Профилактика вич-инфекции

011420 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к применению парентеральной композиции, включающей NNRTITMC278, для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у субъектов, подвергающихся риску инфицирования ВИЧ, которое включает периодическое введение упомянутой композиции через продолжительные интервалы времени. Уровень техники Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которая является причиной синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается важнейшей медицинской проблемой. ВИЧ способен избегать иммунологического воздействия, адаптироваться к различным типам клеток и условиям роста и проявлять устойчивость к доступным в настоящее время разновидностям лекарственной терапии. К последним относятся нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTIs), ингибиторы ВИЧ-протеазы (Pis) и более новые ингибиторы слияния. Каждое из этих лекарственных средств может только временно подавлять репликацию вируса при применении по отдельности. Недостаточная действенность лекарственного средства, несоблюдение пациентами проводимой терапии, ограниченное проникновение в ткани и специфичные для лекарственного средства ограничения в некоторых типах клеток относятся к факторам, являющимся причиной неполной супрессии ВИЧ. Это влечет за собой применение комбинированной терапии из нескольких анти-ВИЧ агентов, имеющих различные профили активности. Значительный прогресс достигнут при применении"HAART" (Высокоактивной Антиретровирусной Терапии), что приводит к значительному сокращению заболеваемости и смертности в популяции пациентов, инфицированных ВИЧ, получающих данное лечение. В современных руководствах по антиретровирусной терапии рекомендуется подобный режим тройной комбинированной терапии даже для начального лечения. Однако ни одна из доступных в настоящее время разновидностей лекарственной терапии не способна к полной эрадикации ВИЧ, и длительное лечение обычно приводит к супрессии репликации вируса до уровня, при котором он больше не способен вызывать появление симптомов, связанных со СПИДом. Применяемые в настоящее время анти-ВИЧ лекарственные средства требуют частого введения относительно больших доз. Число и/или объем лекарственных форм, которое необходимо ввести, обычно называется "лекарственной нагрузкой". Высокая лекарственная нагрузка является нежелательной по многим причинам, например, пациент имеет необходимость тратить больше времени для приема каждой дозы, и пациент имеет необходимость хранить и/или транспортировать большое количество или объем пилюль. Высокая лекарственная нагрузка также увеличивает риск того, что пациент или пациентка не будет принимать всю дозу, таким образом уменьшая степень согласия пациентов с предписанным режимом приема препарата. Одновременно с уменьшением эффективности лечения данного пациента это может также привести к развитию устойчивости болезнетворного организма или вируса к фармацевтическому агенту. Люди, инфицированные вирусом ВИЧ, часто не осведомлены о том факте, что они являются носителями вируса и поэтому представляют постоянный риск передачи инфекции другим. Даже в развитых странах это все еще имеет место, но, в частности, это является угрозой во многих менее развитых странах, где люди не имеют никакого доступа или имеют ограниченный доступ к медицинскому обслуживанию, включая средства для диагностики ВИЧ. Таким образом, профилактика передачи ВИЧ является важным компонентом в борьбе с распространением ВИЧ. В настоящее время профилактика сфокусирована на том, чтобы избежать половой передачи, в частности с помощью побуждения применения презервативов в популяциях, имеющих риск инфицирования, тщательного мониторинга образцов крови на наличие ВИЧ и избегания контакта с кровью потенциально инфицированных субъектов. Несмотря на эти мероприятия, для некоторых групп в популяции постоянно сохраняется неизбежный риск инфицирования ВИЧ. Это, в частности, свойственно тем, кто осуществляет медицинское обслуживание инфицированных пациентов, например врачам, медсестрам и дантистам. К другим группам в популяции, находящимся в зоне риска, относятся, например, дети, находящиеся на грудном вскармливании, когда мать инфицирована, особенно в развивающихся странах, в которых альтернативы грудному вскармливанию менее очевидны. Следовательно, существует потребность в других способах, которые обеспечат профилактику передачи ВИЧ. Существует специфическая потребность в эффективных способах профилактики, являющихся легкими для применения. Предоставление подобных способов профилактики является задачей настоящего изобретения. В настоящее время установлено, что периодическое введение парентеральных композиций NNRTITMC278 через интервалы времени в одну неделю или более приводит к достижению плазменных уровней, достаточных для обеспечения профилактики передачи ВИЧ. Меньшее число введений является необходимым и благоприятно в отношении лекарственной нагрузки и несоблюдения пациентами проводимой терапии к лечению индивидуума, имеющего риск инфицирования. ТМС 278 является NNRTI, который в настоящее время находится в клинической разработке. Это соединение является сильнодействующим лекарственным средством, обладающим выраженной активно-1 011420 стью не только против дикого типа ВИЧ, но также и против