Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение

009742 Область техники Данное изобретение относится к соединениям бициклических пиразолила и имидазолила. Было обнаружено, что данные соединения являются лигандами каннабиноидного рецептора, в частности антагонистами рецептора CB-1, и поэтому могут быть полезны при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора. Уровень техники Ожирение является основной проблемой общественного здоровья из-за своего увеличивающегося распространения связанных с ним рисков для здоровья. Ожирение и избыточный вес обычно определяются индексом массы тела (ИМТ), который сопоставляют с общим содержанием жира в организме и оценивают относительный риск заболевания. ИМТ рассчитывают как вес в килограммах, деленный на высоту в квадратных метрах (кг/м 2). Избыточный вес обычно определяют при ИМТ 25-29,9 кг/м 2 и ожирение обычно определяют при ИМТ 30 кг/м 2. См., например, National Heart, Lung, andpublication no. 98-4083 (1998). Увеличение количества людей с ожирением становится проблемой из-за значительных рисков для здоровья, связанных с ожирением, включая коронарную болезнь сердца, удары, повышенное кровяное давление, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию, синдром ночного апноэ, остеоартрит, заболевание желчного пузыря, депрессию и определенные формы рака (например, эндометриальный, груди, простаты и толстой кишки). Отрицательные для здоровья последствия ожирения сделали его второй из основных причин предотвратимой смерти в Соединенных Штатах и оказывают значительные экономическое и психосоциальное действие на общество. См. McGinnis M., Foege W.H. "Actual Causes of Death in the United States",JAMA, 270, 2207-12 (1993). В настоящее время ожирение признается хроническим заболеванием, которое требует лечения для снижения связанных с ним рисков для здоровья. Хотя потеря веса является важным результатом лечения,одной из основных целей управления ожирением является улучшение сердечно-сосудистых и метаболических показателей для снижения связанных с ожирением заболеваемости и смертности. Было показано,что 5-10% потеря массы тела может значительно улучшить показатели метаболизма, такие как уровень глюкозы в крови, кровяное давление и концентрацию жиров. Следовательно, полагают, что 5-10% намеренное снижение массы тела может снизить заболеваемость и смертность. Доступные в настоящее время предписанные лекарственные средства для управления ожирением обычно снижают вес, вызывая чувство насыщения или снижая абсорбцию жира из продуктов. Чувство насыщения достигается повышением синаптических уровней норэпинефрина, серотонина или обоих. Например, стимулирование подтипов рецептора серотонина IB, ID и 2C и 1- и 2-адренергических рецепторов снижает поглощение пищи путем регулирования чувства насыщения. См., Bray G.A. "The New Eraof Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview, Obes Res., 3 (suppl. 4),415s-7s (1995). Адренергические агенты (например, диэтилпропион, бензфетамин, фендиметразин, мазиндол и фентермин) действуют посредством модулирования центральных рецепторов норэпинефрина и допамина через стимулирование выделения катехоламина. Более старые адренергические лекарства для снижения веса (например, амфетамин, метамфетамин и фенметразин), которые сильно затрагивают допаминовые пути, в настоящее время не рекомендуются к применению из-за риска их чрезмерного употребления. Фенфлурамин и дексфенфлурамин, которые оба являются серотонергическими агентами, которые применяют для регулирования аппетита, в настоящее время не доступны для применения. В недавнее время антагонисты/обратные агонисты CB-1 каннабиноидного рецептора были предложены как потенциальные препараты для подавления аппетита. См., например, Arnone, M., et al. "SelectiveEstablishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology. 135, 324-332 (1998). Обзор модуляторов каннабиноидных рецепторов CB-1 и CB-2 можно найти в Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands:Opin. Invest. Drugs. 9 (7), 1553-1571 (2000). Хотя в настоящее время предпринимаются активные исследования, все еще существует необходимость в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении для снижения или профилактики увеличения веса. Кроме ожирения, также существует неудовлетворенная потребность в лечении алкогольной зависимости. Алкоголизм поражает приблизительно 10,9 млн мужчин и 4,4 млн женщин в Соединенных Штатах. Приблизительно 100000 смертей в год происходит из-за алкогольной зависимости. Риски для-1 009742 здоровья, связанные с алкоголизмом, включают ухудшенный контроль моторики и принятия решений,рак, заболевание печени, врожденные дефекты, заболевание сердца, взаимодействие медикамент/медикамент, панкреатит и межличностные проблемы. Исследования позволили предположить, что эндогенный каннабиноидный тонус играет критическую роль в контроле поглощения этанола. Было показано, что эндогенный антагонист рецептора CB-1 SR-141716A блокирует произвольное поглощение этанола у крыс и мышей. См., Amone, М., et al. "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake byEthanol Tolerance A Review of the Evidence", AlcoholAlcoholism. 35 (2), 126-133, 2000. Существующие в настоящее время способы лечения алкогольной зависимости в основном неудовлетворительны из-за несоответствия или потенциальной гепатотоксичности; поэтому существует значительная неудовлетворенная потребность в более эффективных методах лечения алкогольной зависимости. Сущность изобретения В данном изобретении представлены соединения формулы где А является азотом и В является углеродом или А является углеродом и В является азотом;R0 является арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, или гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями;R1 является арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, гетероарилом, замещенным одним или более заместителями, -CH=CH-Rla или -CH2CH2-Rla, где Rla является водородом или химической группой, выбранной из (C1-C8) алкила, 3-8-членного частично или полностью насыщенного карбоциклического кольца (колец), 3-6-членного частично или полностью замещенного гетероцикла, арила или гетероарила, где химическая группа необязательно замещена одним или более заместителями;X является О, S, SO, SO2, -N(R2a)- или -C (R2b) (R2c)-, где R2a, R2b и R2c, каждый независимо, являются водородом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилом, замещенным галогеном или (C1-C5)ацилом (предпочтительно R2a является водородом, (C1-C4)алкилом или фторзамещенным (C1-C4)алкилом) и по крайней мере один из R2b и R2c является (C1-C4)алкилом или фторзамещенным (C1-C4) алкилом или оба R2b и R2c являются водородом);R3a и R3b, каждый независимо, являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилом, замещенным галогеном (предпочтительно R3a и R3b, каждый независимо, являются водородом, (C1-C4)алкилом или фторзамещенным (C1-C4)алкилом), или либо R3a, либо R3b вместе с R4 образует частично или полностью насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и необязательно замещено одним или более заместителями;R4 является химической группой, выбранной из группы, включающей (C1-C8)алкил, арил,гетероарил, арил(C1-C4)алкил, 3-8-членное частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (кольца), гетероарил(C1-C3)алкил, 5-6-членный лактон, 5-6-членный лактам и 3-8-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, где указанная химическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, или R4 вместе либо с R3a, либо R3b образует частично или полностью насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и необязательно замещено одним или более заместителями; их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства указанных соединений или указанных солей, или сольваты или гидраты указанных соединений, указанных солей или указанных пролекарств. Предпочтительно R0 и R1, каждый независимо, является замещенным фенилом. Более предпочтительно R0 и R1, каждый независимо, является фенилом, замещенным от одного до трех заместителями,выбранными из группы, включающей галоген (предпочтительно хлор или фтор), (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил, замещенный галогеном (предпочтительно, фторзамещенный алкил, более предпочтительно трифторметил) и циано. Наиболее предпочтительно R0 является 2-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 2,4-дихлорфенилом,2-фтор-4-хлорфенилом, 2-хлор-4-фторфенилом, 2-метилфенилом или 2,4-дифторфенилом и R1 является 4-хлорфенилом,4-цианофенилом,4-этилфенилом,4-изопропилфенилом,4-этоксифенилом,4-изопропоксифенилом, 4-трифторметилфенилом или 4-фторфенилом. Предпочтительно R4 является химической группой, выбранной из группы, включающей(C1-C8)алкил, арил(C1-C4)алкил, 3-8-членное частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (кольца) и 3-8-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, где указанная химиче-2 009742 ская группа необязательно замещена одним или более заместителями. Или R4 вместе либо с R3a, либо R3b образует полностью или частично насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями. Более предпочтительно R4 является (C1-C8)алкилом, (C1-C8)алкилом, замещенным галогеном (предпочтительно фторзамещенным (C1-C8)алкилом), циклопентилом, циклогексилом, пиперидин-1-илом, пирролидин-1 илом или морфолин-1-илом. В предпочтительном варианте данного изобретения представлено соединение формулы где А, В, X, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b и R4 такие, как определены выше (предпочтительные группы также определены выше);R0a, R0b, Rlb и Rlc, каждый независимо, являются галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилом,(C1-C4)алкилом, замещенным галогеном или циано (предпочтительно R0a является хлором, фтором или метилом; R0b является хлором, фтором или водородом (т.е. m является 0); Rlc является хлором, фтором,(C1-C4)алкилом, трифторметилом, (C1-C4)алкокси или циано и Rlb является водородом (т.е. n равно 0;n и m, каждый независимо, равен 0, 1 или 2; их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства указанных соединений или указанных солей либо сольваты или гидраты указанных соединений, указанных солей или указанных пролекарств. Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением включают 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторбутил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-изопропил-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он; 1-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-5,6,7,7 а,8,9-гексагидро-2 Н-2,3,4 а,9-тетраазациклопента[f]азулен-4-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-пиразоло[4,3 е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Нпиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он; 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,5,6,7,8,8 а,9,10-октагидро-2,3,4 а,10-тетраазабензо[f]азулен-4-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Нпиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он; 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-9-метил-5,6,7,7 а,8,9-гексагидро-2 Н-2,3,4 а,9-тетраазациклопента[f]азулен-4-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Нпиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-тиа-1,2,7-триазаазулен-6-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-44-тиа-1,2,7 триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-44-тиа 1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-тиа 1,2,7-триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-окса-1,3,7-триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-окса-1,3,7-триаза-3 009742 азулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-окса 1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Hимидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-тиа-1,3,7-триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-44-тиа-1,3,7 триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-44-тиа 1,3,7-триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-тиа 1,3,7-триазаазулен-8-он; их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты, или гидраты указанных соединений и указанных солей. Некоторые из описанных здесь соединений включают по крайней мере один хиральный центр; следовательно, специалист в данной области техники поймет, что все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры) соединений, указанных и описанных здесь, включены в объем данного изобретения. Кроме того, таутомерные формы соединений также включены в объем данного изобретения. Соединения в соответствии с данным изобретением являются полезными лигандами каннабиноидного рецептора (в частности, антагонистами рецептора CB-1). Следовательно, другой аспект данного изобретения включает фармацевтическую