязает на преимущества предварительной заявки на патент США 60/642900,поданной 10 января 2005 г., и заявки 60/733770, поданной 4 ноября 2005 г., при этом описания заявок включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в общем смысле относится к новым химическим соединениям и способам. Более конкретно, в изобретении предлагаются новые производные аминопирролопиразола и их аналоги,обладающие активностью к протеинкиназе, и способы синтеза и применения таких соединений. Уровень техники Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков тирозина, серина или треонина в белках. Обычно такое фосфорилирование может существенно изменить функцию белка и, следовательно, протеинкиназы могут играть основную роль в регуляции широкого множества кисточных процессов, включающих обмен веществ, пролиферацию клеток, клеточную дифференцировку и выживание клеток. Механизм данных клеточных процессов обеспечивает базис для нацеливания на протеинкиназы с целью лечения болезненных состояний, возникающих в результате нарушения указанных клеточных процессов или вовлечения нарушения в данные процессы. Примеры таких заболеваний включают, но без ограничения, рак и диабет. Протеинкиназы могут быть разделены на два типа: протеинтирозинкиназы (ПТК) (РТК) и серинтреонинкиназы (СТК) (STK). Как ПТК, так, СТК могут быть рецепторными протеинкиназами или нерецепторными протеинкиназами. ПАК представляет собой семейство нерецепторных СТК. р-21 активированное протеинкиназное (ПАК) семейство серин/треонинпротеинкиназ играет важные роли в цитоскелетной структуре и клеточном морфогенезе: (Daniels et al.: Trends Biochem. Sci. 24: 350-355(1999); Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167 (1997. Белки ПАК сначала идентифицировали по их взаимодействию с активными малыми GTPазами, Cdc42 и Rac и их гомологии с дрожжевой киназойSte20 (Mancer et al.: Nature 367: 40-46 (1994. В дополнение к опосредованию регуляции актина цитоскелета и слипания клеток посредством Cdc42 и Rac (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999,было определено, что некоторые белки ПАК защищают клетки от апоптоза (Gnesutta et al.: J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001); Rudel et al., Science 276: 1571-1574 (1997); Schurmann et al., Mol. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000; модулируют пути, активированные митогеном протеинкиназы (MAP) (Bagrodia et al.:Sun et al.: Curr. Biol. 10: 281-284 (2000); опосредуют сигнал рецептора Т-лимфоцитного антигена (TCR)(Yablonski et al.: EMBO J. 17: 5647-5657 (1998; и реагируют на повреждение ДНК (Rolg et al.: J. Biol.Chem. 274: 31119-31122 (1999. Через посредство указанных разнообразных функций белки ПАК регулируют пролиферацию и миграцию клеток. Нуклеиновокислотные и аминокислотные последовательности ПАК 4 раскрыты в патенте США 6013500 и депонированы в генном банке под присвоенными номерами AF005046 (мРНК) и AADO1210(аминокислота). Сообщалось, что модуляция активности человеческой ПАК 4 приводит к изменениям в клеточных процессах, влияющих на рост и слипание клеток. Так например, сверхэкспрессия ПАК 4 в фибробластах приводит к морфологическим изменениям, которые являются характерной особенностью онкогенной трансформации, возникающей вследствие индуцирования независимого роста и ингибирования апоптоза (Gnesutta et al.: J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001); Qu et al.: Mol. Cell. Biol. 21: 35233533 (2001. ПАК 4 является привлекательной мишенью для разработки лекарственных средств, эффективных для использования в процессах и расстройствах, включающих цитоскелетные альтернации, такие как,например, рак. С другими ссылками предшествующего уровня можно ознакомиться в опубликованной заявке на патент США 2003/0171357 и опубликованной заявке РСТ WO 02/12242. Сущность изобретение В одном варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы IR5, С 4-С 12 циклоалкенила, С 4-С 12 циклоалкенила, замещенного 1-6 R5, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила,замещенного 1-6 R5, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклила, замещенного 1-6 R5,C1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного 1-6 R5, C1-С 6 гетероаралкила, C1-С 6 гетероаралкила, замещенного 1-6 R5, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного 1-6 R5, 5-12-членного гетероарила и 5-12-1 011815 членного гетероарила, замещенного 1-6 R5, где два любых смежных R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл, причем указанный конденсированный цикл необязательно дополнительно замещен 1-3 Rf; каждый из R2 и R3 независимо выбран из -Н, С 1-С 6 перфторалкила, C1-C6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила,-(C1-C3 алкилен)-(С 3-С 6 циклоалкила), С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, C1-С 6 алкокси, -(L)m-галогенида,-(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(C1-С 6 моноалкиламино) и -(L)m-(C2-C8 диалкиламино), при условии,что оба из R2 и R3 не являются водородом; или R2 и R3 могут образовывать цикл, выбранный из С 3-С 6 циклоалкила, С 4-С 6 циклоалкенила и 3-6-членного гетероциклила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из C1-С 3 алкила, C1-С 3 перфторалкила, C1-С 3 алкокси,оксо, -(C1-С 3)алкиленm-галогенида, -(C1-С 3 алкилен)m-CN, -(C1-C3 алкилен)m-ОН, -(C1-C3 алкилен)m-NH2,-(C1-C3 алкилен)m-(C1-C6 моноалкиламино) и -(C1-С 3 алкилен)m-(С 2-С 8 диалкиламино);R4 выбран из Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -С(O)CH(Rf)Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb,-C(O)OCH(Ra)Rb, -С(O)СН(Rb)CH(Ra)Rb, -C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb и -S(O)2ORa, где Rt представляет собой Н или C1-С 3 алкил; каждый R5 независимо выбран из Rc, -(L)m-галогенида, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc,-(L)m-C(O)NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORc, -(L)m-OC(O)Rc, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)mNO2, -(L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)С(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)mNRcS(O)2Rd, -(L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRc, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc,-(L)m-S(O)NRcRd, -(L)m-S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc и -(L)m-NRc-L-ORd; каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из Н, -(L)m-(C1-С 6 перфторалкила), C1-C12 алкила, -(C1 С 3 алкилен)m-(С 3-С 12 циклоалкила), -(С 3-С 5 циклоалкилен)m-(С 2-С 12 алкенила), -(L)m-(C4-С 12 циклоалкенила), -(С 3-С 5 циклоалкилен)m-(C2-C12 алкинила), (L)m-(3-12-членного гетероциклила), -(L)m-(С 6-С 10 арила) и-(L)m-(5-12-членного гетероарила), при этом каждый из Ra, Rb, Rc и Rd необязательно независимо дополнительно замещен 1-6 Rf; Ra и Rb или Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать цикл, выбранный из 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf; каждый Rf независимо выбран из оксо, -(C1-С 3 алкилен)m-(C1-С 6 перфторалкила), C1-C12 алкила, С 2 С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, -(C1-С 3 алкилен)m-(C3-C7 циклоалкила), -(C1-С 3 алкилен)m-(3-7-членного гетероциклила), -(C1-С 3 алкилен)m-(5-7-членного гетероарила), -(L)m-галогенида, -(L)m-CN, -(L)m-С(О)Rk,-(L)m-C(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkRj, -(L)m-C(O)NRkRj, -(L)m-ORk, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkRj,-(L)m-N(Rk)С(O)Rj, -(L)m-O-L-NRkRj, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2RjRk, причем каждый Rf необязательно независимо дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С 3 алкила, галогенида и C1 С 3 перфторалкила; каждый из Rk и Rj независимо представляет собой -Н, -ОН, C1-С 3 перфторалкил, C1-C6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 3-С 6 алкинил, -(C1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 6 циклоалкил) или -(С 1-С 3 алкилен)m-(3-6-членный гетероциклил), Rk и Rj могут необязательно образовывать цикл, выбранный из 3-7-членного гетероциклила и 5-7-членного гетероарила, причем указанный цикл необязательно дополнительно замещен 1-2 группами,выбранными из C1-С 3 алкила, C1-C3 перфторалкила, C1-С 3 алкокси, оксо, -(C1-С 3 алкилен)m-галогенида,-(C1-С 3 алкилен)m-CN, -(С 1-С 3 алкилен)m-OН, -(C1-С 3 алкилен)m-NH2, -(С 1-С 3 алкилен)m-(C1-С 6 моноалкиламино) и -(C1-C3 алкилен)m-(С 2-С 8 диалкиламино); каждый L независимо представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(C1-С 6 алкилена)-,-(С 3-С 7 циклоалкилена)-, -(C1-С 6 алкилен)-(С 3-С 7 циклоалкилена)- и -(С 3-С 7 циклоалкилен)-(C1-С 6 алкилена)-; каждый m независимо представляет собой 0 или 1; иn представляет собой 1, 2 или 3; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В одном особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектомn равен 1. Каждый из R2 и R3 в особенности независимо выбран из Н, незамещенного C1-С 3 алкила и незамещенного С 3-С 5 циклоалкила, или R2 и R3 образуют цикл, выбранный из незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила и незамещенного циклопентила. Еще более предпочтительно R2 представляет собой незамещенный метил, R3 представляет собой незамещенный метил. В другом особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектомR4 выбран из -С(О)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra)Rb и -C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb. Более предпочтительно Ra выбран из -(C1-С 3 алкилен)m-фенила, -(C1-C3 алкилен)m-(5-12-членного гетероарила), -(C1-С 3 алкилен)m-(С 3 С 12 циклоалкила) и -(C1-С 3 алкилен)m-(3-12-членного гетероциклила) и Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf; Rb выбран из C1-C6 алкила, замещенного -NRjRk, и -(C1-С 3 алкилен)m-(С 1-С 12 гетероциклила), необязательно замещенного 1-6 Rf. Еще более предпочтительно Rb представляет собой метильную группу, замещенную -NRjRk. Наиболее предпочтительно Ra выбран из фенила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членно гогетероциклила и 3-12-членного циклоалкила, Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf и Rb представляет собой метильную группу, замещенную -NRjRk. В другом особом аспекте изобретения и в комбинации с другим особым совместимым аспектом R4 выбран из -C(O)NRaRb, -C(O)ORa и -С(O)СН(Rt)Ra, где Rb выбран из Н и С 1-С 3 алкила и Rt выбран из Н и(5-12-членного гетероарила) и -(С 3-С 5 циклоалкилен)-(3-12-членного гетероциклила) и Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf. В другом особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектомn равно 1, R4 является -C(O)NRaRb, где Ra и Rb образуют цикл, выбранный из 3-12-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила, причем цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf. Более предпочтительно образованный Ra и Rb цикл выбран из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиридинила и и цикл необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf. В другом особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектомR1 представляет собой 5-12-членныйгетероарил и R1 необязательно дополнительно замещен 1-6 Rf. Более конкретно R1 выбран из и R1 необязательно дополнительно замещен 1-5 R5. Еще более предпочтительно каждый R5 независимо представляет собой -(L1)m-(C1-С 6 перфторалкил), C1-C6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, -(C1-С 3 алкилен)m-(C3-C4 циклоалкил), -(C1-С 3 алкилен)m-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 C1-С 3 алкилом, -(L1)m-галогенид, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj,-(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NО 2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)mN(Rk)C(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk,-(L1)m-S(O)Rk, -(L1) m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk или -(L1)m-S(O)2 NRjRk,где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н, ОН, C1-С 3 алкил или C1-С 3 перфторалкил или Rj и Rk при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; L1 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(C1-С 3 алкилена)-, -(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(C1-C3 алкилен)-(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(С 3-С 4 циклоалкилен)-(C1-С 3 алкилена)-, -(C1-С 3 алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4-членный гетероциклилен)-(C1-С 3 алкилена)-. Наиболее предпочтительно каждый R5 независимо представляет собой галогенид или C1-С 3 алкил. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I в которой R1 выбран из -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 2-С 12 алкинила, С 2-С 12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероаралкила, C1-С 6 гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним R5, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним R5, где два любых смежных R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное 4-7-членное кольцо; каждый из R2 и R3 независимо выбран из -Н, галогенида, -CN, -ОН, -NO2, -NH2, C1-C3 перфторалкила, C1-C3 алкокси, C1-C6 алкоксиалкила, незамещенного C1-С 6 алифатического радикала, C1-С 6 алкилами-3 011815 на, С 1-С 12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C3-C12 циклоалкила, С 3-C12 циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C2C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C2-C12 алкинила и С 2-С 12 алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN;R5 выбран из Rc, -ОН, галогенида, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc,-NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)С(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc и -S(O)2Rc; каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из С 1-С 12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере однимRf, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним Rf, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероаралкила,C1-С 6 гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, и C1-C6 перфторалкила; или Ra и Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл; или Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл; каждый Rf, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -CN,-C(O)Rk, -C(O)ORk, C(O)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk,C1-C12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкинила, C2-C12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним Rm, 310-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 Rm, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила,замещенного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 Rm, C1-C3 аралкила, C1-С 3 аралкила, замещенного 1-4 Rm, C1-C3 гетероалкила, C1-C3 гетероалкила, замещенного 1-4Rm, и C1-C6 перфторалкила; каждый из Rk и Rj независимо выбран из -Н, -ОН, С 1-С 6 алифатического радикала и C1-С 3 перфторалкила; иn равно 1, 2 или 3; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В особом аспекте данного варианта n равно 1. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы II в которой каждый из R2 и R3 независимо выбран из -Н, галогенида, -CN, -ОН, -NO2, -NH2, C1-C3 перфторалкила, C1-C3 алкокси, C1-C6 алкоксиалкила, незамещенного C1-С 6 алифатического радикала, С 1 С 6 алкиламина, С 1-С 12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и-CN; Цикл А выбран из С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним R5, 5-10 членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним R5, где два любых смежных R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл;R5 выбран из Rc, -ОН, галогенида, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc,-NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)С(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc и -S(O)2Rc; каждый из Ra, Rc и Rd независимо выбран из C1-C12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним Rf,-4 011815 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, С 1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероалкила, C1-С 6 гетероалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, и С 1-С 6 перфторалкила; или Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо; каждый Rf, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -CN,-C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk,-S(O)2Rk, С 1-С 12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C3-C12 циклоалкила, С 3 С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила, замещенного по меньшей мере однимRm, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 Rm, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 Rm,С 1-С 3 аралкила, С 1-С 3 аралкила, замещенного 1-4 Rm, C1-C3 гетероалкила, С 1-С 3 гетероалкила, замещенного 1-4 Rm, и С 1-С 6 перфторалкила; каждый из Rk и Rj независимо выбран из -Н, -ОН, С 1-С 6 алифатического радикала и С 1-С 3 перфторалкила; и-NR R , -N(Rk) С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk и C1-C3 перфторалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы III в которой каждый из R2 и R3 независимо выбран из -Н, галогенида, -CN, -ОН, -NO2, -NH2, C1-C3 перфторалкила, C1-С 3 алкокси, C1-C6 алкоксиалкила, незамещенного C1-С 6 алифатического радикала, C1 С 6 алкиламина, C1-C12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и-CN; Цикл А выбран из С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним R5, 5-10 членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним R5, где два любых смежных R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл;R5 выбран из Rc, -ОН, галогенида, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc,-NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc -SRc, -S(O)RcH -S(O)2Rc; каждый из Ra, Rb и Rd независимо выбран из С 1-С 12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкинила, C2-C12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним Rf,5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероалкила, C1-C6 гетероалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, и C1-С 6 перфторалкила; или Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл. каждый Rf, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -CN,-C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk,-S(O)2Rk, C1-C12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C3-C12 циклоалкила, С 3 С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила, замещенного по меньшей мере однимRm, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 Rm, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 Rm,C1-С 3 аралкила, C1-С 3 аралкила, замещенного 1-4 Rm, C1-C3 гетероалкила, C1-C3 гетероалкила, замещенного 1-4 Rm, и C1-С 6 перфторалкила; каждый из Rk и Rj независимо выбран из -Н, -ОН, C1-C6 алифатического радикала и С 1-С 3 перфто-5 011815 ралкила;-NR R , -N(Rk)C(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk и C1-C3 перфторалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы IV в которой R1 выбран из -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 2-С 12 алкинила, С 2-С 12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероаралкила, C1-С 6 гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним R5, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним R5, где два любых смежных R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное 4-7-членное кольцо; каждый из R2 и R3 независимо выбран из -Н, галогенида, -CN, -ОН, -NO2, -NH2, C1-C3 перфторалкила, C1-С 3 алкокси, C1-С 6 алкоксиалкила, незамещенного C1-С 6 алифатического радикала, C1-С 6 алкиламина, С 1-С 12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C3-C12 циклоалкила, С 3-C12 циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C2C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C2-C12 алкинила и C2-C12 алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN;R5 выбран из Rc, -ОН, галогенида, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc,-NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)С(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc и -S(O)2Rc; каждый из Ra, Rc и Rd независимо выбран из C1-C12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкинила, C2-C12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним Rf,5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-C6 гетероаралкила, C1-С 6 гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, и C1-C6 перфторалкила; или Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл; каждый Rf, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -CN,-C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk,-S(O)2Rk, C1-C12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C3-C12 циклоалкила, С 3 С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила, замещенного по меньшей мере однимRm, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 Rm, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 Rm,C1-С 3 аралкила, C1-С 3 аралкила, замещенного 1-4 Rm, C1-C3 гетероалкила, C1-С 3 гетероалкила, замещенного 1-4 Rm, и С 1-С 6 перфторалкила; каждый из Rk и Rj независимо выбран из -Н, -ОН, C1-C6 алифатического радикала и C1-С 3 перфторалкила;-NR R , -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk и C1-C3 перфторалкила; и когда атомы двух смежных R5 групп, которые непосредственно присоединены к R1, выбраны из углерода, азота, кислорода и серы, тогда указанные смежные R5 группы могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы V в которой R1 выбран из -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 2-С 12 алкинила, С 2-С 12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 1-С 6 аралкила, C1-С 6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероаралкила, C1-С 6 гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним R5, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним R5, где два любых смежных R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное 4-7-членный цикл; каждый из R2 и R3 независимо выбран из -Н, галогенида, -CN, -ОН, -NO2, -NH2, C1-С 3 перфторалкила, C1-С 3 алкокси, C1-С 6 алкоксиалкила, незамещенного C1-С 6 алифатического радикала, C1-С 6 алкиламина, С 1-С 12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C3-C12 циклоалкила, С 3-C12 циклоалкила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C2C12 алкенила, C2-C12 алкенила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN, C2-C12 алкинила и С 2-С 12 алкинила, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из -ОН, -NH2 и -CN;R5 выбран из Rc, -ОН, галогенида, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc,-NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc и -S(O)2Rc; каждый из Ra, Rc и Rd независимо выбран из C1-C12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкинила, С 2-С 12 алкинила,замещенного по меньшей мере одним Rf, 3-10-членного гетероцикла, 3-10-членного гетероцикла, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного по меньшей мере одним Rf,5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 аралкила, C1-C6 аралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C1-С 6 гетероаралкила, C1-С 6 гетероаралкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, и C1-С 6 перфторалкила; или Rc и Rd вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл; каждый Rf, который может быть одинаковым или разным, выбран из галогенида, -ОН, -CN,-C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk,-S(O)2Rk, C1-C12 алкила, С 1-С 12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C3-C12 циклоалкила, С 3 С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rm, C2-C12 алкинила, C2-C12 алкинила, замещенного по меньшей мере однимRm, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 Rm, С 6-С 10 арила, С 6-С 10 арила, замещенного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного 1-4 Rm,C1-С 3 аралкила, C1-C3 аралкила, замещенного 1-4 Rm, C1-C3 гетероалкила, C1-С 3 гетероалкила, замещенного 1-4 Rm, и C1-С 6 перфторалкила; каждый из Rk и Rj независимо выбран из -Н, -ОН, C1-С 6 алифатического радикала и C1-С 3 перфторалкила;-NR R , -N(Rk)С(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk и C1-C3 перфторалкила; и когда атомы двух смежных R5 групп, которые непосредственно присоединены к R1, выбраны из углерода, азота, кислорода и серы, тогда указанные смежные R5 группы могут образовывать конденсированный 4-7-членный цикл; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах R2 и R3 являются -СН 3. В некоторых вариантах R4 выбран -C(O)Ra, -C(O)NHRa, C(O)NRa и -C(O)NRaRb и Ra выбран из C1C12 алкила, C1-C12 алкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C3-C12 циклоалкила, С 3-С 12 циклоалкила, замещенного по меньшей мере одним Rf, C2-C12 алкенила, С 2-С 12 алкенила, замещенного по меньшей мере одним Rf, С 2-С 12 алкинила и С 2-С 12 алкинила, замещенного по меньшей мере одним Rf. В некоторых вариантах Ra выбран из циклоалкила и циклоалкила, замещенного Rf. В некоторых вариантах Ra выбран из циклопропила и циклопропила, замещенного по меньшей мере одним Rf. В некоторых вариантах Ra выбран из циклопропила и транс-2-фенилциклопропила. В некоторых вариантах Ra выбран