многих его мутантных вариантов. Соединение ТМС 278, его фармакологическая активность, а также множество процедур его получения были описаны в WO 03/16306. В этом документе приведены примеры различных стандартных фармацевтических лекарственных форм, включая таблетки, капсулы, капли, суппозитории, оральные растворы и растворы для инъекций. Сущность изобретения В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению парентеральной композиции,включающей эффективное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли и носитель, для производства лекарственного средства для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у людей, имеющих риск инфицирования ВИЧ, при этом композиция вводится периодически с временным интервалом по меньшей мере в одну неделю. В другом аспекте изобретение относится к способу длительной профилактики ВИЧ инфекции у людей, имеющих риск инфицирования ВИЧ, где указанный способ включает введение указанному человеку эффективного количества ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и носителя, при этом композиция вводится периодически с временным интервалом по меньшей мере в одну неделю. Подробное описание изобретения Применяемым в изобретении соединением является соединение ТМС 278 (также называемоеR278474) или 4-4-4-(2-цианоэтил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил,который является известным NNRTI, находящимся в настоящее время в клинической разработке как ингибитор ВИЧ. Это соединение, его свойства и его получение были описаны в WO-03/016306. ТМС 278 может применяться в форме основания или в форме подходящей фармацевтически приемлемой соли, такой как кислотно-аддитивная соль. Предполагается, что к фармацевтически приемлемым аддитивным солям относятся формы терапевтически активных нетоксичных солей. Формы кислотноаддитивных солей могут быть получены с помощью обработки основной формы подходящими кислотами, такими как минеральные кислоты, например, гидрогалогеновыми кислотами, например, хлористоводородной, бромисто-водородной и т.п.; серной кислотой; азотной кислотой; фосфорной кислотой и т.п.; или органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, гидроксиуксусной, 2 гидроксипропионовой, 2-оксипропионовой, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой,оксиянтарной, винной, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксильной, метансульфоновой, этансульфоновой,бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфамовой, 2-оксибензойной, 4-амино-2 гидроксибензойной и т.п. кислотами. Предпочтительной для применения в настоящем изобретении является основная форма ТМС 278. Термины соль или форма соли также включают гидраты и формы присоединения растворителей, которые способно образовать соединение ТМС 278. К примерам подобных форм относятся, например, гидраты, алкоголяты и т.п. ТМС 278 встречается в стереоизомерных формах, более часто в форме Е- и Z-изомеров. В настоящем изобретении могут применяться оба изомера. Каждый раз при упоминании здесь ТМС 278 имеется в виду, что учитываются Е- или Z-форма, а также любая смесь обеих форм. Предпочтительной для применения в изобретении формой ТМС 278 является Е-изомер, т.е. (Е)-4-4-4-(2-цианоэтил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который может именоваться Е-ТМС 278. Также может применяться Z-изомер ТМС 278, т.е. (Z)-4-4-4-(2-цианоэтил)-2,6-диметилфенил]амино]2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который может именоваться Z-TMC278. Каждый раз при упоминании здесь Е-формы ТМС 278 (т.е. Е-ТМС 278), имеется в виду, что ссылка охватывает чистый Е-изомер или любую смесь изомеров Е- и Z-форм, в которой преимущественно присутствует Е-форма, т.е. изомерную смесь, содержащую более 50% или даже более 80% Е-формы, или даже более 90% Е-формы. Особенно интересна Е-форма, в основном не содержащая Z-формы. Термин "в основном не содержащая" в этом контексте относится к смесям E-Z, не содержащим или почти не содержащим Z-формы, например к смесям изомеров, содержащим более 90, в частности 95 или даже 98,или 99% Е-формы. Одновременно, каждый раз при упоминании здесь Z-формы ТМС 278 (т.е. Z-TMC278) имеется в виду, что ссылка охватывает чистый Z-изомер или любую смесь изомеров Z- и Е-форм, в которой преимущественно присутствует Z-форма, т.е. изомерную смесь, содержащую более 50% или в частности более 80% Z-формы, или даже более 90% Z-формы. Также может применяться Z-форма, в основном не содержащая Е-формы. Термин "в основном не содержащая" в этом контексте относится к смесямE-Z, не содержащим или почти не содержащим Е-формы, например, к смесям изомеров, содержащим более 90, в частности 95 или даже 98, или 99% Z-формы. Также необходимо учитывать, что это изобретение охватывает применение солей стереоизомерных форм ТМС 278, в частности упомянутых выше солей, например, гидрохлорида Z-TMC278 и гидрохлорида Е-ТМС 278. Каждый раз, применяемый здесь термин "ТМС 278" относится как к основной форме, так и к любой ее фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, а также к стереоизомерным формам ТМС 278, а также к любой фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли указанных стерео-2 011420 изомерных форм. В частности термин "ТМС 278" относится к Е-изомеру ТМС 278, а также к его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивной солям. Периодическое введение парентеральных композиций ТМС 278 через интервалы времени по меньшей мере в одну неделю означает, что парентеральную композицию вводят без каких-либо промежуточных дополнительных введений ТМС 278. Или другими словами, ТМС 278 вводят в особые моменты, отделенные друг от друга интервалами времени по меньшей мере в одну неделю, в течение которой не вводят ТМС 278. Следовательно, режим введения является простым и требует малого числа введений, т.