композицию, которая содержит (1) соединение в соответствии с данным изобретением и (2) фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Предпочтительно, композиция включает терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением. Композиция также может содержать по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент (описан здесь). Предпочтительные агенты включают частичные агонисты рецептора никотина, антагонисты опиоидов (например, налтрексон и налмефен), допаминергические агенты (например, апоморфин), агенты для лечения расстройства дефицита внимания (РДВ включает расстройство гиперактивности дефицита внимания (РГДВ (например, Ritalin, Strattera, Concerta иAdderall) и агенты для лечения ожирения (описаны ниже). В еще одном варианте данного изобретения представлен способ лечения заболевания, состояния или расстройства, модулируемого антагонистами каннабиноидного рецептора (предпочтительно CB-1 рецептора) у животных, который включает стадию введения животному, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением (или его фармацевтической композиции). Заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые антагонистами каннабиноидного рецептора, включают расстройства питания (например, расстройства питания после праздников, анорексию и булимию), потерю или контроль веса (например, снижение калорийности или количества пищи, и/или подавление аппетита), ожирение, депрессию, атипичную депрессию, биполярный психоз, психозы, шизофрению, пагубные привычки поведения, подавление поведения, связанного с происшествием (например, избегание определенных мест, такое как подавление вызванного кокаином и морфином предпочтение определенного места), зависимость от химических веществ, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например, алкогольную зависимость, привыкание и/или зависимость, включающие лечение трезвостью, снижение тяги и предотвращение рецидива применения алкоголя), табачную зависимость (например, привычка к курению, прекращение и/или зависимость, включающие лечение, направленное на снижение тяги и предотвращение рецидива табакокурения), слабоумие (включая потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение познавательной способности, старческий упадок познавательной способности и умеренное расстройство нейропознавательной способности), половую дисфункцию у мужчин (например, неспособность к эрекции), приступы, эпилепсию, воспаление, желудочно-кишечные заболевания (например, дисфункцию моторики желудочно-кишечного тракта или пропульсию кишечника), расстройства дефицита внимания(РДВ/РГДВ), болезнь Паркинсона и диабет 2-го типа. В предпочтительном варианте способ применяют для лечения потери веса, ожирения, булимии, РДВ/РГДВ, слабоумия, алкоголизма и/или табачной зависимости. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в сочетании с другими фармацевтическим агентами. Предпочтительные фармацевтические агенты включают частичные агонисты рецептора никотина, антагонисты опиоидов (например, налтрексон (включая налтрексон депо), антабуз и(например, Adderall и агенты для лечения ожирения, такие как апо-В/МТР ингибиторы, 11-гидрокси стероидной дегидрогеназы-1 (11-HSD тип 1) ингибиторы, пептид YY3-36 или их аналоги, агонистыMSR-4, агонисты CCK-A, ингибиторы повторного поглощения моноамина, симпатомиметические агенты, агонисты 3 адренергического рецептора, агонисты рецептора допамина, аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты 5-НТ 2 с рецептора, антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона, лептин, аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты рецептора аланина, ингибиторы липазы, агонисты рецептора бомбезина, антагонисты рецептора нейропептида-Y, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналоги, антагонисты рецептора глюкокортикоида, антагонисты рецептора орексина, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, мерцательные нейротрофические факторы, антагонисты человеческого белка, родственного агути, антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3 и агонисты рецептора нейромедина U и подобные. Комбинаторная терапия может назначаться в виде:(а) одной фармацевтической композиции, которая включает соединение в соответствии с данным изобретением, по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель; или(b) двух отдельных фармацевтических композиций, где (i) первая композиция содержит соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель и (ii) вторая композиция включает по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке. В еще одном аспекте данного изобретения представлен фармацевтический набор для потребительского применения для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидного рецептора у животных. Набор включает в себя:(а) подходящую стандартную лекарственную форму, содержащую соединение в соответствии с данным изобретением;(b) инструкцию, в которой описан способ применения стандартной лекарственной формы для лечения заболеваний, связанных с модулированием каннабиноидного рецептора (предпочтительно CB-1 рецептора). В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему:(а) первую стандартную лекарственную форму, содержащую (i) соединение в соответствии с данным изобретением и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель;(b) вторую стандартную лекарственную форму, содержащую (i) дополнительный фармацевтический агент, описанный выше, и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель;(с) контейнер. Определения В данном описании термин "алкил" относится к углеводородному радикалу общей формулыCnH2n+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным. Например, термин "(C1-C4)алкил" относится к одновалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил,н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, гексил,2-метилпентил и подобные). Также алкильная часть (например, алкильная группа)алкокси, ацила (например, алканоила), алкиламино, диалкиламино и алкилтио имеет такое же определение, как представлено выше. Если есть указание "необязательно замещен", алкановый радикал или алкильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от одного до трех заместителей, за исключением галогеновых заместителей, таких как перхлор- или перфторалкилы), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленных ниже в определении "замещенный"."Алкил, замещенный галогеном" относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена (например, "фторзамещенный алкил" означает фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил,2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил,1,1,1,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 1,1,1,2,2-пентафторэтил, перфторэтил и т.д.). Предпочтительными алкилами, замещенными галогеном, являются хлор- и фторзамещенные алкилы, более предпочтительно фторзамещенные алкилы. Если они замещены, алкановые радикалы или алкильные группы предпочтительно содержат фтор-заместители (как описано выше), или 1 или 2 заместителя независимо выбирают из (C1-C3)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C2-C3)алкенила, арила, гетероарила,3-6-членного гетероцикла,хлора,циано,гидрокси,(C1-C3)алкокси,арилокси,амино,(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C4)алкиламино, аминокарбоксилата (например, (C1-C3)алкил-О-C(О)-NH-),-5 009742 гидрокси(C2-C3)алкиламино или кето (оксо) и более предпочтительно от 1 до 3 групп фтора, или 1 заместитель, выбранный из (C1-C3)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C6)арила, 6-членного гетероарила,3-6-членного гетероцикла, (C1-C3)алкокси, (C1-C4)алкиламино или ди(C1-C2)алкиламино. Термины "частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо" (также обозначенное как "частично или полностью насыщенный циклоалкил") относятся к не ароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать как одинарные, бициклические или спиральные кольца. Если не указано иначе, карбоциклическое кольцо обычно является 3-8-членным кольцом. Например, частично или полностью насыщенные карбоциклические кольца (или циклоалкил) включают группы, такие как циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил,циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), норборненил, бицикло[2.2.2]октил и подобные. Если присутствует термин "необязательно замещенный", частично насыщенная или полностью насыщенная циклоалкильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от одного до трех заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении "замещенный". Замещенное карбоциклическое кольцо также включает группы, в которых карбоциклическое кольцо сконденсировано до фенильного кольца (например,инданил). Карбоциклическая группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если она замещена, карбоциклическая группа предпочтительно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C3)алкила,(C2-C3)алкенила, (C1-C4)алкилиденила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлора, фтора,циано, гидрокси, (C1-C3)алкокси, арилокси, амино, (C1-C6)алкиламино, ди(C1-C4)алкиламино, аминокарбоксилата (например, (C1-C3)алкил-О-C(О)-NH-), гидрокси (C2-C3)алкиламино или кето (оксо), и более предпочтительно, 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (C1-C2)алкила, 3-6-членного гетероцикла, фтора, (C1-C3)алкокси, (C1-C4)алкиламино или ди(C1-C2)алкиламино. Также любая циклоалкильная часть группы (например, циклоалкилалкил, циклоалкиламино и т.д.) имеет то же определение, которое представлено выше. Термин "частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо" (также обозначенное как "частично или полностью насыщенный гетероцикл") относится к не ароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать в виде одинарного кольца, бициклического кольца или спирального кольца. Если не указано иначе, гетероциклическое кольцо обычно является 3-6-членным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно,1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из серы, кислорода и/или азота. Частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца включают группы, такие как эпокси, азиридинил,тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, пирролидинил, N-метилпирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил,2 Н-хроменил, оксазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид,и подобные. Если присутствует термин "необязательно замещенный", частично насыщенная или полностью насыщенная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от 1 до 3 заместителей), независимо выбранными из группы заместителей,перечисленной ниже в определении "замещенный". Замещенное гетероциклическое кольцо также включает группы, в которых гетероциклическое кольцо сконденсировано до арильного или гетероарильного кольца (например, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензотиофенил,2,3-дигидробензотиазолил и т.д.). Если она замещена, гетероциклическая группа предпочтительно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C3)алкила, (C3-C6)циклоалкила,(C2-C4)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлора, фтора, циано, гидрокси,(C1-C3)алкокси, арилокси, амино, (C1-C6)алкиламино, ди(C1-C3)алкиламино, аминокарбоксилата (например, (C1-C3)алкил-О-C(О)-NH-) или кето (оксо), и более предпочтительно 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (C1-C3)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C6)арила, 6-членного гетероарила,3-6-членного гетероцикла или фтора. Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом кольца в гетероциклической кольцевой системе. Также любая гетероциклическая часть группы (например, гетероциклзамещенный алкил, гетероцикл карбонил и т.д.) имеет то же определение, которое представлено выше. Термин "арил" или "ароматическое карбоциклическое кольцо" относится к ароматическим группам,включающим одинарную (например, фенил) или сконденсированную кольцевую систему (например,нафталин, антрацен, фенантрен и т.д.). Типичной арильной группой является 6-10-членное ароматическое карбоциклическое кольцо (кольца). Если присутствует термин "необязательно замещенный", арильные группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями (обычно, не более трех заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении "замещенный". Замещенные алкильные группы включают цепочки ароматических групп (например, бифенил, терфенил, фенилнафталил и т.