Фармацевтические продукты для лечения боли и способы их изготовления

009619 Иногда фармацевтические продукты принимают неправильно. Например, конкретная доза опиоидного агента может быть более эффективной при ее парентеральном применении по сравнению с оральным применением. Некоторые лекарственные составы могут быть манипулированы для получения опиоидного агониста из них и использованы незаконно. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением опиоидного агониста иногда могут быть раздроблены больными наркоманией для получения опиоида из них, который быстро высвобождается при оральном или парентеральном применении. Опиоидные антагонисты скомбинировали с некоторыми опиоидными агонистами, чтобы помешать парентеральному незаконному применению опиоидных агонистов. В ограничительной части патентной формулы дано использование лекарственных форм незамедлительного высвобождения пентазоцина и налоксона в таблетках, имеющихся в продаже в Соединенных Штатах под названием TalwinNx от Sanofi-Winthrop. TalwinNx содержит быстро высвобождаемый пентазоцин гидрохлорат эквивалентный 50 мг основы и налоксон гидрохлорид, эквивалентный 0,5 мг основы. Фиксированная комбинационная терапия тилидином (50 мг) и налоксоном (4 мг) используется в Германии как способ удаления боли с 1978 года (ValoronN, Goedecke). Определенная комбинация бупренорфина и налоксона была введена в практику в 1991 г. в Новой Зеландии (TemgesicNx, ReckittColman) с целью удаления боли.Purdule Pharma L.P. в настоящее время продает оксикодеинон с замедленным высвобождением в дозированных формах, которые содержат 10, 20, 40 и 80 мг оксикодеинон гидрохлорида под торговым названием OxyContin. В патентах США 5266331; 5508042; 5549912 и 5656295 описаны лекарственные формы оксикодеинона с замедленным высвобождением. В патенте США 5472943, Crain, et al. описаны методы усиления аналгезирующего действия бимодально действующих опиоидных агонистов при помощи применения агониста вместе с опиоидным антагонистом. В патентах США 6277384; 6475494; и 6375957, Kaiko et al.; и 6228863, Colucci et al. описаны методы уменьшения незаконного использования лекарственных средств, которые потенциально ассоциируются с опиоидными аналгезирующими дозированными формами. В RCT публикацииWO 01/58451, название которой Опиоидные агонистые лекарственные формы орального применения, которые не подаются манипуляции, описано, как можно уменьшить незаконное использование лекарственных средств, которые потенциально ассоциируются с опиоидными аналгезирующими дозированными формами, при помощи добавления изолированного комплекса опиоидного антагониста в форму дозировки опиоидного агониста. До сих пор имеется недостаток в методе приготовления дозированной формы опиоидного агониста орального применения, для которого уменьшена возможность ее незаконного применения. Цели и краткое изложение изобретения Целью данного изобретения является создание дозированной формы орального применения с содержанием опиоидного антагониста, где существенно снижена возможность высвобождения опиоидного антагониста. Целью одного из вариантов осуществления данного изобретения является предоставление дозированной формы орального применения с содержанием опиоидного антагониста, где существенно снижена потенциальная возможность незаконного использования опиоидного антагониста. Целью еще одного варианта осуществления данного изобретения является создание дозированной формы орального применения с содержанием опиоидного антагониста, где существенно снижена возможность незаконного использования антагониста, не затрагивая аналгезирующие воздействия опиоидного агониста и не вызывая его удаления из-за выпадения в осадок. Целью еще одного варианта осуществления данного изобретения является создание дозированной формы орального применения с содержанием эффективной дозы опиоидного агониста и одной дозы опиоидного антагониста, где не меняется или существенно не меняется аналгезирующие воздействия опиоидного агониста при оральном применении дозированной формы интактно (без разжевывания). Однако, если дозированная форма подвергается манипуляции (разжевывается), опиоидный антагонист высвобождается в значительном количестве, и он может помешать незаконному применению лекарственного средства, благодаря мешающему воздействию на эффект опиоидного агониста. Целью другого варианта осуществления данного изобретения является создание дозированной формы орального применения с содержанием эффективной дозы опиоидного агониста в форме с контролируемым высвобождением, где не освобождаются все имеющие агонисты сразу при разжевывании дозированной формы. Целью еще одного варианта осуществления данного изобретения является создание дозированной формы орального применения с содержанием частиц опиоидного агониста и изолированных частиц антагониста, где частицы агониста и частицы антагониста одинаковы; например у них одинаковый вид,текстура, запах, вкус, твердость, форма, размер и/или комбинации вышеуказанных, или они практически неразличимы друг от друга по одному или более из этих свойств. Целью другого варианта осуществления данного изобретения является создание метода для преду-1 009619 преждения незаконного применения оральной дозированной формы, содержащей опиоидный агонист. В дозированную форму добавляют опиоидный антагонист, находящийся в изолированном комплексе, который, например, не доступен биологически при интактном применении дозы, но он доступен биологически при манипуляции дозированной формы (например, при попытке незаконного использования дозированной формы опиоидного агониста). Целью еще одного варианта осуществления данного изобретения является создание метода лечения людей с применением оральной дозировочной формы опиоидного агониста; причем снижена возможность ее незаконного использования оральным, парентеральным, интраназальным путями и/или подъязычно. Вышеуказанные цели, в числе других, достигнуты при помощи данного изобретения в отношении дозированных форм, содержащих различные частицы, например вытянутые частицы, где каждая частица содержит опиоидный антагонист, который диспергирован в матрицу; а также слой, расположенный вокруг каждой частицы, где матрица и слой способствуют образованию изолированного комплекса, т.е. они мешают высвобождению или существенному высвобождению опиоидного антагониста из дозированной формы при ее попадании в окружающую жидкость. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения матрица содержит гидрофобный материал. В некоторых других вариантах осуществления изобретения слой содержит гидрофобный материал. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение предусматривает орально приемлемую фармацевтическую дозированную форму, включающую: а) частицу, например, вытянутую частицу, содержащую опиоидный антагонист, диспергированный в первый гидрофобный материал; и б) слой, содержащий второй гидрофобный материал, расположенный вокруг частицы; второй гидрофобный материал содержит, например, от примерно 2 до примерно 30 вес.% частиц. В качестве альтернативы второй гидрофобный материал содержит следующие вес.% частиц: от примерно 5 до примерно 25 вес.%, от примерно 10 до примерно 20 вес.%, от примерно 10 до примерно 25 вес.%, от примерно 15 до примерно 25 вес.%, от примерно 22 до примерно 28 вес.% %, от примерно 5 до примерно 15 вес.%. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение предусматривает орально приемлемую фармацевтическую дозированную форму, в которую входят а) различные частицы, например вытянутые частицы, содержащие опиоидный антагонист, диспергированный в первый гидрофобный материал, и слой, содержащий второй гидрофобный материал, расположенный вокруг каждой частицы; второй гидрофобный материал содержит, например, от примерно 2 до примерно 30 вес.% частиц; б) различные частицы, содержащие опиоидный агонист, диспергированный в третий гидрофобный материал; и в) капсула с содержанием множества частиц опиоидного агониста и множества частиц опиоидного антагониста. В качестве альтернативы второй гидрофобный материал содержит следующие вес.% частиц: от примерно 5 до примерно 25 вес.%, от примерно 10 до примерно 20 вес.%, от примерно 10 до примерно 25 вес.%, от примерно 15 до примерно 25 вес.%, от примерно 22 до примерно 28 вес.%, от примерно 5 до примерно 15 вес.%. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение далее предусматривает дозированную форму, включающую множество частиц, содержащих первую матрицу и опиоидный агонист; и множество частиц (например, вытянутых частиц), включающих вторую матрицу и опиоидный антагонист, а также слой, расположенный вокруг каждой из частиц, содержащих опиоидный антагонист, где вторая матрица и слой изолируют опиоидный антагонист при попадании в окружающую жидкость. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения матрица частиц опиоидного антагониста содержит гидрофобный материал. В некоторых других вариантах слой вокруг частиц опиоидного антагониста содержит гидрофобный материал. В некоторых вариантах матрица и слой содержат гидрофобный материал.[0024] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения слой расположен вокруг частиц,содержащих опиоидный агонист для образования частиц опиоидного агониста, которые по внешности схожи или практически неразличимы от частиц, содержащих опиоидный антагонист, таким образом понижая возможность использования препарата больным наркоманией путем физического отделения частиц, содержащих антагонист от частиц, содержащих агонист. Слой агониста может быть функциональным слоем для того, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение или зависимое от случая контролированное высвобождение. В качестве альтернативы слой агониста может быть нефункциональным слоем, например оболочка, которая не может контролировать высвобождение агента. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение предусмотрено для дозированной формы орального применения, которая содержит (1) различные частицы, содержащие опиоидный агонист в высвобождающей форме и (2) различные частицы, например вытянутые частицы, содержащие матрицу,включающую гидрофобный материал; опиоидный антагонист, диспергированный в матрицу; и слой, содержащий гидрофобный материал, расположенный вокруг частиц. Таким образом, матрица и слой препятствуют или существенно препятствуют высвобождению антагониста при интактном применении дозированной формы пациентом. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение количества антагониста,высвобожденного из манипулированной дозированной формы, с количеством антагониста, высвобож-2 009619 денного из интактной дозированной формы, при расстворении дозированной формы в 700 мл искусственном желудочном соке (ИЖС) при помоши лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С составляет примерно 20:1 или больше, примерно 50:1 или больше, примерно 100:1 или больше, примерно 150:1 или больше, примерно 1000:1 или больше. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение количества антагониста,высвобожденного из манипулированной дозированной формы с количеством антагониста, высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 2, 4, 12, 24 и/или 36 ч в 700 мл ИЖС при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл искусственной кишечной жидкости (ИКЖ) составляет примерно 20:1 или больше, примерно 50:1 или больше, примерно 100:1 или больше, примерно 150:1 или больше, примерно 1000:1 или больше. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент антагониста, высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 1 ч в 700 мл ИЖС при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С составляет менее 1,0; менее 0,5; менее 0,2 или менее 0,1 вес.%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент антагониста, высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 2 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ составляет менее 2,0; менее 1,0; менее 0,5 или менее 0,25%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент антагониста высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 4 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ составляет менее 2,2; менее 1,5, менее 1,0 или менее 0,75%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент антагониста, высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 12 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ составляет менее 3,0; менее 1,8; менее 1,25 или менее 0,3%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент антагониста, высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 24 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ составляет менее 4,8; менее 2,5; менее 1,8 или менее 0,4%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент антагониста, высвобожденного из интактной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 36 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ составляет менее 7,0; менее 6,5; менее 3,0 или менее 1,5%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения интактная дозированная форма высвобождает не более 1,0% антагониста в течение 1 ч, не более 2,0% антагониста в течение 2 ч, не более 2,2% антагониста в течение 4 ч, не более 3,0% антагониста в течение 12 ч, не более 4,8% антагониста в течение 24 ч и не более 7,0% антагониста в течение 36 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения интактная дозированная форма высвобождает не более 0,5% антагониста в течение 1 ч, не более 1,0% антагониста в течение 2 ч, не более 1,5% антагониста в течение 4 ч, не более 1,8% антагониста в течение 12 ч, не более 2,5% антагониста в течение 24 ч и не более 6,5% антагониста в течение 36 ч при помощи лопастнаой мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения интактная дозированная форма высвобождает не более 0,2% антагониста в течение 1 ч, не более 0,5% антагониста в течение 2 ч, не более 1,0% антагониста в течение 4 ч, не более 1,25% антагониста в течение 12 ч, не более 1,8% антагониста в течение 24 ч и не более 3,0% антагониста в течение 36 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения интактная дозированная форма высвобождает не более 0,1% антагониста в течение 1 ч, не более 0,25% антагониста в течение 2 ч, не более 0,75% антагониста в течение 4 ч, не более 0,3% антагониста в течение 12 ч, не более 0,4% антагониста в течение 24 ч и не более 1,5% антагониста в течение 36 ч при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С в 700 мл ИЖС в течение первого часа и с последующим переключением на 900 мл ИКЖ. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения весовой процент агониста, высвобожденного из манипулированной дозированной формы, при растворении дозированной формы в течение 1 ч в 700 мл ИЖС при помощи лопастной мешалки при 50 об./мин и 37 С составляет менее 50, менее 0,5,менее 40 или менее 35%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение среднего количества антагониста Cmax после принятия одной дозы пациентами населения в случае манипулированной дозированной формы и среднего количества антагониста Cmax после принятия одной дозы пациентами населе-3 009619 ния в случае интактной дозированной формы составляет примерно 20:1 или больше; примерно 50:1 или больше; примерно 75:1 или больше; примерно 100:1 или больше; примерно 125:1 или больше; примерно 150:1 или больше; или примерно 1000:1 или больше. Эти значения получены преимущественно при принятии лекарства натощак. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение среднего количества антагониста Сmax после принятия одной дозы пациентами населения в случае манипулированной дозированной формы и среднего количества антагониста Сmax после принятия одной дозы пациентами населения в случае интактной дозированной формы находится в пределах от примерно 20:1 до примерно 1000:1; от примерно 20:1 до примерно 150:1; от примерно 20:1 до примерно 125:1; от примерно 20:1 до примерно 100:1; от примерно 20:1 до примерно 75:1; или от примерно 20:1 до примерно 50:1. В других вариантах осуществления этот интервал находится в пределах от примерно 50:1 до примерно 1000:1; от примерно 75:1 до примерно 1000:1; от примерно 100:1 до примерно 1000:1; от примерно 125:1 до примерно 1000:1; от примерно 150:1 до примерно 1000:1; Эти значения получены преимущественно при принятии лекарства натощак. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение среднего значения антагониста AUC после принятия одной дозы пациентами населения в случае манипулированной дозированной формы и среднего значения антагониста AUC после принятия одной дозы пациентами населения в случае интактной дозированной формы составляет примерно 5:1 или больше; примерно 25:1 или больше; примерно 75:1 или больше; примерно 200:1 или больше; или примерно 250:1 или больше. Эти значения получены преимущественно при принятии лекарства натощак. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение среднего значения антагониста AUC после принятия одной дозы пациентами населения в случае манипулированной дозированной формы и среднего значения антагониста AUC после принятия одной дозы пациентами населения, в случае интактной дозированной формы находится в пределах от примерно 5:1 до примерно 250:1; от примерно 5:1 до примерно 20:1; от примерно 5:1 до примерно 150:1; от примерно 5:1 до примерно 100:1; от примерно 5:1 до примерно 75:1; от примерно 5:1 до примерно 25:1, в других вариантах осуществления эти пределы составляют от примерно 25:1 до примерно 250:1: от примерно 75:1 до примерно 250:1; от примерно 100:1 до примерно 250:1; от примерно 150:1 до примерно 1000:1; или от примерно 200:1 до примерно 250:1. Эти значения получены преимущественно при принятии лекарства натощак. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение далее включает методы, чтобы помешать нелегальному использованию опиоидного агониста, применяемого в описанных дозированных формах, где при манипуляции дозированной формы, а потом ее оральном, интраназальном, парентеральным и/или подъязычном применении действие опиоидного агониста блокируется существенно или полностью благодаря высвобождению опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение далее включает методы лечения, например, оральное применение любого варианта лекарственной формы данного изобретения, описанного здесь, которые содержат аналгезирующее средство и предназначены для соответствующих пациентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведены различные частицы, содержащие опиоидный агонист и различные частицы, содержащие опиоидный антагонист, похожи или практически неразличимы друг от друга; сходство или практическая неразличимость частиц могут быть обусловлены следующими факторами: (1) функциональные и нефункциональные слои, (2) одинаковые методы приготовления, которые не требуют наличия слоев, (3) различные методы приготовления, конечные продукты которых похожи или практически неразличимы. (4) различные методы приготовления, конечные продукты которых не похожи, и они подвергаются дальнейшей обработке (например, нанесение слоев) для обеспечения сходства или практической неразличимости, (5) или любой другой метод, который обеспечивает желаемый результат (например, внешность, текстура, запах, вкус, твердость, форма, размер и т.д.). В некоторых вариантах осуществления средний диаметр частиц находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 12 мм; от примерно 0,1 до примерно 2,5 мм; от примерно 0,2 до примерно 6 мм; от примерно 0,5 до примерно 3 мм; от примерно 0,5 до примерно 2 мм; или от примерно 1 до примерно 2 мм. Количество высвобожденного опиоидного антагониста, если такое имеется, при применении интактной формы дозировки имеет значение, при котором аналгезирующее действие дозированной формы остается эффективным. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, находящихся в изолированном комплексе, составляет от примерно 1:1 до примерно 50:1 по весу; преимущественно от примерно 1:1 до примерно 20:1 по весу; или от примерно 15:1 до примерно 30:1 по весу. Весовое соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста указывает на массу активных ингредиентов. Например, масса опиоидного антагониста не содержит общую массу слоя и матрицы, которые вместе изолируют опиоидный антагонист. В некоторых преимущественных вариантах весовое соотношение агониста и изолированного антагониста составляет от примерно 1:1 до примерно 10:1 по весу. В числе орально применяемых дозированных форм данного изобретения, содержащих опиоидный-4 009619 агонист в комбинации с опиоидным антагонистом, который находится в форме, не позволяющей его высвобождение в значительной степени, входят таблетки и капсулы, но данный список не ограничивается этим. Орально применяемые дозированные формы данного изобретения могут содержать любые желаемые фармацевтические наполнители, которые хорошо известны в методике. Дозированные формы орального применения могут быть приготовлены так, чтобы высвобождение опиоидного агониста происходило незамедлительно и/или высвобождение опиоидного агониста контролировалось бы. Дозированные формы данного изобретения, которые невозможно использовать нелегально, полезны для приготовления дозированных форм замедленного действия, которые содержат дозу опиоидного агониста, высвобождение которого затягивается до повышенного периода времени. Больные наркоманией могут взять такие продукты, из которых высвобождение активных компонентов контролируется, и раздроблять, размолоть, настаивать или проводить другие манипуляции над ними с целью быстрого получения из них немедленно абсорбирующей целой дозы, так как такие манипуляции над дозированной формой данного изобретения могут также привести к высвобождению адсорбирующего опиоидного антагониста, данное изобретение дает возможность избегать такое злоупотребление препаратом. Изобретение также касается метода лечения боли при помощи описанной в нем дозированной формы. Метод может включать приготовление дозированной формы орального применения, содержащего высвобождаемый опиоидный агонист и изолированный антагонист, как это описано здесь, а также оральное применение интактной оральной дозированной формы для млекопитающих (например, людей),которые нуждаются в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение также содержит методы приготовления дозированных форм орального применения, которые описаны здесь. В некоторых вариантах в изобретении даны методы приготовления дозированной формы препарата для орального применения, которые включают в себя приготовление прессованием; различные частицы содержат опиоидный антагонист,диспергированный в матрицу, которая содержит гидрофобный материал; слой, содержащий гидрофобный материал, помещается вокруг этих вытянутых частиц, где матрица и слой образуют изолированный комплекс антагониста при применении дозированной формы интактно. Дальше метод может охватить комбинирование изолированного антагониста с высвобождающей формой (например, контролированное высвобождение) опиоидного агониста так, чтобы сохранить целостность изолированного антагониста. Во всех вариантах данного изобретения гидрофобный материал матрицы может совпадать или не совпадать с гидрофобным материалом слоя. Хотя преимущественные варианты осуществления изобретения включают приготовление опиоидного антагониста в форме, которая основательно мешает высвобождению опиоидного антагониста, в изобретении также предусмотрено приготовление формы антагониста, изолированного в значительной степени. Термины изолированный в значительной степени или значительно изолированный означают, что антагонист может быть высвобожден в таких малых количествах, которые не имеют эффекта или воздействие которого незначительно на фоне воздействия аналгезирующего средства при оральном применении дозированной формы человеком по назначению. Согласно данному изобретению имеются некоторые возможности по отношению частиц изолированного комплекса антагониста. Во-первых, матрица способна присоединить антагонист без слоя, а слой повышает способность образования изолированного комплекса. Во-вторых, слой может присоединить антагонист без матрицы, а матрица повышает способность образования изолированного комплекса. Втретьих, матрица не может образовать изолированный комплекс с антагонистом без слоя, слой не может образовать изолированный комплекс с антагонистом без матрицы, а матрица и слой вместе могут образовать изолированный комплекс антагониста (например, матрица и слой могут индивидуально контролировать высвобождение антагониста, но матрица и слой вместе формируют изолированный комплекс антагониста в той же дозированной форме). В первой и во второй возможностях матрица и/или слой повышают способность образования изолированного комплекса, поскольку индивидуально могут обеспечить контролируемое высвобождение антагониста. В некоторых преимущественных вариантах осуществления данного изобретения значительно изолированная форма антагониста является стойкой к слабительным средствам (например, минеральное масло), которые используются при задержании толстокишечного транзита, и она также устойчива к ахлоргидрическим состояниям. В преимущественных вариантах осуществления данного изобретения значительно изолированная форма опиоидного антагониста уязвима к механическим, тепловым и/или химическим манипуляциям,например, таким манипуляциям как измельчение, разрезание, толчение, пережвывание и/или растворение в растворителе с нагреванием (например, выше 45 С) дозированной формы орального применения. При проведении манипуляции нарушается целостность значительной изолированной формы опиоидного антагониста и становится возможным немедленное высвобождение опиоидного антагониста и, тем самым, самое малое - частично, или преимущественно целиком блокируется действие опиоидного агониста. Таким образом, когда дозированная форма орального применения, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист разжевывается, размельчается, перемалывается или растворяется и нагревается в растворе и после этого принимается орально, интраназально, парентерально и/или подъязычно аналити-5 009619 ческое и эйфористическое воздействие опиоида снижается или исчезает. Данное изобретение также включает способ уменьшения потенциальной возможности незаконного использования опиоидного агониста в дозированной форме орального применения. В методе описано изготовление дозированной лекарственной формы опиоидного агониста орального применения. Термин аналитическая активность в данном изобретении означает удовлетворительное понижение или удаление боли с терпимыми побочными воздействиями в соответствии с определением для применении лекарственной формы людьми. Термин незначительное блокирование аналитического воздействия опиоидного агониста в данном изобретении означает, что опиоидный антагонист не блокирует воздействие опиоидного агониста в достаточной степени и не снижает терапевтическую эффективность дозированной формы, предназначенной для обезболивания. Термин манипулирование означает любое механическое, тепловое и/или химическое воздействие, во время которого меняются физические свойства интактной дозированной формы и по крайней мере какая-то часть опиоидного агониста становится доступной для быстрого или незамедлительного высвобождения, или становится возможным использование опиоидного агониста неуместным путем (например, применение парентериально). Манипулирование над интактной дозированной формой может означать, например, измельчение, разрезание, толчение, пережвывание и/или растворение в растворителе, нагревание (например, выше 45 С), или любую комбинацию из этих для достижения соответствующей цели. В некоторых вариантах осуществления изобретения манипуляция над дозированной формой может быть ее растирание в порошок при помощи ступки и пестика. В других вариантах манипулирование может быть осуществлено при помощи измельчателя таблеток с завинчивающимся колпачком или использованием двух столовых ложек из нержавеющей стати. В некоторых вариантах использования ступки и пестика раздробление можно выполнять симулированием жевания. Например, тремя ударами пестика можно симулировать спокойное жевание, шестью ударами пестика можно симулировать умеренное жевание и двенадцатью ударами пестика можно симулировать тщательное жевание. В некоторых вариантах ступку и пестик можно использовать для растирания в порошок дозированной формы, например, 24, 50, 500 или 600 ударами пестика. В некоторых вариантах используется измельчатель таблеток с завинчивающимся колпачком. Дозированная форма помещается в измельчателе и завинчивающийся колпачок накручивается, чтобы раздроблять дозированную лекарственную форму. Потом отвинчивается колпачок, измельчателем стучат по твердой поверхности и дробление повторяют несколько раз. В некоторых вариантах используют столовые ложки из нержавеющей стали. Дозированную форму помещают на одной ложке, а второй ложкой давят дозированную форму на первую ложку и протирают ее движением между двумя ложками. Выражение слой полностью лишен антагониста означает, что слой не содержит опиоидный антагонист, если не принимать во внимание возможность попадания на него малого количества, которое может мигрировать с вытянутых компонентов. Выражение по крайней мере частичное блокирование опиоидного воздействия в данном изобретении означает, что опиоидный антагонист, по крайней мере, существенно блокирует эйфористический эффект опиоидного агониста. Термин контролируемое высвобождение по отношению опиоидного агониста в данном изобретении означает высвобождение лекарства из его формы со скоростью, которая позволяет продлить действие препарата по сравнению с одной дозой обычной (т.е. немедленно высвобождающей) лекарственной формы. Например, обычная лекарственная форма орального применения может высвобождать лекарство,например, в течение 1 ч, тогда как оральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением может высвобождать лекарство, например, в течение от 4 до 24 ч. В данном изобретении термин опиоидный агонист чередуется с терминами опиоид или опиоидное аналгезирующее средство и означает один агонист или комбинацию более чем одного опиоидного агониста, а также используется для обозначения основания опиоида, комбинированных агонистантагонистов, частичных агонистов, их фармацевтически допустимых солей, их стереоизомеров, их эфиров и любой смеси вышеперечисленных. В данном изобретении термин опиоидный антагонист означает один антагонист или комбинацию более чем одного антагониста, а также используется для обозначения соответствующего основания фармацевтически допустимых солей, стереоизомеров, эфиров, сложных эфиров и любой смеси вышеперечисленных. Данное изобретение охватывает возможности использования всех фармацевтически приемлемых солей, приведенных опиоидных агонистов и антагонистов. В число фармакологически допустимых солей, не ограничиваясь этим перечислением, входят соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.д.; соли щлочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.д.; соли органического амина, такие как триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль,этаноламиновая соль,триэтаноламиновая соль дициклогексиламиневая соль,N,N'-6 009619 дибензилэтилендиаминовая соль и т.д.; неорганические кислотные соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.; органические кислотные соли, такие как соль муравьиной кислоты, ацетат, трифлороацетат, малеат, тертрат и т.д.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, ртолуолсульфонат и т.д.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.