Производные 2, 3, 6-тризамещённого-4-пиримидона

009620 Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых, главным образом, аномальной активностью тау-протеинкиназы 1, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера). Предпосылки изобретения Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующую старческую деменцию, при которой наблюдается заметная церебральная кортикальная атрофия, возникающая за счет вырождения нервных клеток и уменьшения количества нервных клеток. Патологически наблюдаются многочисленные сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки в мозге. Число пациентов возрастает с увеличением пожилого населения, и заболевание вырастает в серьезную социальную проблему. Хотя были предложены различные теории, причина заболевания до сих пор не выяснена. Желательным было бы обнаружение причины болезни на ранних стадиях. Было известно, что степень проявления двух характерных патологических изменений болезни Альцгеймера хорошо коррелирует со степенью интеллектуальной дисфункции. Поэтому исследования проводились с начала 1980-х годов для выявления причины заболевания посредством исследований на молекулярном уровне компонентов этих двух патологических изменений. Сенильные бляшки накапливаются вне клеток, иамилоидный белок был определен как их основной компонент (здесь и далее в описании используется сокращение "A": Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4,2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985. Что касается другого патологического изменения, т.е. нейрофибриллярных клубков, нитевидное вещество в виде двойной спирали, называемое парной спиральной нитью (здесь и далее в описании "PHF") накапливается внутриклеточно, и тау-белок, который является разновидностью белка, связанного с микротрубочками, специфичного для мозга, был выявлен как их основной компонент (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988. Кроме того, на основании генетических исследований пресенилины 1 и 2 были выявлены как гены,являющиеся причиной наследственной болезни Альцгеймера (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973(1995); Nature, 376, 775 (1995, и было обнаружено, что присутствие мутантов пресенилинов 1 и 2 промотирует секрецию А (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997. На основании этих результатов можно сделать вывод, что при болезни Альцгеймера происходит аномальное накопление и образование агломератов А по некоторым причинам, которые связаны с образованием PHF,что вызывает гибель нервных клеток. Ожидалось также, что внеклеточный отток глутаминовой кислоты и активация глутаматного рецептора, ответственного за отток, возможно, могут оказаться важными факторами на ранних стадиях процесса гибели нервных клеток, вызываемого ишемическими церебральноваскулярными нарушениями (Sai-shin Igaku [Latest Medicine], 49, 1506 (1994. Сообщалось, что обработка каиновой кислотой, которая стимулирует АМРА рецептор, один из глутаматных рецепторов, увеличивает уровень мРНК предшественника амилоидного белка (здесь и далее в описании сокращенно "АРР") как предшественника А (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445(1991, a также промотирует метаболизм АРР (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990. Поэтому были существенные основания предполагать, что накопление A вовлечено в гибель клеток, связанную с ишемическими церебрально-васкулярными нарушениями. Другие заболевания, при которых наблюдается аномальная аккумуляция и агломерация A, включают, например, синдром Дауна, церебральное кровотечение, обусловленное одиночной церебральной амилоидной ангиопатией, заболеванием с появлением телец Леви (Shin-kei Shinpo [Nerve Advance], 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996 и т.п. Кроме того, примеры заболеваний, демонстрирующих нейрофибриллярные клубки, вызванные накоплением PHF, включают прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склеротический панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм,боксерский энцефалит, Гуамский комплекс паркинсонизм-деменция, заболевание с тельцами Леви и т.п.(Tanpakushitu Kakusan Koso [Белок, Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158, 511 (1991); Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996. Тау-белок в основном состоит из группы родственных белков, которые дают несколько полос с молекулярными массами 48-65 кДа при исследовании с помощью электрофореза в SDS-полиакриламидном геле, и этот белок промотирует образование микротрубочек. Было подтверждено, что тау-белок, включенный в PHF в мозге пациентов, пораженных болезнью Альцгеймера, аномально фосфорилирован по сравнению с обычным тау-белком (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986. Был выделен фермент, который катализирует аномальное фосфорилирование. Этот белок получил название тау-протеинкиназы 1 (здесь и далее в описании сокращенно "TPK1"), и были исследованы его физико-химические свойства (Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897(1992. Кроме того, была клонирована кДНК TPK1 крысы из библиотеки кДНК коры головного мозга,основанной на частичной аминокислотной