д.). Если они замещены, ароматические группы предпочтительно замещены 1 или 2 заместите-6 009742 лями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C2-C3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, брома, хлора, фтора, йода, циано, гидрокси, (C1-C4)алкокси, арилокси, амино,(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C3)алкиламино или аминокарбоксилата (например, (C1-C3)алкил-О-C(О)-NH-),и более предпочтительно 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)алкила, хлора, фтора,циано, гидрокси или (C1-C4)алкокси. Арильная группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом углерода в ароматической кольцевой системе. Так же, любая арильная часть (например, ароматическая группа) ароила или ароилокси (например, (арил)-C(О)-O-) имеет то же определение, которое представлено выше. Термин "гетероарил" или "гетероароматическое кольцо" относится к ароматическим группам,включающим, по крайней мере, один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их сочетание в 5-10-членной ароматической кольцевой системе (например, пирролил, пиридил, пиразолил, индолил,индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, триазинил, пиримидил,пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, бензотиофенил, бензоксазолил и т.д.). Гетероароматическая группа может состоять из одинарной или сконденсированной кольцевой системы. Типичным одинарным гетероарильным кольцом является 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и типичной сконденсированной гетероарильной кольцевой системой является 9-10-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Если присутствует термин "необязательно замещенный", гетероарильные группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями (обычно, не более 3 заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении "замещенный". Если они замещены, гетероароматические группы предпочтительно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C2-C3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла,брома, хлора, фтора, йода, циано, гидрокси, (C1-C4)алкокси, арилокси, амино, (C1-C6)алкиламино,ди(C1-C3)алкиламино или аминокарбоксилата (например, (C1-C3)алкил-О-C(О)-NH-), и более предпочтительно, 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)алкила, хлора, фтора, циано, гидрокси,(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкиламино или ди(C1-C2)алкиламино. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом в ароматической кольцевой системе(например, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил,пирид-4-ил, пирид-5-ил или пирид-6-ил). Также гетероарильная часть (например, гетероароматическая группа) гетероароила или гетероароилокси (например, (гетероарил)-C(О)-O-) имеет то же определение,которое представлено выше. Термин "ацил" относится к водород-, алкил-, частично насыщенный или полностью насыщенный циклоалкил-, частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл-, арил- и гетероарилзамещенным карбонильным группам. Например, ацил включает группы, такие как (C1-C6)алканоил(например, формил, ацетил, пропионил, бутурил, валерил, капроил, трет-бутилацетил и т.д.),(C3-C6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил,пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3-карбонил,фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил, 1 Н-пирролил-2-карбонил, 1 Н-пирролил-3-карбонил, бензо[b]тиофенил-2-карбонил и т.д.) Кроме того, алкильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть любыми из групп, описанных в соответствующих определениях выше. Если присутствует термин "необязательно замещенный", ацильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от 1 до 3 заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении "замещенный", или алкильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть замещены как описано выше в предпочтительном и более предпочтительном списке заместителей соответственно. Термин "замещенный" представлен определенным образом и позволяет проводить одно или более замещение согласно общей практике в данной области техники. Однако специалисты в данной области техники обычно понимают, что заместители должны быть выбраны так, чтобы не оказывать неблагоприятного действия на фармакологические характеристики соединения, или не создавать неблагоприятных помех при применении лекарственного средства. Подходящие заместители в любой из определенных выше групп включают (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C2-C6)алкенил, (C1-C6)алкилиденил, арил,гетероарил, 3-6-членный гетероцикл, галоген (например, хлор, бром, йод и фтор), циано, гидрокси,(C1-C6)алкокси, арилокси, сульфгидрил (меркапто), (C1-C6)алкилтио, арилтио, амино, моно- или ди(C1-C6)алкиламино, четвертичные аммониевые соли, амино(C1-C6)алкокси, аминокарбоксилат (например, (C1-C6)алкил-О-C(О)-NH-), гидрокси(C2-C6)алкиламино, амино(C1-C6)алкилтио, цианоамино, нитро,(C1-C6)карбамил, кето (оксо), ацил, (C1-C6)алкил-CO2-, гликолил, глицил, гидразино, гуанил, сульфамил,сульфонил, сульфинил, тио(C1-C6)алкил-C(О)-, тио(C1-C6)алкил-CO2-, и их сочетания. Если применяются замещенные сочетания, такие как "замещенный арил(C1-C6)алкил", либо арильная, либо алкильная груп-7 009742 па может быть замещена, или обе арильная и алкильная группы могут быть замещены одним или более заместителями (обычно от 1 до 3 заместителей, за исключением пергалогеновых замещений). Замещенные арилом или гетероарилом карбоциклические или гетероциклические группы могут быть сконденсированными кольцами (например, инданил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил и т.д.). Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой(I) или (II) (включая его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулой растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой те, которые обычно применяют в данной области техники, о которых известно, что они являются безвредными для пациента, например воду, этанол и подобные. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно применяется для блокирования или защиты определенной функциональной группы при реакции других функциональных групп соединения. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель,присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу соединения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил"гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил."Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Известные карбоксизащитные группы включают-CH2CH2SO2Ph,цианоэтил,2-(триметилсилил)этил,2-(триметилсилил)этоксиметил,2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп дано в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis.John WileySons, New York, 1991. Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения в соответствии с данным изобретением, которое:(i) лечит или предотвращает определенное заболевание, состояние или расстройство;(ii) ослабляет, улучшает или исключает один или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, или(iii) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. Термин "животное" относится к человеку (мужского или женского пола), домашним животным (например, собакам, кошкам и лошадям), скоту, животным в зоопарке, морским животным, птицам и другим подобным видам животных. "Съедобные животные" включают скот, такой как коровы, свиньи, овцы и домашнюю птицу. Фраза "фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически, и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию,и/или с получающим лечение млекопитающим. Термины "лечимый", "лечить" или "лечение" включают как превентивное, например профилактическое, так и паллиативное лечение. Термины "модулируемый каннабиноидным рецептором" или "модулирование каннабиноидного рецептора" относятся к активации или деактивации каннабиноидного рецептора. Например, лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, обратный агонист, антагонист или частичный антагонист. Термин "антагонист" включает полные антагонисты и частичные антагонисты, а также обратные агонисты. Термин "CB-1 рецептор" относится к сопряженному с G-белком каннабиноидному рецептору 1 типа. Термин "соединения в соответствии с данным изобретением" (если не указано иначе) относится к соединениям формул (I), (II), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K), (I-L), (I-M),(I-N), (I-O), (I-P) И (I-Q), их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям соединений и/или пролекарств, и гидратам или сольватам соединений, солей и/или пролекарств, а также к стереоизомерам(включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и меченным изотопами соединениям. Все аморфные и кристаллические формы соединений также включены. В данном описании структуры, изображенные в виде кругов в кольце, означают ароматичность. Например, представленная ниже химическая группа означает пиразольное кольцо, в котором А является азотом и В является углеродом и химическая группа означает имидазол, где А является углеродом и В является азотом-8 009742 Подробное описание изобретения Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы методами синтеза,которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, особенно в свете представленного здесь описания. Исходные материалы в основном доступны из коммерческих источников,таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, W.I.) или их легко получить с применением методов, хорошо известных специалисту в данной области техники (например, получить способами, описанными вBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступны через он-лайновую базу данных Beilstein. Представленные в целях иллюстрации, схемы реакций, изображенные ниже, показывают потенциальные способы синтеза соединений в соответствии с данным изобретением, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакции представлено в разделе"Примеры". Специалист в данной области техники поймет, что другие методы синтеза могут применяться для синтеза соединений в соответствии с данным изобретением. Хотя на схемах указаны и описаны определенные исходные материалы и реагенты, вместо них могут быть использованы другие исходные материалы и реагенты для получения множества производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете представленного описания с применением обычной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники. При получении соединений в соответствии с данным изобретением может быть необходима защита удаленных функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите в значительной степени зависит от природы удаленной функциональной группы и условий способа получения. Подходящие аминозащитные группы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты легко определяется специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применения дано в Т.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis. John WileySons, New York, 1991. На схеме 1 представлены общие методики, применяемые для получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является О (например,соединений формулы (I-A. Схема 1-9 009742 Исходный сложный эфир пиразоло может быть получен методом, описанным в патенте США 5624 941, который включен сюда в качестве ссылки. Промежуточное соединение брома (1 а) может быть получено с применением обычных методик бромирования, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, сложный эфир пиразоло может быть обработан бромом в протонном растворителе (например, уксусной кислоте) при температуре от около 10 до около -10C. Затем может быть введена виниловая группа обработкой промежуточного соединения брома (1 а) трибутилвинилоловом и тетракистрифенилфосфином палладия в полярном растворителе (например, диметилформамиде(ДМФ при повышенной температуре. Виниловая группа затем может быть расщеплена окислением до соответствующего альдегида. Например, промежуточное соединение винила (1b) может быть обработано тетроксидом осмия в присутствии N-метилморфолин-N-оксида в водном растворителе (например, диоксане и воде) при комнатной температуре, с последующей обработкой периодатом натрия. Затем альдегидная группа может быть превращена в гидроксигруппу обработкой промежуточного соединения альдегида (1 с) надкарбоновой кислотой (например, м-хлорпербензойной кислотой) в апротонном растворителе (например, дихлорметане) с последующей обработкой сильным основанием (например, триэтиламином) в протонном растворителе (например, метаноле). Соответствующая аллильная группа может быть сконденсирована с гидроксигрупой с получением желаемого промежуточного аллильного эфира(1 е) с применением обычных средств. Например, промежуточное соединение гидрокси (1d) может быть обработано сильным основанием (например, гидридом натрия) с последующим добавлением желаемого аллилбромида в полярном растворителе (например, диметилсульфоксиде (ДМСО. Боковая олефиновая группа может быть расщеплена окислением до ее соответствующего альдегида с применением методик,аналогичных описанным выше для превращения промежуточного соединения винила (1b) в его соответствующий промежуточный альдегид (1 с). Желаемая аминогруппа (-NHR4) может быть введена обработкой промежуточного альдегида (1 е) желаемым амином (R4NH2) в присутствии