Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38

009743 Область изобретения Данное изобретение относится к замещенным пиримидинонам, которые полезны для лечения заболеваний и состояний, вызванных или осложненных нерегулируемой активностью МАР-киназы р 38. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим пиримидиноновые соединения, к способам получения пиримидиноновых соединений и способам лечения с использованием этих соединений. Описание предшествующего уровня техники Многочисленные рецепторы клеточных поверхностей в процессе передачи сигнала используют один или более чем один каскад митогенактивируемых протеинкиназ (МАР-киназ). МАР-киназы представляют собой семейство протеин-направленных серин/-треонинкиназ, которые активируются двойным фосфорилированием. Одна подгруппа МАР-киназ представляет собой МАР-киназу р 38, которая активируется рядом сигналов, включая провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1), а также бактериальные липополисахариды и воздействие окружающей среды,такое как осмотический шок и ультрафиолетовое излучение (Опо, K. and J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000). Внутри семейства киназ р 38 существуют четыре отдельных изофермента: р 38-альфа, р 38-бета, р 38-гамма и р 38-дельта. Функция семейства киназ р 38 заключается в активации расположенных ниже (по каскаду) стимулов путем фосфорилирования и активации транскрипционных факторов (например ATF2, CHOP иMEF2C), а также других киназ (например MAPKAP-2 и MAPKAP-3) (Trends in Cell Biology 7, 353-361,1997; Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20, 466-479, 2001). При активации р 38-киназный каскад приводит к индукции экспрессии генов нескольких факторов, вовлеченных в воспаление и иммунитет,включая TNF, интерлейкин-6, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) и длинный концевой повтор ВИЧ (Paul et al., Cell Signal, 9: 403-410, 1997). Продукты фосфорилирования р 38 стимулируют продуцирование воспалительных цитокинов и других белков, включая TNF, IL-1, и циклооксигеназу-2, и также возможно модулируют воздействие данных цитокинов на их клетки-мишени,и таким образом стимулируют воспалительные процессы (Lee, J.C. et al., Nature, 372: 376, 1994). Также было показано, что МАР-киназы р 38 способствуют апоптозу при ишемии сердечных миоцитов; это позволяет предположить, что ингибиторы МАР-киназ р 38 можно использовать для лечения ишемической болезни сердца (J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999). Кроме того, они необходимы для Тклеточной ВИЧ-1 репликации и могут быть полезными мишенями для терапии СПИД. Используемые для увеличения восприимчивости раковых клеток к терапии рака ингибиторы р 38-пути также находят применение в лечении астмы (JPET 293, 281, 2000).TNF представляет собой цитокин и мощный провоспалительный медиатор, вовлеченным в воспалительные состояния, такие как артрит, астма, септический шок, инсулин-независимый сахарный диабет,множественный склероз и воспалительное заболевание кишечника. Таким образом, ингибиторы МАРкиназ р 38 (необходимые для продуцирования TNF) могут быть полезны для лечения воспалительных состояний, являющихся результатом избыточного продуцирования цитокинов, таких как артрит. (Boehm,J.C. and J.L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000 и приведенные там ссылки). Кроме того, TNF вовлечен в вирусные инфекции, вызываемые такими вирусами, как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса,включая вирус простого герпеса тип-1 (HSV-1), вирус простого герпеса тип-2 (HSV-2), цитомегаловирус(CMV), вирусы ветряной оспы и опоясывающего лишая (VZV), вирус Эпштейна-Барра, герпес-вирус человека 6 (HHV-6), герпес-вирус человека 7 (HHV-7), герпес-вирус человека 8 (HHV-8), и вовлечен,кроме всего прочего, в инфекционный бульбарный паралич и ринотрахеит. Кроме того, было показано, что избыточное или нерегулируемое продуцирование TNF вызывает повышенные уровни IL-1. Следовательно, ингибирование TNF должно понижать уровни IL-1 (European CytokineNetw 6, 225, 1995) и улучшать болезненные состояния, вызываемые нерегулируемым синтезом IL-1. Такие болезненные состояния включают ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вызываемый грам-отрицательными бактериями сепсис, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральная малярия, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, патологическое разрастание мягких тканей легких,костные резорбтивные заболевания, реперфузионное поражение, реакция трансплантат против хозяина,отторжения аллотрансплантатов, лихорадка и миалгии вследствие инфекции, кахексия, вторичная по отношению к инфекции или злокачественное развитие, кахексия, вторичная к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), келоидное образование, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит и гипертермия. Кроме того, было показано, что IL-1 опосредует различные биологические активности, такие как активация Т-хелперных клеток, индукция лихорадки, стимуляция продуцирования простагландинов или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов и уменьшение уровней железа в плазме (Rev. Infect. Diseases, 6, 51(1984. Кроме того, повышенные уровни IL-1 вовлечены в опосредование или осложнение ряда болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых-1 009743 шок и синдром токсического шока. На вирусы, восприимчивые к ингибированию TNF, такие как ВИЧ-1,ВИЧ-2, ВИЧ-3, также воздействует продуцирование IL-1. При ревматоидном артрите как IL-1, так и TNF индуцируют синтез коллагеназы и в конечном счете вызывают деструкцию ткани в пораженных артритом суставах (Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992) и Clin. Exp. Immunol. 