последовательности TPK1, и была определена ее нуклеотидная последовательность и выведена аминокислотная последовательность (публикация не прошедшей экспертизы японской патентной заявки [Kokai]6-239893/1994). В результате оказалось, что первичная-1 009620 структура крысиного TPK1 соответствует структуре фермента, известного как крысиный GSK-3 (гликоген синтаза-киназа 3, FEBS Lett., 325, 167 (1993. Сообщалось, что А, основной компонент сенильных бляшек, является нейротоксичным (Science,250, 279 (1990. Однако были предложены различные теории, объясняющие причину того, почему A вызывает гибель клеток, но до сих пор не была установлена какая-либо аутентичная теория. Takashima etal. наблюдали, что гибель клеток вызывается A обработкой системы первичной культуры гиппокампа фетальной крысы, и затем обнаружили, что активность TPK1 возрастает в результате A обработки, и гибель клеток под действием A ингибируется антисмысловой TPK1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); Публикация не прошедшей экспертизы японской патентной заявки [Kokai]6-329551/1994). Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что соединения, которые ингибируют активность TPK1, могут подавлять нейротоксичность A и образование PHF, и ингибировать гибель нервных клеток при болезни Альцгеймера, тем самым, прерывая или замедляя развитие заболевания. Возможно также, что соединения можно использовать в качестве лекарственного средства для терапевтического лечения ишемических церебрально-васкулярных нарушений, синдрома Дауна, церебральной амилоидной ангиопатии, церебрального кровотечения, вызываемого заболеванием с тельцами Леви и т.п. путем подавления цитотоксичности A. Кроме того, возможно, что указанные соединения можно использовать в качестве лекарственного средства для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склеротический панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, боксерский энцефалит, Гуамский комплекс паркинсонизмдеменция, заболевание с тельцами Леви, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, васкулярная деменция, острый удар и травматические поражения, травмы головного и спинного мозга, периферическая нейропатия, ретинопатия и глаукома, инсулин-независимый диабет (такой как диабет II типа), тучность, маниакально-депрессивные заболевания, шизофрения, алопеция, раковые заболевания, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, лейкемия Т- или В-клеток и некоторые опухоли, вызываемые вирусами. В качестве структурно сходных соединений с соединениями настоящего изобретения, представленными формулой (I), раскрытой далее, известны соединения, соответствующие представленной далее формуле (А)R представляет 2,6-дихлорбензильную группу,2-(2-хлорфенил)этиламиногруппу,3-фенилпропиламиногруппу или 1-метил-3-фенилпропиламиногруппу (WO 98/24782). Соединения,представленные формулой (А), характеризуются тем, что содержат 4-фторфенильную группу в положении 5 пиримидинового кольца и гидроксигруппу в положении 4, и не попадают в объем настоящего изобретения. Кроме того, основной фармакологической активностью соединений, представленных формулой (А), является противовоспалительный эффект, тогда как соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), полезны как ингибиторы TPK1 или как лекарственное средство для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и, следовательно, их фармакологические активности полностью отличаются друг от друга. Патентный документ 1: WO 00/18758. Патентный документ 2: WO 01/70728. Патентный документ 3: WO 01/70729. Описание изобретения Целью настоящего изобретения является создание соединений, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Более конкретно, целью является создание новых соединений, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое обеспечивает радикальную профилактику и/или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, путем ингибирования TPK1 активности для подавления нейротоксичности A и образования PHF и путем ингибирования гибели нервных клеток. Для достижения вышеуказанной цели авторы настоящего изобретения предприняли скрининг различных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования TPK1. В результате было обнаружено, что соединения, соответствующие представленной ниже формуле (I), обладают нужной активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения вышеуказанных заболеваний. Настоящее изобретение было выполнено на основании указанных находок.