триацетоксиборгидрида натрия (NaBH(OAc)3) в протонном растворителе (например, уксусной кислоте и 1,2-дихлорэтане). Карбоксизащитная группа может быть удалена обработкой сложного эфира сильным основанием (например,гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия) в протонном растворителе (например, этаноле). Промежуточное соединение амино (1h) затем может быть циклизировано до конечного продукта(I-A) обработкой 1-циклическим ангидридом 1-пропанфосфорной кислоты в присутствии основания (например, триэтиламина) в апротонном растворителе (1,2-дихлорэтане). На схеме 2 представлен альтернативный синтез промежуточного соединения (1d). Схема 2 Промежуточное соединение кетоэфира (2 а) может быть получено конденсацией хлорида желаемой кислоты с 2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дионом в присутствии основания (например, пиридина) в апротонном растворителе (например, метиленхлориде) с последующим нагреванием при повышенной температуре в протонном растворителе (например, этаноле). Промежуточное соединение гидразоно (2b) затем получают обработкой кетоэфира (2 а) желаемым амином в присутствии нитрата натрия в кислой среде(например, водной уксусной кислоте). Бромовая группа затем может быть введена с применением стандартных методик бромирования, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например,промежуточное соединение (2b) может быть обработано бромидом меди (II) в апротонном растворителе(например, этилацетате и хлороформе) при повышенной температуре. Циклизация промежуточного соединения бромо (2 с) может быть проведена нагреванием в полярном растворителе (например, метаноле) в присутствии ацетата натрия (или триэтиламина). На схеме 3 показана альтернативная методика синтеза соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является О (например, соединения формулы (I-B, начиная с промежуточного соединения (1d). Промежуточное соединение амида (3 а) может быть получено из карбоксильного эфира (1d) конденсацией желаемого соединения гидроксиамино с промежуточным соединением (1 е) при повышенной температуре в апротонном растворителе (например, толуоле). Соединение формулы (I-B) может быть получено с применением стандартных реакций получения простого эфира, известных специалистам в данной области техники. Например, эфирная связь может быть получена с применением условий реакции Мицунобу (1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) в присутствии трифенилфосфина). См. Mitsunobu, О.,Synthesis, 1 (1981). На схеме 4 изображены общие методики, применяемые для получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является -C(R2b) (R2c)-,где R2a и R2b такие, как описаны выше. Схема 4 Аллильная группа промежуточного соединения (4 а) может быть введена через катализируемое палладием (Pd(0 сочетание промежуточного соединения бромо (1 а) с желаемым органическим станнаном с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в Martorell, G., et al. in"Palladium catalyzed cross-coupling of phenol triflates with organostannanes. A versatile approach for the synthesis of substituted resorcinol dimethyl ethers," Tetrahedron Lett. 31 (16), 2357-2360 (1990). Например,промежуточное соединение (1a) может быть обработано желаемым органическим станнаном (например,аллил-SnBu3) в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(0)/фосфина (например,трифенилфосфина, 1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен (dppf), 1,3-бис-дифенилфосфинопропан (dppp) или 1,2-бис-дифенилфосфиноэтан (dppe/хлорида лития) при кипячении с обратным холодильником в ДМФ. Карбоксизащитная группа может быть удалена с применением обычных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как обработка сильным щелочным основанием (например, гидроксидом натрия) в протонном растворителе (например, этаноле). Затем карбоксигруппа может быть сконденсирована с желаемым амином (R4NH2) с получением промежуточного соединения амида (4 с). Например, промежуточное соединение карбоновой кислоты (4b) может быть обработано R4NH2 в- 11009742 присутствии 1-пропанфосфорной кислоты циклического ангидрида и основания (например, триэтиламина) в апротонном растворителе (например, 1,2-дихлорэтане). Винильная группа промежуточного соединения амида (4 с) может быть гидрирована с применением обычных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение амида (4 с) может быть обработано 9-борбицикло[3.3.1]нонаном (9-BBN) в апротонном растворителе (например, тетрагидрофуране(ТГФ с последующим добавлением перекиси водорода и водного гидроксида натрия. Полученное промежуточное соединение гидрокси (4d) может быть сульфонировано взаимодействием гидроксигруппы с алкил сульфонилхлоридом (например, R'SO2Cl) в присутствии основания (например, триэтиламина) в апротонном растворителе (метиленхлориде). Промежуточное соединение сульфоната (4 е) может быть циклизировано до конечного продукта (I-C) обработкой сильным основанием (например, гидридом натрия) в апротонном растворителе (например, ТГФ). На схеме 5 изображены общие методики получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является -N(R2a)-, где R2a такой, как определен выше. Схема 5 Литиевая соль (5b) может быть получена обработкой метилкетона (5 а) гексаметилдисилазидом лития при температуре около -78C в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с последующим конденсированием с диэтилоксалатом, как описано в WO 00/46209. Выделенную литиевую соль (5b) затем растворяют в кислоте, такой как уксусная кислота, и нитрозируют добавлением по каплям водного нитрита натрия при температуре около 0-10C (Tetrahedron, 3, 209 (1958); Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979. Замещенный гидразин затем может быть добавлен непосредственно к реакционной смеси с получением- 12009742 промежуточного соединения (5 с). Циклизирование (5 с) осуществляют нагреванием промежуточного соединения (5 с) и каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, в растворителе, таком как изопропанол, при температуре около 60C с получением нитрозопиразола (5d). Нитрозогруппа промежуточного соединения (5d) может быть восстановлена обработкой (5d) дитионитом натрия в смеси растворителей, таких как этилацетат и вода, с получением аминопиразола (5 е), который может быть восстановительно алкилирован соответствующим образом защищенным аминоальдегидом(5f) (таким как трет-бутил N-(2-оксоэтил)карбамат, где R4=Н) и реагентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, с получением промежуточного соединения (5g) (см., например, ЕР 1329160). Альтернативно, амин (5 е) может быть сопряжен с кислотой (5h) в стандартных условиях с получением амида (5i), который может быть восстановлен (например, ВН 3) с получением амина(5g). Карбоксизащитная группа в (5g) может быть гидролизована сильным основанием (например, гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия) в полярном, протонном растворителе (например, этаноле), с получением промежуточного соединения (5j). Удаление аминозащитной группы с применением стандартных методов (например, трифторуксусная кислота или водная HCl в этаноле для удаления группы Boc, гидрогенолиз для удаления группы Cbz) может дать производное соединение аминокислоты (5k), которое можно циклизировать в присутствии агента сочетания (например, EDC или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU с получением лактама (5m). Альтернативно, снятие защиты с функциональной группы амино в (5g) с применением стандартных условий, с последующей обработкой основанием (например, этоксидом натрия) в спиртовом растворителе (например, этаноле) или с сильной кислотой, такой как полифосфорная кислота (РРА) может дать лактам (5m). Соединения формулы (I-D) могут быть получены из (5m) обработкой подходящим алкилирующим агентом (например, R4-X, где X является уходящей группой) в присутствии сильного основания (например, гидрида натрия) в полярном растворителе (например, ДМФ, ТГФ). Соединения формулы (I-Е) могут быть получены из (I-D) депротонированием с основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, с последующим алкилированиемR2a-X. Обработка (I-D) соответствующим образом замещенным ацилхлоридом или ацилангидридом в присутствии третичного основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в не полярном растворителе, таком как CH2Cl2 или бензол, может дать соединения формулы (I-Е) в которыхR2a является (C1-C4)алкилкарбонилом. В определенных случаях может быть необходимо сначала защитить N-4 аминогруппу в промежуточном соединения (5m) трифторацетильной группой, которая может быть удалена в последующей реакции алкилирования с R4-X. Группа R2a в (I-Е) также может быть введена на более ранних стадиях обработкой промежуточного соединения (5g) соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом в присутствии основания (например, DMAP, пиридина) в не полярном растворителе (например, CH2Cl2). При необходимости, амидная группа в промежуточном соединения(5g) может быть селективно восстановлена в присутствии группы сложного эфира с применением ВН 3 в полярном растворителе (например, ТГФ). Снятие защиты с (5g) и циклизирование, как описано выше,может дать соединения формулы (I-Е). Характерные примеры соединений формулы (I-D), которые могут быть получены по методике, показанной на схеме 4, включают 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Нпиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он. Характерным примером соединения формулы (I-Е), которое может быть получено по методике, показанной на схеме IV, является 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он. На схеме 6 показаны вариации методики, показанной на схеме 5, в которых R4 заместитель уже присутствует в исходном альдегиде (6 а) или кислоте (6 с). Промежуточное соединение аминопиразола (5 е) может быть обработано промежуточным соединением альдегида (6 а) в присутствии кислого катализатора (например, уксусной кислоты) и восстанавливающего агента (например, NaBH3CN, NaBH(OAc)3) в не полярном растворителе (например,1,2-дихлорэтане) с получением промежуточного соединения (6b). Альтернативно, амин (5 е) может быть ацилирован кислотой (6 с) в стандартных условиях с получением амида (6d), который затем может быть восстановлен (например, ВН 3) с получением амина (6b). Удаление аминозащитной группы в стандартных условиях дает промежуточное соединение (6 е), которое может быть превращено в лактам (I-F), как описано выше. Характерные примеры соединений формулы (I-F), которые могут быть получены по методике, показанной на схеме 6, включают 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-9-метил-5,6,7,7 а,8,9-гексагидро-2 Н-2,3,4 а,9-тетраазациклопента[f]азулен-4-он; 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,5,6,7,8,8 а,9,10-октагидро-2,3,4 а,10-тетраазабензо[f]азулен-4-он. На схеме 7 изображена альтернативная методика получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом, R3a является водородом и R3b является водородом, и X является -N(R2a)-, где R2a такой, как определен выше. Схема 7 Промежуточное соединение (7 а) может быть получено из амина (5 е) с применением обычных методик восстановительного аминирования, хорошо известных специалисту в данной области техники. Промежуточное соединение (7 а) также может быть получено ацилированием (5 е) с последующим селективным восстановлением амина как описано выше. Амин затем может быть гомогенизирован до бромида(7b), например, алкилированием с 1,2-дибромэтаном в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, ТГФ или ДМФ) при температуре от около 0-100C с применением методики, такой как описана в Heteroatom Chemistry, 13, 63-71(2002). Последующая обработка первичным амином дает промежуточное соединение вторичного амина(см. патент США 6207663), который может спонтанно циклизироваться до лактама (I-G). Альтернативно,сложный эфир может быть гидролизован до кислоты и затем сопряжен с амином с получением лактама(I-G) в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Характерным примером соединения формулы (I-G), которое может быть получено по методике, показанной на схеме 7, является 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он. Соединения в соответствии с данным изобретением, в которых А является углеродом, В является азотом, R3a и R3b являются водородом и X является О могут быть получены как показано на схеме 8. Схема 8 Промежуточное соединение (8 а) может быть подвергнуто взаимодействию с диалкиламиномалонатом (8b) с получением промежуточного соединения 5-гидрокси-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты а лкилового эфира (8 с) с применением методик, аналогичных описанным в J. Het. Chem. 19, 193-200(1982). Обработка (8 с) аллибромидом в полярном растворителе (например, ТГФ) с применением мягкого основания (например, карбоната калия) может дать О-алкилированное промежуточное соединение (8d). Олефиновая группа в (8d) может быть дигидроксилирована с применением тетроксида осмия в присутствии N-метилморфолин-N-оксида в водном растворителе (например, диоксане и H2O) и промежуточное соединение диола может быть расщеплено окислением с применением периодата натрия с получением промежуточного соединения (8 е). Обработка альдегида (8 е) соответствующим образом замещенным амином (R4NH2) в присутствии кислого катализатора (например, НОАс) и восстанавливающего агента (например, NaBH3CN, NaBH(OAc)3) может дать промежуточное соединение (8f). Гидролиз карбоксизащитной группы в (8f) может дать промежуточное соединение (8g), которое может быть циклизировано в присутствии EDC или HATU, как описано выше, с получением соединения (I-H). Промежуточное соединение (8f) может быть превращено непосредственно в (I-H) в кислых (PPA) или основных(NaOEt/EtOH) условиях как описано выше. В альтернативном синтезе соединений формулы (I-H), в которых R3a и R3b могут быть заместителями, отличными от водорода, промежуточное соединение (8 с) может быть подвергнуто взаимодействию с замещенным или незамещенным производным соединением -галоэтиленамина, в котором аминогруппа подходящим образом замещена, и R4a является либо водородом, либо R4. С продукта стадии алкилирова- 15009742 ния промежуточного соединения (8i) может быть снята защита в стандартных условиях и оно может быть циклизировано в присутствии кислоты (например, РРА) или основания (например, (NaOEt/EtOH с получением (I-H), где R4a является R4. Если R4a является водородом, амид может быть алкилирован в стандартных условиях, как описано выше с получением (I-H). На схеме 9 изображен альтернативный способ получения промежуточного соединения (8 с). Схема 9 Промежуточное соединение (9 а) может быть получено обработкой соответствующего амино, имеющего желаемую R1 группу, триметилалюминием в условиях инертной атмосферы с последующим конденсированием с соответствующим цианидом, имеющим желаемую R0 группу. Подходящие амины включают замещенные фениламины(например,2-диметиламинопиридин-5-иламин,2-метоксипиридин-5-иламин,5-хлорпиридин-2-иламин,5-метилпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-2-иламин, 3-хлорпиридин-4-иламин, 2-N-морфолинилпиридин 5-ил и подобные) и другие коммерчески доступные или легко синтезируемые замещенные или незамещенные арил- и гетероариламины. Подходящие цианосоединения включают замещенные бензонитрилы(например, 2-хлорбензонитрил, 2-фторбензонитрил, 2-метоксибензонитрил, 2-метилбензонитрил,2,4-дихлорбензонитрил, 2,4-дифторбензонитрил, 2-хлор-4-фторбензонитрил, 2-хлор-4-метилбензонитрил, 2,4-диметоксибензонитрил, 2-метил-4-хлорбензонитрил и подобные), цианозамещенные пиридины (например, 4-циано-3-хлорпиридин) и другие коммерчески доступные или легко синтезируемые замещенные или не замещенные арил- или гетероарилнитрилы. Промежуточное соединение (9 а) затем может быть сконденсировано с эфиром 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (где R является алкильной группой, такой как метил, этил, пропил, бензил и т.д.) с получением циклизированного эфира 4-гидрокси-4,5-дигидро-1 Н-имидазола (9b) с применением методик, аналогичных описанным в Khanna, I.K., et al., J. Med. Chem., 40, 1634 (1997). Например, промежуточное соединение амидина (8 а) кипятят с обратным холодильником в полярном растворителе (например, изопропаноле) в присутствии мягкого основания (например, бикарбоната натрия). Обычно реакция(например, циклизирование с последующим дегидрированием) проходит до получения непосредственно желаемого промежуточного соединения сложного эфира имидазола (9 с). В некоторых случаях может быть необходимым дегидрировать продукт конденсации карбинола (9b) с кислым катализатором (например, толуолсульфоновой кислотой в кипящем с обратным холодильником толуоле) с получением желаемого сложного эфира имидазола (9 с).- 16009742 Сложный эфир имидазола (9 с) может быть получен из промежуточного соединения 4-гидрокси-4,5 дигидро (9b) с применением стандартных методик дегидрирования, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение (9b) может быть обработано моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты в кипящем с обратным холодильником толуоле. Альтернативно, промежуточное соединение (9b) может быть обработано метансульфонилхлоридом в присутствии основания(например, триэтиламина). Промежуточное соединение (9d, где L1 является галогеном) может быть синтезировано из сложного эфира имидазола (9 с) с применением галогенирующего агента, такого как бром, N-бромсукцинимид, йод или N-йодсукцинимид в подходящем протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота или трифторуксусная кислота, или в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, простой эфир или ТГФ, при температуре реакции от 35 до 100C. Трансметаллирование (9d) в применением алкиллитиевого основания, предпочтительно n-BuLi или трет-бутиллития, или алкильного реагента Гриньяра, такого как MeMgBr или EtMgBr, в полярном апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан или ТГФ, при температуре реакции от -100 до -78C, с последующей обработкой эквивалентом формила,такого как ДМФ, формилпиперидин или этилформиат, дает производное альдегида (9 е). Альтернативно,(8 е) может быть получено непосредственно из (9 с) посредством:(1) обработки POCl3 или POBr3 в растворителе, таком как ДМФ, при температуре реакции от 35 до 100C, с последующим гидролизом или(2) получения in situ нескольких эквивалентов реагента Вилсмайера (POCl3 или POBr3 в ДМФ) в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2 или дихлорэтан, с последующим гидролизом. Промежуточное соединение альдегида (9 е) может быть превращено в промежуточное соединение гидрокси (8 с) методами, описанными на схеме 1 для превращения промежуточного соединения (1 с) в промежуточное соединение (1d). Промежуточное соединение альдегида (9 е) также может быть синтезировано общим методом, показанным на схеме 10. Схема 10 Промежуточное соединение (9 а) может быть сконденсировано с производным алкилового эфира 3-бром-4-гидрокси-2-оксомасляной кислоты (10 а) с подходящей защитной группой на 4-гидроксизаместителе, с получением циклизированного промежуточного соединения (10b), которое может быть дегидрировано, как описано выше, с получением промежуточного соединения имидазолила(10 с). Защитная группа (Pg) на 5-гидроксиметильной группе промежуточного соединения (10 с) может быть удалена стандартными методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники. Затем промежуточное соединение (10d) может быть превращено в (9 е) с применением методик окисления, аналогичных тем, которые описаны в Tett. Lett., 35, 939104 (1994) или J. Het. Chem., 39, 841-844(1002). Например, производное 5-гидроксиметилимидазолила (9d) может быть обработано оксалилхлоридом, ДМСО и основным третичным амином, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2 или CHCl3. Альтернативно, промежуточное соединение(10d) может быть окислено с применением MnO2 в полярном или не полярном растворителе, таком как МеОН, ацетон, диоксан, простой эфир, CH2Cl2 или CHCl3. Характерные примеры соединений формулы (I-H), которые могут быть получены по методикам,показанным на схемах 8, 9 или 10, включают 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-окса-1,3,7-триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-окса-1,3,7-триаза- 17009742 азулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-окса 1,2,7-триазаазулен-8-он. Соединения в соответствии с данным изобретением, в которых А является углеродом, В является азотом и X является N, могут быть получены как показано на схеме 11. Схема 11 Промежуточное соединение (11 а), полученное, как показано на схеме 9 для соединения (9d, L=Br),может быть обработано эквивалентом аммиака, таким как бис-(триметилсилил)амид лития, в присутствии каталитического количества Pd(dba)2 и фосфинового лиганда, такого как P(t-Bu)3 в неполярном растворителе (например, толуоле) при температурах от 23C до температуры кипения с обратным холодильником, с получением промежуточного соединения (11b). Примеры подобных методик описаныLee et al. в Organic Letters, 3, 2729-273 (2001). Обработка (11b) соответствующим образом защищенным производным аминоальдегида (11 с) (таким как трет-бутил N-(2-оксоэтил)карбамат, если R4a=Н), где R4a является либо водородом, либо R4 и восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборгидридом натрия или цианоборгидридом натрия) может дать промежуточное соединение (11 е) (см., например, ЕР 1329160) как описано выше. Альтернативно, амин (11b) может быть ацилирован кислотой (11d) в стандартных условиях с получением амида, который может быть восстановлен (например, ВН 3) с получением амина (11 е) как описано выше. Гидролиз карбоксизащитной группы в (11 е) водном K2CO3 в спиртовом растворителе или с щелочным основанием, таким как KOH в полярном растворителе (например, этаноле), может дать промежуточное соединение (11f). Снятие защиты с аминогруппы в (11f) с применением стандартных методик, может дать промежуточное соединение (11g), которое может претерпевать циклизирование, как описано выше, с получением лактама (I-I, R4a=Н) или соединения (I-J, R4a=R4). Альтернативно, аминозащитная группа в (11 е) может быть удалена и продукт может быть обработан основанием (например, метоксидом натрия) в спиртовом растворителе (например, метаноле) или кислоте (например, PPA) с получением лактама (I-I, R4a=Н) или соединения (I-J, R4a=R4), как описано выше. Соединения формул (I-J) и (I-K) могут быть получены из (I-I), как описано для аналогов пиразолила (I-D) и- 18009742 Соединения формулы (I-J) также могут быть получены из соединения (I-I) способом, показанным на схеме 12. Схема 12 Взаимодействие промежуточного соединения (11 а) с производным этилендиамина или соответствующим образом замещенного этилендиамина и оксидом меди в растворителе, таком как пиридин, в присутствии основания, такого как карбонат калия, может дать промежуточное соединение (12 а), которое может претерпевать циклизирование в основных (NaOMe/MeOH) или кислых (РРА) условиях с получением промежуточного соединения (11h, R4a=Н) или соединения (I-I, где R4a=R4). Альтернативно,сложный эфир (12 а) может быть гидролизован с получением кислоты (11g). Способы, описанные на схеме 11 могут применяться для превращения промежуточного соединения (11g) и соединения (I-I) в соединения формулы (I-J). Характерные примеры соединений формул (I-I), (I-J) или (I-K), которые могут быть получены по методикам, показанным на схемах 11 и 12, включают 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Hимидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Hимидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он. На схеме 13 показано получение соединений формул (I-L), (I-М) и (I-N), в которых А является азотом, В является углеродом и X является S, SO и SO2. Соединение (13 а, см. Andreichikov et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 23 (4), 798-792 (1987 подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой в полярном апротонном растворителе (например, простом эфире или ТГФ) в присутствии аминового основания (например, триэтиламина) при температурах от 0 до 100C с получением промежуточного соединения (13b). Конденсирование (13b) с замещенным производным гидразино (R0NHNH2) в присутствии кислого катализатора (например, серной кислоты, уксусной кислоты) в растворителе, таком как этанол, изопропанол или толуол, может дать промежуточное соединение пиразолила (13 с). Удаление тиоацетилзащитной группы восстанавливающим агентом, таким как LiBH4 в полярном растворителе, таком как ТГФ, при температурах от 0 до 80C может дать производное алкилового эфира 4-меркапто-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (13d). Соединение (13d) может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим образом замещенным или не замещенным производным -галоэтиленамина, где аминогруппа защищена подходящей группой (например, Pg) в присутствии мягкого основания (например, Na2CO3, K2CO3). Снятие защиты с аминогруппы в стандартных условиях мажет дать соединения, такие как (13f), которые могут быть циклизированы в присутствии кислоты (например, РРА) или основания (например, NaOMe/MeOH), как описано выше. Алкилирование (13g) с применением методик, аналогичных показанным на схеме IV, может дать соединения, такие как (I-L). Соединение (I-L) может быть превращено в соответствующий сульфоксид (I-М) или сульфон (I-N) с применением окисляющего агента, такого как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA) или оксазиридин, где состояние окисления атома серы зависит от времени реакции. Характерные примеры