Производные индола как антагонисты рецептора 5-нт

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим фармакологической активностью, способам их приготовления, к композициям, содержащим указанные соединения, а также к их применению для лечения расстройств ЦНС.Й/О 94/04533 (ЗППШКППС ВеесЬаш р 1 с) описывает индол и индоловые производные как соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к рецептору 5 НТ 2 с и которые используются при лечении различных заболеваний центральной нервной системы(ЦНС). Однако существует потребность в альтернативных соединениях, обладающих такой же активностью. В настоящее время обнаружен класс соединений, отличающихся по структуре; было также найдено, что указанные соединения обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору 5 НТ 2 с. Некоторые соединения настоящего изобретения также проявляют антагонистическую активность по отношению к рецептору 5 НТ 2 в. Предполагается, что антагонисты рецептора 5 НТЮ 2 в эффективны при лечении расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, эпилепсия, навязчивые компульсивные расстройства, мигрень, болезнь Альцгеймера, нарушения сна и питания, такие как анорексия и булимия, приступы паники, отвЬ 1 кание от злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины; шизофрения, а также расстройсгва, связанные с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Ожидается также, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться ДЛЯ ЛСЧСНИЯ НСКОТОрЫХ ЖСЛУДОЧно-кишечных заболеваний, таких как 1 В 5 (слизистый колит), а также капиллярных заболеваний, таких как макулярный отек и ретинопатия.Настоящее изобретение обеспечивает в первом аспекте соединение формулы (1) или его соль:ач), где Р] и Р 2 независимо представляют собой фенил, ароматические или частично насыщенные моноциклические или бициклические гетероциклические кольца, содержащие до трех тетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;А представляет собой связь, цепь из 1-5 атомов, необязательно замещенных С,алкилом,или А представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенное 5-7-членное тетероциклическое кольцо, содержащее до трех тетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, группы 121 и 122 каждая независимо представляет собой водород, Смалкил, необязательно замещенный 1112212, Сыалкеъшл, См алкинил, Смалкилтио, циано, нитро, галоген, СР 3,ед, шит, СОЫ 121212, 111212 СО 1213 ,5 о)рыкк 3 сыо, осы, зсгз, сок,СН 2 О 1214, СО 2 КИ или 01214, где р = 1 или 2, и 1212, 12 и 1214 независимо представляет собой водород, С и алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилС,алкил;123 представляет собой водород или См алКУШ;124 представляет собой труппу формулы (1):/М]:х н г 1 В Х 7 Й К а),в которой Х и У оба представляют собой азот,один представляет собой азот, а другой - углерод или труппу С 125 или один представляет собой группу С 125, а другой - углерод или группу СЕ 5;труппы 125, 126, 127 и 128 независимо представляют собой водород, С,алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, Сыалкеъшл, Сзьт-Шклоалкгш, См циклоалкилСмалкокси, Смалкинил, См циклоалкилокси, СмЦиклоалкил-Смалкил, Смалкилтио,С 3 циклоалкилтио, С 3 циклоалкил-См алкилтио, Смалкокси, гидрокси, галоген, нитро,ОСР 3, 5 СР 3, 5 О 2 СР 3, 5021:, фОрМИЛ, С 2 даЛКа' ноил, циано, необязательно замещенный фенил или тиенил, МЕНЕ, СОМКЦКЮ или СО 21214, где 1212, 1213 и 1214 имеют значения, указанные для 121; или 12 и 127 образуют часть необязательно замещенного 5- или 6-членного карбоциклического или тетероциклического кольца;129 и 12) независимо представляют собой водород или Смалкил.