е. предполагает ограниченную "лекарственную нагрузку". Все это благоприятно влияет на согласие пациента с предписанным режимом приема препарата. Парентеральные композиции ТМС 278 вводят через интервалы времени по меньшей мере в одну неделю, но могут также вводить через более продолжительные интервалы времени, такие как несколько недель, например 2, 3, 4, 5 или 6 недель, или через временные интервалы в один месяц или несколько месяцев, например 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев, или еще реже, например через 7, 8, 9 или 12 месяцев. В одном варианте осуществления парентеральную композицию вводят через интервалы времени в один, два или три месяца. Эти более продолжительные периоды между каждым введением парентеральной композиции состоят в дальнейшем улучшении "лекарственной нагрузки" и несоблюдения пациентами проводимой терапии. Для дальнейшего улучшения несоблюдения пациентами проводимой терапии пациент или пациентка может быть проинструктирован (а) о приеме лекарственного препарата в определенный день недели, когда композицию вводят в еженедельном режиме, или в определенный день месяца в случае ежемесячного режима. Варианты применения и способы согласно этому изобретению предназначены для длительной профилактики ВИЧ-инфекции или, другими словами, для профилактики в течение длительного периода времени. Под термином "длительный", применяемым, например, в отношении "длительной профилактики ВИЧ-инфекции" или "длительного периода времени", понимается срок в несколько дней, например 7, 10 или 12 дней, или несколько недель, например 2, 3 или 4 недель, или один месяц, или несколько месяцев,например 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев, или еще больший, например 7, 8, 9 или 12 месяцев. В предпочтительных вариантах осуществления способы и варианты применения согласно настоящему изобретению предназначены для профилактики ВИЧ-инфекции в течение одного месяца или нескольких месяцев, как упомянуто выше. Термин "профилактика ВИЧ-инфекции" относится к профилактике или предотвращению инфицирования человека ВИЧ. Источником инфекции обычно является другой человек, который инфицирован ВИЧ, и профилактика ВИЧ-инфекции в этом случае относится к профилактике передачи вируса от инфицированного человека к неинфицированному человеку или к профилактике попадания вируса в организм неинфицированного человека. Передача вируса ВИЧ может происходить посредством любого известного механизма передачи ВИЧ, такого как сексуальная передача или контакт с кровью инфицированного человека, например у медицинских работников, осуществляющих уход за инфицированными людьми. Передача ВИЧ может также происходить посредством контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при работе с образцами крови или при переливании крови. Это может также происходить в результате контакта с инфицированными клетками, например, при проведении лабораторных экспериментов с ВИЧ-инфицированными клетками. Выражение "эффективные уровни в плазме крови" означает такие уровни в плазме крови ингибитора ВИЧ ТМС 278, которые обеспечивают эффективную профилактику ВИЧ-инфекции. Предпочтительно парентеральную композицию вводят однократно, например, с помощью одной инъекции через интервал времени по меньшей мере в одну неделю, например, с помощью одной инъекции в каждую неделю или одной инъекции в каждый месяц. Концентрация (или "С") ТМС 278 в плазме крови субъекта, получающего лечение этим препаратом,в основном выражается в массе на единицу объема, обычно нанограмм на миллилитр (нг/мл). Для удобства эта концентрация может упоминаться здесь как "концентрация лекарственного средства в плазме крови" или "концентрация в плазме крови". Доза ТМС 278 для введения, которая является количеством ТМС 278 в парентеральной композиции для применения в изобретении, выбирается таким образом, что концентрация ТМС 278 в плазме крови сохраняется в течение длительного периода времени выше минимального уровня в плазме крови. Термин"минимальный уровень в плазме крови" (или Cmin) в этом контексте относится к самому низкому эффективному уровню в плазме крови, последним считается уровень ТМС 278 в плазме крови, который обеспечивает эффективную профилактику ВИЧ-инфекции. В случае передачи ВИЧ от человека, инфицированного ВИЧ, к человеку, не инфицированному ВИЧ, он является самым низким уровнем в плазме крови,который эффективен в ингибировании указанной передачи. В частности, уровень ТМС 278 в плазме крови сохраняется на уровне выше минимального уровня в плазме крови, составляющего приблизительно 4 нг/мл, в частности более приблизительно 5 нг/мл, или 8 нг/мл, в частности более приблизительно 10 нг/мл, еще в частности более приблизительно 15 нг/мл, или в некоторых случаях выше уровня, составляющего приблизительно 20 нг/мл или даже 40 нг/мл. Уровни-3 011420 ТМС 278 