-2 009620 В настоящем изобретении предложены производные 3-замещенного-4-пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, или их сольваты, или их гидраты: где Q представляет СН или атом азота;R представляет C1-C12 алкильную группу; представляет пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; кольцо каждый X независимо представляет X1-X2-, X1 представляет необязательно частично гидрированноеC6-C10 арильное кольцо, которое может быть замещено; необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и содержащее 5-10 составляющих кольцо атомов в целом; группу, представленную -N(Ra)(Rb), где Ra и Rb одинаковые или различные и каждый представляет водород, C1-C4 алкильную группу, аралкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу,которая может быть замещена, или C1-C8 алкилкарбонильную группу;X2 представляет связь, C1-C4 алкиленовую группу или N-Rd (Rd представляет атом водорода,C1-C4 алкильную группу или C1-C8 алкилкарбонильную группу);m равно целому числу от 1 до 3; каждый Y независимо представляет гидроксигруппу или C1-C8 алкильную группу;n равно целому числу от 0 до 8; причем, если указано, что кольцо, представленное X или X1, может быть замещено, это означает,что указанное кольцо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей изC1-C5 галогенированной алкильной группы; цианогруппы; нитрогруппы; формильной группы; бензольного кольца, которое может быть замещено; нафталинового кольца, которое может быть замещено; необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащего в целом 5-10 атомов,составляющих кольцо; аминогруппы; диметиламиногруппы;N-C3-C6 циклоалкил-N-C1-C4 алкиламиноалкил группы, где указанный C1-C4 алкил может быть замещен гидроксигруппой или C1-C4 алкоксигруппой;C1-C5 алкильную группу, C4-C7 циклоалкильную группу, C4-C7 циклоалкилалкильную группу,C1-C5 гидроксиалкильную группу, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атом азота, и содержащее 5-10 составляющих кольцо атомов в целом,N-C3-C6 циклоалкил-N-C1-C4 алкиламиноалкил группу,C1-C5 моноалкиламиноалкильную группу,-3 009620C2-C10 диалкиламиноалкильную группу, пирролидинилметильную группу, пиперидинилметильную группу, морфолинометильную группу, пиперазинилметильную группу, пирролилметильную группу,имидазолилметильную группу, пиразолилметильную группу или триазолилметильную группу,C1-C8 алкилкарбонильную группу, C3-C8 циклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилсульфонильную группу,C3-C8 циклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,аралкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилоксикарбонильную группу, C3-C8 циклоалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,аминокарбонил,N-C1-C8 алкиламинокарбонильную группу,N,N'-C1-C8 диалкиламинокарбонильную группу,N-C1-C8 алкил-N'-C3-C8 циклоалкиламинокарбонильную группу,N-C1-C8 алкил-N'-аралкиламинокарбонильную группу,N-C1-C8 алкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу,C3-C8 циклоалкиламинокарбонильную группу,N,N'-C3-C8 дициклоалкиламинокарбонильную группу,N-C3-C8 циклоалкил-N'-аралкиламинокарбонильную группу,N-C3-C8 циклоалкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу,аралкиламинокарбонильную группу,N,N'-диаралкиламинокарбонильную группу,N-аралкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу,C6-C10 ариламинокарбонильную группу илиR4 представляет атом водорода,C1-C4 алкильную группу,аралкильную группу,C3-C8 циклоалкильную группу или арильную группу, которая может быть замещена,причем, если указано, что вышеперечисленные заместители кольца, представленного X или X1, могут быть замещены, то это означает, что указанные заместители могут содержать дополнительно один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей изN-C1-C4 алкил-N-(гетероциклическое кольцо)аминогруппы и ди(гетероциклическое кольцо)аминогруппы. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено лекарственное средство,содержащее в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, состоящей из производных 3-замещенного-4-пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов. В качестве предпочтительных вариантов лекарственного средства предложено вышеуказанное лекарственное средство, которое используется для профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых гиперактивностью тау-протеинкиназы 1, причем вышеуказанное лекарственное средство используют для профилактики и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний. В качестве другого предпочтительного варианта настоящего изобретения предложено вышеуказанное лекарственное средство, причем заболевания выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических церебрально-васкулярных нарушений, синдрома Дауна, церебрального кровотечения, вызываемого церебральной амилоидной ангиопатией, прогрессирующего супрануклеарного паралича, подострого склеротического панэнцефалитного паркинсонизма, постэнцефалитного паркинсонизма,боксерского энцефалита, Гуамского комплекса паркинсонизм-деменция, заболевания с тельцами Леви,болезни Пика, кортикобазальной дегенерации и лобно-височной деменции, васкулярной деменции, острого удара и травматических поражений, травм головного и спинного мозга, периферической нейропатии, ретинопатии и глаукомы, инсулин-независимого диабета (такого как диабет II типа), тучности, маниакально-депрессивных заболеваний, шизофрении, алопеции, раковых заболеваний, таких как рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, лейкемия Т- или В-клеток и некоторые опухоли, вызываемые вирусами; и вышеуказанное лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента вместе с одной или более фармацевтических добавок. В настоящем изобретении предложен далее ингибитор тау-протеинкиназы 1, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, состоящей из производных 3-замещенного 4-пиримидона формулы (I) и их