из этила и этила, замещенного по меньшей мере одним Rf. В некоторых вариантах Ra представляет собой В некоторых вариантах Ra выбран из этила и этила, замещенного по меньшей мере одним Rf. В некоторых варинтах Ra представляет собой В некоторых вариантах R1 выбран из 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероарила, замещенного по меньшей мере одним R5. В некоторых вариантах цикл А представляет собой 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах цикл А представляет собой 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним R5. В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил выбран из пиррола, фурана, тиофена, оксазола,тиазола, пиразола, пиридина, пиримидина, хинолина, изохинолина, пурина, тетразола, триазина и карбазола. В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним R5, выбран из В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним R5, выбран из В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним R5, выбран из В некоторых вариантах 5-10-членный гетероарил, замещенный по меньшей мере одним R5, выбран из В другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы VI и R1 необязательно дополнительно замещен 1-5 R5.R2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкил, R3 представляет собой незамещенный C1-С 3 алкил или R2 и R3 образуют цикл, выбранный из незамещенно гоциклопропила и незамещенного циклобутила; каждый R5 независимо представляет собой Rx; каждый Rx независимо представляет собой -(L1) m-(C1-С 6 перфторалкил), C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил,С 2-С 6 алкинил, -(C1-С 3 алкилен)m-(C3-C4 циклоалкил), -(C1-C3 алкилен)m-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 C1-С 3 алкилом, (L1)m-галогенид, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk,-(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)mNRkRj, -(L1)m-N(Rk)С(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk,-(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk или -(L1)mS(O)2 NRjRk, где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н, ОН, C1-C3 алкил или C1-С 3 перфторалкил или Rj и Rk при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; L1 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(C1-С 3 алкилена)-,-(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(C1-C3 алкилен)-(С 3-С 4 циклоалкилена)-,-(С 3-С 4 циклоалкилен)-(C1-С 3 алкилена)-, -(C1-С 3 алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4 членный гетероциклилен)-(C1-С 3 алкилена)-.Ra выбран из -(С 3-С 7 циклоалкилен)фенила, -(С 3-С 7 циклоалкилен)-(5-12-членного гетероарила),-(С 3-С 7 циклоалкилен)-(3-12-членного гетероциклила) и -(С 3-С 7 циклоалкилен)-(С 3-С 12 циклоалкила), Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Rx; и каждый m независимо равен 0 или 1; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В одном особом аспекте варианта и в комбинации с любым другим особым совместимым аспектом В является -O-, R2 представляет собой незамещенный метил, R3 представляет собой незамещенный метил. Более предпочтительно R1 выбран из В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого объекта В является -NH-, R2 представляет собой незамещенный метил, R3 представляет собой незамещенный метил. R1 более предпочтительно выбран изR1 наиболее предпочтительно выбран из В другом особом аспекте изобретения в комбинации любого другого совместимого аспекта Ra выбран из -циклопропиленфенила, -циклопропилен-(5-12-членного гетероарила) и -циклопропилен-(3-12 членного гетероциклила), Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Rx. Ra более предпочтительно выбран из где показанная стереохимия означает, что два заместителяциклопропиленовой группы находятся в транс-положении, Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Rx. Показанная стереохимия более предпочтительно представляет абсолютную стереохимию в центрах атомов углерода циклопропиленовой группы. В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы VII и R1 необязательно дополнительно замещен 1-5 R5.R2 представляет собой незамещенный С 1-С 3 алкил, R3 представляет собой незамещенный C1-C3 алкил или R2 и R3 образуют цикл, выбранный из незамещенного циклопропила и незамещенного циклобу- 11011815 тила;-(L )m-(3-12-членного гетероциклила), где L2 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из-(С 1-С 3 алкилена)-, -(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(С 3-С 4 циклоалкилен)-(C1-С 3 алкилена)-, -O-, -(C1-С 3 алкилен)-О- и -О-(С 1-С 3 алкилена)- и Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Rx;Rb представляет собой -(C1-С 6 алкилен)m- NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н, C1-С 3 аллкил или Rp и Rq образуют 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома,выбранных из О и N, причем указанный 3-7-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из галогенида и C1-С 3 алкила; каждый R5 независимо является Rx; каждый Rx независимо представляет собой -(L1)m-(C1-C6 перфторалкил), C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил,С 2-С 6 алкинил, -(C1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 4 циклоалкил), -(C1-C3 алкилен)m-(3-4-членный гетероциклил), необязательно замещенный 1-2 C1-С 3 алкилом, (L1)m-галогенидом, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)mC(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)n-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2,-(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)С(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk или-(L1)m-S(O)2 NRjRk, где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н, ОН, С 1-С 3 алкил или C1-С 3 перфторалкил или Rj и Rk при одном и том же атоме азота образуют 3-4-членный цикл, выбранный из азиридинила и азетидинила; L1 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -(C1-С 3 алкилена)-, -(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(3-4-членного гетероциклилена)-, -(C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 4 циклоалкилена)-, -(С 3-С 4 циклоалкилен)-(C1-С 3 алкилена)-, -(C1-С 3 алкилен)-(3-4-членного гетероциклилена)- и -(3-4 членный гетероциклилен)-(C1-С 3 алкилена)-; и каждый m независимо равен 0 или 1; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат. В одном особом аспекте варианта и в комбинации любого другого совместимого аспекта В, Ra, Rb и соединяющий их атом углерода образуют в атоме углерода S-хиральный центр. Соединение более предпочтительно имеет энантиомерную чистоту относительно S-хирального центра не менее 90%. В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого аспекта В является -O-, R2 представляет собой незамещенный метил, R3 представляет собой незамещенный метил.R1 более предпочтительно выбран из 2R1 наиболее предпочтительно также выбран из В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого объекта В является -NH-, R2 представляет собой незамещенный метил, R3 представляет собой незамещенный метил. R1 более предпочтительно выбран изR1 наиболее предпочтительно также выбран из В другом особом аспекте варианта и в комбинации любого другого особого совместимого аспектаRb выбран из -СН 2-N(CH3)CH3, -CH2NHCH3, -CH2NH2 и пирролила. В другом особом аспекте изобретения и в комбинации любого другого особого совместимого аспекта Ra выбран из фенила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и 3-12-членного циклоалкила, Ra необязательно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из оксо и Rx. В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение изобретения. В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композция, содержащая соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ лечения заболевания млекопитающего, опосредованного активностью протеинкиназы, включающий введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, соли, гидрата или сольвата изобретения. В одном аспекте данного варианта заболевание млекопитающего представляет собой новообразование или аномальную пролиферацию клеток. В еще одном другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование протеинкиназы с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата изобретения. В одном аспекте данного варианта протеинкиназа является PAK4 протеинкиназой. В некоторых вариантах в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие любое из раскрытых в данном описании соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких композиций представлены в последующищем описании. В некоторых вариантах в настоящем изобретении предлагается способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, при этом способ включает введение млекопитающему любого соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения. В некоторых вариантах аномальный клеточный рост является раком, включающим, но без ограничения, рак легкого, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак маточных труб, рак эндометрия, рак шейки,рак влагалища, рак наружных женских половых органов, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточников, рак почки, рак почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию из двух или более указанных раков. В некоторых вариантах указанный аномальный клеточный рост является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но без ограничения, псориаз, доброкачественную простатическую гипертрофию или повторный стеноз. В некоторых вариантах способ дополнительно включает введение млекопитающему одного или нескольких веществ, выбранных из противоопухолевых средств, антиангиогенных средств, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных средств, общее количество которых эффективно для лечения аномального клеточного роста. Такие вещества включают вещества, раскрытые в опубликован- 13011815 ных заявках РСТWO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 и WO 00/38786, описания которых включено во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Примеры противоопухолевых средств включают митотические ингибиторы, например производные винкаалкалоидов, такие как винбластин, винорелбин, виндесцин и винкристин; колхицины, такие как аллохоцин, галихондрин, простой N-бензоилтриметилметиловый эфир колхициновой кислоты, доластатин 10, майстансин, ризоксин, таксаны, такие как таксол (паклитаксел), доцетаксел (Таксотер), 2'-N-[3(диметиламино)пропил]глутарамат (производное таксола), тиохолхицин, тритилцистеин, тенипозид, метотрексат, азатиоприн, фторурицил, цитоцинарабинозид, 2',2-дифтордеоксицитидин (гемцитабин), адриамицин и митамицин. Алкилирующие средства, например цис-платин, карбоплатин, оксиплатин, ипроплатин, сложный этиловый эфир N-ацетил-DL-саркозил-L-лейцина (Азалей или Азалекс), 1,4 циклогексадиен-1,4-дикарбаминовая кислота, 2,5-бис(1-азиридинил)-3,6-диоксодиэтиловый эфир (диазиквон), 1,4-бис(метансульфонилокси)бутан (бисульфан или лейкосульфан), хлорзотоцин, кломезон, цианоморфолиндоксорубицин, циклодизон, диангидроглактитол, фтордопан, гепсульфам, митолицин С, гикантеонемитомицин С, митозоламид, 1-(2-хлорэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, дигидрохлорид, пиперазиндион, пипоброман, порфпромицин, горчичный опирогидантоин, тероксирон, тетраплатин, тиотепа,триэтиленмеламин, урацил, хлоргидрат бис(3-мезилоксипропил)амина, митомицин, нейрозомочевины,такие как циклогексилхлорэтилнитрозомочевина, метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина, 1-(2 хлорэтил)-3-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-нитрозомочевина, бис(2-хлорэтил)нитрозомочевина, прокарбазин, дикарбазин, такие как мехлорэтамин,циклофосфамид, ифозамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустиннатрийфосфат, строптозоин и темозоламид. Антиметаболиты ДНК, например 5-фторурацил, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, 3-[(3-гидрокси-2-пиринодинил)метилен]гидразинкарботиоамид, дезоксифторуридин, 5-гидрокси-2-формилпиридинтиосемикарбазон, альфа-2'-дезокси-6-тиогуанозин, афидиколинглицинат, 5-азадезоксицитидин, бетатиогуаниндезоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, инозингликодиальдегид, макбецин II, пиразолимидазол, кладрибин, пентостатин, тиоглуанин, меркаптопурин, блеомицин, 2-хлордезоксиаденозин, ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как динайтрийральтитрексед и динатрийпеметрексед, клофарабин, флоксуридин и флударабин. Антиметаболиты ДНК/РНК,например L-аланозин, 5-азациидин, ацивицин, аминоптерин и их производные, так как N-[2-хлор-5-2,4 диамино-5-метил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, N-[4-2,4-диамино-5 