в плазме крови должны предпочтительно поддерживаться выше этих минимальных уровней в плазме крови, так как при более низких концентрациях лекарственное средство может уже не быть эффективным, таким образом увеличивая риск передачи ВИЧ-инфекции. Уровни ТМС 278 в плазме могут поддерживаться на несколько более высоких уровнях, чтобы иметь резерв безопасности и избежать развития мутантных форм ВИЧ. Преимущество ТМС 278 состоит в том, что он может применяться в концентрациях, достигающих относительно высоких уровней в плазме крови, без каких-либо значимых побочных эффектов. Это означает, что максимальный уровень в плазме не является настолько критическим. Концентрации ТМС 278 в плазме могут достигать относительно высоких уровней, но, как и для любого лекарственного средства,они не должны превышать максимальный уровень в плазме (или Cmax), который является уровнем в плазме крови, при котором ТМС 278 вызывает значимые побочные эффекты. Применяемый здесь термин"значимые побочные эффекты" означает, что побочные эффекты присутствуют в соответствующей популяции пациентов, в том смысле, что побочные эффекты влияют на обычную деятельность пациентов.Cmax для ТМС 278 может быть определен по экстраполяции тестовых данных в клеточных анализах или по оценке клинического тестирования и предпочтительно не должен превышать значения приблизительно 500 нг/мл или даже 1000 нг/мл. Вследствие этого, в большинстве случаев выбирают такое эффективное количество ТМС 278 для введения, что концентрации в плазме крови сохраняются в течение длительного периода времени на уровне, находящемся между максимальным уровнем в плазме (или Cmax, как определено выше) и минимальным уровнем в плазме крови (или Cmin, как определено выше). В некоторых случаях может быть желательным поддержание концентрации ТМС 278 в плазме на относительно низких уровнях, например, на близких, насколько это возможно, к определенным здесь минимальным уровням в плазме крови. Это позволит уменьшить частоту введений и/или количество ТМС 278, вводимое при каждом введении. Это также позволит избежать нежелательных побочных эффектов, что будет влиять на положительное отношение к лекарственным формам в большинстве групп популяции, на которых нацелено данное изобретение, к которым относятся здоровые люди, имеющие риск инфицирования и поэтому менее склонные переносить побочные эффекты. Особенный интерес представляют варианты применения или способы, определенные выше и далее определенные в этом описании и формуле изобретения, в которых максимальный уровень ТМС 278 в плазме крови равен наименьшему уровню в плазме крови, который обуславливает терапевтическую активность ингибитора RT. В некоторых вариантах осуществления уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается между минимальным уровнем в плазме крови (или Cmin, как определено выше) и наименьшим максимальным уровнем ТМС 278 в плазме (или C'max), который определяется как уровень, который соответствует наименьшему уровню в плазме крови, при котором ТМС 278 действует терапевтически. Наименьший уровень, при котором ТМС 278 действует терапевтически, является наименьшим уровнем в плазме крови,при котором обеспечивается эффективное ингибирование репликации ВИЧ у людей, инфицированных ВИЧ, так, что вирусная нагрузка ВИЧ является относительно низкой, например, когда вирусная нагрузка(представляемая как число копий вирусной РНК в указанном объеме сыворотки) составляет менее приблизительно 200 копий/мл, в частности менее приблизительно 100 копий/мл, еще в частности менее 50 копий/мл, особенно ниже предела обнаружения вируса. В других вариантах осуществления концентрация ТМС 278 в плазме крови поддерживается на уровне ниже наименьшего максимального уровня в плазме крови, составляющего приблизительно 10 нг/мл, еще в частности приблизительно 15 нг/мл, далее в частности приблизительно 20 нг/мл, еще в частности приблизительно 40 нг/мл. В конкретном варианте осуществления уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается ниже уровня, составляющего приблизительно 13,5 нг/мл. В одном варианте осуществления уровень ТМС 278 в плазме поддерживается в интервале от наименьшего максимального уровня в крови, определенного выше, до минимальных уровней в плазме крови, упомянутых в этом параграфе. Например, уровни ТМС 278 в плазме крови поддерживаются на цифрах ниже приблизительно 10 нг/мл и выше минимального уровня, составляющего приблизительно 4 нг/мл. В других случаях может быть желательным поддержание концентрации ТМС 278 в плазме на относительно более высоких уровнях, например, когда существует высокий риск инфицирования, и более частые и/или применение более высоких доз не является спорным вопросом. В этих образцах минимальный уровень в плазме крови (или C'min) может соответствовать наименьшему уровню в плазме крови, при котором ТМС 278 обладает терапевтической активностью. Как упомянуто выше, уровни ТМС 278 в плазме крови зависят от количества активного компонента в каждой парентерально вводимой дозе. Однако они также зависят от частоты введений (т.