соединений формул (I-L), (I-M) и (I-N), которые могут быть получены по методикам, показанным на схеме 13, включают 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-тиа-1,2,7-триазаазулен-3-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-44-тиа-1,2,7 триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-44-тиа 1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2 Н,5 Н-4-тиа- 20009742 1,2,7-триазаазулен-8-он. На схеме 14 показано получение соединений формул (I-O), (I-P) и (I-Q), где А является углеродом,В является азотом и X является S, SO или SO2. Схема 14 Соединение (11 а) может быть подвергнуто взаимодействию с производным цистеамина или замещенного 2-амино-пропан-1-тиола в растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) с получением промежуточного соединения (14 а), которое может быть циклизировано в кислых (например, полифосфорная кислота (PPA или основных (например,NaOMe/MeOH) условиях с получением промежуточного соединения (14b, R4a=Н) или соединения (I-O,R4a=R4). Алкилирование (14b) с применением методик, аналогичных тем, которые показаны на схеме 5,может дать соединения, такие как (I-O). Соединение (I-O) может быть превращено в соответствующий сульфоксид (I-P) или сульфон (I-Q) с применением окисляющего агента, как описано выше. Характерные примеры соединений формул (I-O), (I-P) и (I-Q), которые могут быть получены по методикам, показанным на схеме 14, включают 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-тиа-1,3,7 триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-44-тиа-1,3,7 триазаазулен-8-он; 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-44-тиа 1,3,7-триазаазулен-8-он; и 2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3H,5 Н-4-тиа 1,3,7-триазаазулен-8-он. Соединения формулы (I-R), где А является углеродом, В является азотом и X является C(R2b)(R2c) могут быть получены как показано на схеме 15. Промежуточное соединение имидазолила (11 а) может быть превращено в промежуточное соединение (15 е) методами, аналогичными описанным на схеме 4. Обработка (15 е) сильным основанием (например, гидридом натрия) в апротонном растворителе (например, ТГФ) может дать соединения формулы(I-R). Характерные примеры соединений формулы (I-R), которые могут быть получены по методике, показанной на схеме 16, включают 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-(2,2-дифторпропил)-1,6,7,8-тетрагидро-5 Н-1,3,5-триазаазулен-4-он; 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,6,7,8-тетрагидро-5 Н-1,3,5-триазаазулен-4 он; 2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,6,7,8-тетрагидро-5 Н-1,3,5 триазаазулен-4-он. Обычные методы и/или методики разделения и очистки, известные специалистам в данной области техники, могут применяться для выделения соединений в соответствии с данным изобретением, а также их различных промежуточных соединений. Такие методики хорошо известны специалисту в данной области техники и могут включать, например, все типы хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), хроматография на колонке с применением известных адсорбентов, таких как силикагель и тонкослойная хроматография), перекристаллизацию, и дифференциальные (например, жидкость-жидкость) методики экстрагирования. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть выделены и использованы как таковые или в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или гидратов. Термин "соли" относится к неорганическим и органическим солям соединения в соответствии с данным изобретением. Эти соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или отдельным взаимодействием соединения или пролекарства с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделением полученной соли. Характерные соли включают гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитат,- 22009742 памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат,лактобионат и лаурилсульфонат, и подобные. Они могут включать катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний,тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные. См., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается in vivo в соединение формулы(1) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват соединения. Превращение может осуществляться с помощью различных механизмов, таких как гидролиз в крови. Обсуждение применения пролекарств представлено в Т. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 ofPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Например, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может содержать сложный эфир, образованный замещением атома водорода кислотной группы группой,такой как-диметиламиноэтил), карбамоил(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C2-C3)алкил. Также, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть получено замещением атома водорода спиртовой группы группой, такой как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-C1-C6)алканоилокси) этил, 1-метил-1C1-C6)алканоилокси) этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил,сукциноил, (C1-C6)алканоил, -амино(C1-C4)алканоил, арилацил и -аминоацил или -аминоацил-аминоацил, где каждая -аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот,P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикал, полученный удалением гидроксигруппы полуацетальной формы карбогидрата). Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит аминовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано замещением атома водорода в аминовой группе группой,такой как R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R', каждый независимо, являются(C1-C10)алкилом, (C3-C7)циклоалкилом, бензилом, или R-карбонил является природным -аминоацилом или природным -аминоацилом-природным -аминоацилом, -C(ОН)C(О)OY', где Y' является Н,(C1-C6)алкилом или бензилом, -C(OY0)Y1, где Y0 является (C1-C4)алкилом и Y1 является (C1-C6)алкилом,карбокси(C1-C6)алкилом, амино(C1-C4)алкилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкилом,-C(Y2)Y3, где Y2 является Н или метилом и Y3 является моно-N-или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-илом или пирролидин-1-илом. Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать асимметричный или хиральный центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Кроме того, данное изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит двойную связь или сконденсированное кольцо, обе цис- и транс-формы, а также их смеси, включены в объем данного изобретения. Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основе их физических химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области техники,такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереоизомеров и превращением (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и считаться частью данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной колонки ВЭЖХ. Соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в несольватированных и сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и- 23009742 подобные, подразумевается, что данное изобретение включает сольватированные и несольватированные формы. Также возможно, что промежуточные соединения и соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различным потенциалом, которые взаимозаменяемы через низкопотенциальный барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращение через миграцию протона, такую как изомеризация кетоенол и имин-енамин. Характерным примером протонного таутомера является имидазольная группа, где протон может мигрировать между двумя атомами азота в кольце. Валентные таутомеры включают взаимопревращения реорганизацией некоторых из связывающих электронов. Данное изобретение также включает изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением (включая промежуточные соединения), которые идентичны перечисленным здесь, но в которых фактически один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно имеющегося в природе. Примеры изотопов,которые могут быть введены в промежуточные соединения или соединения в соответствии с данным изобретением, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, 123I, 125I и 36Cl соответственно. Определенные изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением (например,меченные 3 Н и 14C) применяются в исследованиях распределения соединения и/или субстрата ткани. Тритированные (например, 3 Н) и углерод-14 (например, 14C) изотопы особенно предпочтительны из-за простоты их получения и определяемости. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, 2 Н) может давать определенные терапевтические преимущества, получаемые благодаря большей метаболической стабильности (например, увеличенного периода полураспада in vivo или сниженной дозировке) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Испускающие позитроны изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F применяются для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для проверки размещения рецепторов субстрата. Изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением в основном могут быть получены следующими методиками, аналогичными тем, которые описаны на схемах и/или примерах, представленных здесь, замещением изотопно-меченным реагентом неизотопно-меченного реагента. Соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения заболеваний, состояний и расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора; поэтому другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Типовую композицию получают смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники, и включают материалы, такие как углеводы, воски,растворимые в воде и/или разбухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные. Определенный применяемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от средств и целей, для которых применятся соединение в соответствии с данным изобретением. Растворители обычно выбирают на основе растворителей, признаваемых специалистами в данной области техники как безопасные (GRAS) для введения млекопитающим. В общем, безопасные растворители являются не токсичными водными растворителями, такими как вода и другие не токсичные растворители, растворимые или смешиваемые с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300), и так далее, и их смеси. Композиции также могут содержать один или более буферы, стабилизирующие агенты, поверхностноактивные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты,консерванты, антиоксиданты, светонепроницаемые агенты, смазывающие агенты, добавки, способствующие переработке, красители, подсластители, ароматизаторы, вкусовые добавки и другие известные добавки для получения подходящего внешнего вида лекарственной формы (например, соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции) или вспомогательные добавки, применяемые при получении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства). Композиции могут быть получены с применением известных методик растворения и смешивания. Например, объемное лекарственное вещество (например, соединение в соответствии с данным изобретением или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом, образующим комплексы растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более наполнителя, описанного выше. Скорость растворения плохо растворимых в воде соединений может быть увеличена применением высушенной распылением дисперсии, такой как описана у Takeuchi, Н., et al. in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent depostion method and disintegrants". J. Pharm. Pharmacol. 