Производные 3-замещённого-4-пиримидона

009027 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются пригодными для использования в качестве активного ингредиента лекарственного средства для предотвращения и/или терапевтического лечения заболеваний, связанных, в основном, с аномальной активностью тау-протеинкиназы 1,таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера). Уровень техники Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующую сенильную деменцию, при которой наблюдается заметная кортикальная церебральная атрофия, связанная с дегенерацией нервных клеток и уменьшением количества нервных клеток. Патологически, в мозгу наблюдаются многочисленные сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки. Количество пациентов увеличивается с увеличением популяции людей пожилого возраста, и заболевание вырастает в серьезную социальную проблему. Хотя предлагаются различные теории, причина заболевания все еще не выявлена. Желательным является раннее обнаружение причины. Известно, что степень проявления двух характерных патологических изменений болезни Альцгеймера хорошо коррелирует со степенью интеллектуальной дисфункции. По этой причине с начала 1980 годов проводятся исследования для выяснения причины заболевания посредством исследований на молекулярном уровне компонентов этих двух патологических изменений. Сенильные бляшки аккумулируются вне клеток, и в качестве их главного компонента выявлен амилоидный белок (далее в описании сокращенно упоминается как "А": Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4, 2757(1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985. При другом патологическом изменении, то есть при нейрофибриллярных клубках, в клетках аккумулируется нитеобразное вещество в форме двойной спирали, называемое парной спиральной нитью (далее в описании сокращенно упоминается как "PHF"), и таубелок, который представляет собой вид белка, связанного с микротрубочками, специфичного для мозга,выявленный в качестве их главного компонента (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1,827 (1988. Кроме того, на основе генетических исследований, пресенилины 1 и 2, как обнаружено, представляют собой причинные гены наследственной болезни Альцгеймера (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269,973 (1995); Nature. 376, 775 (1995, и показано, что присутствие мутантов пресенилинов 1 и 2 способствует секреции А (Neuron, 17, 1005 (1996); Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997. По этим результатам считается, что при болезни Альцгеймера А аномально аккумулируется и агломерируется по некоторой причине, которая объединяется с формированием PHF, вызывая гибель нервных клеток. Ожидается также, что внеклеточный отток глютаминовой кислоты и активирование рецептора глютамата, ответственного за отток, могут, возможно, представлять собой важные факторы на ранних стадиях процесса гибели нервных клеток, вызываемого ишемическими повреждениями сосудов головного мозга (Sai-shinIgaku [Latest Medicine], 49, 1506 (1994. Сообщается, что обработка каиновой кислотой, которая стимулирует рецептор АМРА, один из рецепторов глютамата, увеличивает уровень мРНК предшественника амилоидного белка (далее в описании сокращенно упоминается как "АРР") в качестве предшественника А (Society for Neuroscience Abstracts,17, 1445 (1991, а также способствует метаболизму АРР (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990. По этой причине предполагают, что аккумуляция А участвует в клеточной гибели из-за ишемических расстройств сосудов головного мозга. Другие заболевания, при которых наблюдается аномальное аккумулирование и агломерация А, включают, например, синдром Дауна, мозговое кровотечение, связанное с одиночной церебральной амилоидной ангиопатией, заболеванием с появлением телец Леви (Shin-keiShinpo [Nerve Advance], 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41,1476 (1996, и т.п. Кроме того, в качестве заболеваний, демонстрирующих нейрофибриллярные клубки,связанные с аккумуляцией PHF, примеры включают прогрессирующий надъядерный паралич, подострый склеротический панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, боксерский энцефалит, Гуамский комплекс паркинсонизма-деменции, болезнь с тельцами Леви и т.п. (Tanpaku-shitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid Enzyme], 36, 2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158, 511(1991); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996. Тау-белок, как правило, включает в себя группы родственных белков, которые образуют несколько полос при молекулярных массах 48-65 кДа, при электрофорезе в SDS-полиакриламидном геле, и он способствует формированию микротрубочек. Показано, что тау-белок, включенный в PHF, в мозгу, пораженном болезнью Альцгеймера, является аномально фосфорилированным по сравнению с нормальным белком (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986. Фермент, катализирующий аномальное фосфорилирование, выделен. Белок называют тау-протеинкиназой 1 (далее в описании сокращенно упоминается как "ТРK1"), и ее физико-химические свойства изучены (Seikagaku [Biochemistry],64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992. Кроме того, цДНК ТРK1 крысы клонируют из библиотеки цДНК церебрального кортекса крысы на основе частичной аминокислотной последовательности ТРK1, и определяют его нуклеотидную последовательность, и получают аминокислотную последовательность (выкладка патентной заявки Японии [Kokai]6-239893/1994). В результате, показано, что-1 009027 первичная структура ТРK1 крысы соответствует структуре фермента, известного как GSK-3 крысы(гликогенсинтаза киназа 3, FEBS Lett., 325, 167 (1993. Сообщается, что А, главный компонент сенильных бляшек, является нейротоксичным (Science,250, 279 (1990. Однако относительно причин того, почему А вызывает гибель клеток, предложены различные теории, и ни одной аутентичной теории не установлено. Takashima et al. обнаружили, что гибель клеток вызывается обработкой А системы первичной культуры фетального гиппокампа крысы, а затем