е. интервала времени между каждым введением). Оба параметра могут применяться для приведения уровней в плазме крови к желательным значениям. Доза будет более высокой при менее частых введениях. Несмотря на то что уровни ТМС 278 в плазме должны оставаться ниже максимального или выше минимального значения, они могут превышать максимальное значение или быть ниже минимального значения в течение относительно коротких периодов времени, которые должны быть настолько корот-4 011420 кими, насколько это возможно. Поэтому, максимальные и минимальные уровни в плазме могут выражаться как средние уровни в плазме в течение некоторого периода времени, например, равного или более 15 мин. В некоторых случаях вскоре после введения может наблюдаться небольшой начальный пик концентрации в плазме, после которого уровни в плазме достигают "стационарного состояния", как упомянуто выше. Вводимую дозу необходимо вычислять на основе от приблизительно 0,2 до приблизительно 50 мг/сут., в частности от 0,5 до приблизительно 50 мг/сут., еще в частности от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/сут. или приблизительно от 2 до приблизительно 5 мг/сут., например приблизительно 5 мг/сут. Это соответствует еженедельной дозе от приблизительно 1,5 до приблизительно 350 мг, в частности от приблизительно 3,5 до приблизительно 350 мг, в частности от приблизительно 7 до приблизительно 70 мг или от приблизительно 14 до приблизительно 35 мг, например приблизительно 35 мг, или ежемесячной дозе от 6 до приблизительно 350 мг, в частности от приблизительно 15 до приблизительно 1500 мг, еще в частности от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг или от приблизительно 60 до приблизительно 150 мг, например приблизительно 150 мг. Дозы для других режимов введения могут легко быть вычислены с помощью умножения суточной дозы на число дней между каждым введением. Установлено, что после однократного введения уровни ТМС 278 в плазме крови остаются более или менее устойчивыми, т.е. они колеблются в пределах ограниченных интервалов. Установлено, что уровни в плазме крови приближаются к стационарному состоянию в течение длительного периода времени. Под"стационарным состоянием" понимают состояние, при котором количество лекарственного средства,находящегося в плазме крови субъекта, сохраняется на более или менее одинаковом уровне в течение длительного периода времени. Уровни ТМС 278 в плазме в основном не показывают никаких падений ниже минимального уровня в плазме, при котором лекарственное средство является эффективным. Термин "сохранение на более или менее одинаковом уровне" не исключает того, что могут быть небольшие колебания концентраций в плазме в пределах допустимого диапазона, например, в пределах приблизительно 30%, в частности в пределах приблизительно 20%, далее в частности в пределах приблизительно 10%. Парентеральные композиции ТМС 278 можно вводить с помощью внутривенной инъекции или, что является предпочтительным, с помощью подкожного или внутримышечного введения. Настоящее изобретение основано на применении парентеральных композиций активного компонента ТМС 278, и поэтому должен быть выбран носитель такой природы, которая будет удовлетворять парентеральному введению. В большинстве случаев носитель будет включать стерилизованную воду, по меньшей мере, в основном, и другие компоненты, например, могут быть включены средства, улучшающие растворимость. Например, могут быть изготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Для повышения растворимости активного соединения могут быть добавлены дополнительные компоненты, которые обладают эффектами стимуляции растворимости, такие как солюбилизаторы и сурфактанты. К примерам солюбилизаторов относятся циклодекстрины или производные циклодекстрина,или полиэтиленгликоли (PEGs), такие как PEG 400. К подходящим циклодекстринам относятся -, -, циклодекстрины или их эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксильных групп ангидроглюкозных остатков циклодекстрина замещены C1-6 алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например, случайным образом метилированным -CD; гидроксиC1-6 алкилом, особенно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиC1-6 алкилом, особенно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, особенно ацетилом. Особенного внимания в качестве комплексантов и/или солюбилизаторов заслуживают -CD, случайным образом метилированный -CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксиэтилCD,2-гидроксипропилCD и (2-карбоксиметокси)пропилCD, и в частности 2-гидроксипропилCD (2HPCD). К сурфактантам относятся полиэтоксилированные эфиры сорбита, такие как серии сурфактантов Tween, например Tween 20. В некоторых случаях, парентеральные композиции с ТМС 278 могут быть составлены с подходящим носителем либо с контролируемым высвобождением, либо с замедленным высвобождением и будут именоваться композициями с контролируемым или с замедленным высвобождением. Подобные композиции могут быть выбраны для лучшего контроля колебаний уровней в плазме крови и/или для пролонгации высвобождения активного компонента, например, когда между каждым введением желательны периоды в течение месяца или нескольких месяцев. Применяемый здесь термин "контролируемое высвобождение" относится к постоянному высвобождению активных компонентов без пиков или падений высвобождения активных компонентов в течение некоторого периода времени. "Замедленное высвобождение" относится к ситуации, когда высвобождение активного компонента определенным образом пролонгируется, для поддержания