39, 769-773- 24009742 Соединения в соответствии с данным изобретением обычно сформулированы в фармацевтические дозированные формы для получения легко контролируемых дозированных форм лекарственных средств и предоставления пациенту превосходного и легко управляемого продукта. Фармацевтическая композиция (или препаративная форма) для введения может быть упакована различными способами в зависимости от способа введения лекарственного средства. Обычно устройство для распределения включает контейнер, содержащий помещенную в него фармацевтическую композицию в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать защищенный от неумелого обращения блок для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет этикетку, в которой описано содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предостережения. В данном изобретении далее представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора, у животных, который включает введение животному при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Способ особенно полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора (в частности, рецептора CB-1). Предварительные исследования показали, что следующие заболевания, состояния и/или расстройства модулируются антагонистами каннабиноидного рецептора: расстройства питания (например, расстройства питания после праздников, анорексия и булимия), потеря или контроль веса (например, снижение калорийности или количества пищи, и/или подавление аппетита), ожирение, депрессия, атипичная депрессия, биполярный психоз, психозы, шизофрения, пагубные привычки поведения, подавление поведения, связанного с происшествием (например, избегание определенных мест, такое как подавление вызванного кокаином и морфином предпочтение определенного места), зависимость от химических веществ, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например, алкогольную зависимость,привыкание и/или зависимость, включающие лечение трезвостью, снижение тяги и предотвращение рецидива применения алкоголя), табачная зависимость (например, привычка к курению, прекращение и/или зависимость, включающие лечение, направленное на снижение тяги и предотвращение рецидива табакокурения), слабоумие (включая потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение познавательной способности, старческий упадок познавательной способности и умеренное расстройство нейропознавательной способности), половая дисфункция у мужчин (например, неспособность к эрекции), приступы, эпилепсия, воспаление, желудочно-кишечные заболевания (например, дисфункцию моторики желудочно-кишечного тракта или пропульсию кишечника), расстройства дефицита внимания (РДВ/РГДВ), болезнь Паркинсона и диабет 2-го типа. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением, описанные здесь, полезны при лечении заболеваний, состояний или расстройств, которые модулируются антагонистами каннабиноидного рецептора. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением (включая композиции и процессы, описанные здесь) могут применяться для получения лекарственных средств для терапевтического применения, описанного здесь. Другие заболевания, состояния и/или расстройства, для которых могут быть эффективны антагонисты каннабиноидного рецептора, включают предменструальный синдром или синдром поздней лютеальной фазы, мигрени, панические расстройства, тревогу, посттравматический синдром, социальную фобию, ухудшение познавательной способности у не слабоумных пациентов, не амнестическое умеренное ухудшение познавательной способности, постоперационное падение познавательной способности, расстройства, связанные с импульсивным поведением (такие как разрушительные расстройства поведения(например, тревога/депрессия, улучшение исполнительной функции, тик, расстройство поведения и/или оппозиционное вызывающее расстройство), расстройства личности взрослого человека (например, пограничное расстройство личности и антисоциальное расстройство личности), заболевания, связанные с импульсивным поведением (например, злоупотребление химическим веществом, парафилия и нанесение увечий самому себе) и расстройства контроля импульсов (например, скачкообразные вспышки, клептомания, пиромания, патологическое пристрастие к азартным играм и трихотилломания, навязчивое расстройство, хронический синдром усталости, половая дисфункция у мужчин (например, преждевременная эякуляция), половая дисфункция у женщин, расстройства сна (например, апноэ), аутизм, немота, нейродегенеративные расстройства двигательных функций, повреждение спинного мозга, повреждение центральной нервной системы (например, травма), удар, неродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания ЦНС (например, энцефалит или менингит), сердечно-сосудистые заболевания (например, тромбоз) и диабет. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться пациенту в дозах от около 0,7 до около 7000 мг в день. Для обычного взрослого человека, имеющего вес тела около 70 кг, обычно дос- 25009742 таточна доза от около 0,01 до около 100 мг на 1 кг массы тела. Однако некоторое изменение общего интервала доз может потребоваться в зависимости от возраста и веса лечимого пациента, предполагаемого способа введения, определенного вводимого соединения и подобного. Определение интервала дозировки для определенного пациента находится в компетенции специалиста в данной области техники, имеющего настоящее описание. Также отмечено, что соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для препаративных форм продолжительного выделения, контролируемого выделения и отложенного выделения, которые также хорошо известны специалисту в данной области техники. Соединения в соответствии с данным изобретением также применяются в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных здесь. Поэтому также представлены способы лечения, которые включают введение соединений в соответствии с данным изобретением в сочетании с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают агенты против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/белка переноса микросомного триглицерида (апо-В/МТР), ингибиторы 11-гидрокси стероидной дегидрогеназы-1 (11-HSD тип 1), пептид YY3-36 или его аналоги, агонисты MCR-4, агонисты холецистокинина-A (CCK-A), ингибиторы повторного поглощения моноамина (такие как сибутрамин),симпатомиметические агенты, агонисты адренергического рецептора 3, агонисты допамина (такие как бромокриптин),аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона,агонисты рецептора 5 НТ 2 с, антагонисты гормона, концентрирующего меланин, лептин (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, например, орлистат), анорексические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты рецептора нейропептида-Y, тиромиметические агенты, дегидроэпиандоростерон или его аналог, агонисты или антагонисты рецептора глюкокортикоида, антагонисты рецептора орексина, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, мерцательные нейротрофические факторы (такие как Axokine отRegeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY и ProcterGamble Company, Cincinnati, ОН), родственные агути белки человека (AGRP), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина U и подобные. Другие агенты против ожирения,включая предпочтительные агенты, перечисленные ниже, хорошо известны или легко доступны в свете данного описания, специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительными являются агенты против ожирения, выбранные из группы, включающей орлистат, сибутрамин, бромокриптин, эфедрин, лептин, псевдоэфедрин и пептид YY3-36 или его аналоги. Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением и сочетанную терапию проводят в сочетании с упражнениями и разумной диетой. Характерные агенты против ожирения для применения в сочетаниях, фармацевтических композициях и способах в соответствии с данным изобретением могут быть получены методами, известными специалистам в данной области техники, например сибутрамин может быть получен, как описано в патенте США 4929629; бромокриптин может быть получен, как описано в патентах США 3752814 и 3752888; орлистат может быть получен, как описано в патентах США 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874; и PYY3-36 (включая аналоги) может быть получен, как описано в публикациях США 2002/0141985 и WO 03/027637. Представленные выше источники включены сюда в качестве ссылок. Другие подходящие фармацевтические агенты, которые могут вводиться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают агенты, разработанные для лечения злоупотребления курением (например, частичные агонисты рецептора никотина, бипропион гидрохлорид (также известный под торговым наименованием Zyban) и никотинозаместительные терапии). Агенты для лечения эректильной дисфункции (например, допаминергические агенты, такие как апоморфин),ADD/ADHD агенты (например, Ritalin, Strattera, Concerta и Adderall) и агенты для лечения алкоголизма, такие как антагонисты опиоида (например, налтрексон (также известный под торговым наименованием ReVia) и налмефен), дисульфирам (также известный под торговым наименованиемAntabuse) и акампрозат (также известный под торговым наименованием Campral. Кроме того, также могут совместно вводиться агенты для снижения симптомов похмельного синдрома, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапенин (Neurontin). Лечение алкоголизма предпочтительно проводится в сочетании с терапией поведения, включающей такие компоненты, как терапия улучшения мотивации, терапия познавательного поведения и направление в группы взаимопомощи, включая анонимных алкоголиков (АА). Другие фармацевтические агенты, которые могут применяться, включают антигипертензивные агенты; противовоспалительные агенты (например, ингибиторы COX-2); антидепрессанты (например, флуоксетин гидрохлорид (Prozac; агенты, улучшающие познавательную способность (например, донепезил гидрохлорид (Aircept) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы); нейропротективные агенты (например, мемантин);- 26009742 антипсихотические лекарственные средства (например, зипразидон (Geodon), рисперидон(BRL49653); ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы -глюкозидазы: акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, MDL-25637, камиглибоза, MDL-73945;-агонисты: BRL 35135, BRL 37344, R0 16-8714, ICI D7114, CL 316243; ингибиторы фосфодиэстеразы: L-386398; агенты, понижающие уровень жиров: бенфлуорекс: фенфлурамин; ванадат и комплексы с ванадием (например, Naglivan) и комплексы с пероксованадием; антагонисты амилина; антагонисты глюкагона; ингибиторы глюконеогенеза; аналоги соматостатина; антилиполитические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, WAG 994, прамлинтид (Symilin),AC 2993, натеглинид, ингибиторы альдозы редуктазы (например, зополрестат), ингибиторы гликоген фосфорилазы, ингибиторы сорбит дегидрогеназы, ингибиторы ионообменника натрий-водород типа 1(NHE-1) и/или ингибиторы биосинтеза холестерина или ингибиторы абсорбции холестерина, особенно ингибитор HMG-CoA редуктазы (например, аторвастатин или его полукальциевая соль), или ингибиторHMG-CoA синтазы или HMG-CoA редуктазы или ингибитор экспрессии гена синтазы, ингибитор CETP,комплексон желчной кислоты, фибрат, ингибитор ACAT, ингибитор сквален синтетазы, антиоксидант или ниацин. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться в сочетании с существующими в природе соединениями, которые действуют на понижение уровня холестерина в плазме. Такие природные соединения обычно называют нутрацевтиками, и они включают, например, желудочный экстракт, экстракты растений Hoodia и ниацин. Дозировка дополнительного фармацевтического агента также обычно зависит от множества факторов, включая состояние здоровья лечимого пациента, требуемую продолжительность лечения, природу и вид сопутствующей терапии, если таковая имеется, и частоту лечения и природу желаемого действия. В общем, доза для агента против ожирения составляет от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг массы тела пациента в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг на 1 кг массы тела пациента в день. Однако некоторое изменение общего интервала доз может потребоваться в зависимости от возраста и веса лечимого пациента, предполагаемого способа введения, определенного вводимого соединения и подобного. Определение интервала дозировки для определенного пациента находится в компетенции специалиста в данной области техники, имеющего настоящее описание. Согласно способам в соответствии с данным изобретением, соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и по крайней мере одного дополнительного фармацевтического агента вводится пациенту при необходимости такого лечения,предпочтительно в виде фармацевтической композиции. В сочетанном варианте данного изобретения соединение в соответствии с данным изобретением и по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент может вводиться либо раздельно, либо в виде фармацевтической композиции, содержащей оба. Обычно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Однако если лечимый пациент не может глотать, или пероральное введение каким-либо образом ухудшено или нежелательно,могут применяться парентеральный или чрескожный способы введения. Согласно способам в соответствии с данным изобретением, если сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и по крайней мере одного дополнительного фармацевтического агента вводят вместе, такое введение может быть последовательным по времени или одновременным, где обычно предпочтительным является одновременный способ. При последовательном введении соединение в соответствии с данным изобретением и дополнительный фармацевтический агент могут вводиться в любой последовательности. Обычно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Особенно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным и одновременным. Если соединение в соответствии с данным изобретением и дополнительный фармацевтический агент вводят последовательно,введение каждого может проводиться одинаковыми или разными способами.