солей, и их сольватов, и их гидратов. В соответствии со следующими аспектами настоящего изобретения предложен способ профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых гиперактивностью тау-протеинкиназы 1,который включает стадию введения пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из производных 3-замещенного-4-пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов; и применение соединения, выбранного из группы, состоящей из производных 3-замещенного-4-пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов для изготовления вышеуказанного лекарственного средства. Наилучший способ осуществления изобретения В настоящем описании каждая из групп имеет следующие значения. Используемые в данном описании алкильные группы могут быть линейными или разветвленными.C1-C12 алкильная группа, представленная R, может быть, например, метильной, этильной,н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной,н-пентильной, изопентильной, неопентильной, 1,1-диметилпропильной, н-гексильной, изогексильной группой или линейной или разветвленной гептильной, октильной, нонильной, децильной, ундецильной или додецильной группой. Наиболее предпочтительный R представлен метильной группой. В настоящем описании, если функциональная группа определена как группа, "которая может быть замещена" или "необязательно замещена", число заместителей, а также их типы и положения замещения конкретно не ограничены, и если присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными. Если C1-C12 алкильная группа, представленная R, содержит один или более заместителей, указанная алкильная группа может содержать один или более заместителей, выбранных, например, из групп, состоящих из C3-C8 циклоалкильной группы, такой как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная группа; C1-C5 алкоксигруппы, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, третбутоксигруппа; C1-C3 алкиламиногруппы или C2-C6 диалкиламиногруппы; C6-C10 арильной группы, такой как фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа.C1-C8 алкильная группа может быть, например, метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной,н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, н-пентильной, изопентильной, неопентильной, 1,1-диметилпропильной, н-гексильной, изогексильной группой или линейной или разветвленной гептильной или октильной группой.C1-C4 алкильная группа может быть, например, метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной,н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной или трет-бутильной группой.C3-C8 циклоалкильная группа может быть, например, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной или циклооктильной группой.-5 009620 Необязательно частично гидрированное C6-C10 арильное кольцо может быть, например, бензольным,нафталиновым, индановым или 1,2,3,4-тетрагидронафталиновым кольцом. Гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и содержащее 5-10 составляющих кольцо атомов, в целом, может представлять, например, фурановое кольцо, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, пирановое,дигидропирановое, тетрагидропирановое, бензофурановое, дигидробензофурановое, изобензофурановое,бензодиоксольное, хроменовое, хромановое, изохромановое, тиофеновое, бензотиофеновое, пиррольное,пирролиновое, пирролидиновое, 2-оксопирролидиновое, имидазольное, имидазолиновое, имидазолидиновое, пиразольное, пиразолиновое, пиразолидиновое, триазольное, тетразольное, пиридиновое, пиридиноксидное, пиперидиновое, 4-оксопиперидиновое, пиразиновое, пиперазиновое, гомопиперазиновое,пиримидиновое, пиридазиновое, индольное, индолиновое, изоиндольное, изоиндолиновое, индазольное,бензимидазольное, бензотриазольное, тетрагидроизохинолиновое, бензотиазолиновое, бензоксазолиноновое, пуриновое, хинолизиновое, хинолиновое, фталазиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, циннолиновое, птеридиновое, оксазольное, оксазолидиновое, изоксазольное, изоксазолидиновое, оксадиазольное, тиазольное, безотиазольное, тиазилидиновое, изотиазольное, изотиазолидиновое,бензодиоксольное, диоксановое, бензодиоксановое, дитиановое, морфолиновое, тиоморфолиновое или фталимидное кольцо. Аралкильная группа может быть, например, бензильной, 2-фенилэтильной, 3-фенилпропильной или 4-фенилбутильной группой.C1-C4 алкиленовая группа может быть, например, метиленовой, этиленовой, триметиленовой или тетраметиленовой группой. 