эффективных уровней в плазме крови в течение длительного периода времени. Лекарственные формы с замедленным-5 011420 высвобождением обычно также обладают контролируемым высвобождением активного компонента в течение длительного периода времени. Применяемый в этом описании и формуле изобретения термин"замедленное высвобождение" относится к последней ситуации. Помимо лекарственных форм с замедленным высвобождением существует "лекарственная форма депо", которая включает фармацевтически эффективное количество ТМС 278 и носитель с замедленным высвобождением, из которой ТМС 278 высвобождается таким образом, что концентрации в плазме крови поддерживаются на значениях, определенных выше. Необходимо понимать, что к лекарственным формам депо относятся те лекарственные формы, в которых определенные количества активного компонента депонируются в определенной части тела, из которой они медленно высвобождаются в течение относительно длительных периодов времени. Инъекции лекарственных форм депо могут применяться, чтобы еще больше способствовать медленному высвобождению активного компонента из участка депонирования, поддерживая эффективные уровни в плазме крови ингибитора ВИЧ в течение еще более длительных периодов, таких как несколько месяцев. Например, активный компонент, ТМС 278 может быть инкапсулирован в небольшие полимерные микросферы, которые медленно распадаются и высвобождают активный компонент с контролируемой скоростью. К одной форме микросфер относится форма, в которой активный компонент инкапсулирован в биоразлагаемый полимер, такой как полилактидный/полигликолидный полимеры или сополимеры. К другой технологии на основе полимеров относится технология ReGel от MacroMed, в которой применяются триблоксополимеры поли(лактидкогликолида) и полиэтиленгликоля. Они относятся к термочувствительным и биоразлагаемым полимерам, которые после нагревания превращаются в гель, а после охлаждения возвращаются к их первоначальному состоянию. Эти системы полимеров/гидрогелей применяются в виде растворов при температуре введения и становятся нерастворимыми гелями в участке инъекции. Нерастворимое депо в виде геля формируется непосредственно после инъекции и остается в участке в течение периода в несколько недель. Высвобождение лекарственного средства контролируется посредством комбинации диффузии из полимера и его распада. Другой тип инъекционных лекарственных форм с замедленным высвобождением основан на липосомальных системах, которые могут применяться в случае липофильных лекарственных средств или липофильно модифицированных пролекарств. Например, липосомные частицы могут быть покрыты полиэтиленгликолем, чтобы обойти иммунную систему. К еще другому типу инъекционных лекарственных форм с замедленным высвобождением относятся микроскопические сферические частицы, известные как DepoFoam от SkyePharma. Эти частицы,которые имеют по существу липидную природу, содержат множество небольших водных камер, в которых инкапсулировано доставляемое лекарственное средство. Парентеральные лекарственные формы ТМС 278 при введении в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают эффективную профилактику ВИЧ-инфекции. Ограниченное число введений лекарственного средства и отсутствие нежелательных побочных эффектов повышает степень согласия пациентов с предписанным приемом лекарства. Степень согласия пациентов может быть еще более улучшена при выборе парентеральных композиций, демонстрирующих хорошую локальную толерантность, в частности, демонстрирующих минимальное раздражение и воспаление в участке инъекции. В одном варианте осуществления парентеральные лекарственные формы ТМС 278 вводят только однократно. Это можно рекомендовать в случаях, когда люди нуждаются в защите от инфекции в течение определенного периода времени, например, во время путешествий в страны с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции, или в случае лечебного персонала, осуществляющего лечение только случайных пациентов, инфицированных или потенциально инфицированных ВИЧ. В этих случаях парентеральную композицию предпочтительно вводят до подвергания или потенциального подвергания риску ВИЧ-инфицирования, в качестве меры предосторожности. Таким образом, в дальнейшем аспекте предоставляется применение парентеральной композиции,содержащей эффективное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли и носитель, для производства лекарственного средства для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у человека, имеющего риск инфицирования ВИЧ, при котором композицию вводят однократно. В другом аспекте изобретение относится к способу длительной профилактики ВИЧ-инфекции у человека, имеющего риск инфицирования ВИЧ, указанный способ включает введение указанному человеку эффективного количества ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и носителя, при котором композицию вводят однократно. Парентеральные композиции ТМС 278 для применения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться таким же образом как вакцина. Одна или серия инъекций через определенные интервалы времени может обеспечить защиту от ВИЧ-инфекции. Человеку, подвергающемуся риску инфицирования однократно, может осуществляться только однократное введение. Людям, подвергающимся постоянному риску, таким как людям, осуществляющим лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, может проводиться лечение с помощью повторных инъекций через специфические интервалы времени, при этом для удобства могут быть выбраны относительно длительные интервалы времени, такие как 3 или 6 месяцев или еще больше.