д. Некоторые опиоидные агонисты и антагонисты, использованные согласно данному изобретению,могут иметь один или два асимметрических центров и могут дать начало энантиомерам, диастереоизомерам или другим стереоизомерным формам. Данное изобретение также предусматривает использование всех таких возможных форм, а также из рацемических и резольвентных форм и их растворов. Когда компонент, который описан здесь, содержит олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, предполагается включение обоих Е и Z геометрических изомеров. Данное изобретение также охватывает все таутомеры. Термин слой означает материал, который расположен вокруг частицы (который, по выбору, может содержать в себе один или более промежуточных слоев; таким является, например, водоизолирующая прослойка), и который может быть использован, например, в качестве оболочки. Наложение слоев на субстраты может быть выполнено при помощи процедуры, известной в методике, например, нанесением покрытия методом распыления, окунанием или глазированием. Термин расположенный вокруг означает, что материал, расположенный вокруг частицы, покрывает по крайней мере часть этой частицы вместе или без ее промежуточного слоя или слоев, которые могут быть расположены между материалом и частицей. В некоторых вариантах материал полностью покрывает частицу. Термин стереоизомеры здесь использован в качестве общего термина для всех изомеров индивидуальных молекул, которые различаются только пространственными ориентациями своих атомов. В их число входят энантиомеры и изомеры соединений, которые имеют более чем один хиральный центр, которые не являются зеркальными отражениями друг друга (диастереоизомеры). Термин хиральный центр означает атом углерода, к которому присоединены четыре разные группы. Термин энантиомер или энантиомерный означает молекулу, которая не накладывается на ее зеркальное отражение и, поэтому является оптически активным, когда энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одно направление, а его зеркальное отображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении. Термин рацемически означает смесь равных частиц энантиомеров и оптически неактивных веществ. Термин растворение означает отделение или концентрирование, или исчерпание одной или двух энантиомерных форм молекулы. Термин X% от веса частицы или X% привес по отношению гидрофобного материала, расположенного вокруг частиц данного изобретения, означает, что гидрофобный материал измеряется как процентный вес в частице, а не процентный вес целой слоистой частицы. Например, 100 мг неслоистых частиц, которые впоследствии подвергаются наслоению с 10% привесом, будут иметь 10 мг гидрофобного материала в слою. Термин диаметр означает диаметр поперечного сечения частиц, который значительно зависит от диаметра отверстия, использованного в процессе вытягивания. Термин длина означает длину вытянутых частиц, которая значительно зависит от интервала разрезания вытянутых волокон. Термин фармацевтический продукт означает дозированную форму, которая годится для применения или используется в качестве компонента дозированной формы. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлено графическое изображение зависимости концентрации налтрексона в плазме от времени в случаях интактньгх РВМ налтрексона HCl (цельный), размельчнных РВМ налтрексона HCl(размельчнный) и таблетки (IR NTX) дозированной формы незамедлительно высвобождаемого налтрексона HCl из примера 1. На фиг. 2 - графическое изображение зависимости концентрации налтрексона (пикограмм/мл) от времени для примера 5. На фиг. 3 - кривая зависимости концентрации налтрексона (пикограмм/мл) от времени для примера 13 а. На фиг. 4 - кривая зависимости концентрации налтрексона (пикограмм/мл) от времени для примера 13 б. Детальное описание Данное изобретение основывается на наблюдении, согласно которому изолированные частицы опиоидного антагониста могут быть улучшены путем покрытия вытянутых частиц опиоидных антагонистов оболочкой, которая понижает вероятность утечки антагониста из интактной лекарственной формы при ее помещении в окружающую жидкость. На основании данного изобретения, когда изолированный антагонист скомбинирован с опиоидным агонистом, преимущественно высвобождается незначи-7 009619 тельное количество антагониста (т.е. то количество, которое не влияет на обезболивающее воздействие агониста) при описанных условиях пользования. В наиболее преимущественном варианте антагонист не высвобождается вообще или высвобождается его неизмеримое количество при описанных условиях пользования. В некоторых вариантах данное изобретение включает дозированную форму орального применения,состоящего из множества частиц, содержащих орально принимаемого терапевтически эффективного количества опиоидного агониста в комбинации с различныими вытянутыми, изолированными частицами,содержащими опиоидный антагонист в количестве, которое может, по крайней мере, значительно блокировать воздействие опиоидного агониста при манипулировании над дозированной формой. Преимущественно различные фармацевтически допустимые частицы, содержащие опиоидный антагонист, а также различные фармацевтически допустимые частицы, содержащие опиоидный агонист, имеют одинаковый вид и, преимущественно, они визуально неразличимы. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения отношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста выбрано так, что при манипулировании над дозированной формой орального применения нарушается целостность частиц, содержащих опиоидный антагонист, происходит высвобождение антагониста в количестве, которое значительно снижает или устраняет эйфористический эффект опиоидного агониста при его применении людьми орально, парентерально, интраназально и/или подъязычно. Например, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения эйфористический эффект опиоидного агониста значительно снижается или устраняется опиоидным агонистом при незаконном применении дозированной формы парентерально и/или подъязычно. В некоторых вариантах при разжевывании, размельчении или растворении и нагревании в растворе с последующим применением орально, интраназально, парентерально и/или подъязычно, анальгетическое или эйфористическое воздействие опиоида значительно снижается или исчезает благодаря высвобождению опиоидного антагониста. В некоторых вариантах воздействие опиоидного наркотика, самое малое, частично блокируется опиоидным антагонистом. В некоторых других вариантах эффект опиоидного препарата значительно блокируется опиоидным антагонистом. В некоторых других вариантах эффект опиоидного наркотика полностью устраняется опиоидным антагонистом. Поскольку интактная дозированная форма данного изобретения не выпускает антагонист в значительном количестве при его правильном применении, количество антагониста можно варьировать шире,чем было бы возможным в случае свободного высвобождения опиоидного антагониста в желудочнокишечной системе при оральном применении лекарства. Опиоидный антагонист в изолированной форме содержит различные вытянутые частицы, включающие опиоидный антагонист, диспергированный в матрицу, где слой расположен вокруг каждой частицы, и матрица и слой образуют изолированный комплекс антагониста. В одном варианте слой содержит фармацевтически допустимый гидрофобный материал. В другом варианте матрица содержит фармацевтически допустимый гидрофобный материал. В еще одном варианте матрица и слой оба содержат фармацевтически допустимый гидрофобный материал. Гидрофобный материал матрицы и слоя могут быть одинаковы или различны. Гидрофобный материал предпочтительно имеется в количестве, не позволяющим антагонисту высвободиться или высвободиться в значительном количестве из матричной оболочки и, таким образом, антагонист не абсорбируется или значительно не абсорбируется при перенесении оральной дозированной лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте. В некоторых предпочтительных вариантах данного изобретения опиоидный антагонист диспергируется в матрицу смягчением и растягиванием, где матрица содержит один или более фармацевтически допустимый гидрофобный материал. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения частицы, содержащие опиоидный агонист, представляют собой вытянутые матрицы, составленные из многих частиц, которые контролируют высвобождение опиоида. В некоторых вариантах было показано, что при манипулировании над матрицей, составленной из многих частиц и контролирующей высвобождение препарата с целью незамедлительного высвобождения опиоидного агониста, только одна порция агониста высвобождается сразу. В некоторых вариантах весовой процент агониста, высвобожденный из вытянутой дозированной формы после манипулирования над ней, при растворении дозированной формы в течение 1 ч в 700 мл ИЖС при помощи запатентованного в США прибора типа II (лопастная мешалка) при 50 об./мин и 37 С составляет не менее 50; не менее 40 или не менее 35%. Поскольку только одна порция опиоидного антагониста может сразу высвободиться из матрицы,которая содержит много частиц, антагонист должен присутствовать в большем количестве, чтобы обеспечить нужное количество высвобожденного антагониста в случае манипулирования над лекарственной формой для достижения цели данного изобретения. Например, если в одном варианте высвобождается 50% антагониста после манипулирования, в дозированную форму нужно добавить 4 мг антагониста, если требуется высвобождение 2 мг антагониста в случае манипулирования над лекарством. Так как дозированные формы орального применения данного изобретения обеспечивают задерживание или значительное задерживание антагониста при применении интактной дозированной формы, увеличение количества-8 009619 антагониста не вызывает освобождение антагониста из интактной дозированной формы в таком количестве, которое может повлиять на аналгезическое действие агониста. Число материалов, используемых в вытянутых частицах данного изобретения, в качестве примера и не ограничиваясь этим перечислением, можно назвать гидрофобные и/или гидрофильные материалы,такие как смолы, целлюлозные эфиры, акриловые смолы, производные белки; легко усваиваемые длинные цепи (C8-C50, особенно С 12-С 40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры гликоля жирных кислот, минеральные и растительные масла и воски (природные и синтетические) и стеариловый спирт; а также полиалкилен гликоля. Материалы могут содержать от 1 до 80% (по весу) хотя бы один гидрофильный или, предпочтительно, хотя бы один гидрофобный материал. Когда вытянутая матрица содержит гидрофобный материал, этот гидрофобный материал является любым гидрофобным материалом, пригодным для этой цели, но предпочтительно выбранным из группы,в состав которой входят щелочные целлюлозы, акриловые и метакриловые кислотные полимеры и сополимеры, шеллак, зеин, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло или их смеси. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения гидрофобным материалом является фармацевтически допустимый акриловый полимер, включая, но не ограничиваясь списком, в который входят любые сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилы метакрилата, цианэтилированные метакрилаты, сополимер аминоалкилированного метакрилата, поли(акрилировая кислота), поли(метакриловая кислота), соролимер метакрилового кислотного алкиламина, поли(метиловый метакрилат). поли(метакриловая кислота)(ангидрид), полиметакрилат, полиакриламид, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидил метакрилата. Акриловые полимеры, используемые в данном изобретении, не ограничиваясь следующим списком,включают сополимеры, содержащие акриловые смолы, синтезированные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты (например, сополимер низкомолекулярного алкилового сложного эфира акриловой кислоты и низкомолекулярного алкилового сложного эфира метакриловой кислоты), которые содержат от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,03 моля три(низкомолекулярный алкил) аммиачной группы на моль использованных акриловых и метакриловых мономеров. В качестве примера подходящей акриловой смолы можно назвать полимер производства компании Rohm Pharma GmbH, торговая марка которого Eudragit RS. Предпочтительно пользуются продуктом Eudragit RS30D. Eudragit RS является водонерастворимым сополимером этилакрилата (ЭА), метилметакрилата (ММ) и триметилметила-аммоний хлористого метакрилата (ТАМ), в котором молярное соотношение ТАМ с остальными компонентами (ЭА и ММ) составляет 1:40. Можно использовать акриловую смолу типа Eudragit RS в форме водной суспензии. В других вариантах гидрофобный материал выбирается из материалов, какими являются одна или более гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза. В некоторых вариантах точка плавления гидрофобных материалов, используемых в данном изобретении, находится в интервале от примерно 30 до примерно 200 С, от примерно 45 до примерно 90 С. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения гидрофобный материал включает природные и синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый,цетиловый или кетостеариловый спирты), жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды),гидрогенизированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновая кислота, стеариновый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные каркасы. В число подходящих восков входят, например, пчелиный воск, сахарный воск и карнаубский воск. В данном изобретении восковым веществом считается любой материал, который обычно находится в твердом состоянии при комнатной температуре и имеет точку плавления в интервале от примерно 30 до примерно 100 С. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения гидрофобный материал включает целлюлозный полимер, выбранный из группы, в число которой входят этилцеллюлоза, бутират ацетата целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы и триацетат целлюлозы. В качестве примера этилцеллюлозы можно назвать целлюлозу с содержанием этоксла от 44 до 50%. Этилцеллюлозу можно использовать в форме спиртового раствора. В некоторых других вариантах в число гидрофобных материалов входят полимолочная кислота, полигликольная кислота или сополимер полимолочной и полигликольной кислоты. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения гидрофобный материал включает целлюлозный полимер, выбранный из группы, в число которой входят эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы, сложный эфир эфира целлюлозы и целлюлоза. В некоторых вариантах целлюлозные полимеры имеют степень замещения (СЗ) на участке ангидроглюкозы с показателем от выше нуля до 3 включительно. Степень замещения указывает на среднее число гидроксильных групп, которые находятся на участке ангидроглюкозы целлюлозного полимера, который замещен замещающей группой. В качестве соответствующих материалов рассматривается полимер из группы, в число которой входят ацилированая целлюлоза, диацилированая целлюлоза, триацилированая целлюлоза, ацетат целлюлозы, диацетат цел-9 009619 люлозы, триацетат целлюлозы, алканилаты моно-, ди- и трицеллюлозы, ароилаты моно-, ди- и трицеллюлозы, алкенилаты моно-, ди- и трицеллюлозы. В качестве примеров можно назвать полимеры, в число которых входят ацетат целлюлозы, СЗ которого до 1 и в составе которого до 21% ацетила; ацетат целлюлозы, который содержит от 32 до 39,8% ацетила: ацетат целлюлозы, СЗ которого от 1 до 2 и содержание ацетила от 21 до 35%; и ацетат целлюлозы, СЗ которого от 2 до 3 и содержание ацетила от 35 до 44,8%. Специфические целлюлозные полимеры включают в себя целлюлозный пропионат, СЗ которого 1,8, содержание пропила от 39,2 до 45% и содержание гидроксила от 2,8 до 5,4%; бутират ацетата целлюлозы, СЗ которого 1,8, содержание ацетила от 13 до 15%, и содержание бутирила от 34 до 39%; бутират ацетата целлюлозы, где содержание ацетила от 2 до 29%, содержание бутирила от 17 до 53% и содержание гидроксила от 0,5 до 4,7; триацилат целлюлозы, СЗ которого составляет от 2,9 до 3 и похожие на это варианты: триацетат целлюлозы, тривалерат целлюлозы, трилаурат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, трисукцинат целлюлозы и триоктановая целлюлоза: диацилаты целлюлозы, СЗ которых находится в интервале от 2,2 до 2,6, например дисукцинат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктановая целлюлоза, дипентановая целлюлоза и подобные сложные эфиры целлюлозы, такие как бутират ацетата целлюлозы, октановый бутират ацетата целлюлозы и пропионат ацетата целлюлозы. В число дополнительных целлюлозных полимеров входят ацетальдегид диметил ацетат целлюлозы,этилкарбамат ацетата целлюлозы, метилкарбамат ацетата целлюлозы, а также ацетат целлюлозы, ацетат диметиламиноцеллюлозы. В некоторых вариантах фармацевтически допустимый гидрофобный материал включает полимер,поддающийся биологическому разложению, включающий сополимер молочной и гликолевой кислоты(ПМГК), полилактид, полигликолид, полиангидрид, сложный полиортоэфир, поликапролактон, полифосфазен, полисахарид, белковый полимер, сложный полиэфир, полидиоксанон, полиглюконат, сополимеры полимолочная-кислота-полиэтилен оксида, поли(гидроксибутират), сложный полифосфоэфир или смесь, или сочетание любых вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления полимер, поддающийся биологическому разложению,включает ПМГК, молекулярный вес которого от примерно 2000 до примерно 500000 Да. Соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет от примерно 100:0 до примерно 25:75, где предпочтительное значение соотношения молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет 65:35. ПМГК можно приготовить по процедуре, описанной в Патенте США 4293539 (Ludwig et al.), которая приведена здесь в качестве ссылки. Вкратце Людвиг приготавливает сополимер путем конденсирования молочной кислоты и гликолевой кислоты в присутствии легко устранимого катализа полимеризации (например, сильная кислотная ионообменная смола, такая как Dowex HCR-W2-H). Количество катализатора не является критическим для полимеризации, но обычно находится в интервале от примерно 0,01 до примерно 20 вес.