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительно 1-4 группы, может быть, например, пирролидином, пиперидином, морфолином, тиоморфолином, пиперазином, гомопиперазином, 2-оксопирролидином, пирролом, имидазолином, имидазолом, пиразолом, пирролином, пирролидином, диазолидином, имидазолоном, сукцинимидом или глутаримидом.C6-C10 арильное кольцо может быть, например, бензольным или нафталиновым кольцом, и арильная группа или C6-C10 арильная группа может быть, например, фенильной или нафтильной группой. Если кольца, представленные X или X1, содержат один или более заместителей, указанные кольца могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей изC1-C4 гидроксиалкильной группы, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил; атома галогена, такого как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода;C1-C5 галогенированной алкильной группы, такой как трифторметильная группа; гидроксильной группы; цианогруппы; нитрогруппы; формильной группы; бензольного кольца, которое может быть замещено; нафталинового кольца, которое может быть замещено; необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов в целом (таких, как указано выше); аминогруппы;N-C3-C6 циклоалкил-N-C1-C4 алкиламиноалкильной группы, где указанный C1-C4 алкил может быть замещен гидроксигруппой или C1-C4 алкоксигруппой, такой как N-циклопропил-N-метиламинометильная группа, N-циклогексил-N-метиламинометильная группа;C1-C5 алкильную группу (такую, как указано выше),C4-C7 циклоалкильную группу (такую, как указано выше),C4-C7 циклоалкилалкильную группу (такую, как указано выше),C1-C5 гидроксиалкильную группу (такую, как указано выше),бензольное кольцо, которое может быть замещено,нафталиновое кольцо, которое может быть замещено,необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атом азота, и содержащее 5-10 составляющих кольцо атомов в целом (таких, как указано выше),N-C3-C6 циклоалкил-N-C1-C4 алкиламиноалкильную группу (такую, как указано выше),C1-C5 моноалкиламиноалкильную группу (такую, как указано выше),C2-C10 диалкиламиноалкильную группу (такую, как указано выше),пирролидинилметильную группу,пиперидинилметильную группу,морфолинометильную группу,пиперазинилметильную группу,пирролилметильную группу,имидазолилметильную группу,пиразолилметильную или триазолилметильную группу,C1-C8 алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,аралкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,аминокарбонил,N-C1-C8 алкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-C1-C8 диалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C1-C8 алкил-N'-C3-C8 циклоалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C1-C8 алкил-N'-аралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C1-C8 алкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-C3-C8 дициклоалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C3-C8 циклоалкил-N'-аралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C3-C8 циклоалкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-диаралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-аралкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-C6-C10 диариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена;R4 представляет атом водорода,C1-C4 алкильную группу, которая может быть замещена,аралкильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена или арильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилкарбонильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,аралкилсульфонильную группу, которая может быть замещена,-7 009620C6-C10 арилсульфонильную группу, которая может быть замещена,C1-C8 алкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 арилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена,аминокарбонил,N-C1-C8 алкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-C1-C8 диалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C1-C8 алкил-N'-C3-C8 циклоалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C1-C8 алкил-N'-аралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C1-C8 алкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,C3-C8 циклоалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-C3-C8 дициклоалкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C3-C8 циклоалкил-N'-аралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-C3-C8 циклоалкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,аралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-диаралкиламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N-аралкил-N'-C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,C6-C10 ариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,N,N'-C6-C10 диариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена,или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы, и атом азота, и содержащее 5-10 составляющих кольцо атомов в целом. Если C6-C10 арильное кольцо, представленное Y1, содержит один или более заместителей, указанное кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из групп, состоящих из атомов галогена, C1-C5 алкильной, C3-C6 циклоалкильной, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C5 алкоксигруппы,C4-C7 циклоалкилалкоксигруппы,C1-C5 алкилтиогруппы,C1-C5 алкилсульфонильной группы,C1-C5 галогенированной алкильной группы и бензольного кольца. Если кольцо, представленное X, X1 или Y1, содержит один или более заместителей, указанный заместитель может содержать дополнительно один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей изC1-C5 алкилсульфонильной группы, такой как метансульфонильная, этансульфонильная, пропансульфонильная, бутансульфонильная и пентансульфонильная группа; атома галогена, такого как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода;C1-C5 галогенированной алкильной группы, такой как трифторметильная группа;C2-C10 диалкиламиногруппы, такой как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; циклической