обнаружили, что активность ТРK1 увеличивается посредством обработки А и гибель клеток под действием А ингибируется под действием антисмыслового ТРK1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); выкладка патентной заявки в Японии [Kokai]6-329551/1994). Принимая во внимание указанное выше, соединения, которые ингибируют активность ТРK1, могут,возможно, подавлять нейротоксичность А и образование PHF и ингибировать гибель нервной клетки при болезни Альцгеймера, тем самым прекращая или замедляя развитие заболевания. Соединения также,возможно, могут использоваться в качестве лекарственного средства для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как разрушение сосудов головного мозга (например, ишемическая,возрастная дегенерация желтого пятна), синдром Дауна, церебральное кровотечение, связанное с церебральной амилоидной ангиопатией, болезнь Паркинсона, подострый склеротический панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, боксерский энцефалит, Гуамский комплекс паркинсонизма-деменции, болезнь с тельцами Леви, таупатии (например, болезнь Рика, кортикальная базальная дегенерация, лобно-височная деменция, прогрессирующий надъядерный паралич) и другие деменции,включая сосудистую деменцию; острые и другие травматические повреждения, травму головного и спинного мозга, периферические нейропатии, ретинопатии и глаукому, а также другие заболевания, такие как инсулиннезависимый диабет (такой, как диабет типа II), ожирение, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, алопеция, раковые заболевания, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызываемые вирусами. В качестве соединений, подобных по структуре соединениям по настоящему изобретению, представленных формулой (I), описанной далее, известны соединения, представленные следующей далее формулой (А) где R представляет собой 2,6-дихлорбензильную группу, 2-(2-хлорфенил)этиламиногруппу, 3-фенилпропиламиногруппу или 1-метил-3-фенилпропиламино группу (WO 98/24782). Соединения, представленные формулой (А), отличающиеся тем, что они имеют 4-фторфенильную группу в 5-положении пиримидинового кольца и гидроксигруппу в 4-положении, не попадают в объем настоящего изобретения. Кроме того,главная фармакологическая активность соединений, представленных формулой (А), представляет собой противовоспалительное воздействие, в то время как соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), являются пригодными для использования в качестве ингибитора ТРK1 или лекарственного средства для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, и по этой причине их фармакологические активности являются абсолютно отличными друг от друга. Патентный документ 1: WO 00/18758. Патентный документ 2: WO 01/70728. Патентный документ 3: WO 01/70729. Описание изобретения Целью настоящего изобретения является создание соединений, пригодных для использования в качестве активного ингредиента лекарственного средства для превентивного и/или терапевтического лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Более конкретно, целью является создание новых соединений, пригодных для использования в качестве активного ингредиента лекарственного средства,который делает возможным радикальное предотвращение и/или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, посредством ингибирования активности ТРK1, для подавления нейротоксичности А, и образования PHF, и ингибирования гибели нервных клеток. Для достижения указанной выше цели было осуществлено исследование разнообразных соединений, имеющих ингибиторную активность против фосфорилирования ТРK1. В результате, было обнаружено, что соединения, представленные формулой (I), имеют желаемую активность и являются пригодными в качестве активного ингредиента лекарственного средства для превентивного и/или терапевтического лечения указанных выше заболеваний. Настоящее изобретение достигается на основе этих данных. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает производные 3-замещенного-4-пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, или их сольваты, или гидраты где X представляет собой СН или атом азота;R2 представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С 1-С 5 алкилоксигруппы, трифторметильной группы,фенила и пирролидинилкарбонильной группы; тиенильную группу; фенилметильную группу; бензоизоксазолильную группу; галогенированную фенилоксиметильную группу. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусматривается лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного 3-замещенного-4-пиримидона, представленного формулой (I), и его физиологически приемлемой соли, и сольвата, и гидрата. В качестве предпочтительных вариантов лекарственного средства предусматривается указанное выше лекарственное средство, которое используется для превентивного и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных гиперактивностью тау-протеинкиназы 1, и указанное выше лекарственное средство, которое используется для превентивного и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний. В качестве дополнительных предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения предусматривается указанное выше лекарственное средство, где заболевание выбирается из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, разрушений сосудов головного мозга(например, ишемической, возрастной дегенерации желтого пятна), синдрома Дауна, церебрального кровотечения, связанного с церебральной амилоидной ангиопатией, болезни Паркинсона, подострого склеротического панэнцефалитного паркинсонизма, постэнцефалитного паркинсонизма, боксерского энцефалита, Гуамского комплекса паркинсонизма-деменции, болезнь с тельцами Леви, таупатии (например,болезни Пика, кортикальной базальной дегенерации, лобно-височной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича) и других видов деменции, включая сосудистую деменцию; острых и других травматических повреждений, травм головного и спинного мозга, периферических нейропатий, ретинопатии и глаукомы, а также других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет типа II), ожирение, маниакально-депрессивное состояние, шизофрения, алопеция, раковых заболеваний,таких как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т-или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызываемые вирусами; и указанное выше лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, содержащей указанное выше вещество в качестве активного ингредиента, вместе с одной или несколькими фармацевтическими добавками. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает ингибитор тау-протеинкиназы 1, содержащей в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного 3-замещенного-4-пиримидона формулы (I), и его соли, и их сольвата, и их гидрата. В соответствии с другими аспектами настоящего изобретения предусматривается способ для превентивного и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного гиперактивностью тау-протеинкиназы 1, который включает стадию введения пациенту превентивно и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из производного 3-замещенного-4-пиримидона формулы (I), и его физиологически приемлемой соли, и ее сольвата, и ее гидрата; и использование вещества, выбранного из группы, состоящей из производного 3-замещенного-4-пиримидона формулы (I), и его физиологически приемлемой соли, и их сольвата, и их гидрата, для производства указанного выше лекарственного средства. Наилучший способ для осуществления изобретения Алкильная группа, используемая здесь, может быть либо прямой, либо разветвленной. С 1-С 12 Алкильная группа, представленная R1, может представлять собой, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу,втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу или гептильную группу, октильную группу, нонильную группу, децильную группу, ундецильную группу или додецильную группу с прямой или разветвленной цепью. В описании, когда функциональная группа определяется как "группа, которая может быть замещенной" или "необязательно замещенная", количество заместителей, а также их типы и положения замещения, не являются как-либо ограниченными, и, когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными. Когда С 1-С 12 алкильная группа, представленная R1, имеет один или несколько заместителей, алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена; цианогруппы; гидроксильной группы; нитрогруппы; С 1-С 5 алкоксильной группы, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа,-3 009027 трет-бутоксигруппа; аминогруппы, C1-С 3 алкиламиногруппы или С 2-С 6 диалкиламиногруппы; С 6-С 10 арильной группы, такой как фенильная группа, 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа.C1-C8 Алкильная группа, представленная R2, может представлять собой, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу,неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу,или гептильную группу, или октильную группу с прямой или разветвленной цепью. Когда C1-C8 алкильная группа, представленная R2, имеет один или несколько заместителей, алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C1-С 6 алкоксильной группы, С 3-С 8 циклоалкильной группы, бензольного кольца, которое может быть замещенным, нафталинового кольца, которое может быть замещенным, феноксигруппы, которая может быть замещенной, или фениламиногруппы, которая может быть замещенной. Когда бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, феноксигруппа, фениламиногруппа представляют собой заместители C1-C8 алкильной группы, представленной R2, рассмотренной здесь выше, они могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из С 1-С 5 алкильной группы,такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С 3-С 6 циклоалкильной группы,такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; гидроксигруппы; С 1-С 5 алкоксигруппы, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа,изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С 1-С 5 алкилтиогруппы, такой как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; атома галогена, такого как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С 1-С 5 галогенированной алкильной группы, такой как трифторметильная группа; гидроксильной группы; цианогруппы; аминогруппы. Когда бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, индановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо, представленное R2, имеет один или несколько заместителей, кольца могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из С 1-С 5 алкильной группы, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа,изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С 3-С 6 циклоалкильной группы, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; С 3-С 6 циклоалкилоксигруппы, такой как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; гидроксигруппы; С 1-С 5 алкоксильной группы, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С 4-С 7 циклоалкилалкоксильной группы, такой как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; С 1-С 5 алкилтиогруппы, такой как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; С 1-С 5 алкилсульфонильной группы, такой как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атома галогена, такого как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С 1-С 5 галогенированной алкильной группы, такой как трифторметильная группа; C1-C5 галогенированной алкоксильной группы, такой как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтокси группа; цианогруппы; нитрогруппы; формильной группы; С 2-С 6 алкилкарбонильной группы, такой как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и валерильная группа; бензольного кольца, нафталинового кольца, феноксигруппы или фениламиногруппы; аминогруппы; C1-C5 моноалкиламиногруппы, такой как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; С 2-С 10 диалкиламиногруппы, такой как диметиламиногруппа,этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; С 2 С 10 моноалкиламинометильной группы, такой как метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа,изопентиламинометильная группа; С 3-С 11 диалкиламинометильной группы, такой как диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа; пирролидинилметильной