-6 011420 Примеры. Настоящее исследование было выполнено для изучения кинетики в плазме и абсолютной биодоступности ТМС 278 у собак породы бигль, после однократного внутримышечного введения (IM) водного 30% диметилацетамида (DMA)/50% полиэтиленгликоля 400 (PEG400) раствора ТМС 278 в дозе 2,5 мг/кг. Собакам производили в/м введение. В настоящем эксперименте применяли двух собак породы бигль мужского пола (собаки 16924 и 16854), в возрасте приблизительно 3 лет и имеющих вес в начальной фазе эксперимента от 11 до 12 кг. Собаки получали внутримышечную дозу 0,1 мл/кг массы тела с помощью инъекции композиции в левый(собака 16924) или правый (собака 16854) бицепс бедра. За один день до введения дозы была изготовлена композиция ТМС 278 в виде водного 30%(вес/объем) DMA/50% (вес/объем) PEG400 раствора в концентрации 25 мг/мл. Раствор включал компоненты: ТМС 278, DMA 30% (вес/объем), PEG400 50% (вес/объем) и апирогенную воду. Содержание ТМС 278 в композиции проверяли с применением LC. Концентрация ТМС 278 в композиции составляла 25 мг/мл. Забор образцов крови (4 мл на EDTA) производили из яремной вены собак через 0 (= перед введением), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 и 312 ч после введения дозы. После осуществления выборки образцы крови сразу помещали на подтаявший лед и защищали от света. Пробы крови центрифугировали с частотой оборотов приблизительно 1900 г в течение 10 мин при 5 С, для возможности разделения плазмы. Сразу после разделения образцы плазмы защитили от света, поместили на подтаявший лед и хранили при -18 С до анализа. Замороженные образцы плазмы перенесли в отделение биоанализа. Так как ТМС 278 еще обнаруживался в образцах плазмы, взятых через 312 ч после введения, у обеих собак произвели забор дополнительных образцов крови на 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 и 148 дни. Эти образцы обработали и проанализировали аналогичным образом. На 232 день после введения, после ультрасонографического исследования, выполнили биопсию(только у собаки 16924) подвздошного лимфатического узла (со стороны инъекции), мышцы задней конечности, в которую препарат не вводился, и мышцы со стороны инъекции. Все образцы ткани были защищены от света в максимально возможной степени и хранились на подтаявшем льду. Все образцы были защищены от света и хранились при -18 С. В завершение на 272 день произвели забор дополнительного образца крови. Этот образец обработали и проанализировали аналогично другим образцам крови. Концентрацию ТМС 278 в плазме собак определяли с помощью подходящего способа исследованияLC-MS/MS после экстракции твердой фазы (SPE). Концентрации ТМС 278 в плазме определяли после надлежащей очистки образца. Экстракцию образцов (соответствующих 0,1 мл плазмы) производили с применением способа твердофазной экстракции (Bond Elut Certify solid phase columns, 130 mg, SPE, Varian). Колонка SPE была кондиционирована 3 мл метанола, 3 мл воды и 1 мл 1 М уксусной кислоты. После добавления 3 мл уксусной кислоты к 0,1 мл аликвоты плазмы, образцы экстрагировали на колонке, с последующим промыванием колонки 1 мл воды, 1 мл 1 М уксусной кислоты и 3 мл метанола. Колонку элюировали 3 мл метанола/NH4OH 25% (98:2, объем/объем). Экстракт выпарили до сухого состояния и восстановили в 150 мкл 0,01 М муравьино-кислого аммония (приведенного к pH 4 с помощью муравьиной кислоты)/метанола (50/50). Аликвоты по 20 мкл ввели в LC колонку с обращенной фазой(1004,6 мм ID, заполненную 3 мкм Hypersil Cl 8 BDS) с потоком 800 мкл/мин. Смесь для элюирования состояла из 0,01 М муравьино-кислого аммония (приведенного к pH 4 с помощью муравьиной кислоты)/метанола (40:60, объем/объем). После разделения скорость потока к масс-спектрометру составляла приблизительно 100 мкл/мин. Анализ ЖХ-МС/МС проводили на системе API-3000 (Applied Biosystems),которая была связана с ВЭЖХ-системой. Концентрацию ТМС 278 в образцах ткани собак также определяли с помощью подходящего анализа ЖХ-МС/МС. Образцы тканей гомогенизировали с 10-кратным разбавлением в воде Milli-Q с помощьюUltra-Turrax. Гомогенаты ткани (аликвоты по 200 мкл) экстрагировали с помощью добавления 600 мкл метанола (содержащего ТМС 278 и/или метанол). После интенсивного перемешивания и центрифугирования супернатант переместили в пробирку ВЭЖХ и ввели аликвоты по 20 мкл. Условия ЖХ и МС были такими же, как описано выше. Нижний предел количественного определения составлял 10,0 нг/г ткани. Во время проведения биоаналитического анализа образцы защищали от света. Индивидуальные временные профили концентраций в плазме подвергли фармакокинетическому анализу без компартментализации. Производили определение пиковых концентраций в плазме (Cmax) и соответствующих пиковых моментов времени (Tmax). AUC от момента времени 0 до момента времени t(AUC0-t, где t - момент времени, соответствующий последней доступной для определения концентрации выше предела количественного определения) вычисляли с помощью линейного/логарифмического правила трапеции, т.