аминогруппы, такой как пирролидинильная группа, пиперидиногруппа, морфолиногруппа;R может предпочтительно представлять C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу. Заместителем алкильной группы может быть предпочтительноX может предпочтительно представлять бензольное кольцо, которое может быть замещено,бензильную группу, которая может быть замещена,нафтильную группу, которая может быть замещена,бензофурановое кольцо, которое может быть замещено,дигидробензофурановое кольцо, которое может быть замещено,бензоксазольное кольцо, которое может быть замещено,бензизоксазольное кольцо, которое может быть замещено,бензотиофеновое кольцо, которое может быть замещено,бензотиазольное кольцо, которое может быть замещено,бензизотиазольное кольцо, которое может быть замещено и бензопиразольное кольцо, которое может быть замещено; более предпочтительно бензольное кольцо, которое может быть замещено,бензильную группу, которая может быть замещена. Заместитель X может предпочтительно быть выбран из группы, состоящей из атома галогена,C1-C4 алкильной группы, C1-C4 алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, пергалогенированной C1-C4 алкильной группы, карбоксильной группы, C1-C4 алкоксикарбонильной группы, C1C4 алкилтиогруппы, C1-C4 алкоксисульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещенаC1-C4 алкильной группой, бензольного кольца, которое может быть замещено, и циклической аминогруппы, которая может быть замещена. Соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), могут образовывать соли. Примеры солей включают, если существует кислотная группа соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммиака и аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин,трис(гидроксиметил)аминометан, N,N-бис-(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, N-метилглюкамин и L-глюкамин; или соли основных аминокислот, таких как лизин, -гидроксилизин и аргинин. Если присутствует основная группа, примеры включают соли минеральных кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная,фосфорная кислота; соли органических кислот, таких как метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая,уксусная, пропионовая, винная, фумаровая, малеиновая, яблочная, щавелевая, янтарная, лимонная, бензойная, миндальная, коричная, молочная, гликолевая, глюкуроновая, аскорбиновая, никотиновая и салициловая кислота; или соли кислых аминокислот, таких как аспарагиновая и глутаминовая кислоты. В дополнение к производным 3-замещенных-4-пиримидонов, представленных вышеуказанной формулой (I), и их солям, их сольваты и гидраты также попадают в объем настоящего изобретения. Производные 3-замещенных-4-пиримидонов, представленные вышеуказанной формулой (I), могут содержать один или более асимметричных атомов углерода. Что касается стереохимии таких асимметричных ато-9 009620 мов углерода, то они могут быть независимо или в (R), или в (S) конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистом виде, любые смеси стереоизомеров, рацематы и т.п. включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены формулой где Q, R, X, Y имеют указанные выше значения; р равно 0 или 1;r равно целому числу от 0 до 6;Z представляет N или CZ1, Z1 представляет атом водорода или Y. Примеры более предпочтительных классов соединений, представленных формулой (II), включают:R представляет метильную или этильную группу,Y находится в положении 3, 4 или 5 пиперазинового кольца или пиперидинового кольца,p+q равно 1,r равно целому числу от 0 до 3;X представляет C1-C8 алкильную группу, которая может быть замещена, или C6-C10 арильное кольцо,которое может быть замещено,Y представляет C1-C6 алкильную группу,р равно 1,q равно 0,r равно целому числу от 0 до 3,Z представляет N или СН;X представляет бензольное кольцо, которое может быть замещено, бензильную группу, которая может быть замещена,Y представляет метильную группу,Z представляет N,r равно 0 или 1;X представляет бензольное кольцо, которое может быть замещено, или бензильную группу, которая может быть замещена,Y представляет метильную группу,Z представляет N,р равно 0;X представляет C1-C8 алкильную группу, замещенную бензольным кольцом, которое может быть замещено, или бензольное кольцо, которое может быть замещено,Y представляет гидроксигруппу,Z представляет СН или C-Y,r равно 0 или 1;X представляет бензильную группу, которая может быть замещена, или бензольное кольцо, которое может быть замещено,Y представляет гидроксигруппу,Z представляет СН или C-Y,r равно 0 или 1.- 10009620 Примеры наиболее предпочтительных классов соединений, представленных формулой (II), включают:(3) соединения, где R представляет метильную группу, Y представляет гидроксильную группу,Z представляет СН, р равно 1, q равно 0, r равно 0 или 1 и X и Y присоединены к одному и тому же атому углерода;(4) соединения, где R представляет метильную группу, Y представляет гидроксильную группу,Z представляет C-Y, p равно 0, q равно 1 и r равно 1. Примеры предпочтительных соединений настоящего изобретения представлены в таблице ниже. Однако объем настоящего изобретения не ограничен следующими соединениями. Таблица 1