ч. по отношению общего веса молочной кислоты и гликолевой кислоты вместе. Реакцию полимеризации можно проводить без растворов при температуре от примерно 100 до примерно 250 С в течение от примерно 48 до примерно 96 ч, преимущественно под пониженным давлением, чтобы облегчить устранение воды и сопровождающих продуктов. Потом ПМГК извлекается фильтрованием расплавленной реакционной смеси, растворенной в органическом растворителе, например в дихлорметане или ацетоне, после чего он фильтруется для удаления катализатора. В некоторых преимущественных вариантах вытянутая матрица содержит комбинацию двух или более гидрофобных материалов. В случае наличия двух или более гидрофобных материалов, по крайней мере, один гидрофобный материал выбирается предпочтительно из природных или синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смеси. В качестве примеров можно привести пчелиный воск,карнаубский воск, стеариновый воск и стеариловый воск, но они не ограничиваются этим перечислением. Когда гидрофобным материалом является углеводород, этот углеводород преимущественно имеет точку плавления между 25 и 90 С. Из материалов углеводородных цепей предпочтением пользуются жирные (алифатические) спирты. Смесь может содержать до 60% (по весу), по крайней мере одну, легко усваиваемую длинную цепочку углеводорода. В некоторых предпочтительных вариантах вытянутая матрица содержит до 60% (по весу) по крайней мере одного полиалкилен гликоля. Одна подходящая вытянутая матрица содержит, самое малое, одну водорастворяемую гидроксиалкилировую целлюлозу, по крайней мере один С 12-С 22, предпочтительно С 14-С 22, алифатический спирт и по выбору, по крайней мере один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкил целлюлоза преимущественно представляет собой гидрокси(от C1 до С 6)алкилцеллюлозу, какими являются гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза. Количество гирроксиалкилцеллюлозы в дозированной форме орального применения определяется, в частности, согласно нужному значению точной нормы высвобождения активного агента. Алифатическим спиртом может служить, например,лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако в особенно предпочтительных вариантах алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или кетостеариловый спирт. Количество алифатического спирта в дозированной форме орального применения определяется, в частности,согласно нужному значению точной нормы высвобождения активного агента. Оно также может варьиро- 10009619 вать в зависимости от присутствия полиалкиленгликоля в дозированной форме орального применения. При отсутствии полиалкилен гликоля дозированная форма орального применения предпочтительно содержит алифатический спирт в количестве между приблизительно 20 и приблизительно 50% (по весу). Когда хотя бы один полиалкилен гликоль присутствует в дозированной форме орального применения,общий вес алифатического спирта и полиалкилен гликоля предпочтительно находится между 20 и 50%(по весу) от общего веса дозированной формы. В одном варианте соотношение между гидроксиалкил целлюлозой или акриловой смолы и алифатического спирта или полиалкилин гликоля определяет в существенной степени скорость высвобождения активного агента из лекарственной формы. Соотношение между гидроксиалкил целлюлозой и алифатическим спиртом или полиалкилин гликолем составляет предпочтительно от 1:2 до 1:4 и особенно предпочтительно от 1:3 до 1:4. В качестве полиалкиленгликоля, например, может быть полипропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Средний молекулярный вес полиалкиленгликоля предпочтительно находится между 1000 и 15000,а особенно предпочтительно между 1500 и 12000. Другая подходящая вытянутая матрица содержит алкилцеллюлозу (особенно, этил целлюлозу) от С 12 до С 36 алифатического спирта и по выбору полиалкиленгликоль. Другая подходящая вытянутая матрица содержит акриловый полимер (особенно, EudragitPRSO) от С 12 до С 36 алифатического спирта и по выбору полиалкиленгликоль. В некоторых предпочтительных вариантах матрица содержит комбинацию по крайней мере из двух фармацевтически допустимых материалов. Как это описано выше, различные вытянутые частицы, содержащие фармацевтически допустимую матрицу, в которой находится опиоидный антагонист, покрыты слоем из одного или более гидрофобных материалов, которые вместе с материалом матрицы могут образовать изолированный комплекс опиоидного антагониста. Гидрофобный материал покрытия можно выбрать из любого вышеуказанного. В некоторых преимущественных вариантах гидрофобным материалом является целлюлозный материал или полимер, акриловый полимер или их комбинация. Каждый из терминов первый гидрофобный материал, второй гидрофобный материал и третий гидрофобный материал означает содержание одного или более гидрофобных материалов, по крайней мере, в частично диспергированной или ламинарной форме. В вариантах, где в слое находится более чем один гидрофобный материал, эти гидрофобные материалы могут быть диспергированы между собой или частично взаимно диспергированы. В качестве альтернативного варианта гидрофобные материалы могут быть расположены слоями. Например, слой, вес которого составляет 25 вес.% частиц, могут иметь 15% этилцеллюлозный слой от веса частиц и 10% слой акрилового полимера от веса частиц, который размещен вокруг этилцеллюлозного слоя. Композицию оболочки можно использовать путем ее напыления на множество вытянутых частиц при помощи любого подходящего оборудования для распыления известного в методике. Например,можно использовать систему Вурстера для нанесения псевдоожиженного слоя. При помощи этого метода воздушная струя, направленная снизу, разжижает материал для покрытия и высушивает оболочку по ходу ее напыления. Толщина оболочки зависит от показателей конкретного использованного состава оболочки. В гидрофобные материалы, которые подходят для наслоения на вытянутые частицы данного изобретения, входят целлюлозные материалы и полимеры, в том числе алкилцеллюлозы. Одним предпочтительным алкилцеллюлозным полимером является этилцеллюлоза, хотя другие целлюлозные и/или алкилцеллюлозные полимеры вполне могут быть использованы отдельно или в комбинации, т.е. гидрофобное покрытие может быть сделано целиком или частично из них. Одним водным дисперсионным раствором этилцеллюлозы, имеющимся в продаже, является Aquacoat (FMC Corp., Филадельфия, Пенсильвания, США), который приготавливается путем разбавления этилцеллюлозы в водонесмешивающемся органическом растворителе, а потом полученный раствор эмульсируется в воде при присутствии поверхностно-активного вещества и стабилизатора. После гомогенизации, чтобы получить субмикронные капли, органический растворитель испаряется под вакуумом для образования псевдолатекса. Еще одним водным дисперсионным раствором этилцеллюлозы, имеющимся в продаже, являетсяSurelase (Colorcon, Inc., Уэст-Пойнт, Пенсильвания, США). Этот продукт приготавливается добавлением смягчителя в дисперсию во время процесса производства. Разогретый полимер, смягчитель (дибутил себацинат) и стабилизатор (олеиновая кислота) приготавливаются как гомогенная смесь, которая потом растворяется в щелочном растворителе для получения водной дисперсии, которую можно наносить непосредственно на различные частицы. В других предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения в качестве гидрофобного материала слоя используется фармацевтически допустимый акриловый полимер, включая, но не ограничиваясь материалами из следующего списка: сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метил метакрилата, этоксильный этид метакрилатов, цианоэтил метакрилата, по- 11009619 ли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер алкиламида метакриловой кислоты, поли(метил метакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метил метакрилат), полиакриламид, сополимер аминоакрил метакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты), сополимеры глицидил метакрилата и их комбинации. В некоторых предпочтительных вариантах акриловый полимер содержит один или более сополимеров аммония метакрилата; сополимеры аммония метакрилата хорошо известны в методологии, и они досконально описаны NF XVII, как полностью полимеризированные полимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных групп аммония. В некоторых предпочтительных вариантах может стать необходимым объединение двух или более сополимеров аммония метакрилата, которые имеют разные физические свойства, такие как разные молярные соотношения четвертичных групп аммония с нейтральными сложными эфирами (мет)акрила. В некоторых вариантах акриловый слой содержит смесь двух глазурь акриловой смолы, производителем которой является Rohm Pharma (Дармстат, Германия), под торговыми знаками EudragitRL30D иEudragitRS30D соответственно. EudragitRL30D и EudragitRS30D являются сополимерами сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, которые содержат малые количества четвертичных групп аммония; молярное соотношение групп аммония с остаточными сложными эфирами нейтрального(мет)акрила составляет 1:20 в EudragitRL30D и EudragitRS30D. Средный молекулярный вес составляет 150000. Коды RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) указывают на проницаемые способности этих агентов. В некоторых вариантах в данном изобретении EudragitRS выбран из группы,в состав которой входят EudragitRSPM, EudragitRSPO, EudragitRS100, EudragitRS12,5 и их смеси. Под названием EudragitRSPM представлены обычные, неизмельченные порошки EudragitRS, под названием EudragitRSPO представлены мелко измельченные порошки EudragitRS, под названиемEudragitRLPM, EudragitRLPO, EudragitRL100, EudragitRL12,5 и их смеси. Обозначения РМ,РО, 100 и 12,5 имеют те же значения, как в случае EudragitRS. В данном изобретении также используется смесь компонентов из серии EudragitRS и из серии EudragitRL в любых соотношениях. Дисперсии данного изобретения EudragitRL/RS могут быть перемешены вместе с любым нужным соотношением для получения изолированного комплекса, имеющего желающий профиль растворимости. Например, могут быть получены нужные комплексы покрытия с использованием 100% EudragitRL,50% EudragitRL и 50% EudragitRS, a также 10% EudragitRL: 90% EudragitRS. Конечно, в методике также предусмотрено использование других акриловых полимеров, таких как, например, EudragitL. Слой можно нанести в форме органического или водного раствора, или дисперсии. После нанесения слоя на множество фармацевтически допустимых частиц, содержащих опиоидный антагонист, должен увеличиться на приблизительно 2-25% для получения желательного изолированного комплекса. Оболочки, полученные при помощи водяных дисперсий, детально описаны в Патентах США 5273760 и 5286493. Другие примеры нанесения оболочки, которые могут быть использованы в соответствии с данным изобретением, описаны в Патентах США 5324351; 5356467 и 5472712. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения множество вытянутых частиц содержат опиоидный антагонист, представленный в виде слоев гидрофобных материалов, диспергированных в воде; водная дисперсия гидрофобного материала предпочтительно содержит эффективное количество смягчителя. В вариантах осуществления данного изобретения, где слой приготавливается из гидрофобного материала, диспергированного в воде, добавление эффективного количества смягчителя в водную дисперсию улучшает физические свойства слоя. Например, так как этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не формирует гибкие слои при нормальных условиях наслоения, желательно добавление смягчителя в оболочном растворе этилцеллюлозы. В общем, количество смягчителя в растворе определяется в соответствии с концентрацией формированного слоя, например, чаще всего она составляет от примерно 1 до примерно 50 вес.% в формированном слое. Примерами подходящих смягчителей этилцеллюлозы служат водонерастворимые смягчителы, такие как дибутилсебацинат, диэтид фталат, триэтил цитрат, трибутил цитрат и триацетин, хотя можно использовать и другие водорастворимые смягчители (такие как ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры фталатов, касторовое масло и т.д.). Триэтил цитрат является самым преимущественным смягчителем этой целлюлозы. Примерами потенциально подходящих смягчителей для акриловых полимеров данного изобретения служат сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтил цитрат NF XVI, трибутил цитрат, дибутил фталат и пропилен гликоль, но этот список не ограничивается данным перечислением. Другие смягчители, которые считаются подходящими для повышения эластичности пленок, сделанных из акриловых слоев, таких как EudragitRL/RS, растворы, предназначенные для покрытия, включая полиэтиленглико- 12009619 ли, диэтилфталат, касторовое масло и триасетин. Триэтил цитрат является особенно предпочтительным смягчителем для водных дисперсионных препаратов акриловых полимеров. Смягченный гидрофобный материал можно наслоить на множество фармацевтически допустимые частицы, которые содержат опиоидные антагонисты. Нанесение можно выполнять напылением при помощи любого подходящего оборудования, известного в методике. В предпочтительном методе используется система Вурстера для нанесения псевдоожиженного слоя. При помощи этого метода воздушная струя, направленная снизу, разжижает покрывочный материал и высушивает оболочку по ходу ее напыления. Растворы для нанесения оболочки данного приобретения помимо гидрофобных материалов, смягчителя и растворителя (например, воды) могут также содержать краситель для обеспечения элегантности и отличительной чертой продукта. В число подходящих красителей входят вещества, вызывающие дисперсию света, приготовленные на основе спирта или пропилен гликоля, молотые алюминиевые пигменты и глушители, такие как пигменты диоксида титана и оксида железа. Красители можно добавлять диспергированием в гидрофобный материал во время процесса нанесения оболочки. В качестве альтернативного варианта могут быть использованы любые подходящие методы окраски лекарственных форм данного изобретения. Например, для фармацевтически допустимых покрытых частиц можно использовать такой краситель покрытия как Opadry. В некоторых вариантах можно использовать малое количество талька для снижения клейкости водных дисперсий во время процесса нанесения оболочки и/или чтобы действовать как глянцующее средство. Множество фармацевтически допустимых частиц могут содержать опиоидный агонист, который диспергирован в матрицу, контролирующую высвобождение агента. Матрица контролирует медленное высвобождение опиоидного агониста в определенный период времени, например, при оральном применении лекарства, когда она попадает в желудочный сок, а потом - в кишечную жидкость. Матрица частиц преимущественно обеспечивает контролируемое высвобождение агониста в течение от примерно 8 до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 12 до примерно 24 ч. Матрица, контролирующая высвобождение агента, которая используется в