е. линейного правила трапеции, соответствующего TmaxAUC0-Tmax=[(ti+1-ti)(Ci+Ci+1)/2],и логарифмического правила трапеции для оставшейся кривойCi и Ci+1 обозначают концентрации в плазме в моменты времени ti и ti+1 соответственно. Оказался невозможным расчет области под кривой, экстраполируемой до бесконечности (AUC0-) и до абсолютной биодоступности ТМС 278 в настоящей композиции, поскольку концентрации в плазме оставались довольно постоянными или немного повышались между 72 ч и 312 ч после введения. Период полураспада вычисляли между 1 ч и 24 ч (t1/2, 1-24 ч) или 8 ч и 24 ч (t1/2, 8-24 ч) и между 24 ч и 72 ч после введения (t1/2, 24-72 ч) согласно формуле t1/2=ln2/k, в которой k соответствует скорости, постоянной в течение соответствующих интервалов времени. Производили вычисление средних значений (n=2) концентраций в плазме и фармакокинетических параметров. Отдельные и средние значения (n=2) концентрации в плазме и/или некоторые основные фармакокинетические параметры представлены в табл. 1 и 2. Концентрации в тканях (подвздошный лимфатический узел, мышечная ткань), забранных на 232 день после введения, показаны в табл. 3. После внутримышечного введения водного 30% DMA/50% PEG400 раствора ТМС 278 в дозе 2,5 мг/кг средние пиковые концентрации в плазме (Cmax) составляли 31,9 нг/мл. Отдельные пиковые уровни в плазме были достигнуты в течение от 1 до 8 ч после введения. После Cmax уровни в плазме быстро снижались до момента в 24 ч после введения, с последующим более медленным снижением до момента в 72 ч после введения, с периодом полураспада (t1/2, 24-72 ч) 63 ч. Через 72 ч после введения уровни в плазме оставались довольно постоянными или немного повышались до 312 ч после введения. Среднее значение AUC0-312 ч составляло 1863 нгч/мл. Так как концентрации в плазме оставались довольно постоянными или немного повышались в период от 72 до 312 ч после введения, произвели забор дополнительных образцов крови в 36, 50, 64, 78, 92,106, 120, 134 и 148 дни. В течение этого периода выведения уровни в плазме оставались довольно постоянными (диапазон: 1,24-4,23 нг/мл). В связи с этим выполнили биопсию подвздошного лимфатического узла (со стороны инъекции), мышцы на задней конечности, в которую препарат не вводился, и мышцы со стороны инъекции. Биопсию выполнили на 232 день только у собаки 16924. Концентрации ТМС 278 в мышцах были ниже предела количественного определения (10,0 нг/г). Концентрация в лимфатическом узле составляла 72,6 нг/г, что было высоким показателем по сравнению с концентрациями в плазме на 148 день (т.е. в среднем 1,33 нг/мл) и на 272 день (1,00 нг/мл). Таблица 1 Отдельные и средние показатели (n=2) концентрации в плазме (нг/мл) и некоторые основные фармакокинетические параметры ТМС 278 у собак породы бигль после однократного внутримышечного введения водного 30% DMA/50% раствора PEG400 ТМС 278 в дозе 2,5-8 011420 Таблица 2 Отдельные и средние показатели (n=2) концентрации в плазме (нг/мл) ТМС 278 у собак породы бигль после однократного внутримышечного введения водного 30% DMA/50% раствора PEG400 ТМС 278 в дозе 2,5 мг/кг 1) ND: Не определялось. Таблица 3 Концентрации в ткани (нг/г) ТМС 278 у собак породы бигль на 232 день после однократного внутримышечного введения водного 30% DMA/50% раствора PEG400 ТМС 278 в дозе 2,5 мг/кг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение парентеральной композиции, включающей эффективное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и носитель, для производства лекарственного средства для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у человека, имеющего риск инфицирования ВИЧ, в котором композицию вводят периодически через интервалы времени по меньшей мере в одну неделю. 2. Применение по п.1, в котором композицию вводят однократно каждые две недели. 3. Применение по п.1, в котором композицию вводят однократно каждый месяц. 4. Применение по п.1, в котором эффективное количество ТМС 278 в парентеральной композиции выбрано таким образом, что концентрация ТМС 278 в плазме крови поддерживается в течение длительного периода времени на уровне между максимальным уровнем в плазме крови, который является уровнем в плазме крови, который вызывает значимые побочные эффекты, и минимальным уровнем в плазме крови, который является наименьшим уровнем в плазме крови, при котором ингибитор ВИЧ обеспечивает эффективную профилактику ВИЧ-инфекции. 5. Применение по п.4, в котором концентрация в плазме крови поддерживается на уровне, равном или выше приблизительно 15 нг/мл, в частности равном или выше приблизительно 20 нг/мл. 6. Применение по любому из пп.1-5, в котором композицию вводят подкожно или внутримышечно. 7. Применение по любому из пп.1-6, в котором ТМС 278 находится в форме основания. 8. Способ длительной профилактики ВИЧ-инфекции у человека, имеющего риск инфицирования ВИЧ, включающий введение эффективного количества ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и носителя указанному человеку, при этом композицию вводят периодически через интервалы времени по меньшей мере в одну неделю. 9. Способ по п.8, в котором композицию вводят таким образом, как определено в п.2 или 3, или концентрация в плазме крови поддерживается на уровне, определенном в п.4 или 5, или композицию вводят таким образом, как определено в п.6. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2