989: 244-250, (1992.IL-6 представляет собой еще один провоспалительный цитокин, ассоциированный с многими состояниями, включая воспаление. Следовательно, TNF, IL-1 и IL-6 воздействуют на широкий спектр клеток и тканей и являются важными воспалительными медиаторами различных болезненных форм и состояний. Ингибирование этих цитокинов посредством ингибирования или модулирования киназы р 38 полезно в регулировании, уменьшении и ослаблении многих подобных болезненных форм и состояний. Таким образом, данное изобретение касается обнаружения низкомолекулярных ингибиторов или модуляторов киназы р 38 и р 38-киназного пути. Краткое изложение сущности изобретения В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где L и М независимо выбраны из -О-, -СН 2-; где Х 1, Х 2, Xa, Xb, Xc, Xd и Хе независимо выбраны из -C(O)NR6R7, -(С 1-С 4 алкил)-C(O)NR6R7, -NR6R7,гидрокси(С 1-С 4)алкила, С 1-С 4 дигидроксиалкила, Н, галогена, C1-С 6 галогеноалкила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 галогеноалкокси, R6R7N-(C1-C6 алкил)-, -СО 2-(С 1-С 6)алкила, -N(R)C(O)NR6R7, -N(R)C(O)-(C1-C6)aлкокси илиR6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой Н, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксикарбонил, C1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 4 дигидроксиалкил, C1-С 6 тиогидроксиалкил, -(С 1-С 4)алкил-СО 2-алкил, C1-С 6 алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1,2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, C1-С 6 алкокси, ОН, NH2, NH(С 1-С 6 алкил), N(С 1-С 6 алкил)(С 1-С 6 алкил), -О-С 1-С 4 алканоил или С 1-С 4 алкил; илиR6, R7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, гидрокси, гидроксиС 1-С 4 алкил, С 1-С 4 дигидроксиалкил или галоген;R в каждом случае независимо представляет собой Н или C1-С 6 алкил; иY, Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбраны из Н, галогена, С 1-С 6 алкила, C1-С 6 гидроксиалкила, C1-С 6 дигидроксиалкила, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкоксиалкила, C1-С 6 галогеналкила и карбоксила. Соединения и соли по изобретению связываются и/или взаимодействуют с киназой р 38 и/или TNF. Предпочтительно они ингибируют активность киназы р 38 и/или TNF. Следовательно, их используют в лечении расстройств, опосредованных МАР-киназой р 38 или TNF. Предпочтительно их используют в лечении расстройств, опосредованных р 38-альфа или TNF. Данное изобретение также включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер. Изобретение также включает в себя применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера в изготовлении лекарства для лечения артрита, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD). Подробное описание изобретения В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где L и М независимо выбраны из -О-, -СН 2-; где X1, Х 2, Ха, Xb, Xc, Xd и Хе независимо выбраны из -C(O)NR6R7, -(С 1-C4 алкил)-C(O)NR6R7,-NR6R7, гидрокси(С 1-С 4)алкила, С 1-С 4 дигидроксиалкила, Н, галогена, C1-С 6 галогеноалкила, C1-С 6 алкила,C1-С 6 галогеноалкокси, R6R7N-(С 1-С 6 алкил)-, -СО 2-(С 1-С 6)алкила, -N(R)C(O)NR6R7, -N(R)C(O)-(C1-C6)алкокси или CO2R-(C1-C6 алкил)-, или С 1-С 6 тиоалкокси;R6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой Н, C1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксикарбонил, C1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 4 дигидроксиалкил, C1-С 6 тиогидроксиалкил, -(С 1-С 4)алкил-СО 2-алкил, С 1-С 6 алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, C1-С 6 алкокси, ОН, NH2, NH(C1-С 6 алкил), N(С 1-С 6 алкил)(С 1-С 6 алкил), -О-С 1-С 4 алканоил или С 1-С 4 алкил; илиR6, R7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, гидрокси, гидроксиС 1-С 4 алкил, С 1-С 4 дигидроксиалкил или галоген;R в каждом случае независимо представляет собой Н или С 1-С 6 алкил; иY, Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбраны из Н, галогена, C1-С 6 алкила, C1-С 6 гидроксиалкила, C1-С 6 дигидроксиалкила, C1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкоксиалкила, C1-С 6 галогеналкила и карбоксила. В предпочтительном воплощении предложены соединения формулы или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно Y2, Y4 и Y независимо представляют собой галоген; и Y1 и Y3 оба являются водородом. Предпочтительно, X1 и Х 2 независимо представляют собой Н, метил, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 алкил)-,-С(О)NR6R7, -(С 1-С 4 алкил)-С(О)NR6R7, С 1-С 6 гидроксиалкил или С 1-С 6 дигидроксиалкил. Предпочтительно Xa представляет собой водород; два из Xb, Xc и Xd представляют собой водород, а оставшийся представляет собой -C(O)NR6R7, -(С 1 С 6 алкил)-С(О)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 алкил)- или -СО 2-(С 1-С 6)алкил; гдеR6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой Н, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, С 1 С 6 алкоксиС 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксикарбонил, C1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 4 дигидроксиалкил, -(С 1-С 4)алкил-СО 2-алкил, C1-С 6 алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, C1-С 6 алкокси, ОН, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)(С 1 С 6 алкил), -O-C1-С 4 алканоил или С 1-С 4 алкил; илиR6, R7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С 1-С 4 алкил,С 1-С 4 алкокси, гидрокси, гидроксиС 1-С 4 алкил, C1-С 4 дигидроксиалкил или галоген; иXe представляет собой водород, метил или галоген. В другом предпочтительном воплощении Xb представляет собой -C(O)NR6R7, -(С 1-С 6 алкил)С(О)NR6R7, -NR6R7 или R6R7N-(C1-C6 алкил)-, гдеR6 представляет собой водород или С 1-С 4 алкил;R7 представляет собой C1-С 6 алкил или C1-С 6 алканоил, где алкильные и алканоильные группы замещены 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой NH2, NH(С 1-С 6 алкил), N(С 1-С 6 алкил)(С 1 С 6 алкил), ОН или С 1-С 4 алкокси. В еще одном предпочтительном воплощении Xa представляет собой галоген или метил;Xe представляет собой Н, метил, NH2, NH(С 1-С 6 алкил) или N(C1-C6 алкил)(C1-С 6 алкил). В еще одном воплощении X1, Х 2, Ха, Xb, Хс, Xd и Хе независимо выбраны из Н, галогена или C1 С 6 алкила. Более предпочтительно, соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4- [(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил]метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил]метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил] -4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил] -4-метилбензамида,(-)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(+)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил] -4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси 1-метилэтил] -4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси 1-метилэтил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидрокси-4 009743 пропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(-)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(+)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[1-(аминокарбонил)метил]-4 метилбензамида,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси] -6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил] метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[1-(аминокарбонил)метил]N,4-диметилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,N-[(1R)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,N-[(1R)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,N-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4 метилбензамида,N-[(1R)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)ил]-4-метилбензамида,N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,-5 009743 5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил-2-метилфенил)пиримидин-4(3 Н)-она,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамида,5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил-2-метилфенил)пиримидин-4(3 Н)-она,3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-йод-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4 метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,N-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3 дигидроксипропил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)ил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,(-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4 метилбензамида,(+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил]метилбензамида,(-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил] метилбензамида,(+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6H)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил] метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,3-бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиридин-4(3 Н)-она,4-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]метил-N-метилбензамида и метил-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]метилбензоата,или их изомеров и фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительным является соединение, которое представляет собой -3-[5-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая со-6 009743 единение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер, а таже по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или эксципиент. Как отмечено выше, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения TNFопосредованного расстройства, расстройства, опосредованного киназой р 38, воспаления и/или артрита у субъекта, имеющего такое расстройство или состояние или восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Более конкретно, соединения по изобреетнию могут быть использованы для лечения или предупреждения воспаления; артрита, ревматоидного артрита, спондилоартропатий, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, ювенильного артрита и других артитических состояний; нейровоспаления; аллергии, Th2-опосредованных заболеваний; боли, нейропатической боли; лихорадки; легочных расстройств, легочного воспаления, респираторного дистресс-синдрома взрослых, патологического разрастания мягких тканей легких, астмы, силикоза, хронического легочного воспалительного заболевания и хронического обструктивного заболевания легких (COPD); сердечно-сосудистого заболевания, артериосклероза, инфаркта миокарда (включая симптомы после инфаркта миокарда), тромбоза, застойной сердечной недостаточности, сердечного реперфузионного поражения, а также осложнений, ассоциированных с гипертензией и/или сердечной недостаточностью, таких как поражение сосудов в органах, рестеноз; кардиомиопатии; удара, включая ишемический и геморрагический удар; реперфузионного повреждения; реперфузионного повреждения почек; ишемии, включая удар и ишемию головного мозга и ишемию в результате сердечного/коронарного шунтирования; нейротравмы и травмы головного мозга, включая закрытую травму головы; отека мозга; нейродегенеративных расстройств; болезни печени и нефрита; желудочно-кишечных состояний, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, гастрита, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита; язвенных заболеваний, язв желудка; офтальмических заболеваний, ретинита,ретинопатий, увеита, глазной светобоязни, острого повреждения глазной ткани и глазных травм, таких как посттравматическая глаукома, травматическая оптическая нейропатия и окклюзия центральной артерии сетчатки (CRAO); периодонтального заболевания; офтальмологических состояний, ретинита, ретинопатий(включая диабетическую ретинопатию), увеита, глазной светобоязни, неглаукоматозной атрофии зрительного нерва и возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD) (включая ARMD-атрофическую форму), отторжения трансплантата роговицы, глазной неоваскуляризации, ретинальной неоваскуляризации, неоваскуляризации после повреждения или инфекции, ретролентальной фиброплазии, неоваскулярной глаукомы; глаукомы, включая первичную открытоугольную глаукому (POAG), юношеской начальной первичной открытоугольной глаукомы, закрытоугольной глаукомы, псевдоэксфолиативной глаукомы, передней ишемической глазной нейропатии (AION), глазной гипертензии, синдрома Рейгера (Reiger), глаукомы нормального давления, неоваскулярной глаукомы, глазного воспаления и индуцированной кортикостероидами глаукомы; диабета; диабетической нефропатии; связанных с кожей состояний, псориаза, экземы, ожогов,дерматита, келоидного образования, образования рубцовой ткани, ангиогенных расстройств; вирусных и бактериальных инфекций, сепсиса, септического шока, вызванного грам-отрицательными бактериями сепсиса, малярии, менингита, ВИЧ-инфекции, вызванных условно-патогенными микроорганизмами инфекций,вторичной к инфекции или злокачественному развитию кахексии, вторичной к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) кахексии, СПИДа, ARC (СПИД-ассоциированного комплекса), пневмонии, вируса герпеса; миалгий вследствие инфекции; гриппа; эндотоксического шока; синдрома токсического шока; аутоиммунного заболевания, реакции трансплантат против хозяина и отторжений аллотрансплантатов; лечения костных резорбтивных заболеваний, остеопороза; множественного склероза; расстройств женской репродуктивной системы, эндометриоза; гемангиом, детских гемангиом, ангиофибромы носоглотки, аваскулярного