частицах, содержащих опиоидный агонист, может содержать вышеописанные гидрофильные и/или гидрофобные материалы (такие как смолы, сложные эфиры целлюлозы, акриловые смолы, производные материалы белков; легко усваиваемые длинные цепи (C8-C50, особенно C12-C40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты,глицериновые сложные эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и воски (природные и синтетические) и стеариловый спирт, а также полиалкиленгликоли). В некоторых вариантах частицы, содержащие опиоидный агонист, могут содержат матрицу, которая незамедлительно высвобождает агент, а на ее поверхности находится слой, контролирующий высвобождение. Слой с контролирующим высвобождением может содержать один или более гидрофобные материалы, описанные выше. В некоторых вариантах множество фармацевтически допустимых частиц, содержащих опиоидный агонист, по выбору покрыты одним или более материалом, которые используются: (1) для урегулирования высвобождения опиоидного агониста; (2) для защиты лекарственной формы; (3) для обеспечения такой оболочки, которая практически не отличается от оболочки частиц, которые содержат антагонист: или комбинация (1), (2) и (3) вариантов. Например, в одном варианте оболочка высвобождает агент в зависимости от рН или независимо от рН, например, при попадании в желудочно-кишечную жидкость. Оболочка, которая высвобождает опиоид в зависимости от рН, используется для высвобождения агента в желудочно-кишечном тракте, например в желудке или в тонкой кишке. Таким образом, обеспечивается профиль абсорбции, которая позволяет удалять боль пациентов самое малое в течение примерно 8 ч и предпочтительно в течение от примерно 12 до примерно 24 ч. Когда выбирается слой, проницаемость которого не зависит от рН, лекарство предназначено для высвобождения опиоида независимо от изменения рН в окружающей жидкости, например в желудочно-кишечном тракте. Также возможно создание композиций, которые высвобождают часть агента в нужное место в желудочно-кишечном тракте, например в желудке, а остальная доза высвобождается в другом месте желудочно-кишечного тракта, например в тонкой кишке. В некоторых вариантах множество фармацевтически допустимых частиц, содержащих опиоидный агонист или опиоидный антагонист, подвергаются обработке для хранения. Предпочтительно обрабатываются частицы до достижения того уровня, когда внутренняя точка множества фармацевтически допустимых частиц приобретает стабильное свойство для растворения (или не растворения). Внутреннюю точку обработки можно определять сравнением профиля (кривую) растворения дозированной формы непосредственно после обработки с профилем (кривым) дозированной формы после нахождения препарата в условиях ускоренного разложения, например, в течение минимум одного месяца при температуре 40 С и относительной влажности 70%. Способ получения обработанных препаратов детально описано,например, в патентах США 5324351; 5356467 и 5472712. В некоторых вариантах множество фармацевтически допустимых частиц, содержащих опиоидный агонист и/или фармацевтически допустимых частиц, содержащих опиоидный антагонист, покрыты плен- 13009619 кой, изготовленной из материала, который существенно не влияет на высвобождение опиоидного агониста и/или опиоидного антагониста из фармацевтически допустимых частиц. В некоторых вариантах используется оболочка Opadry для покрытия множества фармацевтически допустимых частиц. Оболочка,если она имеется, предпочтительно используется для существенного понижения агломерации частиц или для того, чтобы сделать неразличимыми друг от друга частиц, содержащих антагонист, и частиц, содержащих агонист. Предпочтительно оболочка данного изобретения может образовать крепкую, прочную пленку, которая имеет гладкий и приятный вид и может держать пигменты и другие нетоксичные,инертные и неклейкие добавки оболочки. Кроме вышеуказанных ингредиентов любая или обе частицы, содержащие опиоидный агонист и частицы, содержащие опиоидный антагонист, могут также содержать подходящие количества других материалов, в число которых входят разбавители, скользящие вещества для производства таблеток, связующие вещества, вспомогательные средства для гранулирования, сфероидизирующие агенты, красители, ароматизаторы и глянцеватели, которые известны в фармацевтической технологии. Количества таких дополнительных материалов должны быть достаточными для получения желательного эффекта в случае лекарственной формы. Примеры скользящих веществ включают стеарат магния, стеарат натрия, стеариновую кислоту,стеарат кальция, олеат магния, олеиновую кислоту, олеат калия, каприловую кислоту, стеариловый фумарат натрия и пальмитат магния, но данный список не ограничивается этим перечислением. Подходящие связующие вещества, такие как низковязкие, водорастворимые полимеры, хорошо известны в фармакологической технологии. Однако преимуществом пользуется водорастворимая гидроксильная низкощелочная целлюлоза, такая как гидроксильная пропиловая целлюлоза. В число красителей входят диокид титана и/или пищевые красители, которые известны как F. D.С красители, а также природные красители, такие как экстракт виноградной кожи, красный свекольный порошок, бета-каротин, аннатто, кармин, куркума, паприка и комбинация выше перечисленных. Ароматизаторы, используемые в композиции, могут быть выбраны из следующего списка: ароматные синтетические масла и ароматные приправки и/или природные масла, экстракты растительных листьев, цветков, фруктов, а также комбинация выше перечисленных. Конкретные примеры фармацевтически допустимых носителей, растворителей, вспомогательных средств для гранулирования, глянцевателей и других наполнителей, которые могут быть использованы для приготовления оральных дозированных форм, описаны в Справочнике фармацевтических наполнителей, изданном Фармацевтической ассоциацией Америки (1986). Могут быть использованы ряд процессов для приготовления дозированных форм данного изобретения, где использованная техника не разрушает целостность изолированных комплексов антагониста(например, при комбинировании антагонистических частиц с агонистическими частицами). Нарушение целостности изолированных антагонистических частиц может вызывать высвобождение опиоидного антагониста в таком количестве, которое снижает эффективность агониста при применении интактной дозированной формы. Предпочтительный процесс приготовления частиц данного изобретения осуществляется при помощи методов смягчения-вытягивания или смягчения-гранулирования. В общем, метод смягчениягранулирования подразумевает плавление и размягчение гидрофобного материала, который обычно находится в твердой форме, например, смолы и введения порошкового препарата в них. В некоторых вариантах дополнительные гидрофобные субстраты, например, этилцеллюлоза или водорастворимый акриловый полимер могут быть добавлены в расплавленный или смягченный гидрофобный материал. Дополнительный гидрофобный материал может содержать один или более термопластические вещества, подобные воску. В некоторых вариантах отдельные вещества, подобные воску, использованные в лекарственной форме, должны быть значительно недеградирующими и нерастворимыми в жидкостях желудочно-кишечного тракта в течение первых фаз высвобождения. Полезные вещества, подобные воску, могут характеризоваться показателем растворимости в воде со значением ниже 1:5000 (по весу). В некоторых вариантах приготовление подходящей размягченной и вытянутой матрицы данного изобретения может включать этапы перемешивания опиоидного агониста или опиоидного антагониста вместе с минимум одним гидрофобным материалом для получения гомогенной смеси. Потом гомогенная смесь нагревается до температуры, достаточной, по крайней мере, для достаточного смягчения смеси для ее вытягивания. Таким образом, получается вытянутая гомогенная смесь, например, для формирования удлиненных нитей. Преимущественно эти удлиненные формы остывают и режут на множество частиц(например, множество частиц лекарственной формы), используя любой способ, известный в методике. Вытянутые формирования имеют средний диаметр преимущественно от примерно 0,1 до примерно 12 мм, от примерно 0,1 до примерно 2,5 мм, от примерно 0,2 до примерно 6 мм, от примерно 0,5 до примерно 3 мм, от примерно 0,5 до примерно 2 мм или от примерно 1 до примерно 2 мм. Подходящие гидрофобные материалы, которые используются для приготовления размягченных и вытянутых частиц, включают акриловые полимеры, целлюлозные полимеры и алифатические спирты,как они описаны выше, но этот список не ограничивается этим перечислением. Один из возможных процессов приготовления смягченных и вытянутых препаратов данного изо- 14009619 бретения включает плавление гидрофобного материала, терапевтически активного агента и выбранного связующего вещества непосредственно в вытягивающее устройство, где происходит перемешивание и нагревание ингредиентов для образования гомогенной смеси; потом гомогенная смесь вытягивается, и образуются длинные нити; после этого нити из гомогенной смеси остывают; нити нарезают на частицы размером от примерно 0,1 мм до примерно 12 мм. В этом аспекте данного изобретения осуществляется относительно длительная процедура изготовления. Диаметр шприц-машины или выходного отверстия можно настраивать на разные толщины вытянутых ниток. Кроме того, выходное отверстие шприц-машины необязательно должно быть круглым; оно может быть продолговатым, прямоугольным и т.д. Нити можно нарезать на частицы при помощи горячей проволочной пилы, ножевого режущего устройства и т.д. Размягченные и вытянутые матрицы могут, например, находится в гранулированной, сфероидальной или подушечной форме, в зависимости от формы выходного отверстия шприц-машины. В данном изобретении все следующие термины размягченные и вытянутые частицы и система (системы) размягченных и вытянутых матриц, множество размягченных и вытянутых отдельных частиц и размягченные и вытянутые частицы означают множество единиц, предпочтительно имеющих одинаковый размер и/или форму и содержащих один или более активный агент и один или более наполнитель, преимущественно содержащих гидрофобный материал, как это описано здесь. В этом отношении размягченные и вытянутые частицы имеют диаметр и/или длину в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 12 мм; от примерно 0,1 до примерно 2,5 мм; от примерно 0,2 до примерно 6 мм; от примерно 0,5 до примерно 3 мм; от примерно 0,5 до примерно 2 мм или от примерно 1 до примерно 2 мм. Кроме этого, здесь подразумевается, что размягченные и вытянутые матрицы могут иметь любую геометрическую форму в пределах этого размерного диапазона. В некоторых вариантах вытянутый препарат можно нарезать на нужные длины и разделять на единицы дозировки опиоидного антагониста или опиоидного агониста без осуществления этапа придания сферической формы лекарственным формам. В других вариантах осуществления данного изобретения размягченный и вытянутый материал приготавливается без включения в него опиоидного агониста и/или опиоидного антагониста, которые добавляются позже к шприцованной заготовке. Обычно в такие композиции лекарственные средства перемешиваются с материалом матрицы до вытягивания, а потом из полученной смеси образуют множество отдельных частиц при помощи известных методов. Такие композиции могут быть предпочтительными,например, когда опиоидный агонист или опиоидный антагонист, находящийся в композиции, чувствителен к температурам, нужным для смягчения одного или более гидрофобного материала. В некоторых вариантах производственных процессов множество фармацевтически допустимых частиц подвергаются процессу вытягивания/придания сферической формы. Для этого процесса опиоидный агонист промокается и перемешивается со связующим веществом, выдавливается через дырчатый лист или трафарет и помещается на вращающий диск. Заготовка преимущественно ломается по частям,которые, вращаясь на вращающей тарелке, принимают сферические и сфероидальные формы или форму округленного стержня. Согласно этому методу предпочтительного процесса и композиции используется вода для орошения смеси, в состав которой входят, например, от примерно 20 до примерно 75% производные целлюлозы, перемешанные, например, с примерно 80-25% опиоидного агониста или опиоидного антагониста. В некоторых вариантах процесс производства множества фармацевтически допустимых частиц включает использование органического растворителя для облегчения перемешивания опиоидного антагониста или опиоидного агониста в материале матрицы. Этот метод можно использовать, когда намеревается использование материала матрицы, имеющего неподходяще высокую точку плавления, и использование материала в расплавленном виде может привести к разложению препарата и материала матрицы,или же получится нежелательная вязкость расплавленного материала, не позволяющая смешиванию лекарственного средства (например, опиоидного агониста или опиоидного антагониста) с материалом матрицы. Лекарственное средство и материал матрицы могут быть соединены при помощи добавления растворителя и образования пасты, а потом смесь прессуется через специальную форму для получения гранул, из которых убирается растворитель. В качестве альтернативы лекарство и растворитель можно комбинировать использованием такого количества растворителя, которое полностью растворяет материал матрицы, и полученный раствор (который может содержать твердые частицы лекарства) выливается в форму и сушится для образования множества фармацевтически допустимых частиц. Данная техника пользуется предпочтением; материалом матрицы является высокомолекулярный синтетический полимер,например эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы. Обычно в данном процессе используют следующие растворители: ацетон, этанол, изопропанол, этиловый ацетата и их смеси. Как это сказано выше, множество вытянутых частиц, содержащих опиоидный антагонист, имеют слой, который преимущественно содержит гидрофобный материал и расположен вокруг каждой частицы. Предпочтительно наслоенные частицы, содержащие опиоидный антагонист, значительно снижают или мешают высвобождению опиоидного антагониста, тогда как фармацевтически допустимые частицы,содержащие опиоидный агонист, предпочтительно обеспечивают контролируемое высвобождение опиоидного агониста в течение периода времени от примерно 8 до примерно 24 ч или более, а более предпоч- 15009619 тительно в течение периода времени от примерно 12 до примерно 24 ч. В преимущественных вариантах слой, расположенный вокруг матрицы с содержанием антагониста,является непроницаемым для антагониста и нерастворимым или существенно нерастворимым в системе желудочно-кишечного тракта. Преимущественно при оральном применении людьми интактной дозированной формы данного изобретения опиоидный антагонист не высвобождается значительно и, следовательно, не абсорбируется в организме. Таким образом, хотя опиоидный антагонист присутствует в дозированной форме, он значительно не блокирует анальгетитеское воздействие опиоидного агониста. Однако, при манипулировании над дозированной формой опиоидный антагонист высвобождается и, по крайней мере, частично блокирует эффект опиоидного агониста. Этот аспект данного изобретения можно использовать для понижения возможности злоупотребления или незаконного использования опиоидного агониста, находящегося в дозированной форме орального применения. Например, если кто-нибудь попытается нелегально использовать наркотическое средство, входящее в дозированную форму орального применения данного изобретения, например, путем пережевывания, дробления, растирания или растворения в растворителе с нагреванием (например, выше от примерно 45 до примерно 50 С), повреждаются слой и матрица, и они не смогут удержать опиоидный антагонист. При применении манипулированной дозированной формы высвобождается опиоидный антагонист и предпочтительно и значительно блокирует эйфористический эффект опиоидного агониста. Множество фармацевтически допустимых частиц (т.