С малкильные группы, либо отдельные либо Как часть другой группы, могут иметь прямую или разветвленную цепь.Соответственно А представляет собой связь или цепь из 1-5 атомов, необязательно замещенных С алкилом. Примеры таких цепей включают (СН 2)рХ или Х(СН 2)р, где р = 1-4, и Х представляет собой СО, О, 5(О), где х 0-2,или А представляет собой 1112, СО 1112, 1112 СО,1112 СО 1112, СО, СН(ОН), Смалкил, СН=СН,СН=СР, СР=СР, О, 5(О)Х, где х = 1 или 2, МВ или 1 П 25 О 2, где 12 представляет собой водород или С,алкил. Предпочтительно А представляет собой связь или группу СН 2 О, ОСН 2 или О.Соответственно А представляет собой необязательно замещештую фенильную труппу или необязательно замещенное 5- или 6-членное тетероциклическое кольцо, содержащее до трех тетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительно А представляет со бой тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиримидил или пиразинил. Наиболее предпочтительно А представляет собой тиазолил. Необязательные заместители в том случае, если Апредставляет собой фенил или гетероциклическую группу, включают вышеуказанныеОстаток мочевины может быть присоединен к углероду или к любому доступному атому азота кольца Р 2, предпочтительно он присоединен к атому углерода. Подходящие остатки в тех случаях, когда кольцами Р 1 и Р 2 являются 5 членные ароматические гетероциклические кольца, включают изотиазолил, изоксазолил,тиадиазолил, оксадиазолил и триазолил.Подходящие остатки в тех случаях, когда кольцами Р 1 и Р 2 являются б-членные ароматические гетероциклические кольца, включают,например, пиридил, гшримидил или пиразинил. Необязательные заместители для групп Р 1 и Р 2 включают вышеуказанные группы 121 и 122.Когда А представляет собой связь, Р 1 предпочтительно представляет собой фенил,пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, предпочтительно фенил или пиридил, в частности 3-пиридил.Когда А представляет собой цепь из 1-5 атомов, Р 1 предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, Р 2 предпочтительно представляег собой фенил или пиридил, в частности З-пиридил.Когда А представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенное 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, Р 1 предпочтительно представляет собой фенил или пиридил,Р 2 предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, в частности 3-пиридил.Предпочтительно 121 представляет собой водород или метил.Соответственно 124 представляет собой группу формулы (1). Предпочтительно, Х и У образуют часть фенильного кольца, т.