этил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота,N-[2-хлор-4-2,4 диаминоптеридинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, растворимый антифол Бейкера,дихлораллиллаусон, бреквинар, фтораф, дигидро-5-азацитидин, метотрексат, тетранатриевая соль, N(фосфоноацетил)-L-аспарагиновой кислоты, пиразофуран, триметрексат, пликамицин, актиномицин D,криптофицин и аналоги, такие как криптофицин-52, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, ракрытых в заявке на Европейский патент 239362, такой как N-(5-[N-3,4-дигидро-2-метил 4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-тенонил)-L-глутаминовая кислота; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалярные антибиотики, например адриамицин и блеомицин; белки, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как Nolvadex (4'-циано 3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такая совместная терапия может быть проведена одновременным, последовательным или раздельным дозированием отдельных компонентов терапии. Антиангиогенные средства включают ингибиторы ММП-2 (матрикс-металлопротеиназа 2), ингибиторы ММП-9 (матрикс-металлопротеиназа 9) и ингибиторы ЦОГ-II (циклооксигеназа II). Применимые ингибиторы ЦОГ-II включают CELEBREX (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры применимых ингибиторов матрикс-металлопротеиназы раскрыты в: WO 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г), заявке на Европейский патент 97304971.1 (подана 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент 99308617.2 (подана 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (подана 26 февраля 1998 г.), WO 98/03516(опубликована 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), описании Европейского патента 606046 (опубликован 13 июля 1994 г.), описании Европейского патента 931788 (опубликован 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТPCT/IB 98/01113 (подана 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент 99302232.1 (подана 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании 9912961.1 (подана 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США 60/148464 (подана 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (опубликован 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (опубликован 19 января 1999 г.) и в описании Европейского патента 780386 (опубликован 25 июня 1997 г.), при этом все из указанных документов включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Предпочтительные ингибиторы ММП-2 и ММП-9 являются такими, которые имеют небольшую ингибирующую активность к ММП-1 или не имеют таковой. Более предпочтительны ингибиторы, которые избирательно ингибируют ММП-2 и/или ММП-9 относительно других матрикс- 14011815 металлопротеиназ (то есть ММП-1, ММП-3, ММП-4, ММП-5, ММП-6, ММП-7, ММП-8, ММП-10,ММП-11, ММП-12 и ММП-13). Примеры ингибиторов ММП включают AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и следующие соединения: 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовую кислоту; гидроксиамид 3-оксо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовую кислоту; гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфаниламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2 карбоновой кислоты; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовую кислоту; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовую кислоту; гидроксиамид 3-оксо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают средства, которые могут ингибировать реакции EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), такие как антитела EGFR, антитела EGF и молекулы, являющиеся ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF (васкулярно-эндотелиальный фактор роста); и ингибиторы рецептора erbB2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором erbB2, например HERCEPTIN (Genentech, Inc. Of South San Francisco, California, USA). Ингибиторы EGFR раскрыты, например, в WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.) и в патенте США 5747498 (опубликованном 5 мая 1998 г.). Ингибиторы EGFR включают, но без ограничения,моноклональные антитела С 225 и анти-EGFR 22 Mab (Im Clone Systems Incorporated of New York, NewInc. Of Annadale, New Jersey, USA) и OLX-103 (MerckCo. Whitehouse Station, New Jersey, USA),VRCTC-310 (Ventech Research) и фузотоксин EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California,USA), могут быть также объединены или совместно введены с композицией. Ингибиторы VEGF раскрыты, например, в: WO 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), международной заявке РСТPCT/IB 99/00797 (подана 3 мая 1999 г.), в WO 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), WO 99/61422 (опубликована 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (опубликован 10 ноября 1998 г.), WO 98/50356(опубликована 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.) и WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), при этом все из указанных документов включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Другие примеры некоторых специфических ингибиторов VEGF включают IM8 62 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); моноклональное антитело бевацизумаб (Genentech, Inc. OfSouth San Francisco, California); и ингиозим, представляющий собой синтетический рибозим от Ribozyme(Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California). Ингибиторы рецептора ErbB2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome pic), и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of the Woodlands, Texas, USA) и 2 В-1 (Chiron) могут быть введены в комбинации с композицией. Такие ингибиторы ErbB2 включают ингибиторы, раскрытые в: WO 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), WO 99/35132(опубликована 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г. ), патенте США 5587458 (опубликован 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (опубликован 2 марта 1999 г.), при этом все из указанных документов включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Применимые в настоящем изобретении ингибиторы рецептора ErbB2 раскрыты также в предварительной заявке на патент США 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке на патент США 60/117346, поданной 27 января 1999 г., при этом обе из них включены во всей их полноте в данную заявку в качестве ссылок. Другие антипролиферативные средства, которые могут быть использованы, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы тирозинкиназы рецептора PDGFr, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (подана 28 декабря 1998 г.; 09/454058 (подана 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (подана 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (подана 31 марта 2000 г.); 09/202796 (подана 22 мая 1997 г.); 09/384339 (подана 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (подана 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (подана 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (подана 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (подана 21 января 1999 г.); 60/168217 (подана 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (подана 1 мая 2000 г.). Каждя из вышеуказанных заявок на патент и предварительных заявок на патент включена во всей ее полноте в данную заявку в качестве ссылки. Композиции изобретения могут быть также использованы с другими средствами, применимыми в терапии аномального клеточного роста или рака, включающими, но без ограничения, средства, способные усиливать противоопухолевые иммунные реакции, такие как антитела CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) и другие средства, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные средства, такие как ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Специфические антитела CTLA4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, раскрытые в предварительной заявке на патент США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), включенной во всей ее полноте в данную заявку в качестве ссылки. Если не указано иным образом, следующие термины, использованные в описании и формуле изобретения, имеют нижеуказанные значения. Переменные, определенные в данном разделе, такие как R, X,n и подобные, представлены в данном разделе только для ссылки и это означает, что за пределами данного раздела могут быть использованы иные их определения. Кроме того, многие из определенных в данном описании групп могут быть необязательно замещены. Перечисление определений типичных заместителей в данном разделе приведено лишь в качестве примера и не предназначено для ограничения заместителей, определенных в каком-либо другом разделе описания и в формуле изобретения. Использованный в данном описании символ при включении в химическую структуру заместителя означает, что атом, к которому присоединен символ, является точкой присоединения заместителя к некоторому положению другой молекулы. Так например, X в гипотетической молекуле СН 3 СН 2- X может быть определен как X являющийся присоединенного к произвольно нумерованному положению В данном случае замещение С-1 означает, что С-1 фенильного кольца присоединен к атому углерода метилена. и при совместном использовании в одной молекуле без дополнительного Символы указания показывают лишь относительную стереохимию транс- или цис-, когда это является применимым. Символ и символ, использованные вместе или по отдельности, в комбинации с указанием на то, что они представляют абсолютную стереохимию или с указанием S или R в соответствующей химической структуре или сопровождающем химическом названии, показывают абсолютную стереохимию соответствующего хирального центра. Термин алифатический относится к C1-C12 углеводородам с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическим, которые полностью насыщены или которые содержат одно или более звеньев ненасыщенности, но которые при этом не являются ароматическими. Примеры алифатических групп включают линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды,такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил и т.д. Алифатическая группа может быть необязательно замещена 1-6 заместителями. Подходящие заместители валифатической группе включают: 3-12 членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -NO2, -NH2, -NR2, -CN, -COR,-COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, где R представляет собой Н, C1 С 10 алкил, 3-10-членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил. Термин C1-C12 алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 1-12 атомов углерода. C1-C12 алкильная группа может быть необязательно- 16011815 замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С 1-С 12 алкильной группе включают, но без ограничения, 3-12-членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -NO2, -NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2,где R представляет собой Н, C1-С 10 алкил, 3-10-членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил. Примеры C1-C12 алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и подобные, включая из замещенные формы. Термин алкил относится, кроме того, к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-20 атомов углерода, или 1-12 атомов углерода, или 1-8 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-4 атома углерода. Термин низший алкил в особенности относится к алкильной группе, имеющей 1-4 атома углерода. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители в алкильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С 1-С 12 алкильной группы. Термин циклоалкил относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 20 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть моноциклической и, когда допустимо, может быть бициклической или полициклической. Циклоалкильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители вциклоалкильной группе являются такими же, как те, которые указаны для алкильной группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, ноборнил, адамантил и подобные, включая их замещенные формы. Термин неароматический карбоциклил относится к 3-12-членной полностью углеродсодержащей моноциклической группе, полностью углеродсодержащей группе, состоящей из бициклической или полициклической системы, в которой один или несколькоциклов могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни один из циклов не имеет полностью сопряженной pi-электронной системы. Примеры неароматического карбоциклила включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексадиенил, адамантанил, циклогептил, циклогептатриенил и подобные. Неароматический карбоциклил может быть замещенным или незамещенным. Типичные замещающие группы являются такими же, как те, которые указаны дляалкильной группы. Пояснительные примеры неароматического карбоциклила произведены, но без ограничения, от следующих структур: Термин ненасыщенный неароматический карбоциклил относится к определенному в описании неароматическому карбоциклилу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную связь, одну углерод-углеродную тройную связь или бензольное кольцо. Термин С 2-С 12 алкенил относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 2-12 атомов углерода. С 2-С 12 алкенильная группа может иметь одно или несколько мест ненасыщенности (т.