некроза кости; доброкачественных и злокачественных опухолей/неоплазии, рака, рака кишечника, рака головного мозга, рака кости, неоплазий эпителиально-клеточного происхождения (эпителиальная карцинома), базально-клеточной карциномы, аденокарциномы, рака желудочно-кишечного тракта, рака губы, рака ротовой полости, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака желудка, рака толстой кишки,рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легкого, рака молочной железы, рака кожи, плоскоклеточного и/или базально-клеточного рака, рака предстательной железы, рака клеток почки и других известных видов рака, которые воздействуют на эпителиальные клетки по всему организму; лейкоза; лимфомы; системной красной волчанки (SLE); ангиогенеза,включая неоплазию; метастазирования; расстройств центральной нервной системы, расстройств центральной нервной системы, имеющих воспалительный или апоптотический компонент, болезни Альцгеймера,болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, повреждения спинного мозга и периферической невропатии; собачьей В-клеточной лимфомы. Соединения по изобретению также полезны для предупреждения продуцирования или экспрессии циклооксигеназы-2 или активности циклооксигеназы-2. Репрезентативными соединениями по изобретению являются 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,-7 009743 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил] метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил]метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил]метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(-)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(+)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси 1-метилэтил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси 1-метилэтил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,(-)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,-8 009743(+)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6 оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[1-(аминокарбонил)метил]-4 метилбензамида,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1[(метиламино)карбонил]метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[1-(аминокарбонил)метил]N,4-диметилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,N-[(1R)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,N-[(1R)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,N-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4 метилбензамида,N-[(1R)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)ил]-4-метилбензамида,N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)ил]-4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил-2-метилфенил)пиримидин-4(3 Н)-она,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамида,5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил-2-метилфенил)пиримидин-4(3 Н)-она,3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-йод-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензоата,N-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3 дигидроксипропил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил] метилбензамида,-9 009743 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)ил]-4-метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4 метилбензамида,-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,(-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4 метилбензамида,(+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил] метилбензамида,(-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил] метилбензамида,(+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6H)-ил]-4-метил-N-1-[аминокарбонил]метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-4-метил-N-1-[(метиламино)карбонил]метилбензамида,3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]-N-(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,3-бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиридин-4(3 Н)-она,4-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил]метил-Nметилбензамида и метил-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6 Н)-ил] метилбензоата,или их изомеров и фармацевтически приемлемых солей. Репрезентативными соединениями также являются Приведенные выше наименования образованы с использованием ChemDraw Ultra версии 6.0.2, которую можно приобрести через CambridgeSoft.com, Cambridge, MA; или ACD Namepro версии 5.09, которую можно приобрести через ACDLabs.com Определения При использовании в данном описании, термин "алкенил" относится к прямым и разветвленным углеводородным группам, имеющим обозначенное количество атомов углерода и содержащим по меньшей- 19009743 мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры "алкенила" включают винил, аллил и 2-метил 3-гептен. Термин "алкокси" представляет собой алкил, соединенный с основной молекулярной группировкой через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Термин "тиоалкокси" представляет собой алкил, соединенный с основной молекулярной группировкой через атом серы. Примеры тиоалкоксигрупп включают, например тиометокси, тиоэтокси, тиопропокси и тиоизопропокси. При использовании в данном описании термин "алкил" относится к прямым и разветвленным углеводородным цепям, имеющим обозначенное количество атомов углерода. Примеры "алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и подобные. "Сх-Суалкил" представляет собой алкильную группу с указанным количеством атомов углерода. Например, С 1-С 4 алкил включает все алкильные группы, которые содержат по меньшей мере один и не более четырех атомов углерода. Он также включает подгруппы, такие как, например, С 2-С 3 алкил илиC1-С 3 алкил. Термин "арил" относится к ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, причем это ароматическое кольцо возможно конденсировано или иным образом соединено с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными кольцами. Примеры арильных групп включают, например фенил, нафтил,1,2,3,4-тетрагидронафталин, инданил и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Наиболее предпочтительной арильной группой является фенил. Арильные группы в данном описании не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие арильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С 1 С 6)алкиламино, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 галогеналкокси, амино(С 1 С 6)алкил, моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкил. Термин "арилалкил" относится к арильной группе, как она определена выше, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкильную группу, как она определена выше. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил, фенетил, фенпропил и фенбутил. Более предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенетил. Наиболее предпочтительной арилалкильной группой является бензил. Арильные части этих групп не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие арильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, галоген, гидрокси, циано,нитро, амино, моно- или ди-(С 1-С 6)алкиламино, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, С 1 С 6 галогеналкокси, амино(С 1-С 6)алкил, моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкил. Термин "арилалкокси" относится к арильной группе, как она определена выше, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкоксигруппу, как она определена выше. Предпочтительные арилалкоксигруппы включают бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси и фенбутилокси. Наиболее предпочтительной арилалкоксигруппой является бензилокси. Термин "циклоалкил" относится к С 3-С 8 циклическом углеводороду. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Более предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил. Термин "циклоалкилалкил" при использовании в данном описании относится к С 3 С 8 циклоалкильной группе, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкильную группу, как она определена выше. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилэтил. Термин "галоген" или "галогено" означает фтор, хлор, бром или иод. Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где этот неароматический гетероцикл соединен с ядром. Это гетероциклоалкильное кольцо может быть возможно конденсировано или иным образом соединено с другими гетероциклоалкильными кольцами, ароматическими гетероциклами,ароматическими углеводородами и/или неароматическими углеводородными кольцами. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, морфолин, пиперидин, тетрагидрофуран, пирролидин и пиразол. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил,пиперазинил, морфолинил и пирролидинил. Гетероциклоалкильные группы в данном описании не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие гетероциклоалкильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С 1-С 6)алкиламино,С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 галогеналкокси, амино(С 1-С 6)алкил, моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкил. Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере- 20009743 один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где гетероарильное кольцо может быть возможно конденсировано или иным образом соединено с одним или более гетероарильными кольцами,ароматическими и/или неароматическими углеводородными кольцами, либо гетероциклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридин, фуран, тиофен, 5,6,7,8 тетрагидроизохинолин и пиримидин. Предпочтительные примеры гетероарильных групп включают тиенил, бензтиенил, пиридил, хинолил, пиразинил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензтиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, индолил, пиразолил и бензопиразолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил. Гетероарильные группы в данном описании не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие гетероарильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси,галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С 1-С 6)алкиламино, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил,C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 галогеналкокси, амино(С 1-С 6)алкил, моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино(С 1 С 6)алкил. Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарильной группе, как она определена выше, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкильную группу, как она определена выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы включают пиразолметил, пиразолэтил, пиридилметил,пиридилэтил, тиазолметил, тиазолэтил, имидазолметил, имидазолэтил, тиенилметил, тиенилэтил, фуранилметил, фуранилэтил, изоксазолметил, изоксазолэтил, пиразинметил и пиразинэтил. Более предпочтительные гетероарилалкильные группы включают пиридилметил и пиридилэтил. Гетероарильные части этих групп не замещены или замещены, как указано, по одному или более замещаемым положениям различными группами. Так, такие гетероарильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С 1 С 6)алкиламино, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 галогеналкокси, амино(С 1 С 6)алкил, моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкил. Если два или более одинаковых заместителя находятся на общем атоме, например ди(С 1 С 6)алкиламино, очевидно, что природа каждой группы не зависит от другой. При использовании в данном описании, термин "р 38-опосредованное заболевание" относится к любому и ко всем расстройствам и болезненным состояниям, в которых играет роль р 38 либо путем регулирования самой р 38, либо посредством высвобождения под воздействием р 38 другого фактора, такого какIL-1, IL-6 или IL-8, без ограничения ими. Следовательно, болезненное состояние, при котором основным компонентом является, например, IL-1, продуцирование или действие которого усиливается или происходит в ответ на р 38, следует рассматривать как заболевание, опосредованное р 38. Поскольку TNF-бета имеет близкую структурную гомологию с TNF-альфа (также известным как кахектин) и каждый из них индуцирует похожие биологические ответы и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, синтез как TNF-альфа, так и TNF-бета ингибируется соединениями по изобретению и, таким образом, в данном описании они обозначены совместно как "TNF", если иное не оговорено особо. Соединения по изобретению включают их соответствующие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований. Если соединение по изобретению получают в виде соли присоединения кислоты, то свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислотной соли. И наоборот, если продуктом является свободное основание, соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки данного раствора кислотой в соответствии с традиционными методами получения таких солей присоединения из основных соединений. Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная,молочная, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая, но ими не ограничиваются. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония, но ими не ограничены. Специалистам в данной области техники известно большое множество нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения. Соединения по данному изобретению могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода, то есть соединения могут существовать в разных стереоизомерных формах. Эти соединения могут представлять собой, например рацематы, хиральные нерацемические смеси или смеси диастереомеров. В таких ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены путем асимметрического синтеза или путем разделения рацематов или смесей. Разделение рацематов может быть достигнуто, например традиционными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента; хроматография с использованием, например, хиральной ВЭЖХколонки; или получение производных рацемической смеси с использованием разделяющего агента для- 21009743 получения диастереомеров, разделение диастереомеров посредством хроматографии или селективной кристаллизации и удаление разделяющего агента для получения исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любая из вышеприведенных методик может быть проведена повторно для увеличения энантиомерной чистоты соединения. Соединения по изобретению могут существовать в виде атропизомеров, то есть хиральных вращательных изомеров. Данное изобретение охватывает рацемические и разделенные атропизомеры. На следующем далее рисунке в общем виде показано соединение (Z), которое может существовать в виде атропизомеров, а также два его возможные атропизомера (А) и (В). На этом рисунке также показан каждый из атропизомеров (А) и (В) в проекции Фишера. На этом рисунке R1, R2 и R4 имеют те же самые определения, которые приведены для формулы соединений по изобретению, Rp, представляет собой заместитель в объеме определения R5, и Rp представляет собой неводородный заместитель в объеме определения Когда описанные в данном описании соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не оговорено иное, подразумевается, что соединения включают цис-, транс-, Z- и Е-конфигурации. Кроме того, подразумевается, что также включены все таутомерные формы. Соединения по изобретению могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или распыления, либо ректально в стандартных лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин "парентеральный", при использовании в данном описании, включает чрескожную, подкожную, внутрисосудистую (например внутривенную), внутримышечную или интратекальную инъекционную или инфузионную технику и тому подобное. В дополнение к этому предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более чем одно соединение по изобретению может присутствовать вместе с одним или более чем одним нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем, и/или адъювантом и, если требуется, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы по изобретению, могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров. Для перорального введения фармацевтическая композиция может находиться в форме, например,таблетки, твердой или мягкой капсулы, пастилок, диспергируемых порошков, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно готовят в форме дозированной единицы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных единиц являются таблетки или капсулы. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом изготовления фармацевтических композиций, известным в данной области техники, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с- 22009743 нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблеток. Такими эксципиентами могут быть, например инертные разбавители, такие как карбонат кальция,карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители,например зерновой крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без облочки или на них известными способами может быть нанесена оболочка. В некоторых случаях такие оболочки могут быть нанесены известными способами, чтобы замедлить разрушение и поглощения в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить непрерывное действие в продолжение более длительного периода времени. Например, могут быть использованы такие вещества,обеспечивающие задержку во времени, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде пастилок. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой фосфатид природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и гексита, например полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и ангидридами гексита,например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более чем один консервант, например этил-или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более чем один краситель, один или более чем один корригент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус пероральных препаратов могут быть добавлены подсластители и корригенты. Эти композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают получение активного ингредиента в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих, либо суспендирующих агентов являются упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты и красители. Фармацевтические композиции по изобретению могут также находиться в форме эмульсий маслов-воде. Масляной фазой может быть растительное масло или минеральное масло, либо их смесь. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть камеди природного происхождения, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например соя, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, производные жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Такие эмульсии также могут содержать подсластители и корригенты. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены в виде препарата с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие препараты также могут содержать уменьшающее раздражение средство, консервант, корригенты и красители. Фармацевтические композиции также могут находиться в форме стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным из уровня техники способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Кроме того, стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие жирные масла. Для этой цели может быть использовано любое нераздражающее нелетучее жирное масло, включая синтетические моно- или дигли- 23009743 цериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных средств находят применение такие жирные кислоты, как олеиновая кислота. Соединения по изобретению также можно вводить в форме суппозиториев, например для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают в себя масло какао и полиэтиленгликоли. Соединения по изобретению можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от разбавителя или используемой концентрации, можно либо суспендировать,либо растворять в носителе. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе. Активный ингредиент также можно вводить путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно или струйно) в виде композиции, где в качестве подходящего носителя могут быть использованы,например, физиологический раствор, декстроза или вода. рН композиции при необходимости может доведен до нужного значения подходящей кислотой, основанием или буфером. Также могут быть включены в композицию подходящие придающие объем, диспергирующие, увлажняющие или суспендирующие агенты, включая маннит и ПЭГ-400. Подходящая парентеральная композиция также может включать соединение, приготовленное в виде стерильного твердого вещества, включая лиофилизированный порошок, во флаконах для инъекции. Может быть добавлен водный раствор для растворения соединения перед инъекцией. Для заболеваний глаз или других внешних тканей, например полости рта или кожи, препараты предпочтительно наносят в виде геля, спрея, мази или крема для местного применения, либо в виде суппозитория, содержащего активные ингредиенты в общем количестве, например от 0,075 до 30 мас.%,предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 мас.%. При изготовлении препарата в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с основой для крема"масло-в-воде". При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере 30 мас.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит,глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Препараты для местного применения при желании могут включать соединение, усиливающее абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области воздействия. Примеры таких агентов, усиливающих проникновение через кожу,включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения по изобретению также могут быть введены посредством трансдермального устройства. Местное введение предпочтительно осуществлять,используя пластырь либо резервуарного и пористо-мембранного типа, либо твердо-матричного типа. В обоих случаях активный агент непрерывно высвобождается из резервуара или микрокапсулы через мембрану в проницаемый для активного агента адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, то реципиенту вводят контролируемое и предварительно определенное количество активного агента. В случае микрокапсул инкапсулирующий агент может также действовать как мембрана. Трансдермальный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителей с адгезивной системой, такой как, например, акриловая эмульсия, и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсий по данному изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может содержать только эмульгатор, она может также содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, либо и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор входит в состав вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами), или без них, образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную, дисперсную фазу кремовых препаратов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в препарате по изобретению, среди прочего,включают Твин-60, Спан-80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для препарата основывается на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел,пригодных для использования в фармацевтических эмульсионных препаратах, крайне низка. Таким образом, крем предпочтительно должен быть непачкающим, неокрашивающим и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы прямые или разветвленные одно- или двуосновные алкиловые сложные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир проленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат,децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат, или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Они могут быть использованы по отдельности или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут быть использованы липиды с высокой точкой плавления,- 24009743 такие как белый мягкий парафин и/или вазелиновое масло, или другие минеральные масла. Кроме того, препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких препаратах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, и особенно приблизительно 1,5 мас.%. Для терапевтических целей активные соединения в комбинации по изобретению в общем случае объединяют с одним или более адъювантами, подходящими для указанного способа введения. Для перорального введения соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой,крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, целлюлозными алкиловыми сложными эфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат с регулируемым высвобождением, который может быть представлен в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Препараты для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или более чем один носитель или разбавитель, упоминаемый для применения в препаратах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области. Количество вводимых терапевтически активных соединений и режим дозирования для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями по данному изобретению зависят от ряда факторов, включая возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, серьезность воспаления или ассоциированного с воспалением расстройства, способ и частоту введения, и конкретное используемое соединение, и таким образом могут изменяться в широких пределах. Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в интервале от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно в интервале от приблизительно 7,0 до 350 мг. Может быть подходящей суточная доза от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно между приблизительно 0,1 и приблизительно 50 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно между приблизительно 0,5 и 30 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена в виде одной-четырех доз в сутки. В случае кожных состояний может быть предпочтительным от двух до четырех раз в сутки наносить на область воздействия препарат соединения по изобретению для местного применения. Однако, очевидно, что конкретный уровень доз для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения и скорость выведения, лекарственную комбинацию и серьезность конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Для введения животным, отличным от человека, композицию также можно добавить в корм или питьевую воду для животных. Может быть удобно приготовить композиции с кормом и питьевой водой для животных таким образом, чтобы животное получало терапевтически эффективное количество композиции вместе с пищей. Также может быть удобно представить композицию в виде предварительно приготовленной смеси (премикса) для добавления в корм или питьевую воду. Описания всех статей и ссылок, указанных в данной заявке, включая патенты, введены в описание изобретения посредством ссылки. Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими далее примерами, которые не следует истолковывать как ограничивающие изобретение по объему или сущности конкретными методиками,описанными в них. Исходные вещества и различные промежуточные соединения могут быть получены из торговых источников, приготовлены из имеющихся в продаже соединений или получены с использованием хорошо известных способов синтеза. Общие методики синтеза Репрезентативные методики для получения соединений по изобретению приведены ниже на схемах. Исходные вещества могут быть закуплены или получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Аналогично, получить различные промежуточные соединения можно,используя способы, известные в данной области техники. Для получения соединений по изобретению исходные вещества могут быть изменены и дополнительные стадии использованы, как это продемонстрировано в представленных ниже примерах. Кроме того, для осуществления вышеуказанных преобразований обычно можно использовать разные растворители и реагенты. Кроме того, в некоторых ситуациях может быть предпочтительным изменение порядка проведения реакций. Для осуществления вышеупомянутых преобразований также может быть необходима защита реакционноспособных групп. В общем случае, необходимость в защитных группах, также как и условия, необходимые для присоединения и- 25009743 удаления таких групп, будут очевидны специалистам в области органического синтеза. Когда используется защитная группа, как правило, потребуется снятие защиты. Подходящие защитные группы и методологии защиты и удаления защиты, например описанные в Protecteg Groups в Organic Synthesis авторами Greene и Wuts, известны и очевидны в данной области техники. Схемы На следующих ниже схемах представлены способы, которые можно использовать для получения этих соединений. Схема 1 На схеме 1 каждый Q независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, CO2R, CN, ОН, амидинооксим,-NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(C1-С 6 алкил)-, карбоксальдегид, SO2 алкил, -SO2H, -SO2NR6R7, алканоил, где алкильная часть возможно замещена ОН, галогеном или алкокси, -C(O)NR6R7, -(С 1-С 4 алкил)-C(O)NR6R7,амидино, галогеналкил, -(C1-C4 алкил)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4 алкил)-NR15C(O)R18, -О-СН 2-О, -ОСН 2 СН 2-О- или галогеналкокси; гдеR18 представляет собой C1-С 6 алкил, возможно замещенный группой -О-(С 2-С 6)алканоил, C1 С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 дигидроксиалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкил; аминоС 1-С 6 алкил, моно- или диалкиламиноС 1-С 6 алкил; и каждый Y независимо представляет собой галоген, -(C1-C6)алкил-N(R)-CO2R30, галогеналкил, гетероарил, гетероарилалкил, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6aлкил)-, -C(O)NR6R7, -(C1-C4)алкил-C(O)NR6R7, -(С 1 С 4 алкил)-NRC(O)NR16R17, галогеналкокси, алкил, CN, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, фенил, -SO2-фенил, где группы фенил и -SO2-фенил возможно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген или NO2, или -OC(O)NR6R7, гдеR16 и R17 независимо представляют собой Н или C1-С 6 алкил; илиn равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Более предпочтительно n равно 0-4 и еще более предпочтительно n равно 0-3. В предпочтительном воплощении схемы 1 Q и Y имеют следующие определения:Q в каждом случае независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО 2 Н, CN, амидиноксим, NR6R7, R6R7N(C1-C6)алкил,-C(O)NR6R7, (C1-C4)алкил-C(O)NR6R7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси; и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;Y в каждом случае независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО 2 Н, CN, амидиноксим, NR6R7, R6R7N(C1-C6)алкил,-C(O)NR6R7, (С 1-С 4)алкил-С(О)NR6R7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси; и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;R4 такой, как он определен для формулы соединений по изобретению, и в предпочтительном воплощении R4 представляет собой Н, галоген, СН 3 или SCH3. Предпочтительные галогенирующие реагенты включают N-бромсукцинимид (NBS), Br2, N-хлорсукцинимид и Cl2. Схема 3 На схеме 3 предпочтительные галогенирующие реагенты включают N-бромсукцинимид (NBS), Br2,N-хлорсукцинимид и Cl2. Схема 4 Специалисту в данной области техники очевидно, что будут работать и другие галогениды, такие- 29009743 как хлоро, и что не требуются все три галогена. Кроме того, группа CN может быть заменена на другие активирующие группы, такие как NO2, СО 2 Ме, CONH2, и также будет работать -СН=СН 2. Схема 13 Хотя галогенирование на схеме 14 можно проводить, используя множество разных галогенирующих реагентов или протоколов, предпочтительный способ галогенирования включает использование 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (который также известен как цианурхлорид) в DMF/CH2Cl2. Схема 15