е. один из Х или У представляет собой углерод, а другой группу СН, или оба Х и У представляют собой группы СН. Наиболее предпочтительно 124представляет собой группу формулы (у):в которой 12 и 127 имеют значения, указанные в формуле (1). Соответственно группы 12 и 127 независимо представляют собой водород, СН,алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, например СР 3 или С 2 Р 5, 000304См алкенил, Смциклоалкил, См циклоалкилСмалкокси, Сыалкинил, Смциклоалкокси, См циклоалкил-Сиалкил, См алкилтио, См Циклоалкилтио, С 3 циклоалкил-Салкилтио, См, алкокси, гидрокси, галоген, нитро, СРЗ, С 2 Р 5,ОСР 3, ЗСР 3, 5 О 2 СР 3, 5021:, фОрМИЛ Съд ЗПКЗНОил, циано, необязательно замещенный фенил или тиенил, 1 П 2121213, СОМКЦКЮ или СО 21214, где 1212, 1213 и 1214 имеют значения, указанные для 121; или 124 и 127 образуют часть необязательно замещенного 5-или б-членного карбоциклического или гетероциклического кольца. Примеры таких колец включают кольца циклопентана и дигидрофурана.Предпочтительно 12 представляет собой трифторметил или галоген, а 127 представляет собой См, алкокси, в частности метокси, См алкилтио, в частности метилтио, или См алкил,в частности метил.Отдельные соединения настоящего изобретения включают: 1-[(3-пиридил)-3-фенилкарбамоил]-5-метокси-6 трифторметилиндолин,1-[(4-пиридил)-3-фенилкарбамоил]-5-метилтио 6-трифторметилиндолин,1-[3-пиридил)-3-фенилкарбамоил]-5-метилтио 6-трифторметилиндолин,1-[(3-пиридил)-4-фенилкарбамоил]-5-метокси-6 трифторметилиндолин,1-[(4-пиридил)-4-фенилкарбамоил]-5-метокси-6 трифторметилиндолин,1-[(2-пиридил)-3-фенилкарбамоил]-5-метокси-6 трифторметилиндолин,1-[4-метил-3-(3-пиридил)-фенилкарбамоил]-5 метокси-бдрифторметилиндолин,1-[-3-фтор-5-(3-пиридил)фенилкарбамоил]-5 метокси-бдрифторметилиндолин,1-[2-фтор-5-(3-пиридил)фенилкарбамоил]-5 метокси-бдрифторметилиндолин,1-(5-фенилпирид-3-илкарбамоил)-5-метокси-6 трифторметилиндолин,1-(5-фенилпирид-3-илкарбамоил)-5-метилтио-6 трифторметилиндолин,1-[5-(3-пиридил)-пирид-3-илкарбамоил]-5 метокси-бдрифторметилиндолин,1-[5-(4-трифторметилфенил)-пирид-3-илкарбамоил]-5-метокси-6-трифторметилшдолин, 1-[5-(4-метилфеъшл)-пирид-3-илкарбамоил]-5 метокси-бдрифторметилиндолин,1-[5-(2-тиенил)-пирид-3-илкарбамоил]5-мегокси-б-трифторметилиндолин,1-[5-(3-тиенил)-пирид-3-илкарбамоил]-5-мегокси-6 дрифторметилиндолин,1-[5-(2-пирролил)-Ш[рид-3-илкарбамоил]-5 метокси-бдрифторметилиндолин,1-[5-(4-пиридил)-пирид-3-илкарбамоил]-5-мегокси-6 дрифторметилиндолин,1-[2-(3-пиридил)-тиазол-4-илкарбамоил]-5-мегокси-6 дрифторметилиндолин, 1-[2-(2-пиридил)-тиен-5 -илкарбамоил] -5 -мегоКси-б трифтормегилиндолин, 1-(3 -фтор-5 -(4-метил-3 -пиридил)фенилкарбаМоил)-5 -Метокси-6 чрифтормегилиндолин, 1-(5 -(2,6-дифторфенил)-3 -гшридилкарбамоил)-5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 6-хлор-5 -Метил-1-(4-Мегил-3 -(пирид-3 -ил)фенилкарбамоил) индолин, 1-(4-метил-3 -(гшрид-3 -ил)фенилкарбамоил)-5 тиоМегил-б чрифтормегилиндолрш, 1-(3 -фтор-5 -(пирид-3 -ил)фенилКарбаМоил)-5 тиоМегил-б чрифтормегилиндолрш, 1-(4-хлор-3 -(пирид-3 -ил)фенилКарбаМоил)-5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 5 -метокси- 1 -(5 -метил-(12-4-оксадиазол-3 -ил)фенилкарбамоил)-6-трифторметилиндолин,1-[4-метил-3 -(4-Мегил-3 -пиридил)фенилкарбаМоил] -5 -Метокси-6 чрифтормегилиндолин, 1-[5 -бром-3 -(пирид-3 -ил)феъшлкарбамоил] -5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 1-[4-трет. -бутил-3 -(гшрид-3 -ил)фенилКарбаМоил] -5 -Метокси-6 чрифтормегилиндолин,1-[4-МетоКси-3 -(пирид-3 -ил)феъшлкарбамоил] -5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 1-[5 -фтор-4 -мего 1 си-3 -(гшрид-3 -ил) фенилкарбаМоил] -5 -Метокси-6 трифтормегилиндолин, 1-[3 -бром-4-метил-5 -(3 тшридищфенилкарбаМоил] -5 -Метокси-6 трифтормегилиндолин, 1-[3 -(4-изохинолил)фенилкарбамоил] -5 -метоКси-бтрифторметилиндолин, 1-[5 -(4-метил-3 -шгридил)-пр 1 рид-3 -илкарбамоил] -5 -мегокси-6 чрифтормегилиндолин, 1-[6-(3 -пиридил)-пирид-3 -илкарбамоил]-5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 1-[5 -(2-фурил)-пирид-3 млкарбамоил] -5 -метоКси-б дрифторметилиндолин,1-[2-(пиразинил)-тиа 3 ол-4-илкарбамоил] -5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 1-[3 -(5 -пиршиидил)фенилкарбамоил]-5 -метокси-6 трифтормегилшщолин, 1-[3 -(4-метил-3 -пиридил)фенилкарбамоил] -5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 1-[5 -этил-3 -(гшрид-3 -ил) фенилкарбамоил] -5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 5 -Метокси- 1 -[5 -фенил-3 -(пирид-3 -ил) фенилкарбамоил] -6 трифтормегилиндолин, 6-хлор-5 -Метил-1-[4-Мегил-3 -(4 -метил-3 шридил) фенилкарбамоищиндолин, 1-[3 -(пирид-3 мламинокарбоъшл)-фенилкарбаМоил] -5 -Метокси-6 трифтормегилиндолин, 1-[3 -(пирид-3 мламинокарбоъшл)-фенилкарбаМоил] -5 -Метилтио-6 чрифтормегилиндолин,1-[3 -(пирид-4 мламинокарбоъшл)-фенилкарбаМоил] -5 -Метилтио-6 чрифтормегилиндолин,1-[4-(пирид-3 мламинокарбоъшл)-фенилкарбаМоил] -5 -Метилтио-6 чрифтормегилиндолин,1-[4-(пирид-4-иламинокарбоъшл)-фенилКарбаМоил] -5 -Метилтио-6 чрифтормегилиндолин,1-[3 -(3 пиридилкарбоъшл)фенилкарбамоил] -5 МетоКси-б трифтормегилиндолин, 1-[3 -(пирид-3 мламиносульфонил)-фенилкарбаМоил] -5 -Метокси-6 трифтормегилиндолин, 0003045 -Мегилтио -6 трифтормегил- 1 -[4-(пирид-3 илмегил) амидофенилкарбамоищиндолрш, 5 -Мегилтио -6 трифтормегил- 1 -[3 -(пирид-4 илмегил) амидофенилкарбамоил] шщолин, 5 -Мегилтио -6 трифтормегил- 1 -[4-(пирид-2 илмегищамидофенилкарбамоил] индолин,1-(1-(3 -пиридилмегил)-5 -индолилкарбамоил)-5 МегоКси-б дрифторметилиндолин,1-(1-(4-пиридишиегил)-5 -индолилкарбамоил)-5 МегоКси-б дрифторметилиндолин, 1-(1-(3 -пиридил)-5 -индолилкарбамоил)-5 -метокси-б чрифтормегилиндолин, 5 -мегилтио -6 трифтормегил- 1 - 3 -[2-(3 -пиридил)тиазол-4-ил] фенилкарбамоищиндолин, 5 -мегилтио -6 трифтормегил- 1 -4-[2-(4 -пиридил)-тиазол-4-ил] фенилкарбамоищиндолин, 5 -мегилтио -6 трифтормегил- 1 -4-[2-(3 -пиридил)-тиазол-4-ил] фенилкарбамоищштдолин,1-[4-фтор-3 -(3 ширидищфенилкарбамоил] -5 МегоКси-б дрифторметилиндолин, 1-[3 -фтор-5 -(пиримидин-5 -ил)фенилкарбаМоил] 5 -Мегокси-6 чрифторметилиндолин,1-[4-хлор-3-(4-метил-3-пиридил) фенилКарбаМоил] -5 -мегокси-6 чрифторметилиндолин,1-[23 -дигидро-7 -(пирид-3 -ил)бензофуран-5 -илКарбамоил] -5 -Метокси-6 -трифт ормегилиндолин, 5-метокси-6-трифторметил-1-[6-(2-метилпиридин-3-илокси)-пиридин-3-илкарбамоил]индолин,5-метокси-6-трифторметил-1-[6-(4-метилпиридин-3-илокси)-пиридин-3-илкарбамоил]индолин, и их фармацевтически приемлемые соли.Далее ПРСДПОЧТИТСЛЬНЫМИ СОСДИНСНИЯМИ являются соединения, указанные в примерах 83177, и их фармацевтически приемлемые соли.