группы; пиперидинилметильной группы; морфолинометильной группы; пиперазинилметильной группы; пирролилметильной группы; имидазолилметильной группы; пиразолилметильной группы; триазолилметильной группы и пирролидинилкарбонильной группы. Приведенные выше заместители могут, кроме того, быть замещенными одним или несколькими иными заместителями, которые предпочтительно могут выбираться из таких групп, которые указаны выше. Гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбирается из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и имеющее 5-10 атомов, составляющих кольцо, представленное R2,-4 009027 может представлять собой, например, фурановое кольцо, дигидрофурановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, пирановое кольцо, дигидропирановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, бензофурановое кольцо, дигидробензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, хроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо, тиофеновое кольцо, бензотиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, пирролиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазольное кольцо, имидазолиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиразольное кольцо, пиразолиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, триазольное кольцо,тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридиноксидное кольцо, пиперидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, индольное кольцо,индолиновое кольцо, изоиндольное кольцо, изоиндолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, бензотриазольное кольцо, бензизоксазольное кольцо, 1 Н-индазольное кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, бензотиазолиноновое кольцо, бензоксазолиноновое кольцо, пуриновое кольцо, хинолизиновое кольцо, хинолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, птеридиновое кольцо, оксазольное кольцо, оксазолидиновое кольцо, изоксазольное кольцо, изоксазолидиновое кольцо, оксадиазольное кольцо, тиазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, тиазилидиновое кольцо, изотиазольное кольцо, изотиазолидиновое кольцо, бензодиоксольное кольцо, диоксановое кольцо, бензодиоксановое кольцо, дитиановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, фталимидовое кольцо.R1 предпочтительно может представлять собой C1-С 3 алкильную группу, а более предпочтительно метильную группу.R2 может предпочтительно представлять собой бензольное кольцо, которое может быть замещенным, тиофеновое кольцо, которое может быть замещенным, бензизоксазольное кольцо, которое может быть замещенным, бензильную группу, которая может быть замещенной, или феноксиметильную группу, которая может быть замещенной. Соединения, представленные указанной выше формулой (I), могут образовывать соль. Примеры солей включают в себя, когда имеется кислотная группа, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и аминов, таких как метиламин,диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N,N-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, н-метилглюкамин и L-глюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, 5-гидроксилизин и аргинин. Когда имеется основная группа, примеры включают в себя соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глютаминовая кислота. В дополнение к производным 3-замещенного-4-пиримидона, представленных указанной выше формулой (I), и их солям, их сольваты и гидраты также входят в объем настоящего изобретения. Производные 3-замещенного-4-пиримидона, представленные указанной выше формулой (I), могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода. Что касается стереохимии таких асимметричных атомов углерода, они могут независимо находиться либо в (R)-, либо в (S)-конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематов и т.п. находятся в рамках настоящего изобретения. Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 1, приведенной ниже. Однако рамки настоящего изобретения не ограничиваются следующими далее соединениями.- 11009027 Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулойB8050: 2-(5-бензил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-он; В 033: 2-(5-бифенил-2-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-он; В 043: 2-(5-тиофен-3-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-он; В 044: 2-(5-тиофен-2-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-он; В 056: 2-[5-(4-фторфеноксиметил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-он и В 057: 2-[5-(4-пирролидинилкарбонилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4- 12009027 ил-3H-пиримидин-4-он. Соли указанного выше предпочтительного соединения и сольваты или гидраты указанных выше соединений и их солей также являются предпочтительными. Соединения 3-замещенного-4-пиримидона, представленные указанной выше формулой (I), могут быть получены, например, в соответствии со способом, приведенным ниже.(В указанной выше схеме определения R1 и R2 являются такими же, как уже было описано.) 2-Тиопиримидон, представленный выше формулой (XI), легко получают путем модификации способа, описанного в европейском патенте ЕР 354179. Реакцию осуществляют в присутствии основания,такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия,карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в течение от 1 до 100 ч, при соответствующей температуре, находящейся в пределах от 0 до 200 С, в атмосфере азота или аргона или на обычном воздухе, с получением желаемого соединения (XI). Примеры растворителя для реакций включают в себя, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как простой диэтиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир,тетрагидрофуран, простой изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол,ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, н-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилтриамид фосфора, воду и т.