е. одну или несколько углерод-углеродных двойных связей). В случае, когда С 2-С 12 алкенил имеет более одной углерод-углеродные двойные связи, они могут быть сопряженными или несопряженными. С 2-С 12 алкенильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С 2-С 12 алкенильной группе являются такими же, которые указаны для С 2-C12 алкенильной группы. Примеры С 2-С 12 алкенила включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил,2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил и подобные, включая их замещенные формы. Термин алкенил относится, кроме того, к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему 2-20 атомов углерода, или 2-12 атомов углерода, или 2-8 атомов углерода, или 2-6 атомов углерода, или 2-4 атома углерода. Алкенильная группа может иметь одно или несколько мест ненасыщенности (т.е. одну или несколько углерод-углеродных двойных связей). В случае, когда алкенильная группа имеет более одной углерод-углеродной двойной связи, углеродуглеродные двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Подходящие заместители в алкенильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С 1-С 12 алкильной группы. Термин алкокси относится к -ORc, где Rc представляет собой C1-C12 алкил, С 2-С 12 алкенил, С 2-С 12 алкинил, С 3-С 12 циклоалкил или (C1-С 6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил). Термин C1-C12 алкокси относится к определенной в данном описании алкоксильной группе, в которой Rc имеет в целом 1-12 атомов углерода. Термин алкоксиалкил относится к определенному в данном описании алкилу, замещенному по- 17011815 меньшей мере одной алкоксильной группой. Термин C1-С 6 алкилалкокси относится к алкилалкокси, в котором общее число атомов углерода алкила и его алкоксильных заместителей составляет от 2 до 6. Термин алкиламино относится к -NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н, C1-C12 алкил, С 2-С 12 алкенил, C2-C12 алкинил, С 3-С 12 циклоалкил, (С 1-С 6 алкилен)-(С 3-С 12 циклоалкил),при условии, что оба из Rp и Rq не являются Н. Термин моноалкиламино относится к определенной в данном описании алкиламиногруппе, в которой один из Rp и Rq является Н. Термин диалкиламино относится к определенной в данном описании алкиламиногруппе, в которой ни один из Rp и Rq не является Н. Термин C1-12 алкиламино относится к алкиламиногруппе, содержащей 1-10 атомов углерода. Термин С 2-С 12 алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью,имеющему 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В том случае,когда С 2-С 12 алкинил имеет более одной углерод-углеродной связи, углерод-углеродные двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. С 2-С 12 алкинильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С 2-С 12 алкинильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С 1-С 12 алкильной группы. Примеры С 2-С 12 алкинила включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и подобные, включая их замещенные формы. Термин алкинил кроме того, относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 2-20 атомов углерода, или 2-12 атомов углерода, или 2-8 атомов углерода, или 2-6 атомов углерода, или 2-4 атома углерода и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители валкинильной группе являются такими же, как те, которые указаны для С 1-С 12 алкильной группы. Термин амино относится к -NH2. Термин С 6-С 10 арил относится к полностью углеродной моноциклической или полициклической структуре, содержащей 6-10 атомов углерода и имеющей полностью сопряженную pi-электронную систему. С 6-С 10 арильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители в С 6-С 10 арильной группе являются такими же, как те, которые указаны для C1C12 алкильной группы. Примеры С 6-С 10 арила включают, но без ограничения, фенил и нафтил. Термин арил, кроме того, относится к полностью углеродной моноциклической или полициклической структуре, содержащей 6-20 атомов углерода и имеющей полностью сопряженную pi-электронную систему. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры арила включают, но без ограничения, антраценил, фенантренеил и периленил. Термин аралкил относится к определенному в данном описании алкилу, замещенному определенной выше С 6-10 арильной группой; например -СН 2 фенил, -(СН 2)2 фенил, -(СН 2)3 фенил,СН 3 СН(СН 3)СН 2 фенил и подобные и их производные. C1-C6 аралкил относится к C1-C6 алкилу, замещенному С 6-С 10 арильной группой. Термин гетероалкильная группа означает определенный в данном описании алкил, замещенный 5-12 членной гетероарильной группой; например, -СН 2 пиридинил, -(СН 2)2 пиримидинил, -(СН 2)3 имидазолил и подобные и их производные. C1-С 6 гетероалкил относится к C1-C6 алкилу, замещенному 5-12-членной гетероарильной группой. Термин гетероарил относится к моноциклической или конденсированной циклической группе из 5-12 кольцевых атомов, содержащей три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами С и, кроме того, кольцо имеет полностью сопряженную pi-электронную систему. Примеры незамещенных гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин,изохинолин, пурин, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные заместители включают С 1-12 алифатическую группу, 3-10-членный гетероцикл,6-10-членный арил, галогенид, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR,-SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, в которых R представляет собой C1-10 алифатический радикал, 3-10 членный гетероцикл, С 6-10 арил, 5-10-членный гетероарил. Фармацевтически приемлемый гетероарил является таким гетероарилом, который достаточно устойчив к присоединению к соединению изобретения, формулируется в фармацевтическую композицию и затем при необходимости вводится больному. Примеры типичных моноциклических гетероарильных групп включают, но без ограничения: Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но без ограничения: Термин гетероалициклический или гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, имеющей от 3 до 12 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S. Гетероалициклический или гетероциклил может также иметь одну или несколько двойных связей. Однако гетероалициклический или гетероциклил не имеют полностью сопряженной pi-электронной системы. Гетероалициклический или гетероциклил может быть замещенным или незамещенным. Типичные заместители включают, но без ограничения, С 1 С 12 алифатический радикал, 6-10-членный арил, галогенид, -NO2, NH2, NR2, -CN, COR, -COOR, -CONR2,-ОН, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, в которых R представляет собой C1-С 10 алкил, 3-10-членный гетероцикл, С 6-С 10 арил, 5-10-членный гетероарил. Примеры насыщенных гетероциклильных групп включают, но без ограничения Примеры частично ненасыщенных гетероциклильных групп включают, но без ограничения Когда после ил в конце термина добавляется ен для образования нового термина, новый термин относится к бирадикалу, образованному удалением одного атома водорода из первоначального термина, от которого произведен новый термин. Так, например, алкилен относится к бирадикальной группе,образованной удалением одного атома водорода из алкильной группы и метилен относится к двухвалентному радикалу -СН 2-, произведенному удалением одного атома водорода из метила. Другие примеры таких бирадикалов включают, но без ограничения, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, фенилен,- 20011815 гетероциклилен, гетероарилен и (неароматический ненасыщенный карбоциклилен), которые произведены от алкенила, алкинила, циклоалкила, фенила, гетероциклила, гетероарила (неароматического нена, т ак и к . сыщенного карбоциклила) соответственно. Циклопропилен относится, например, как кC1-С 3 алкилен относится, например, ко всем из следующих групп: -СН 2-, -СН(СН 3)-, -СН 2-СН 2-,-СН 2-СН 2-СН 2-, -СН(СН 3)-СН 2- и -СН(СН 2 СН 3)-. Оксо относится к замещению кислородной двойной связью =O. Гидрокси относится к -ОН. Перфторалкил относится калкильной группе, в которой все из ее водородных атомов замещены атомами фтора. Необязательный или необязательно означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может быть, но это не является необходимым, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство встречается, и случаи, в которых их нет. Выражение гетероциклическая группа, необязательно замещена алкильной группой означает, например, что алкил может присутствовать, но это не является необходимым, и что описание включает ситуации, когда гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклическая группа не замещена алкильной группой. Термин фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более раскрытых в данном описании соединений или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции состоит в обеспечении введения соединения в организм. Использованный в данном описании термин физиологически/фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, не вызывающему значительное раздражение в организме и не подавляющему биологическую активность и свойства введенного соединения. Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к инертному веществу, добавленному в фармацевтическую композицию для дополнительного способствования введению соединения. Примеры эксципиентов включают, но без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и различные типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Использованный в данном описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Такие соли включают:(1) аддитивные соли кислот, которые могут быть получены взаимодействием свободного основания исходного соединения с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота и подобные, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D) или (L) яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и подобные; или(2) соли, образованные, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон или замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. ПК относится к рецепторной протеинтирозинкиназе (РТК), нерецепторной или клеточной тирозинкиназе (КТК) и серинтреонинкиназам (СТК). Термин модуляция или модулирование относится к изменению каталитической активности РТК, КТК и СТК. Модулирование в особенности относится к активации каталитической активности РТК,КТК и СТК, предпочтительно к активации или ингибированию каталитической активности РТК, КТК и СТК, зависящей от концентрации соединения или соли, которой подвергается РТК, КТК и СТК, или более предпочтительно к ингибированию каталитической активности РТК, КТК и СТК. Термин каталитическая активность относится к скорости фосфорилирования тирозина под прямым или косвенным влиянием РТК и/или КТК или фосфорилирования серина и треонина под прямым или косвенным влиянием СТК. Термин контактирование относится к приведению соединения настоящего изобретения и целевой ПК вместе таким образом, чтобы соединение могло воздействовать на каталитическую активность ПК или прямо, то есть взаимодействием с самой киназой, или косвенно, то есть взаимодействием с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Такое контактирование может быть осуществлено in vitro, то есть в пробирке, чашке Петри или подобной посуде. Контактирование в пробирке может включать только соединение и интересующую ПК или оно может включать целые клетки. Клетки можно также сохранять или выращивать на чашках для культуры клеток и контактировать с соединением в такой среде. В данном контексте способность конкретного соединения воздействовать на связанное с ПК расстройство, то есть ИК 50 соединения, может быть определена перед попыткой исполь- 21011815 зования соединений in vivo в более сложных живых организмах. Для клеток, находящихся вне организма, существуют многочисленные методы, хорошо известные специалистам в данной области, включающие приведение ПК в контакт с соединениями, такие методы включают, но без ограничения, прямую микроинъекцию клеток и многочисленные методики переноса носителя через мембрану. Термин in vitro относится к методике, выполняемой в искусственной среде, например, но без ограничения, в такой как пробирка или культуральная среда. Термин in vitro относится к процедурам, осуществляемым в живом организме, включающем, но без ограничения, мышь, крысу или кролика. Термины связанное с ПК расстройство, стимулируемое ПК расстройство и аномальная активность ПК относятся к состоянию, характеризуемому несоответствующей, то есть низкой или более часто избыточной каталитической активностью ПК, где конкретная ПК может быть РТК, КТК или СТК. Несоответствующая каталитическая активность может возникнуть в результате или: (1) экспрессии ПК в клетках, которые не экспрессируют нормально ПК, (2) повышенной экспрессии ПК, приводящей к нежелательной пролиферации, дифференциации клеток или клеточному росту и (3) пониженной экспрессии ПК, приводящей к нежелательным снижениям пролиферации, дифференциации клеток и/или клеточному росту. Избыточная активность ПК относится или к амплификации гена, кодирующего конкретную ПК,или к продуцированию уровня активности ПК, который может коррелироваться с таким расстройством как пролиферация, дифференциация клеток и/или клеточный рост (т.