Соединения формулы (1) могут образовЬ 1 ВЗТЬ КИСЛОТНО-ЗДДИТИВНЫС СОЛИ С КИСЛОТЗМИ, С такими как обычные фармацевтически приемлемые кислоты, например малеиновая, соляная,бромистоводородная, фосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная,миндальная, винная и метансульфоновая. ПредПОЧТИТСЛЬНЫМИ СОЛЯМИ ЯВЛЯЪОТСЯ СОЛИ МСЗИЛЗТЗ.Соединения формулы (1) могут также обРЗЗОВЫВЗТЬ Ы-ОКСИДЫ ИЛИ СОЛЬВЗТЫ, ТЗКИС как гидраты, и данное изобретение также распространяется на эти формы. При дальнейшей ссылке в описании следует понимать, что термин "соединение формулы (1)" также включает эти формы.Некоторые соединения формулы (1) способны существовать в стереоизомерных формах, включая энантиомеры, и данное изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы Различные стереоизомерные формы могут быть отделены одна от другой с использованием обычных способов, или любой конкретнЬ 1 й изомер может быть получен путем стереоспецифического или ассиметричного синтеза.Данное изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси.Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли,который включает:(а) соединение соединения формулы (11):в-к, (111) где А, Р 1 и Р 2 имегот значения, определенные в формуле (1), С и В содержат соответствующую функциональную группу (группы), необходимую для образования остатка -11123 СО, при присоединении переменные 121, 122, 123 и 124 представляют собой 121, 122, 123 и 124, соответственно, как определено в формуле (1), или группы, превращаемЬ 1 е в них, и затем необязательно и при необхо 000304димости, и в любом подходящем порядке превращение любого 1211, 1221, 1231 и 1241, имеющих значения, отличные от 121, 122, 123 и 124, соответственно в 121, 122, 123 и 124, взаимопревращение 121, 122, 123 и 124 и образование его фармацевтически приемлемой соли; или(Ь) соединение соединения формулы (Ш)где Р 1, Р 2, 1211, 1221, 1231 и 1241 имеют вЬ 1 щеуказанные значения и Е и С содержат соответствующую функциональную группу (гругшы), необходимую для образования остатка А при присоединении, и затем, необязательно и при необходимости и в любом подходящем порядке,превращение любого 1211, 1221, 1231 и 1241, имеющих значения, отличные от 121, 122, 123 и 124, соответственно в 121, 122, 123 и 124, взаимопревращение 121, 122, 123 и 124 и образование фармацевтически приемлемой соли.Соответствующие примеры групп С и 1) включают:(п) С представляет собой галоген и 1) представляет собой СОЫН 123, где 1231 имеет вышеуказанные значения и Ь представляет собой уходящую грушгу.Примеры соответствующих уходящих групп Ь включают галоген, такой как хлор,бром, имидазол, фенокси или фенилтио, необязательно замещенные, например, галогеном.Соответствующие примеры группы 1221 превращаемой в 122, включают алкоксикарбонил и бензилокси или параметоксибензилокси, которые превращают в группу, где 122 представляет собой гидрокси, при использовании обычных условий.Взаимопревращения 121, 122 и 123 осуществляют с использованием обычных процедур. Например, 121 гало может быть введен путем селективного галогенирования кольца Р 1 при использовании обычных условий. Следует понимать, что может быть необходимо защитить любые переменные водорода 121-123, которые не требуют взаимопревращения.