п. Как правило, может использоваться один растворитель или смесь двух или более растворителей с тем,чтобы соответствовать используемому основанию. Затем производное 2-тиопиримидона (XI) преобразуется в 2-хлорпиримидон (XII) с помощью хлорирующего агента. Время реакции и температура зависят от используемого хлорирующего агента. Примеры хлорирующего агента для реакций включают в себя, например, тионилхлорид, тионилхлорид и диметилформамид, оксихлорид фосфора, оксихлорид фосфора и диметилформамид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора и диметилформамид и пентахлорид фосфора. Затем хлоридному производному (XII) дают возможность для взаимодействия с амином (III) или его солью в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия,этоксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в течение от 1 до 100 ч, при соответствующей температуре, находящейся в пределах от 0 до 200 С, в атмосфере азота или аргона или на обычном воздухе, с получением желаемого соединения (I). Примеры растворителя для реакции включают, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как простой диэтиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, простой изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, н-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфор триамид, вода и т.п. Как правило, может использоваться один растворитель или смесь двух или более растворителей, с тем чтобы она могла соответствовать используемому основанию. Соединения по настоящему изобретению имеют ингибиторную активность против TPK1, и они ингибируют активность TPK1 при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, тем самым подавляя нейротоксичность А и образование PHF и ингибируя гибель нервной клетки. Соответственно, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования в качестве активного ингредиента лекарственного средства, который дает возможность для радикального профилактического и/или терапевтического лечения болезни Альцгеймера. В дополнение к этому соединения по настоящему изобретению являются также пригодными для использования в качестве активного ингредиента лекарственного средства для превентивного и/или терапевтического лечения разрушения сосудов головного мозга (например, ишемической, возрастной дегенерации желтого пятна), синдрома Дауна, церебрального кровотечения, связанного с церебральной амилоидной ангиопатией, болезни Паркинсона, подострого склеротического панэнцефалитного паркинсонизма, постэнцефалитного паркинсонизма, боксерского энцефалита, Гуамского комплекса паркинсонизма-деменции, болезни с тельцами Леви,- 13009027 таупатии (например, болезни Пика, кортикальной базальной дегенерации, лобно-височной деменции,прогрессирующего надъядерного паралича) и других видов деменции, включая сосудистую деменцию; острого и других травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга, периферических нейропатий, ретинопатий и глаукомы, а также других заболеваний, таких как неинсулинзависимый диабет (такой как диабет типа II), ожирение, маниакально-депрессивный психоз, шизофрении, алопеция,раковые заболевания, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т-или В-клеточная лейкемия и опухоли, вызываемые вирусами. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может использоваться вещество, которое выбирается из группы, состоящей из соединения, представленного указанной выше формулой (I) и его фармакологически приемлемыми солями, и их сольватами, и их гидратами. Вещество, само по себе, может вводиться в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению, однако, является желательным введение лекарственного средства в форме фармацевтической композиции, которая содержит указанное выше вещество в качестве активного ингредиента и одну или несколько фармацевтических добавок. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению два или более из указанных выше веществ могут использоваться в сочетании. Указанная выше фармацевтическая композиция может дополняться активным ингредиентом другого лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера и т.п. Тип фармацевтической композиции не является как-либо ограниченным, и композиция может предусматриваться в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. Например,фармацевтическая композиция может приготавливаться в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкодисперсные гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и т.п., или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, вливаний с помощью капельницы, трансдермальных препаратов, трансмукозальных препаратов,назальных капель, вдыхаемых препаратов, суппозиториев и т.п. Инъекции или вливания для капельницы могут приготавливаться в виде порошкообразных препаратов, например в форме лиофилизированных препаратов, и могут использоваться посредством растворения, непосредственно перед использованием, в соответствующей водной среде, такой как физиологический солевой раствор. Препараты с замедленным высвобождением, например с полимерным покрытием, могут непосредственно вводиться интрацеребрально. Типы фармацевтических добавок, используемых для производства фармацевтической композиции,отношения содержания фармацевтических добавок по отношению к активному ингредиенту и способы для приготовления фармацевтической композиции могут быть выбраны соответствующим образом специалистами в данной области. Неорганические или органические вещества или твердые или жидкие вещества могут использоваться в качестве фармацевтических добавок. Как правило, фармацевтические добавки могут включаться при отношении, находящемся в пределах от 1 до 90 мас.% по отношению к массе активного ингредиента. Примеры наполнителей, используемых для приготовления твердых фармацевтических композиций,включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и т.п. Для приготовления жидких композиций для перорального введения может использоваться обычный инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать, в дополнение к инертному разбавителю, вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты,суспендирующие добавки, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Жидкая композиция может заполняться в капсулы, изготовленные из поглощающего материала, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, используемых для приготовления композиций для парентерального введения, например инъекций, суппозиториев, включают в себя воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль,бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и т.