е., когда уровень ПК увеличивается,тяжесть одного или нескольких симптомов клеточного расстройства увеличивается). Пониженная активность приводит, конечно, к обратному соотношению, то есть когда активность ПК уменьшается, тяжесть одного или нескольких симптомов клеточного расстройства увеличивается. Термины лечить, лечение и терапия относятся к способу облегчения или устранения опосредованного ПК клеточного расстройства и/или его сопутствующих симптомов. Данные термины в особенности в отношении рака просто означают, что предполагаемая продолжительность жизни индивидуума, страдающего раком, будет увеличена или что один или несколько симптомов заболевания будут ослаблены. Термин организм относится к любому живому существу, состоящему по меньшей мере из одной клетки. Живой организм может быть совсем простым, как например, одноклеточный эукариотный, или сложным, как например, млекопитающее, включая человека. Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству вводимого соединения, которое облегчает до некоторой степени одни или несколько симптомов подвергаемого лечению расстройства. При ссылке на лечение рака терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает по меньшей мере одно из следующих действий:(2) ингибирует (т.е. замедляет до некоторой степени, предпочтительно прекращает) опухолевый метастаз;(3) ингибирует до некоторой степени (т.е. замедляет до некоторой степени, предпочтительно прекращает) рост опухоли; и(4) облегчает до некоторой степени (или предпочтительно устраняет) один или более симптомов,связанных с раком. Термин мониторинг означает наблюдение или обнаружение эффекта контактирования соединения с клеткой, экспрессирующей конкретную ПК. Наблюдаемый или обнаруженный эффект может быть изменением в клеточном фенотипе, в каталической активности ПК с природным связующим партнером. Методики наблюдения или обнаружения таких эффектов хорошо известны в данной области. Эффект выбирается из изменения или отсутствия изменения в клеточном фенотипе, изменения или отсутствия изменения в каталитической активности данной протеинкиназы или изменения или отсутствия изменения во взаимодействии данной протеинкиназы с природным связующим партнером в конечном аспекте изобретения. Термин клеточный фенотип относится к видимому появлению клетки или ткани или биологической функции клетки или ткани. Примеры клеточного фенотипа включают, но без ограничения, размер клеток, клеточный рост, пролиферацию клеток, дифференциацию клеток, выживаемость клеток, апоптоз и захват и использование питательных веществ. Указанные фенотипические характеристики измеримы методиками, хорошо известными в данной области. Термин природный связующий партнер относится к полипептиду, который связывается с конкретной ПК в клетке. Природные связующие партнеры могут играть роль в распространении сигнала в опосредованном ПК процессе сигнальной трансдукции. Изменение во взаимодействии природного связующего партнера с ПК может само проявляться в виде увеличенной или уменьшенной концентрации комплекса ПК/природный связующий партнер и, как результат, в наблюдаемом изменении способности ПК опосредовать сигнальную трансдукцию. Подробное описание Соединения формул I-VII могут быть получены, следуя путям синтеза, представленных на схеме 1- 22011815 и схеме 2. На схеме 1 и схеме 2 и в последующем описании термины "BOC", "Boc" или "boc" означаютN-трет-бутоксикарбонил, DCM означает CH2Cl2, DIPEA (также известное как основание Хьюнига) обозначает диизопропилэтиламин, DMA обозначает N,N-диметилацетамид, "ДМФ" обозначает диметилформамид, "ДМСО" обозначает диметилсульфоксид, Et обозначает -СН 2 СН 3, "MTBE" обозначает метил трет-бутиловый эфир, NMP обозначает 1-метил-2-пирролидинон, ТЭА обозначает триэтиламин, ТФУ обозначает трифтор уксусную кислоту, ТГФ обозначает тетрагидрофуран. Хотя схемы 1 и 2 и описание относятся к соединению I, схемы 1 и 2 и описание равным образом приложимы и к соединениям II, III,IV, V, VI и VII. Схема 1 На схеме 1 показан синтез промежуточного соединения I(H), используемого для получения соединения формулы I. Аминогруппу замещенной аминокислоты I(А) подвергают алкилированию с получением соединения I(В). Обычно этот процесс может быть осуществлен путем обработки соединенияI(А)алкилирующим агентом в присутствии основания. Широко используемым алкилирующим реагентом является группа электрофильной двойной связи. Типичными условиями реакции алкилирования I(А) с участием группы электрофильной двойной связи является обработка I(А) группой активированной двойной связи в присутствии сильного основания. Последующая водная обработка дает соединение I(В). Аминогруппу соединения I(В) затем защищают с помощью boc-группы с получением соединения I(С). Этот процесс обычно может быть осуществлен путем обработки соединения I(В) Boc-агентом в присутствии основания. Типичными условиями является обработка соединения I(В) (Вос)2 О в присутствииMe4NOH в MeCN в качестве растворителя. Группу карбоновой кислоты соединения I(С) затем преобразуют в группу сложного метилового эфира соединения I(D). Преобразования группы карбоновой кислоты в группу сложного метилового эфира является обработка I(С) метилйодидом в ДМФ в присутствии- 23011815 основания. Соединение I(D) затем подвергают внутримолекулярной альдольной конденсации с получением соединения I(F). Этот процесс обычно может быть осуществлен путем обработки соединения I(D) сильным основанием в апротонном растворителе. Типичными условиями являются обработка соединения I(D) t-BuOK в толуоле. Последующая водная обработка дает соединение I(F). Далее соединение I(F) подвергают циклизации 2+3 группой гидразина с образованием соединения I(G). Типичными условиями циклизации являются нагревание с обратным холодильником соединения I(F) с гидразином и уксусной кислотой в EtOH. Затем пиразольный азот свободного основания соединения I(G) ацилируют с получением соединения I(H). Типичными условиями ацилирования являются обработка соединения I(G) хлорэтилкарбонатом в ТГФ. Более подробные условия синтеза схемы 1 можно найти в публикации патентной заявке США 2003/0171357 и публикации РСТ WO 02/12242, описание которых включены в данный документ в качестве ссылки. На схеме 2 показаны два способа, посредством которых соеднения формулы I могут быть получены из промежуточного соединения I(H). В первом способе схемы 2 защитную группу сложного этилового эфира пиразольного азота I(H) удаляют с получением соединения II(А). Эта реакция обычно может быть проведена обработкой субстрата I(H) основанием. Типичными условиями реакции являются нагревание с обратным холодильником субстрата I(H) в диоксане и DCM в присутствии 2-3 эквивалентов LiOH с последующей водной обработкой. Соединение II(А) подвергают нуклеофильному взаимодействию с электрофильной группой R1 с получением соединения II(В). Этим нуклеофильным взаимодействием может быть алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование и множество других реакций, которые могут быть проведены для пиразольной аминогруппы соединения II(А). Типичными условиями алкилирования для преобразования II(А) в II(В) являются взаимодействие II (А) с R1-Cl присутствии избыточного количества основания, такого как DMA и ТЭА, при повышенной температуре,равной 80-140 С, и, необязательно, при воздействии СВЧ-излучения. Последующая водная обработка дает соединение II(В). Затем группу Boc на пиразольном азоте соединения II(В) удаляют с получением соединения N(C). Это обычно достигается обработкой II (В) сильной кислотой. Типичными условиями являются обработка соединения II(В) смесью 1:1 ТФУ:ОСМ при комнатной температуре в течение 2 ч. Последующая водная обработка дает соединение II(С). Альтернативно, преобразование соединения II (А) в соединение II(С) может выполняться в одну стадию. Алкилирование соединения II(А) и удаление защитной группы boc пиразольного азота может выполняться реакцией в одном сосуде. Типичными условиями реакции являются смешивание субстрата II(А) с алкилирующим реагентом R1-Cl, избыточным количеством DMA, одним эквивалентом HCl в диоксане при повышенной температуре и при воздействии СВЧ-излучения. Далее соединение II(С) подвергают нуклеофильному взаимодействию с электрофилом R4 с получением соединения I. Нуклеофильным взаимодействием может быть алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование и другие реакции, которые дают вторичный алкиламин. Реакция ацилирования соединения II(С) может выполняться взаимодействием соединения II(С) с ацилирующей группой R4. Типичными условиями реакции ацилирования являются взаимодействие II(С) с группой R4 изоцианата в присутствии ТЭА при комнатной температуре. Последующая водная обработка дает соединение I. Во втором способе на схеме 2 группу boc на пиррольном азоте удаляют с получением соединенияIII(А). Этот процесс обычно может быть осуществлен путем обработки соединения I(H) сильной кислотой. Типичными условиями реакции являются обработка соединения I (Н) 4 н HCl в диоксане и DCM. Последующая водная обработка дает соединение III(А). Далее соединение III(А) может подвергаться нуклеофильному взаимодействию с электрофилом R4 с получением соединения III(В). Так как группа-NH2, присоединенная к пиразолу в соединении III(А), менее активна, чем пиррольный азот III(А), преобразование III(А) в III(В) может выполняться без защиты пиразольной группы -NH2 соединения III(А). Нуклеофильным взаимодействием, выполняемым для этого преобразования, может быть алкилирование,ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование. Для достижения селективности реакции относительно мягкие условия реакции являются предпочтительными. Реакцию ацилированияIII(А) с получением III(В) осуществляют обработкой соединения III(А) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичными условиями реакции являются смешивание соединения III(А) с избыточным количеством основания, такого как DIPEA, в DCM и добавление полученного раствора в изоцианат при 0 С. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 2 ч до завершения реакции. Последующая водная обработка дает соединение III(В). Селективное ацилирование пиррольного азота в присутствии незащищенного -NH2, присоединенного к пиразолу, для получения соединения III(В), также может быть осуществлено исходя из соединения I(H), через промежуточное соединение III(D). С пиррольного азота I(H) удаляют защитную группу и дополнительно ацилируют с получением соединения III(D). Это достигается обработкой соединения I(H) сильной кислотой, упариванием реакционной смеси до образования остатка и последующим взаимодействием остатка с ацилирующим агентом. Типичными условиями реакции являются обработка соединения I (Н) 4 н HCl в диоксане при комнатной температуре в течение 2 ч и последующее удаление всего- 24011815 растворителя. Остаток растворяют и подщелачивают основанием, таким как DIPEA. Затем полученный раствор добавляют к трифосгену при 0 С. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0 С в течение 1 ч. Последующая водная обработка дает соединение III(D). Затем сырое соединение III(D) подвергают взаимодействию с нуклерфилом с получением соединения III(В). Типичными условиями реакции являются смешивание соединения III(D) с нуклеофильной аминогруппой R4 в присутствии ненуклеофильного амина в DCM при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение около 2 ч. Последующая водная обработка дает соединение III(В). Защитную группу сложного этилового эфира на пиразольном азоте соединения III(В) удаляют с получением соединения свободного основания III(С). Этот процесс обычно осуществляют обработкой соединения III(В) основанием. Типичными условиями реакции являются нагревание с обратным холодильником соединения III(В) в диоксане и DCM в присутствии 2-3 эквивалентов LiOH. Последующая водная обработка дает соединение III(С). Затем соединение III(С) подвергают нуклеофильному взаимодействию с электрофильной группой R1. Этим нуклеофильным взаимодействие может быть ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одна из множества других реакций,дающих функциональную группу амина. Типичными условиями реакции алкилирования являются обработка соединения III(С)алкилирующим агентом, таким как R1-Cl, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента DMA, в растворителе, таком как NMP, затем реакционную смесь нагревают, воздействуя СВЧ-излучением, до 140 С в течение 4 ч. Последующая водная обработка и очистка дает соединение формулы I. Если не указано иного, все ссылки в данном документе на соединения по изобретению включают ссылки на соли, сольваты, гидраты и их комплексы, и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их изотопно меченные варианты. Фармацевтически приемлемые соли включают соли добавления кислот и соли добавления оснований (включая дисоли). Подходящие соли добавления кислот получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изэтионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат,оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат,тартрат, тозилат и трифторацетат. Подходящие соли основания получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Для обзора подходящих солей см. "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" под редакцией Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена совместным смешиванием растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или может быть получена упариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированнной до почти неионизированной. Соединения по изобретению могут находиться как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" используется в данном документе для описания молекулярного комплекса,содержащего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используется, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты, в соответствии с изобретением включают гидраты и сольваты,где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D2O, d6-ацетон, d6 ДМСО. Также в объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в отличие от вышеуказанных сольватов лекарственный препарат и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также в объем изобретения включены комплексы лекарственного препарата, содержащего два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или неионизированы. Для обзора таких комплексов см. J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 под редакцией Haleblian (August 1975),описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Также в объем изобретения включены полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические,геометрические и таутомерные изомеры) соединений по изобретению. Производные соединений по изобретению, которые сами могут иметь небольшую или нефармакологическую активность, но могут при введении пациенту быть преобразованы в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные являются предпочтительны- 25011815 ми для применения в качестве пролекарства. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi и W Stella) и Bioreversible Носители в Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E В Roche, American PharmaceuticalAssociation), описание которых включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Пролекарства по изобретению могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными группами, известными у специалистов в данной области как про-группы, как описано, например, в "Design of Пролекарства" под редакцией Н Bundgaard (Elsevier, 1985), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают:(i) когда соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), ее сложный эфир, например, для замены водорода на (C1-C8)алкил;(ii) когда соединение содержит функциональную группу спирта (-ОН), его эфир, например, для замены водорода на (С 1-С 6)алканоилоксиметил; и(iii) когда соединение содержит первичную или вторичную функциональную группу (-NH2 или-NHR, где RH), его амид, например, для замены замена одного или обоих атомов водорода на (C1C10)алканоил. Другие примеры заменяемых групп в соответствии с вышеуказанными примерами и примерами других типов пролекарств, можно найти в вышеуказанных ссылках. Наконец, некоторые соединения по изобретению могут сами действовать как пролекарства других соединений по изобретению. Соединения по изобретению, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода,могут существовать в качестве стереоизомеров. Когда соединение по изобретению содержит группу алкенила или алкенилена, могут иметь место геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимную группу или ароматическую группу, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Отдельное соединение может иметь более чем один вид изомерии. В объем изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, имеющие более чем один вид изомерии, и смеси одного или нескольких этих соединений. Также включены соли добавления кислот или соли оснований, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемический, напримерDL-тартрат или DL-аргинин. Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Обычные способы получения/выделения конкретных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного) используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группу, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1 фенилэтиламин. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разложена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией и один или оба диастереоизомера преобразуются в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области. Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричном полимере с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептан или гексан, содержащий от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5%алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Упаривание элюата дает обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными способами, хорошо известными в данной области; см., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" под редакцией Е L Eliel (Wiley,New York, 1994), описание которой включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Изобретение также включает изотопно-меченные соединения по изобретению, где один или несколько атомов заменены на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомная масса или атомный номер отличается от атомной массы или атомного номера, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, хлора, такой как 36Cl, фтора, такой как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15 О, 17 О и 18 О, фосфора, такой как 32 Р, и серы,такой как 35S. Некоторые изотопно-меченные соединения по изобретению, например, включающие радиоактивный изотоп, используются в исследованиях распределения лекарственных препаратов и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы трития, 3 Н и углерод-14, 14 С, в частности, используются с этой целью ввиду легкости введения и доступности способов их обнаружения. Замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2 Н, может давать определенные терапевтические эффекты, обусловленные более значительной метаболической стабильностью, например увеличение in vivo времени полужиз- 26011815 ни или снижение дозировки, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых случаях. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может использоваться в исследованиях с применением позитронной эмиссионной топографии (PET) для оценки захвата рецепторов субстрата. Как правило, изотопно-меченные соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, хорошо известными в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, используя соответствующий изотопно-меченный реагент вместо немеченного реагента, применяемого в другом случае. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых пластинок, порошков или пленок, способами, такими как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылительнная сушка или сушка выпариванием. С этой целью может использоваться микроволновая или радиочастотная сушка. Соединения могут вводиться самостоятельно, или в сочетании с одним или несколькими другими соединениями по изобретению, или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными препаратами (или в виде любого их сочетания). Обычно они могут вводиться в виде лекарственной композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин"наполнитель", используемый в данном документе, относится к любому компоненту, иному чем соединение(я) по изобретению. Выбор наполнителя в большой степени будет зависеть от факторов, таких как конкретный способ введения, воздействие наполнителя на растворимость и стабильность и вид лекарственой формы. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их получения будут легко очевидны для специалиста в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack PublishingCompany, 1995), описание включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Пероральный способ введения Соединения по изобретению могут вводиться перорально. Пероральный способ введения может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может использоваться буккальный или сублингвальный способ введения, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости. Лекарственные формы, подходящие для перорального способа введения, включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, содержащие твердые частицы капсулы, жидкости или порошки,пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и нано- частицы, гели,твердые растворы, липосому, пленки (включая прилипающие к слизистой), овули, спреи и жидкие лекарственные формы. Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходяще масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих средств. Жидкие лекарственные формы могут также быть получены восстановлением твердого продукта, например, из саше. Соединения по изобретению могут также быть использованы в быстрорастворимых, быстроразлагающихся лекарственных формах, например, описанных в Expert Opinion в Therapeutic Patents, 11 (6),981-986 под редакцией Liang and Chen (2001), описание которой включено в данном документе полностью в качестве ссылки. Для таблетированных лекарственных форм, в зависимости от дозы, лекарственное вещество может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Помимо лекарственного вещества обычно таблетки могут содержать разрыхляющее вещество. Примеры разрыхляющих веществ включают натрий крахмалгликолят, натрий карбоксиметилцеллюлозу,кальций карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкил-замещенную гидроксипропилцеллюлозу,крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно, разрыхляющее вещество содержит от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы. Связующие вещества обычно используют для придания таблетированной композиции связывающих качеств. Подходящие связующие вещества включают: микрокристаллическую целлюлозу, желатин,сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Также таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и тому подобное), маннитол, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза,крахмал и двухосновный кальций фосфат дигидрат. Также таблетки могут необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. При наличии, по- 27011815 верхностно-активные вещества обычно присутствуют в количествах от 0,2 до 5 мас.% таблетки, и глиданты типично от 0,2 до 1 мас.% таблетки. Также таблетки обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрий стеарилфумарат и смеси стеарата магния с натрий лаурилсульфатом. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки. Другие обычно применяемые компоненты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы,консерванты и вещества коррегирующие вкус. Обычно таблетки содержат до около 80 мас.% лекарственного вещества, от около 10 до около 90 мас.% связывающего вещества, от около 0 до около 85 мас.% разбавителя, от около 2 до около 10 мас.% разрыхляющего вещества и от около 0,25 до около 10 мас.% смазывающего вещества. Таблеточные смеси могут прессоваться непосредственно или с помощью вращающегося барабана для формирования таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей перед таблетированием могут альтернативно быть мокро-, сухо- или в расплавленном виде гранулированы, в расплавленном виде заморожены или экструдированы. Окончательная композиция может содержать один или несколько слоев и может быть покрыта оболочкой, или не быть покрыта оболочкой; или инкапсулирована. Композиции таблеток подробно рассматриваются в публикации "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", под редакцией H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-82476918-Х), описание включено в данный документе полностью в качестве ссылки. Твердые лекарственные композиции для перорального введения могут быть получены в виде для непосредственного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. Подходящие композиции для модифицированного высвобождения описаны в патенте США 6106864. Подробное описание других подходящих способов высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы, можно найти в Verma et al.: Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения управляемого высвобождения описано в WO 00/35298. Описание этих ссылок включено в данный документ полностью в качестве ссылки. Парентеральное введение Соединения по изобретению могут также вводиться непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие приспособления для парентерального введения включают шприцы с иглой (включая микроиглу), шприцы без иглы и оборудование для вливания. Лекарственные композиции для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферные средства (предпочтительно рН 3-9), но для некоторых случаев применения они могут более подходящим образом получены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы для применения в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Лекарственная композиция для перентерального введения может быть легко получена в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, используя стандартные фармацевтические способы, хорошо известные специалистам в данной области. Растворимость соединений по изобретению, используемых в получении растворов для парентерального введения, может быть повышена путем использования соответствующих способов получения лекарственных препаратов, таких как включение усиливающих растворимость. Лекарственные композиции для перентерального введения могут быть получены в форме для непосредственного и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. Таким образом, соединения по изобретению могут быть получены в виде твердой,полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в качестве внедренного накопителя, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают: покрытые лекарставенным препаратом стенты и PGLA микросферы. Местное введение Соединения по изобретению могут также вводиться местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. Лекарственные композиции с целью местного введения включают гели,гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, перевязочные средства, пены, пленки, кожные пластыри, прокладки, импланты, тампоны, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усиливающие всасывание- 28011815 вещества; см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 под редакцией Finnin and Morgan (October 1999). Другие средства местного введения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроиглы или шприца без иглы (например Powderject , Bioject и так далее). Описания этих ссылок включены в данном документе полностью в качестве ссылки. Лекарственные композиции для местного введения могут быть получены в форме для непосредственного и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Лекарственные композиции модифицированного высвобождения активного соединения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. Введение путем ингаляции/интраназальное введение Соединения по изобретению могут также вводиться интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или самостоятельно, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или как составная часть смеси, например смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением балончика, насоса, спрея,распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперстного тумана) или аэрозольного аппарата с или без применения подходящего газавытеснителя, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивное средство, например хитозан или циклодекстрин. Находящийся под давлением балончик, насос, спрей, распылитель или аэрозольный аппарат содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащий, например, этанол, водный раствор этанола или подходящее альтернативное вещество для диспергирования, растворения или высвобождения с увеличением в объеме активного соединения, газ-вытеснитель(и) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Перед применением в композиции сухого порошка или суспензии готовую лекарственную форму мелко измельчают до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 мкм). Это может быть выполнено любым соответствующим способом измельчения, например измельчением со спиральным выбросом, измельчением кипящего слоя на струйной мельнице, обработкой сверхкритической среды для образования наночастиц, гомогенизацией под высоким давлением или сушкой распылением. Капсулы (полученные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджы для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть получены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и повышающий эффективность модификатор, такой как 2-лейцин, маннитол или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Подходящий раствор лекарственной композиции для применения в распылителе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперстного тумана, может содержать от 1 до 20 мг соединения по изобретению на одно включение и объем включения может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичная лекарственная композиция содержит: соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут применяться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. К этим лекарственным композициям по изобретению, предназначенным для введения путем ингаляции/интраназального введения могут добавляться подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахариннатрий. Лекарственные композиции для введения путем ингаляции/интраназального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения, используя, например, поли(DL-молочная-когликолевую кислоту (PGLA). Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. В случае применения ингаляторов и аэрозолей с сухим порошком однократная доза определяется клапаном, с помощью которого доставляется определенное количество лекарственного средства. Обычно однократная доза для введения по изобретению устанавливается по определенной дозе или "пшыку",содержащему необходимое количество соединения по изобретению. Полная дневная доза может вводиться однократной дозой или, как правило, разделенными дозами в течение дня. Ректальное/интравагинальное введение Соединения по изобретению могут вводиться ректально или вагинально, например в форме свечей,пессарий или спринцеванием. Обычной основой для свечей является масло какао, однако, в зависимости от ситуации, могут применяться различные альтернативы. Лекарственные композиции для ректального/вагинального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с- 29011815 задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. Офтальмологическое введение Также соединения по изобретению могут вводиться непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом рН-установленном стерильном солевом растворе. Другие лекарственные композиции, подходящие для офтальмологического введения и введения в ухо, включают: мази, рассасывающиеся (например, гемостатическая губка, коллаген) и нерассасывающиеся (например, силикон) импланты, капсулы, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечносшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метил целлюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например воск Gelan, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие лекарственные композиции также могут доставляться с помощью ионтофореза. Лекарственные композиции для офтальмологического/в ухо введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения лекарственного соединения. Лекарственные композиции для модифицированного высвобождения включают высвобождение с задержкой, длительное, импульсное, управляемое, адресное и запрограммированное высвобождение активного соединения. Другие способы С целью повышения своей растворимости, скорости растворения, исправления вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из вышеуказанных способов введения соединения по изобретению могут объединяться с растворимыми макромолекулярными объектами, такими какциклодекстрин и его подходящими производными или полиэтиленгликольсодержащими полимерами. Комплексы лекарственный препарат-циклодекстрин, например, оказываются, как правило, полезными для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут использоваться как комплексы включения, так и невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным препаратом в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или растворителя, может использоваться циклодекстрин. С этой целью чаще всего используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публиукации РСТWO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, описание которых включено в данном документе полностью в качестве ссылки. Дозирование Количество вводимого активного соединения будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта,тяжести заболевания или расстройства, скорости введения, вида соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 35 мг/кг/день, одноразовой или разделенной дозах. Для человека весом 70 кг доза может составлять от около 0,07 до около 7000 мг/день, предпочтительно около от 0,7 до около 2500 мг/день. В некоторых случаях уровни дозы ниже нижнего предела вышеуказанного диапозона могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях могут использоваться еще большие дозы без возникновения какого-либо нежелательного побочного эффекта, в случае таких больших доз их обычно делят на несколько маленьких доз для введения в течение дня. Набор из частей Так как может возникнуть необходимость введения сочетания активного соединения, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в область настоящего изобретения включенные две или несколько фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, которые могут обычно объединяться в форме набора, подходящиго для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению включает две или более отдельные фармацевтические композиции, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и предназначен для самостоятельного хранения указанной композиции, такой как контейнер, отдельный сосуд или отдельный пакет из фольги. Примером такого набора является хорошо известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного. В частности, набор по изобретению является подходящим для введения различных лекарственных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций друг с другом. Для соблюдения правил приема лекарственного средства набор обычно содержит инструкции по введению и памятку. Примеры В следующих примерах и способах получения термины "BOC", "Boc" или "boc" означают N-третбутоксикарбонил, DCM означает CH2Cl2, DIPEA или DIEA обозначает диизопропилэтиламин, DMA обозначает N,N-диметилацетамид, "ДМФ" обозначает диметилформамид, "ДМСО" обозначает диметилсульфоксид, "DPPP" обозначает 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, "НОАс" обозначает уксусную кислоту, "IPA" обозначает изопропиловый спирт. "МТВЕ" обозначает метил трет-бутиловый эфир, "NMP" обозначает 1-метил 2-пирролидинон, ТЭА обозначает триэтиламин, ТФУ обозначает трифтор уксусную кислоту.