е. наслоенные вытянутые частицы опиоидного антагониста и частицы опиоидного агониста) данного изобретения потом объединяются в дозированную форму орального применения, для чего преимущественно используются обычные наполнители, известные в технологии. В одном преимущественном варианте дозированные формы орального применения приготавливают с содержанием опиоидньгх агонист-содержащих частиц и опиоидных антагоинистсодержащихся частиц,находящихся в капсуле. Например, множество фармацевтически допустимых частиц можно класть в желатиновую капсулу в достаточном количестве для достижения эффективной дозы замедленного высвобождения во время проглатывания. Капсула может быть закрыта герметично или она может быть не закрыта для позволения рассыпания частиц. В другом варианте подходящее количество наслоенных частиц, содержащих антагонист, находится в комбинации с частицами, содержащих опиоидный агонист, и они спрессованы в таблетке орального применения так, что существенно не нарушена целостность множества фармацевтически допустимых частиц. В другом варианте подходящее количество наслоенных частиц, содержащих антагонист, находится в комбинации с композициями, содержащих опиоидный агент (например, гранулы с замедленным высвобождением), и они спрессованы в таблетке, где антагонист-содержащие частицы встроены в матрицу агониста так, что существенно не нарушена целостность множества фармацевтически допустимых частиц. Методы и композиции для приготовления таблеток (спрессованных или мягких), капсул (твердых или из мягкого желатина) и пилюлей также описаны в литературе Фармацевтическая наука Ремингтона(Remington's Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980). В некоторых вариантах оральные дозированные формы также могут содержать определенное количество незамедлительно высвобождающегося опиоидного агониста для получения быстрого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах незамедлительно высвобождающийся опиоидный агонист может находиться в комплексе, например, как отдельные подушки в желатиновой капсуле, или они могут быть нанесены на поверхность оболочки агонистсодержащих частиц после приготовления дозированной формы. Композиции с контролируемым высвобождением данного изобретения преимущественно замедляют высвобождение опиоидного агониста, например, во время проглатывания и попадания в желудочный сок, а потом в кишечную жидкость. Профиль контролируемого высвобождения комплексов данного изобретения можно модифицировать, например, использованием разного количества замедлителей, т.е. гидрофобного материала, использованием разного количества смягчителя по отношению гидрофобному материалу, добавлением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением метода производства и т.д. В предпочтительных вариантах опиоидные агонисты, используемые в данном изобретении, включают, но не ограничиваются следующими веществами: альфенталин, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, бензитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, десоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, ептазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторплин, фентанил и производные, героин, дигидроксикодеинон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леморан, левофенацилморфан,лофентанил. меперидин. мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мироплиин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодеинон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пими- 16009619 нодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол,их фармацевтически допустимые соли и смеси любых вышеуказанных веществ. В некоторых вариантах количество опиоидного агониста в дозированной форме может быть от примерно 75 нг до примерно 750 мг. В преимущественных вариантах опиоидный антагонист выбран из группы, в состав которой входят: налтрексон, налоксон, налмефен, циклазацин, леваллорфан, их фармацевтически допустимые соли и смеси любых вышеуказанных веществ. В некоторых предпочтительных вариантах в качестве опиоидного антагониста используется налтрексон или его фармацевтически допустимая соль (например, налтрексонHCl). В некоторых вариантах количество опиоидного антагониста, присутствующего в значительно изолированной форме, может составлять от примерно 0,5 до примерно 50 мг, от примерно 1 до примерно 25 мг, от примерно 2 до примерно 20 мг, от примерно 5 до примерно 15 мг, от примерно 2 до примерно 10 мг, от примерно 4 до примерно 10 мг или от примерно 6 до примерно 8 мг. Налоксон является опиоидным антагонистом, у которого нет почти никакого агонистического воздействия. При подкожном применении дозы, содержащей до 12 мг налоксона, не имеют субъективно заметных воздействий, а 24 мг налоксон вызывает всего лишь легкую дремоту. Малые дозы налоксона(0,4-0,8 мг), принятые людьми подкожно или внутримышечно, блокируют или быстро снимают эффекты морфиноподобного опиоидного агониста. Один мг налоксона, введенный внутривенно, показывает полную блокировку эффекта 25 мг героина. Показано, что налоксон действует почти мгновенно после его внутривенного введения. Препарат абсорбируется после орального применения, но показано, что он быстро переходит в неактивную форму, как только попадает в печень, так что, как показано, в этом варианте его активность значительно меньше по сравнению с его парентеральным применением. Показано, что оральная доза меньше 1 г почти полностью метаболизируется за меньше, чем 24 ч. Также было показано,что абсорбируется 25% налоксона, принятого подъязычно, Weinberg, et al., Sublingual absorption of Selected Opioid Analgesics. Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340. Другие опиоидные антагонисты, например циклазоцин и налтрексон, оба из которых имеют циклопропилметиловые замещения на атомах азота, в большей степени сохраняют свою активность при оральном применении и время их действия гораздо дольше - примерно 24 ч после орального применения. В преимущественном варианте осуществления данного изобретения опиоидные агонисты включают оксикодеинон, дигидроксикодеинон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, кодеин или их фармацевтически допустимые соли, в качестве опиоидного антагониста использован налтрексон или его фармацевтически допустимая соль, а используемые количества составляют от примерно 2 до примерна 15 мг, от примерно 5 до примерно 10 мг или от примерно 6 до примерно 8 мг. В вариантах, в которых в роли опиоидного агониста выходит дигидроксикодеинон или его фармацевтически допустимая соль, в оральной дозированной форме замедленного высвобождения может находиться обезболивающее вещество в количестве от примерно 8 до примерно 50 мг дигидроксикодеинона или его соли в единице дозы. В оральных дозированных формах замедленного высвобождения, где терапевтически активным опиоидом является гидроморфон или его фармацевтически допустимая соль, в одной дозе содержится от примерно 2 до примерно 64 мг гидроморфона или его соль. В других вариантах опиоидный агонист включает морфин или его фармацевтически допустимую соль, и соответствующая оральная дозированная форма замедленного высвобождения данного изобретения содержит от примерно 2,5 до примерно 800 мг морфона или его соль. Еще в другом варианте опиоидный агонист включает оксикодеинона или его фармацевтически допустимую соль, и соответствующая оральная дозированная форма замедленного высвобождения содержит от примерно 2,5 до примерно 800 мг оксикодеинона или его соль. В некоторых преимущественных вариантах оральная дозированная форма замедленного высвобождения содержит примерно 5, 10, 20, 40, 60, 80, 160 или 320 мг оксикодеинон гидрохлорида. В технологии известны композиции замедленного высвобождения, содержащие оксикодеинон. В некоторых вариантах опиоидный агонист включает трамадол и или его фармацевтически допустимую соль, и соответствующие оральные дозированные формы замедленного высвобождения содержат от примерно 25 до примерно 800 мг трамадола или его соль в единице дозы. Дозированная форма может содержать более чем один опиоидный агонист для обеспечения эквивалентного терапевтического эффекта с терапевтическим эффектом, достижимым одним агонистическим продуктом. В качестве альтернативы дозированная форма может содержать эквивалентное молярное количество других солей опиоидных агонистов, которые используются в данном изобретении. В некоторых вариантах в дозированную форму добавляют стабилизатор для предупреждения деградации опиоидного антагониста. В некоторых вариантах в списке стабилизаторов, использованных в дозированной форме, не ограничиваясь следующим перечислением, входят, например, органические кислоты, карбоксильные кислоты, кислотные соли аминокислот (например, цистеина, L-цистеина, гидрохлорида цистеина, гидрохлорида глицина или дигидрохлорида цистеина), метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота и ее производные, яблочная кислота, изоаскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, пальмитиновая кислота, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, гидрофосфата кальция, сернистый ангидрид, сульфит натрия, бисульфит натрия, токоферол, а также водо- и жирорастворимые производные, такие как токоферсолан или ацетат токоферола, сульфиты, бисульфиты- 17009619 и сероводороды или щелочные металлы, щлочно-земельные металлы и другие металлы, сложные РНВ эфиры, галлаты, бутилированый гидроксианизол (БГА) или бутилированый гидрокситолуол (БГТ), и 2,6 ди-t-бутил-альфа-диметиламино-р-крезол, t-бутил-гидрохинон, ди-t-амил-гидрохинон, ди-t-бутилгидрохинон, бутил-гидрокси-толуол, бутил-гидрокси-анизол, пирокатехин, пирогаллол, пропил/галлат и нордигидрогваяретовая кислота, а также низкомолекулярные жирные кислоты, фруктовые кислоты,фосфорные кислоты, сорбиновая и бензойнная кислоты, а также их соли, сложные эфиры, производные и изомерические структуры, аскорбиловый пальмитат, лецитины, производные моно- и полигидроксилированного бензола, этилендиаминтетраацетатовая кислота и ее соли, цитракотовая кислота,конидентрин, диэтилкарбонат, метилен-диоксифенолы, кефалины, ,'-дитиопропионовая кислота, бифенил и другие производные фенила, их фармацевтически допустимые соли и смеси. Кроме опиоидного агониста и опиоидного антагониста оральная дозированная форма данного изобретения может дополнительно содержать один или более лекарственные средства, которые могут или не могут действовать синергически. Таким образом, в некоторых вариантах комбинация двух опиоидных агонистов может быть включена в дозированную форму вдобавок к опиоидному антагонисту. Например,дозированная форма может содержать два опиоидных агониста, имеющих разные свойства, такие как время полужизни, растворимость, активность и любая комбинация этих перечисленных. Еще в следующих вариантах один или более агонисты включены в лекарственную форму и вдобавок еще включены другие не опиоидные препараты. Такие не опиоидные препараты преимущественно обеспечивают дополнительное обезболивание и в их число входят, например, аспирин, ацетаминофен; нестероидные противовоспалительные лекарства (НСПВЛ), например ибупрофен, кетопрофен и т.д.; N-метил-D-аспартат(NMDA) рецепторные антагонисты, например морфинан, такой как декстрометорфан или декстрорфан,или кетамин; цитооксигеназа-II ингибиторы (СОХ-II ингибиторы); и/или рецепторные антагонисты глицина. Дополнительный агент может быть включен в те же самые частицы, где находится первый агонист или в другие частицы. В некоторых преимущественных вариантах данного изобретения, согласно изобретению, допустимо использование более низких доз опиоидного болеутоляющего средства на основании добавления дополнительного неопиоидного агониста, например НСПВЛ или СОХ-2 ингибитора. Использование более низких количеств любого или обоих препаратов позволяет понизить побочные эффекты, которые ассоциируются с эффективным лечением боли у людей. В число нестероидных противовоспалительных агентов входят: ибупрофен, диклофенак, напроксен,беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеневая кислота, флупрофен, буколическая кислота, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак,зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунисал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и т.д., а также их фармацевтически допустимые соли и смеси. М-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторные антагонисты хорошо известны в методике, и они охватывают, например, морфинаны, такие как декстрометорфан или декстрорфан, кетамин, d-метадон или соответствующие допустимые соли. В целях данного изобретения термин NMDA антагонист также может охватывать лекарства, которые блокируют основную последовательность NMDA-рецепторной активации, например, ганглиозид, такой как GM1 или GT1b, фенотиазин, такой как трифлуоперазин или нафталенсульфаниламид, такой как N-(6-аминотексил)-5-хлоро-1-нафталенсульфаниламид. Эти препараты предназначены для ингибирования развития толерантности и/или зависимости от лекарств, для которых существует опасения для привыкания, например, к наркотическим анальгетикам, таким как морфин,кодеин и т.д., см. Патенты США 5321012 и 5556838 (автором которых являются Mayer et al.), a также они предназначены для лечения хронической боли. см. Патент США 5502058 (Mayer et al.). Лечение хронической боли с использованием рецепторных антагонистов глицина и идентификации таких лекарственных средств описано в патенте США 5514680 (Weber, et al.). СОХ-2 ингибиторы описаны в методике и известны многие химические структуры, которые ингибируют циклооксиназу-2. СОХ-2 ингибиторы описаны, например, в патентах США 5616601; 5604260; 5593994; 5550142; 5536752; 5521213; 5475995; 5639780; 5604253; 5552422; 5510368; 5436265; 5409944 и 5130311. В число некоторых предпочтительных СОХ-2 ингибиторов входят: целекоксиб (SC58635), DUP-697, флузолид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2 нафтилацетиловая кислота (6-MNA),МК-966 (также известен как Vioxx), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766,SC-58215, N-614; их фармацевтически допустимые соли и комбинации. Дозировочные нормы СОХ-2 ингибитора в лекарственной форме могут быть от примерно 0,005 до примерно 140 мг на килограмм тела пациента в день, которые имеют терапевтическую эффектность в комбинации с опиоидным болеутоляющим средством. В качестве альтернативы одному пациенту назначают от примерно 0,25 мг до примерно 7 г СОХ-2 ингибитора в день в комбинации опиоидного аналгезирующего средства. Комбинации опиоидных агонистов и СОХ-2 ингибиторов описаны в WO 99/13799. В еще других вариантах используется неопиоидное лекарственное средство, которое обеспечивает достижение желаемого эффекта, который отличается от удаления боли, например противокашлевое- 18009619 средство, отхаркивающее средство, противорвотное средство, противоотчное средство, антигистаминные средства, местные аналгезирующие средства и т.п. Данное изобретение также предусматривает использование дозированных форм, содержащих различные комбинации активных агентов/антагонистов (т.