п. Примеры материалов основы, используемых для суппозиториев,включают в себя, например, масло какао, эмульсифицированное масло какао, лауриновый липид, витепсол. Доза и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению не ограничиваются каким-либо образом, и они могут выбираться соответствующим образом, в зависимости от условий, таких как превентивное и/или терапевтическое лечение, тип заболевания, масса тела или возраст пациента,тяжесть заболевания и т.п. Как правило, дневная доза для перорального введении взрослому может составлять от 0,01 до 1000 мг (массы активного ингредиента), и эта доза может вводиться 1 раз в день или несколько раз в день в разделенных порциях или 1 раз в несколько дней. Когда лекарственное средство используется в качестве инъекции, введения предпочтительно могут осуществляться непрерывно или с промежутками при дневной дозе от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента) для взрослого. Примеры Настоящее изобретение будет объясняться более конкретно со ссылками на примеры. Однако рамки настоящего изобретения не ограничиваются следующими далее примерами. Номер соединения в примерах соответствует номеру в таблице выше. Сравнительный пример 1. Синтез 2-меркапто-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она. Раствор этил 3-оксо-3-(4-пиридил)пропионата (29,0 г, 150 ммоль), н-метилтиомочевины (40,6 г, 450 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена (22,4 мл, 150 ммоль) нагревают с обратным холодильником в тече- 14009027 ние 4 ч и добавляют раствор метансульфоновой кислоты (14,4 г, 150 ммоль) в воде (50 мл) после охлаждения с помощью воды со льдом. Осадок промывают водой, фильтруют и сушат с получением указанного в заглавии соединения (23,7 г, 72%). 1H ЯМР (ДМСО-d6)3,58 (с, 3H), 6,40 (с, 1 Н), 7,72 (дд, J=1,8, 4,5 Гц, 2 Н), 8,73 (дд, J=1,5, 4,8 Гц,2 Н), 12,92 (ушир.д, 1 Н). Сравнительный пример 2. Синтез 2-хлор-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она. Оксихлорид фосфора (26,11 г, 170 ммоль) добавляют к диметилформамиду (180 мл) и перемешивают 20 мин. 2-Меркапто-3-метил-6-(4-пиридил)пиримидин-4-он (24,15 г, 110 ммоль) добавляют к раствору и перемешивают 5 мин, а затем перемешивают при 70 С в течение 2 ч. К охлажденному на льду раствору добавляют этилацетат (630 мл) и собирают осадок посредством фильтрования после 20 мин перемешивания. После сушки осадок растворяют в воде (400 мл) и рН доводят до 10 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Осадок промывают водой, фильтруют и сушат с получением указанного в заглавии соединения (18,82 г, 77%). 1 Н ЯМР (CDCl3)3,72 (с, 3H), 6,90 (с, 1 Н), 7,78 (дд, J=1,7, 4,5 Гц, 2H), 8,75 (дд, J=1,6, 4,5 Гц, 2 Н). Сравнительный пример 3. Синтез 2-меркапто-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она. Раствор этил 3-оксо-3-(4-пиримидил)пропионата (34,1 г, 176 ммоль), н-метилтиомочевины (47,5 г,527 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена (26,3 мл, 176 ммоль) в этаноле (340 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и после охлаждения с помощью воды со льдом добавляют раствор метансульфоновой кислоты (16,9 г, 176 ммоль) в воде (70 мл). Осадок промывают водой, фильтруют и сушат с получением указанного в заглавии соединения (30,2 г, 78%). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6)3,56 (с, 3H), 6,88 (с, 1 Н), 8,24 (дд, J=1,2, 5,4 Гц, 1 Н), 9,05 (д, J=5,4 Гц, 1 Н), 9,38(с, 1 Н), 11,94 (с, 1 Н). МС[М-Н]-: 219. Сравнительный пример 4. Синтез 2-хлор-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она. Оксихлорид фосфора (4,60 г, 30 ммоль) добавляют к диметилформамиду (32 мл) и перемешивают 20 мин при 0 С. К раствору добавляют 2-меркапто-3-метил-6-пиримидин-4-ил-пиримидин-4-он (4,40 г,20 ммоль) и перемешивают 5 мин, а затем перемешивают при 70 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, нейтрализуют с помощью твердого K2 СО 3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и выпаривают в вакууме. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) дает указанное в заглавии соединение (1,20 г, 27%). 1 Н ЯМР (CDCl3)3,74 (с, 3H), 7,56 (с, 1 Н), 8,18 (д, J=5,1 Гц, 1 Н), 8,92 (д, J=5,1 Гц, 1 Н), 9,30 (с, 1 Н). МС[М+Н]+: 223. Пример 1. Синтез 2-[5-(2-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Hпиримидин-4-она: 3-метил-2-[5-(2-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2 Н)-ил]-6-пиридин-4-ил-пиримидин-4(3H)-он (соединениеА 005 в табл. 1). Смесь 2-хлорфенилбороновой кислоты (5,0 г), 3-бромпиридина (4,8 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (1,0 г) в толуоле (47 мл), водного раствора 2 М карбоната натрия (35 мл) и этанола (2,4 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и толуоловый слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические экстракты сушат(MgSO4), фильтруют, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением сырого 3-(2-хлорфенил)пиридина (7,9 г). К раствору 3-(2-хлорфенил)пиридина (7,9 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют йодометан (3,8 мл) и смесь перемешивают в течение 15 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из этилацетата с получением бледно-желтых кристаллов. К раствору полученных кристаллов в метаноле (60 мл) добавляют боргидрид натрия (1,7 г) при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасят насыщенным водным раствором натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением сырого 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-метилпиридина (5,9 г). К раствору 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-метилпиридина (5,9 г) в дихлорметане (60 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (5,1 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Смесь промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния,и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла. Раствор полученного масла в метаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 5-(2 хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (2,4 г). Раствор 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (156 мг), 2-хлор-1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)пиримидина(150 мг) и триэтиламина (236 мкл) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют воду (3 мл) и осажденные кристаллы собирают посредством фильтрования с получением указанного в заглавии соединения (240 мг) в виде белых кристаллов. Н ЯМР (CDCl3)2,56 (м, 2 Н), 3,53 (м, 2 Н), 3,55 (с, 3H), 4,10 (с, 2 Н), 5,88 (м, 1 Н), 6,65 (с, 1 Н), 7,207,27 (м, 3H), 7,39 (м, 1 Н), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 2 Н), 8,67 (д, J=5,2 Гц, 2 Н). МС: 378 (М+). Пример 2. Синтез 2-[5-(2,6-диметоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4 ил-3H-пиримидин-4-она: 3-метил-2-[5-(2,6-диметоксифенил)-3,6-дигидропиридин-1(2 Н)-ил]-6-пиридин 4-илпиримидин-4(3H)-он (соединениеА 026 в табл. 1). 5-(2,6-Диметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид получают из 2,6-диметоксифенилбороновой кислоты таким же способом, как в примере 1. Раствор 5-(2,6-диметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (173 мг), 2-хлор-1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)пиримидина(150 мг) и триэтиламина (236 мкл) в диметилформамиде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду (5 мл) и осажденные кристаллы собирают посредством фильтрования с получением указанного в заглавии соединения (250 мг) в виде белых кристаллов. 1 Н ЯМР (CDCl3)2,57 (м, 2 Н), 3,53 (с, 3H), 3,58 (м, 2 Н), 3,75 (с, 6 Н), 3,93 (м, 2 Н), 5,74 (м, 1 Н), 6,556,61 (м, 3H), 7,21 (м, 1 Н), 7,81 (д, J=6,4 Гц, 2 Н), 8,67 (д, J=6,0 Гц, 2 Н). МС: 404 (М+). Пример 3. Синтез 2-[5-(2-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Hпиримидин-4-она: 3-метил-2-[5-(2-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2 Н)-ил]-6-пиримидин-4-ил-пиримидин-4(3H)-он (соединениеВ 005 в табл. 1). Смесь 2-хлорфенилбороновой кислоты (5,0 г), 3-бромпиридина (4,8 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (1,0 г) в толуоле (47 мл) водного раствора 2 М карбоната натрия (35 мл) и этанола (2,4 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и толуоловый слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические экстракты сушат(MgSO4), фильтруют, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением сырого 3-(2-хлорфенил)пиридина (7,9 г). К раствору 3-(2-хлорфенил)пиридина (7,9 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют йодометан (3,8 мл) и смесь перемешивают в течение 15 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из этилацетата с получением бледно-желтых кристаллов. К раствору полученных кристаллов в метаноле (60 мл) добавляют боргидрид натрия (1,7 г) при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасят насыщенным водным раствором натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением сырого 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-метилпиридина (5,9 г). К раствору 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-метилпиридина (5,9 г) в дихлорметане (60 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (5,1 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла. Раствор полученного масла в метаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (2,4 г). Раствор 5-(2-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (155 мг), 2-хлор-1,6-дигидро-1 метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)пиримидина (150 мг) и триэтиламина (2 35 мкл) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду (3 мл) и осажденные кристаллы собирают посредством фильтрования с получением указанного в заглавии соединения (240 мг) в виде белых кристаллов. 1 Н ЯМР (CDCl3)2,56 (м, 2 Н), 3,52 (м, 2 Н), 3,56 (с, 3H), 4,09 (м, 2 Н), 5,88 (м, 1 Н), 7,21-7,29 (м, 4 Н),7,39 (м, 1 Н), 8,13 (д, J=5,1 Гц, 1 Н), 8,82 (д, J=5,1 Гц, 1 Н), 9,25 (с, 1 Н). МС: 379 (М+). Пример 4. Синтез 2-[5-(2,6-диметоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин 4-ил-3H-пиримидин-4-она: 3-метил-2-[5-(2,6-диметоксифенил)-3,6-дигидропиридин-1(2 Н)-ил]-6-пиримидин-4-илпиримидин-4(3H)-он (соединениеВ 026 в табл. 1). 5-(2,6-Диметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид получают из 2,6-диметоксифенилбороновой кислоты таким же способом, как в примере 1. Раствор 5-(2,6-диметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (172 мг), 2-хлор-1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)пиримидина(150 мг) и триэтиламина (235 мкл) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и осажденные кристаллы собирают посредством фильтрования с получением указанного в заглавии соединения (260 мг) в виде белых кристаллов. 1 Н ЯМР (CDCl3)2,60 (м, 2 Н), 3,57-3,61 (м, 5 Н), 3,78 (с, 6 Н), 3,94 (м, 2 Н), 5,76 (м, 1 Н), 6,59 (д, J=8,5 Гц,2 Н), 7,22-7,28 (м, 2 Н), 8,20 (д, J=5,4 Гц, 1 Н), 8,84 (д, J=5,4 Гц, 1 Н), 9,27 (с, 1 Н). МС: 405 (М+). Соединения в следующей далее табл. 2 получают такими же способами, как способы, описанные выше. Номера соединений в следующей далее таблице соответствуют тем, которые показаны в описанной выше табл. 1 предпочтительных соединений.