- 27009742 Согласно способам в соответствии с данным изобретением, соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и по крайней мере одного дополнительного фармацевтического агента (далее обозначенное как "сочетание") предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции. Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание могут вводиться пациенту раздельно или вместе в любой удобной пероральной,ректальной, чрескожной, парентеральной (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной),интрацистернальной, интравагинальной, внутрибрюшинной, внутрипузырной, местной (например, порошок, мазь или капли) или буккальной, или назальной дозированной форме. Композиции, подходящие для парентеральных инъекций, обычно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и не водных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может достигаться, например, применением оболочки, такой как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в дисперсиях и применением поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут включать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Профилактика загрязнения композиций микроорганизмами может осуществляться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например, сахаров, хлорида натрия и подобных. Пролонгированная абсорбция фармацевтических композиций для инъекций может быть достигнута с применением агентов,способных задерживать абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина. Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание смешивают по крайней мере с одним инертным обычным фармацевтическим наполнителем(или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат или:(а) наполнителями или увеличителями (например, крахмалами, лактозой, сахарозой, маннитом,кремниевой кислотой и подобными);(d) разрыхляющими агентами (например, агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным или тапиоковым крахмалом, альгиновой кислотой, определенными комплексными силикатами, карбонатом натрия и подобными);(f) усилителями абсорбции (например, соединениями четвертичного аммония и подобными);(i) смазывающими веществами (например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия и подобными). В случае капсул и таблеток, дозированные формы также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут применяться как наполнители для мягких или твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом, и подобных. Твердые дозированные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут иметь оболочки и скорлупки, такие как энтеросолюбильные оболочки и другие, хорошо известные в данной области техники. Они также могут содержать заглушающие агенты, они также могут включать такие композиции, которые выделяют соединение в соответствии с данным изобретением и/или дополнительный фармацевтический агент с замедленной скоростью. Примеры композиций, которые могут применяться,включают полимерные вещества и воски. Лекарственное средство также может быть в микроинкапсулированной форме, если такая подходит, с одним или более указанными выше наполнителями. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением или сочетанию жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители,обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, конопляное масло и подобные), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгли- 28009742 коли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, или смеси этих веществ и подобные. Кроме этих инертных разбавителей, композиция также может содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы. Суспензии, в дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением или сочетанию, могут также содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и подобные. Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания с подходящим не раздражающим наполнителем или носителем, таким как коксовое масло,полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в заднем проходе или влагалище, выделяя активный компонент (компоненты). Дозированные формы для местного введения соединений в соответствии с данным изобретением и сочетаний соединений в соответствии с данным изобретением с агентами против ожирения могут включать мази, порошки, спреи и ингаляторы. Лекарственные средства смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любым консервантом, буфером или пропеллянтом, которые могут потребоваться. Глазные композиции, глазные мази, порошки и растворы, также включены в объем данного изобретения. В следующих параграфах описаны примерные композиции, дозировки и так далее, применяемые для животных, отличных от человека. Введение соединений в соответствии с данным изобретением и сочетаний соединений в соответствии с данным изобретением с агентами против ожирения может осуществляться перорально или не перорально (например, инъекцией). Количество соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания соединения в соответствии с данным изобретением с агентом против ожирения должно быть такого, чтобы получить эффективную дозу. Обычно суточная доза, вводимая перорально животному, составляет от около 0,01 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,01 до около 300 мг/кг массы тела. Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением (или сочетание) может даваться в питьевой воде таким образом, чтобы терапевтическая доза соединения поступала с суточной нормой воды. Соединение может быть непосредственно дозировано в питьевую воду, предпочтительно в виде жидкого растворимого в воде концентрата (такого как водный раствор или растворимая в воде соль). Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением (или сочетание) также может добавляться непосредственно в корм как таковое или в виде добавки к животному корму, также называемой премиксом или концентратом. Премикс или концентрат соединения в носителе наиболее часто применяется для добавления агента в корм. Подходящими носителями являются жидкие или твердые носители, по желанию, такие как вода, различные виды муки, такие как люцерновая мука, соевая мука,хлопковая мука, льняная мука, кукурузная мука и мука из кукурузных початков, меласса, мочевина, костная мука и минеральные смеси, такие как обычно применяются для подкормки домашней птицы. Особенно эффективным носителем является сам соответствующий корм для животных; т.е. небольшая порция такого корма. Носитель способствует равномерному распределению соединения в конечном корме, с которым смешивается премикс. Предпочтительно, соединение тщательно смешивают в премикс и затем с кормом. В связи с этим соединение может быть диспергировано или растворено в подходящем масляном носителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и подобные, или в летучем органическом растворителе и затем смешано с носителем. Должно быть понятно, что пропорции соединения в концентрате могут быть различными, так как количество соединения в конечном корме может контролироваться примешиванием соответствующей части премикса к корму для получения желаемого уровня соединения. Высокоэффективные концентраты могут быть смешаны производителями корма с протеиновым носителем, таким как соевая мука и другие виды муки, как описано выше, с получением концентрированных добавок, которые подходят для кормления животного. В таких случаях, животным позволяют принимать обычное питание. Альтернативно, концентрированные добавки могут быть добавлены непосредственно в корм с получением диетически сбалансированного готового корма, содержащего терапевтически эффективную дозу соединения в соответствии с данным изобретением. Смеси тщательно смешивают стандартными методами, такими как применением блендера с двойной оболочкой, для обеспечения гомогенности. Если добавка применяется как заправка к корму, она, похоже, помогает обеспечить однородность распределения соединения на поверхности корма. Питьевую воду и корм, эффективные для увеличения нарастания постного мяса и для улучшения соотношения постного мяса к жиру, обычно получают смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением с достаточным количеством животного корма с получением от около 10-3 до около 500 ч/млн соединения в корме или воде.- 29009742 Предпочтительный лекарственный корм для свиней, скота, овец и коз обычно содержит от около 1 до около 400 г соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) на 1 т корма, оптимальное количество для этих животных обычно составляет от около 50 до около 300 г на 1 т корма. Предпочтительный корм для домашней птицы и домашних животных обычно содержит от около 1 до около 400 г, предпочтительно от около 10 до около 400 г соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) на 1 т корма. Для парентерального введения животным соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) могут быть приготовлены в виде пасты или пилюль и вводиться в виде имплантата, обычно под кожу головы или уха животного, что предположительно увеличивает нарастание постного мяса и улучшает соотношение постного мяса к жиру. В общем, парентерально введение включает инъекции достаточного количества соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) с введением животному лекарственного средства в количестве от около 0,01 до около 20 мг/кг массы тела/день. Предпочтительная доза для домашней птицы,свиней, скота, овец, коз и домашних животных составляет от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела/день. Пасты могут быть получены диспергированием лекарственного средства в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, конопляное масло, кукурузное масло или подобные. Пилюли, содержащие эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением,фармацевтической композиции или сочетания, могут быть получены смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания с разбавителем, таким как карбовоск, карнуба воск, и подобные, и смазывающий агент, такой как стеарат магния или кальция, может быть добавлен для улучшения процесса получения пилюль. Конечно, понятно, что более одной пилюли может вводиться животному для получения желаемого уровня дозировки, которая обеспечит увеличение нарастания постного мяса и улучшение соотношения постного мяса к жиру. Более того, имплантаты могут вводиться периодически во время периода лечения животного для поддержания соответствующего уровня лекарственного средства в теле животного. Данное изобретение имеет ряд преимуществ с точки зрения ветеринарии. Для владельца животного или ветеринара, который хочет увеличить худобу и/или убрать нежелательный жир у домашних животных, данное изобретение предоставляет средства, с помощью которых это может быть достигнуто. Для владельцев домашней птицы, скота и свиней применение способа в соответствии с данным изобретением позволяет получить более худых животных, которые будут иметь более высокую продажную цену в мясной промышленности. Варианты данного изобретения иллюстрированы представленными ниже примерами. Однако должно быть понятно, что варианты данного изобретения не ограничены определенными деталями этих примеров, так как другие их варианты известны или очевидны в свете данного описания специалисту в данной области техники. Примеры Если не указано иначе, исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, W.I.), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics(Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princetown, N.J.) и AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England). Общие методики эксперимента ЯМР спектр записывают на Varian Unity 400 (от Varian Inc., Palo Alto, CA) при комнатной температуре при 400 МГц для протона. Химические сдвиги выражены в частях на миллионпо отношению к остаточному растворителю в качестве внутренней ссылки. Виды пиков обозначены следующим образом: С - синглет; д - дублет; т - триплет; кв - квартет; м - мультиплет; шс - широкий синглет; 2 с - два синглета. Масс-спектр химической ионизации при атмосферном давлении (АДХИ) получают на FisonsPlatform II Spectrometer (газ-носитель: ацетонитрил: от Micromass Ltd, Manchester, UK). Масс-спектр химической ионизации (ХИ) получают на инструменте Hewlwtt-Packard 5989 (ионизация аммонием,PBMS: от Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Масс-спектр ионизации распыление (МС) получают на инструменте Waters ZMD (газ-носитель:ацетонитрил: от Waters Corp., Milford, MA). Если описана интенсивность хлор- или бромсодержащих ионов, получают ожидаемое соотношение интенсивности(приблизительно 3:1 для 35Cl/37Cl-содержащих ионов и 1:1 для 79Br/81Br-содержащих ионов) и дана интенсивность только для иона низшей массы. В некоторых случаях даны только характерные 1 Н ЯМР пики. МС пики представлены во всех примерах. Оптические вращения определяют на поляриметре