е. неопиоидов) для предотвращения незаконного использования активного агента. Например, во время использования бензодиазепина в качестве активного агента в дозированной форме данного изобретения в дозированную форму можно включать определенную форму антагониста бензодиазепина. Во время использования барбитурата в качестве активного агента в дозированной форме данного изобретения в дозированную форму можно включать определенную форму антагониста барбитурата. Во время использования амфетамина в качестве активного агента в дозированной форме данного изобретения в дозированную форму можно включать определенную форму антагониста амфетамина. Термин бензодиазепины означает бензодиазепины и лекарственные средства, которые являются производными бензодиазепина и которые способны действовать в качестве депрессантов центральной нервной системы. Бензодиазепины включают следующие вещества, но не ограничиваются этим перечислением: алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, естазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, тразолам, метилфенидат и их смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в данном изобретении, включают флумазенил, но он не является единственным вариантом. Барбитуратами являются успокоительные и снотворные средства, производные барбитуровой кислоты (2,4,6,-триоксогексагидропиримидин). В число барбитуратов, не ограничивая данным перечислением, входят: амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и их смеси. Как это описано здесь, антагонисты барбитуратов, которые можно использовать в данном изобретении, включают амфетамины, но не исключаются и другие варианты. Под стимуляторами подразумеваются лекарственные средства, которые стимулируют центральную нервную систему. В число стимуляторов, не ограничивая этим перечислением, входят амфетамины, например, амфетамин, комплекс смоли декстроамфетамина, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат и их смеси. Как это описано здесь, стимулирующие антагонисты, которые можно использовать в данном изобретении, включают бензодиазепины, но не исключаются и другие варианты. Данное изобретение также предусматривает приготовление дозированных форм, описанных здесь,в которых используются враждебные агенты, отличные от антагонистов, с целью предупреждения незаконного использования активного агента. Термин враждебный агент означает любой агент, который может иметь неприятный эффект при их применении в неизолированной форме. Примерами враждебных агентов, отличных от антагонистов, служат агенты, вызывающие рвоту, раздражение и горький вкус. Средства, вызывающие рвоту, включают ипекакуану и апоморфин, а также возможны и другие варианты. В список раздражительных средств, не ограничиваясь этим перечислением, входят: капсацин, аналоги капсацина и их смеси. Аналоги капсацина содержат: смолоносный токсин, тинитоксин, гептаноилный изобутиламид, гептаноилный гваяциламид, другие изобутиламиды или гваяциламиды, дигидрокапсайцин, гомованилиновый октилестер, нонаноилный ванилиновый амид и их смеси. В число агентов, вызывающих горький вкус, не ограничиваясь этим перечислением, входят: вкусовые масла; вкусовые ароматизирующие вещества; экстракционное эфирные масла; экстракты растений,листьев, цветов; вкусовые вещества плодов; производные сахарозы; производные хлорсахарозы; сульфат хинина; бензоат денатония; и их комбинации. Теперь данное изобретение опишем более подробно при помощи соответствующих примеров. Однако, не надо выпускать из вида, что следующее описание является всего лишь иллюстрирующим и этим не ограничивается данное изобретение. Пример 1. 2 мг капсулы налтрексона HCl Здесь приведен сравнительный пример для опиоидного антагониста налтрексона HCl, который находится в форме размягченных и вытянутых множеств частиц (в дальнейшем РВМ) для приготовления изолированного продукта. На основании полимеров и выбранных наполнителей РВМ частицы показывают довольно малое значение высвобожденного налтрексона при изучении интактных частиц, но после манипулирования над ними (после из раздробления) высвобождается значительное количество налтрексона. Данный пример демонстрирует способ повышения изоляции во время нанесения оболочки, а соответствующие примеры следуют примеру 1 ниже. Композиция налтрексона HCl примера 1 дана в следующей таблице. Композиция налтрексона HCl примера 1 приготовлена при помощи следующих процессов: Процесс 1. Измельчение: провести хлопья стеарилового спирта через вибрационную мельницу, оборудованную ситом с размером 16 для получения легко перемешиваемого порошка. 2. Перемешивание: перемешать налтрексон HCl, EudragitRSPO, измельченный стеариловый спирт, стеариновую кислоту и ВГТ в мешалке с двойным каркасом. 3. Формирование выдавливанием: постоянно наполнять спаренный червячный экструдер перемешенным материалом после этапа 2 и собирать вытянутую массу (Leistritz ZSE-27) при скорости от 1,7 до 2,6 кг/ч; выдавливать смесь при температуре цилиндра от 75 до 100 С, образуя нитки, диаметр которых составляет примерно 1 мм, собирать вытянутые нити на конвейере. 4. Охлаждение: подержать нити на конвейере до охлаждения. 5. Образование частиц: нарезать остывшие нити на частицах длиною 1 мм при помощи ножевого режущего устройства. 6. Сортирование: сортирование частиц при помоши вибрационного сепаратора с использованием 16 ТВС сита и 26 ТВС сита; собирать материал, удержанный на 26 ТВС сито, как целевой продукт. 7. Инкапсуляция: наполнить жесткие желатиновые капсулы отобранными частицами до массы 121 мг. Растворение in vitro Композиции, приготовленные согласно примеру 1, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 1 Б. Тестирование проводили методом при растворении in vitro. Метод 1. Прибор: лопастная мешалка, 75 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС (искусственный желудочный сок) в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ (искусственная кишечная жидкость) 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 1 Б Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 1, подвергли моделированному процессу манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением in vitro. Результаты растворения в течение 1 ч даны в табл. 1 В. В процессе манипулирования частицы, содержащие налтрексон, были измельчены при помощи ступки и пестика (600 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения растворения при помощи данного метода. Метод растворения тот же, описанный выше. Результаты: Таблица 1 В Соотношение растворимости измельченных и интактных частиц Соотношение растворимости измельченных и интактных частиц является соотношением процентной растворимости измельченных частиц при нахождении в растворе в течение 1 ч и интактных частиц,которые находились в растворе в течение 36 ч. Результаты соотношения растворимости измельченных и интактных частиц: 33,5/6,2%=5,4:1In vivo изучение фармакокинетики/биологической усвояемости людьми Капсулы (РВМ), изготовленные с использованием вышеуказанного процесса и формула, используемая в клинических исследованиях для определения фармакокинетики/биологической усвояемости,сравнили с таблетками незамедлительного высвобождения налтрексона. Людям давали интактную дози- 20009619 рованную лекарственную форму налтрексона HCl (РВМ) (целый), раздавленную дозированную форму налтрексона HCl (измельченный) или дозированные таблетки налтрексона HCl незамедлительного высвобождения (IR NTX). Результаты наблюдения представлены в графическом виде на фиг. 1. Установленная доза (эквивалентная 1 мг IR NTX таблетки) подвергается воздействию (AUCt) в интактной форме(целый) и размельченном состоянии (измельченный) и сравнивается с налтрексоном незамедлительного высвобождения (IR NTX), а также измерены максимальная доза Cmax таблетки IR NTX, размельченной дозированной формы (измельченный) и интактной формы (целый), которые даны в табл. 1 Г, приведенной ниже. Таблица 1 Г Концентрации в плазме при принятии соответствующей дозы показывают, что минимальное количество налтрексона высвобождается из РВМ дозированной формы, когда ее принимают интактно. Уровень налтрексона повышается при принятии раздавленной (измельченной) дозированной формы. Основываясь на среднюю Cмax, соотношение между высвобожденным налтрексоном из раздавленных РВМ и интактной капсулой РВМ составляет примерно 8. Так же основываясь на среднее значение AUCt, соотношение между высвобожденным налтрексоном из раздавленных РВМ и интактной капсулой РВМ составляет примерно 4,4. Этим показано, что общее и максимальное относительные значения высвобожденного агента существенно повышаются во время измельчения дозированной формы. Пример 2. Пилюли 2 мг налтрексона HCl, покрытые этилцеллюлозой В примере 2 налтрексон РВМ приготавливается, как это описано в примере 1, и потом РВМ покрываются этилцеллюлозой (Surelease), вследствие чего масса дозированной формы увеличивается поразному (привес составляет 5, 10, 15 и 20%). Композиция налтрексона РВМ без покрытия, использованного в примере 2, приведена ниже в табл. 2 А. Таблица 2 А. Формула пилюли[0201] Композиция без покрытия налтрексона HCl примера 2 приготовлена при помощи следующих процессов. Процесс 1. Измельчение: провести хлопья стеарилового спирта через вибрационную мельницу, оборудованную ситом с размером 16, для получения легко перемешиваемого порошка. 2. Перемешивание: перемешать налтрексон HCl, EudragitRSPO, измельченный стеариловый спирт, стеариновую кислоту и ВГТ в мешалке с двойным каркасом. 3. Формирование выдавливанием: постоянно наполнять спаренный червячный экструдер перемешенным материалом после этапа 2 и собирать вытянутую массу (Leistritz ZSE-27) при скорости от 2,9 до 4,8 кг/ч, выдавливать смесь при температуре цилиндра от 95 до 105 С, образуя нитки, диаметр которых составляет примерно 1 мм, собирать вытянутые нити на конвейере. 4. Охлаждение: подержать нити на конвейере до охлаждения. 5. Образование пилюль: нарезать остывшие нити на пилюли длинною 1 мм при помощи ножевого режущего устройства. 6. Сортирование: сортирование пилюлей при помощи вибрационного сепаратора с использованием 16 ТВС сита и 26 ТВС сита, собирать материал, удержанный на 26 ТВС сито, как целевой продукт. Растворение in vitro Композиции без покрытия, приготовленные согласно примеру 2, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 2 Б. Тестирование проводили методом при растворении in vitro. Метод 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ- 21009619 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 2 Б Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 2, подвергли моделированному процессу манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением. Результаты растворения в течение 45 мин даны в табл. 2 В. В процессе манипулирования пилюли, содержащие налтрексон, были измельчены при помощи ступки и пестика (24 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения данным методом растворения. Метод растворения 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 45 мин 3. Среда: 700 мл ИЖС 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 2 В Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей является соотношением процентной растворимости измельченных пилюлей при нахождении в растворе в течение 45 мин и интактных пилюлей, которые находились в растворе в течение 36 ч. Результаты соотношения растворимости измельченных и интактных пилюлей: 31/5,3%=5,8:1 Пилюли налтрексона HCl приготавливают согласно примеру 2, как это дано в табл. 2 А, после чего наносят оболочку из гидрофобного материала. После нанесения оболочки из гидрофобного материала(Surelease) привес пилюлей составляет 5, 10, 15 и 20%; и привес составляет 20% после нанесения оболочки из гидрофобного материала (Surelease) и цветной оболочки (Opadry). В следующей таблице приведен пример лекарственной формы, привес которой составляет 20% после ее покрытия оболочкой и цветной оболочкой. Таблица 2 Г. 20% привес после покрытия цветной оболочкой Дозированную форму налтрексона HCl, покрытую оболочкой, приготавливают согласно примеру 2,с использованием следующих процессов. Процесс 1. Диспергированный материал для функционального покрытия: суспензия Surelease разбавляется до 15 вес.% перемешением в ней воды. 2. Диспергированный материал для цветного покрытия: Opadry разбавляется водой для получения 10 вес.% диспергированного материала. 3. Функциональное покрытие: диспергированный материал Surelease наносится напылением на пилюли налтрексона, которые приготовлены в количестве более 700 г. Для этого процесса используется прибор для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое (GPCG-1) с установлением следующих параметров. Скорость воздуха: от 7,0 до 9,0 м/с Температура входящего воздуха: 40-50 С Скорость нанесения покрытия: 8-11 г/мин Образцы брали, когда теоретическое количество нанесенного диспергированного раствора составляло 5, 10, 15 и 20% привеса. 4. Цветное покрытие: после завершения нанесения функционального покрытия дисперсию Opadry наносят на покрытые пилюли с установлением следующих параметров: Скорость воздуха: 7,0 м/с Температура входящего воздуха: 50 С Скорость нанесения покрытия: 8,5 г/мин- 22009619 5. Сортирование: пилюли сортируются с использованием 14 US сита и 20 US сита. Собирается материал, оставшийся на 20 US сито, как целевой продукт. 6. Стерилизация: сортированные пилюли и образцы помещаются в термостат при 45 С в течение 24 ч. Пилюли, покрытые оболочкой с привесом 5, 10 и 15, приготавливаются в соответствии с вышеуказанной формулой для 20% и процедур с использованием 6,05; 12,1 и 18,15 мг Surelease на единицу дозы соответственно. Растворение in vitro Покрытые композиции, приготовленные согласно примеру 2, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 2 Д. Тестирование проводили методом при растворении in vitro. Метод 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 2 Д Как это можно увидеть из результатов растворения, степень растворения пилюлей налтрексона обычно снижается с повышением толщины полимера, использованного в покрытии. Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 2, подвергли моделированному процессу манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением. Результаты растворения в течение 45 мин даны в табл. 2 Е. В процессе манипулирования каждая пилюля, содержащая налтрексон. была измельчена отдельно при помощи ступки и пестика (24 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения данным методом растворения. Метод растворения 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 45 мин 3. Среда: 700 мл ИЖС 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 2 Е Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей Сотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей является соотношением процентной растворимости измельченных пилюлей при нахождении в растворе в течение 45 мин и процентной растворимости интактных пилюлей, которые находились в растворе в течение 36 ч. Полученные результаты приведены ниже в табл. 2 Ж. Результаты соотношения растворимости измельченных и интактных пилюлей: Как видно из полученных результатов растворимости, с повышением степени покрытия увеличиваются соотношения растворимости измельченных и интактных пилюлей. Сравнение результатов примера 2 с результатами примера 1 Таким образом, в результате нанесения оболочки на РВМ примера 2, который является той же самой композицией, которая дана в примере 1, высвобождение лекарственного агента за 36 ч снизилось от более 5 до примерно 2%. В результате этого существенно снизилась утечка антагониста из РВМ примера 1 благодаря функциональной оболочке. Соотношение растворимости измельченных и интактных частиц повысилось примерно от 5:1 до 10:1. Пример 3. Пилюли 8 мг налтрексона HCl, покрытые этилцеллюлозой В примере 3 пилюли, содержащие 8 мг налтрексона, приготавливаются и потом покрываются этилцеллюлозой (Surelease), вследствие чего масса дозированной формы увеличивается по-разному (привес составляет 5, 10, 15, 20, 25 и 30%). Композиция налтрексона HCl без покрытия, использованная в примере 3, приведена ниже в табл.: Таблица 3 А. Формула пилюли Композиция без покрытия налтрексона HCl примера 3 приготовлена при помощи следующих процессов. Процесс 1. Измельчение: провести хлопья стеарилового спирта через вибрационную мельницу, оборудованную ситом с размером 16 для получения легко перемешиваемого порошка. 2. Перемешивание: перемешать налтрексон HCl, EudragitRSPO, измельченный стеариловый спирт, стеариновую кислоту и ВГТ в мешалке с двойным каркасом. 3. Формирование выдавливанием: постоянно наполнять спаренный червячный экструдер с перемешенным материалом после этапа 2 и собирать вытянутую массу (Leistritz ZSE-27) при скорости 3,9 кг/ч; выдавливать смесь при температуре цилиндра от 95 до 105 С, образуя нитки, диаметр которых составляет примерно 1 мм; собирать вытянутые нити на конвейере. 4. Охлаждение: подержать нити на конвейере до охлаждения. 5. Образование пилюль: нарезать остывшие нити на пилюли длинною 1 мм при помощи ножевого режущего устройства. 6. Сортирование: сортирование пилюлей при помощи вибрационного сепаратора с использованием 16 ТВС сита и 26 ТВС сита; собирать материал, удержанный на 26 ТВС сито, как целевой продукт. Растворение in vitro Композиции без покрытия, приготовленные согласно примеру 3, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 3 Б. Тестирование проводили методом при растворении in vitro. Метод: 1. Прибор: лопастная мешалка. 