- 19009027 Пример исследования. Ингибиторная активность лекарственного средства по настоящему изобретению против фосфорилирования P-GS1 посредством бычьего церебрального TPK1. Смесь, содержащая 100 мМ MES-гидроксида натрия (рН 6,5), 1 мМ ацетата магния, 0,5 мМ EGTA,5 мМ 13-меркаптоэтанола, 0,02% Tween 20, 10% глицерина, 12 мкг/мл P-GS1, 41,7 мкМ [-32 Р] АТФ (68 килобеккерель/мл), бычий церебральный TPK1 и соединение, представленное в таблице (конечная смесь, содержащая 1,7% ДМСО, получается из раствора исследуемого соединения, полученного в присутствии 10% ДМСО), используют в качестве реакционной системы. Фосфорилирование начинают путем добавления АТФ и реакцию осуществляют при 25 С в течение 2 ч, а затем останавливают путем добавления 21% перхлорной кислоты при охлаждении на льду. Реакционную смесь центрифугируют при 12000 об./мин в течение 5 мин и адсорбируют на бумаге Р 81 (Whatmann), а затем бумагу промывают 4 раза 75 мМ фосфорной кислотой, 3 раза водой и 1 раз ацетоном. Бумагу сушат и остаточную радиоактивность измеряют с использованием жидкостного сцинциляционного счетчика. Результаты представлены ниже в таблице. Исследуемое соединение заметно ингибирует фосфорилирование P-GS1 посредством TPK1. Результаты убеждают, что лекарственные средства по настоящему изобретению ингибируют активность TPK1, тем самым подавляя нейротоксичность А и образованиеPHF, и что лекарственные средства по настоящему изобретению являются эффективными для превентивного и/или терапевтического лечения болезни Альцгеймера и указанных выше заболеваний. Таблица 3(1) таблетки. Ингредиенты, указанные ниже, смешивают обычным способом и прессуют путем использования обычного устройства. Соединение примера 1 30 мг Кристаллическая целлюлоза 60 мг Кукурузный крахмал 100 мг Лактоза 200 мг Стеарат магния 4 мг(2) Мягкие капсулы. Ингредиенты, указанные ниже, смешивают обычным способом и заполняют в мягкие капсулы. Соединение примера 1 30 мг Оливковое масло 300 мг Лецитин 20 мг Промышленное применение Соединения по настоящему изобретению имеют ингибиторную активность по отношению к TPK1 и являются пригодными для использования в качестве активного ингредиента лекарственного средства для превентивного и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых аномальным развитием TPK1,таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера) и указанные выше заболевания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, сольват или гидрат где X представляет собой СН или атом азота;R2 представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С 1-С 5 алкилоксигруппы, трифторметильной группы,фенила и пирролидинилкарбонильной группы; тиенильную группу; фенилметильную группу; бензоизоксазолильную группу; галогенированную фенилоксиметильную группу. 2. Производное пиримидона или его соль, сольват или гидрат по п.1, где R1 представляет собой метильную группу. 3. Производное пиримидона или его соль, сольват или гидрат по п.1, где гетероциклическое кольцо при R2 представляет собой бензоизоксазолильную группу. 4. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из 2-(5-фенил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2-метоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(4-метоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2-бромфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2-фторфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2,4-дихлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2,6-диметоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-[5-(2-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-[5-(бензизоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-(5-бензил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-(5-бифенил-2-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-(5-тиофен-3-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она;- 21009027 2-(5-тиофен-2-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(4-фторфеноксиметил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4 она; 2-[5-(4-пирролидинилкарбонилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Hпиримидин-4-она; 2-(5-фенил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(4-метоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2-бромфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2-фторфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-[5-(2-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(2,4-дихлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-[5-(2,6-диметоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-[5-(2-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-[5-(бензизоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин 4-она; 2-(5-бифенил-2-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-(5-тиофен-3-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-(5-тиофен-2-ил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3H-пиримидин-4-она; 2-[5-(4-пирролидинилкарбонилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил 3H-пиримидин-4-она; и/или его соль, или их сольват, или их гидрат. 5. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пиримидона формулы (I), и его соли, и их сольвата, и их гидрата, по п.1. 6. Ингибитор тау-протеинкиназы 1, выбранный из группы, состоящей из производного пиримидона формулы (I), и его соли, и их сольвата, и их гидрата, по п.1. 7. Применение производного пиримидона формулы (I), или его соли, или их сольвата, или гидрата по п.1 для превентивного и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых гиперактивностью тау-протеинкиназы 1. 8. Применение производного пиримидона формулы (I), или его соли, или их сольвата, или гидрата по п.1 для превентивного и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний. 9. Применение по п.8, где заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера,разрушения сосудов головного мозга (например, ишемической, возрастной дегенерации желтого пятна),синдрома Дауна, церебрального кровотечения, связанного с церебральной амилоидной ангиопатией, болезни Паркинсона, подострого склеротического панэнцефалитного паркинсонизма, постэнцефалитного паркинсонизма, боксерского энцефалита, Гуамского комплекса паркинсонизма-деменции, болезни с тельцами Леви, таупатий (например, болезни Пика, кортикальной базальной дегенерации, лобновисочной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича) и других видов деменции, включая сосудистую деменцию; острых и других травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга, периферической нейропатии, ретинопатии и глаукомы. 10. Применение по п.7, где заболевание выбирают из группы, состоящей из инсулиннезависимого диабета (такого как диабет типа II), ожирения, маниакально-депрессивного заболевания, шизофрении,алопеции, раковых заболеваний, таких как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и опухоль, вызываемая вирусом.