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1,6. 12, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 3 Б Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 3, подвергли моделированному процессу- 24009619 манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением. Результаты растворения в течение 45 мин даны в табл. 3 В. В процессе манипулирования пилюли, содержащие налтрексон, были измельчены при помощи ступки и пестика (24 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения данным методом растворения. Метод растворения 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 45 мин 3. Среда: 700 мл ИЖС 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 3 В Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей является соотношением процентной растворимости измельченных пилюлей при нахождении в растворе в течение 45 мин и интактных пилюлей, которые находились в растворе в течение 36 ч. Результаты соотношения растворимости измельченных и интактных пилюлей: 57/18,7% =3,0 Пилюли налтрексона HCl приготавливают согласно примеру 3, как это дано в табл. 3 А, после чего наносят оболочку из гидрофобного материала. После нанесения оболочки из гидрофобного материала(Surelease) привес пилюлей составляет 5, 10, 15, 20 и 25%; и привес составляет 30% после нанесения оболочки из гидрофобного материала (Surelease) и цветной оболочки (Opadry). В следующей таблице приведен пример лекарственной формы, привес которой составляет 30% после ее покрытия оболочкой и цветной оболочкой. Таблица 3 Г. 30% привес после покрытия цветной оболочкой Дозированную форму налтрексона HCl, покрытую оболочкой, приготавливают согласно примеру 3 с использованием следующих процессов: Процесс 1. Диспергированный материал для функционального покрытия: суспензия Surelease разбавляется до 15 вес.% перемещением в ней воды. 2. Диспергированный материал для цветного покрытия: Opadry разбавляется водой для получения 10% по весу диспергированного материала. 3. Функциональное покрытие: диспергированный материал Surelease наносится напылением на пилюли налтрексона, которые приготовлены в количестве более 700 г. Для этого процесса используется прибор для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое (GPCG-1) с установлением следующих параметров: Скорость воздуха: от 8,6 до 9,6 м/с Температура входящего воздуха: 40-50 С Скорость нанесения покрытия: 9-14,8 г/мин Образцы брали, когда теоретическое количество нанесенного диспергированного раствора составляло 5, 10, 15, 20, 25 и 30% привеса (приблизительно 6,05; 12,1; 18,15; 24,2 и 30,25 Surelase на единицу дозы соответственно). 4. Цветное покрытие: после завершения нанесения функционального покрытия дисперсию Opadry наносят на покрытые пилюли с установлением следующих параметров. Скорость воздуха: 8,6 - 9,0 м/с Температура входящего воздуха: 47 С Скорость нанесения покрытия: 9,0 г/мин 5. Сортирование: пилюли сортируются с использованием 14 US сита и 20 US сита; собирается материал, оставшийся на 20 US сито, как целевой продукт. 6. Стерилизация: сортированные пилюли и образцы помещаются в термостат при 45 С в течение 24 ч. Растворение in vitro Композиции, покрытые гидрофобным материалом (Surelease) и цветной оболочкой (Opadry), которые приготовлены согласно примеру 3, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 3 Д. Тестирование проводили методом при растворении in vitro.- 25009619 Метод 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1, 6, 12, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 3 Д Как это видно из результатов растворения, степень растворения пилюлей налтрексона обычно снижается с повышением толщины полимера, использованного в покрытии. Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 3, подвергли моделированному процессу манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением. Результаты растворения в течение 45 мин даны в табл. 3 Е. В процессе манипулирования каждая пилюля, содержащая налтрексон, была измельчена отдельно при помощи ступки и пестика (24 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения данным методом растворения. Метод растворения 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 45 мин 3. Среда: 700 мл ИЖС 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 3 Е Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей Сотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей является соотношением процентной растворимости измельченных пилюлей при нахождении в растворе в течение 45 мин и процентной растворимости интактных пилюлей, которые находились в растворе в течение 36 ч. Полученные результаты приведены ниже в табл. 3 Ж. Результаты соотношения растворимости измельченных и интактных пилюлей Таблица 3 Ж Как видно из полученных результатов растворимости, с повышением степени покрытия значительно уменьшается высвобождение налтрексона из интактной дозированной формы (от более 18% до менее 2% в течение 36 ч), а в случае измельчения высвобождается примерно 50% антагониста, и соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей повышается значительно. В результате нанесения оболочки на 8 мг интактные пилюли существенно снижается высвобожде- 26009619 ние налтрексона по сравнению в случае интактных пилюль без оболочки. Однако степень высвобождения от раздавленных 8 мг пилюлей оказалась выше по сравнению с раздавленными 2 мг пилюлями. Пример 4. Пилюли 8 мг налтрексона HCl, покрытые метакриловым сополимером В примере 4 пилюли, содержащие 8 мг налтрексона. были приготовлены в соответствии с примером 3, но потом они были покрыты метакриловым сополимером (Eudragit RS 30D), вследствие чего масса дозированной формы увеличивается по-разному (привес составляет 5, 10, 15, 20 и 25%). Композиция налтрексона HCl без покрытия, использованная в примере 4, приведена ниже в табл. 4 А: Таблица 4 А. Формула пилюли Композиция без покрытия налтрексона HCl примера 4 приготовлена при помощи следующих процессов. Процесс 1. Измельчение: провести хлопья стеарилового спирта через вибрационную мельницу, оборудованную ситом с размером 16, для получения легко перемешиваемого порошка. 2. Перемешивание: перемешать налтрексон HCl, EudragitRSPO, измельченный стеариловый спирт, стеариновую кислоту и ВГТ в мешалке с двойным каркасом. 3. Формирование выдавливанием: постоянно наполнять спаренный червячный экструдер перемешенным материалом после этапа 2 и собирать вытянутую массу (Leistritz ZSE-27) при скорости 3,9 кг/ч; выдавливать смесь при температуре цилиндра от 95 до 100 С, образуя нитки, диаметр которых составляет примерно 1 мм; собирать вытянутые нити на конвейере. 4. Охлаждение: подержать нити на конвейере до охлаждения. 5. Образование пилюль: нарезать остывшие нити на пилюли длинною 1 мм при помощи ножевого режущего устройства. 6. Сортирование: сортирование пилюлей при помощи вибрационного сепаратора с использованием 16 ТВС сита и 26 ТВС сита; собирать материал, удержанный на 26 ТВС сито, как целевой продукт. Растворение in vitro Композиции без покрытия, приготовленные согласно примеру 4, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 4 Б. Тестирование проводили методом при растворении in vitro. Метод 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1, 6, 12, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 4 Б Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 4, подвергли моделированному процессу манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением. Результаты растворения в течение 45 мин даны в табл. 4 В. В процессе манипулирования пилюли, содержащие налтрексон, были измельчены при помощи ступки и пестика (24 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения данным методом растворения. Метод растворения 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 45 мин 3. Среда: 700 мл ИЖС 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей является соотношением процентной растворимости измельченных пилюлей при нахождении в растворе в течение 45 мин и интактных пилюлей, которые находились в растворе в течение 36 ч. Результаты соотношения растворимости измельченных и интактных пилюлей: 57/18,7% =3,0 Пилюли налтрексона HCl приготавливают согласно примеру 4, как это дано в табл. 4 А, после чего наносят оболочку из гидрофобного материала. После нанесения оболочки из гидрофобного материала(на основе Eudragit) привес пилюлей составляет 5, 10, 15, 20%; и привес составляет 25% после нанесения оболочки из гидрофобного материала (на основе Eudragit) и цветной оболочки (Opadry). В следующей таблице приведен пример лекарственной формы, привес которой составляет 25% после ее покрытия оболочкой и цветной оболочкой. Таблица 4 Г. 25% привес после покрытия цветной оболочкой Дозированную форму налтрексона HCl, покрытую оболочкой, приготавливают согласно примеру 4 с использованием следующих процессов. Процесс 1. Диспергированный материал для функционального покрытия: Eudragit RS 30D перемешивается с триэтил цитратом в течение 15 мин. Cab-O-Sil диспергируется в достаточном количестве воды, чтобы получить 20 вес.% диспергированного сухого вещества. Дисперсию Cab-O-Sil добавляют в растворEudragit. 2. Диспергированный материал для цветного покрытия: Opadry разбавляется водой для получения 10% весу диспергированного материала. 3. Функциональное покрытие: Дисперсия Eudragit наносится напылением на пилюли налтрексона,которые приготовлены в количестве более 700 г. Для этого процесса используется прибор для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое (GPCG-1) с установлением следующих параметров: Скорость воздуха: от 8,5 до 9,5 м/с Температура входящего воздуха: 35 С Скорость нанесения покрытия: 14 г/мин Образцы брали, когда теоретическое количество нанесенного диспергированного раствора составляло 5, 10, 15, 20 и 25% привеса. 4. Цветное покрытие: после завершения нанесения функционального покрытия дисперсию Opadry наносят на покрытые пилюли с установлением следующих параметров: Скорость воздуха: 8,5 м/с Температура входящего воздуха: 35-45 С Скорость нанесения покрытия: 8,5 г/мин 5. Сортирование: пилюли сортируются использованием 14 US сита и 20 US сита. Собирается материал, оставшийся на 20 US сито, как целевой продукт. 6. Стерилизация: сортированные пилюли и образцы помещаются в термостат при 45 С в течение 24 ч. Пилюли, покрытые оболочкой с привесом 5, 10, 15 и 20%, были изготовлены согласно формуле для пригитовления 20%, оболочки и были использованы процедуры с использованием 6,05; 12,1; 18,15 и 24,2 мг Eudragit RS30D (сухого вещества) на единицу дозы соответственно. Растворение in vitro Композиции, покрытые гидрофобным материалом, которые приготовлены согласно примеру 4, дали следующие результаты, которые перечислены в табл. 4 Д. Тестирование проводили методом при растворении in vitro. Метод 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37 С 2. Время обработки образцов: 1,6, 12, 24, 36 ч 3. Среда: 700 мл ИЖС в течение одного часа с последующим переключением на 900 мл ИКЖ- 28009619 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 4 Д Как это видно из результатов растворения, степень растворения пилюлей налтрексона обычно снижается с повышением толщины полимера, использованного в покрытии. Моделированный процесс манипулирования и растворения Композиции, приготовленные в соответствии с примером 4, подвергли моделированному процессу манипулирования, а потом провели метод тестирования растворением. Результаты растворения в течение 45 мин даны в табл. 4 Е. В процессе манипулирования каждая пилюля, содержащая налтрексон, была измельчена отдельно при помощи ступки и пестика (24 ударов) до порошкообразного состояния с целью изучения данным методом растворения. Метод растворения 1. Прибор: лопастная мешалка, 50 об./мин, 37C 2. Время обработки образцов: 45 мин 3. Среда: 700 мл ИЖС 4. Аналитический метод: жидкостная хроматография высокого разрешения Результаты: Таблица 4 Е Соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей Сотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей является соотношением процентной растворимости измельченных пилюлей при нахождении в растворе в течение 45 мин и процентной растворимости интактных пилюлей, которые находились в растворе в течение 36 ч. Полученные результаты приведены ниже в табл. 4 Ж. Результаты: Таблица 4 Ж Как видно из полученных результатов растворимости, с повышением степени покрытия значительно уменьшается высвобождение налтрексона из интактной дозированной формы (от более 18% до приблизительно 1% или меньше в течение 36 ч), а в случае измельчения высвобождается примерно 50% антагониста, и соотношение растворимости измельченных и интактных пилюлей повышается значительно. Данный продукт показывает, что в результате нанесения оболочки на интактные пилюли существенно снижается высвобождение налтрексона. Однако пилюли сохраняют способность высвобождать значительные количества антагониста при их раздроблении. Пример 5. В примере 5 повторяется композиция примера 4, и в этом случае эксперименты проводятся в условиях медицинского исследования и используется in vivo оценка. Частицы, содержащие 8 мг налтрексона, были приготовлены в соответствии с примером 4, а потом они были покрыты гидрофобным материалом (на основании Eudragit RS 30D). После этого частицы были Частицы без покрытия примера 5 приготовлены при помощи следующих процессов. Процесс 1. Измельчение: провести хлопья стеарилового спирта через вибрационную мельницу, оборудованную ситом с размером 16, для получения легко перемешиваемого порошка. 2. Перемешивание: перемешать налтрексон HCl, EudragitRSPO, измельченный стеариловый спирт, стеариновую кислоту и ВГТ в мешалке с двойным каркасом. 3. Формирование выдавливанием: постоянно наполнять спаренный червячный экструдер перемешенным материалом после этапа 2 и собирать вытянутую массу (Leistritz ZSE-27) при скорости от 4,0 до 4,8 кг/ч, выдавливать смесь при температуре цилиндра от 80 до 100 С, образуя нитки, диаметр которых составляет от 0,8 до 1,2 мм, собирать вытянутые нити на конвейере. 4. Охлаждение: подержать нити на конвейере до охлаждения. 5. Образование частиц: нарезать остывшие нити на частицы длиною от 8 до 1,4 мм при помощи ножевого режущего устройства. 6. Сортирование: сортирование частиц при помощи вибрационного сепаратора с использованием 16 ТВС сита и 26 ТВС сита. Собирать материал, удержанный на 26 ТВС сито, как целевой продукт. Частицы с нелтрексоном HCl приготавливаются в соответствии с примером 5, состав которых дан в табл. 5 А, после чего они покрываются гидрофобным материалом. Привес частиц после нанесения гидрофобной оболочки (на основании Eudragit RS 30D) составляет 15%. Частицы, покрытые оболочкой, охарактеризованы в нижеприведенной таблице. Таблица 5 Б. 15% привес после покрытия оболочкой частиц и инкапсуляции Процесс 1. Диспергированный материал для функционального покрытия: Eudragit RS 30D перемешивается с триэтил цитратом в течение 15 мин. Cab-O-Sil диспергируется в достаточном количестве воды, чтобы получить 20 вес.% диспергированного сухого вещества. Дисперсию Cab-O-Sil добавляют в растворEudragit. 2. Диспергированный материал для цветного покрытия: Opadry разбавляется водой для получения 10% по весу диспергированного материала. 3. Функциональное покрытие: Дисперсия Eudragit наносится напылением на частицы налтрексона,которые приготовлены в количестве более 700 г. Для этого процесса используется прибор для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое (GPCG-1), с установлением следующих параметров. Скорость воздуха: от 700 до 780 м/с Температура входящего воздуха: 35 С Скорость нанесения покрытия: от 115 до 135 г/мин 4. Цветное покрытие: после завершения нанесения функционального покрытия дисперсию Opadry наносят на покрытые частицы с установлением следующих параметров Скорость воздуха: от 750 до 760 м/с Температура входящего воздуха: 35-45 С Скорость нанесения покрытия: 75 до 95 г/мин 5. Сортирование: частицы сортируются с использованием 14 ТВС сита и 26 TBS сита. Собирается материал, оставшийся на 26 TBS сито, как целевой продукт. 6. Инкапсуляция: Сортированные частицы помещаются в желатиновые капсулы до достижения веса