Замещенные производные 2-(диазабициклоалкил)пиримидона

008595 Техническая область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью киназы 3 гликогенсинтазы (GSK3). Предшествующий уровень техникиGSK3 (киназа 3 гликогенсинтазы) представляет собой пролинзависимую сериновую треониновую киназу, которая играет важную роль в контроле метаболизма, дифференцировки и выживания. Изначально она была идентифицирована как фермент, способный фосфорилировать и следовательно ингибировать гликогенсинтазу. Позже было обнаружено, что GSK3 идентична тау протеинкиназе 1 (ТРК 1),представляющей собой фермент, фосфорилирующий белок тау в эпитопах, которые как было также обнаружено гиперфосфорилируются при болезни Альцгеймера и некоторых таупатиях. Любопытно, что фосфорилирование GSK3 протеинкиназой В (АКТ) приводит в результате к утрате ее киназной активности, и было выдвинуто предположение, что это ингибирование может опосредовать некоторые из эффектов нейротрофических факторов. Кроме того, осуществляемое GSK3 фосфорилирование -катенина, представляющего собой белок, вовлеченный в клеточное выживание, приводит в результате к его деградации посредством зависимого от убиквитинилирования протеосомного пути. Таким образом, полагают, что ингибирование активности GSK3 может приводить в результате к нейротрофической активности. Действительно, существует доказательство того, что литий, представляющий собой неконкурентный ингибитор GSK3, усиливает нейритогенез в некоторых моделях и также увеличивает выживание нейронов путем индукции факторов выживания, таких как Bcl-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р 53 и Вах. Недавние исследования продемонстрировали, что -амилоид увеличивает активность GSK3 и фосфорилирование белка тау. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические эффекты -амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК GSK3. Эти наблюдения уверенно свидетельствуют о том, что GSK3 может представлять собой связующее звено между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом АРР (амилоидного белка-предшественника) и гиперфосфорилированием белка тау. Хотя гиперфосфорилирование тау приводит в результате к дестабилизации нейронального цитоскелета, патологические следствия аномальной активности GSK3 наиболее вероятно не являются следствием исключительно патологического фосфорилирования белка тау, поскольку, как упомянуто выше,чрезмерная активность этой киназы может влиять на выживание путем модулирования экспрессии апоптотических и противоапоптотических факторов. Кроме того, было показано, что индуцированное амилоидом увеличение активности GSK3 приводит в результате к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, представляющей собой основной фермент при выработке энергии и синтезе ацетилхолина. Вместе эти экспериментальные наблюдения указывают на то, что GSK3 может иметь применение при лечении нейропатологических следствий и когнитивного дефицита и дефицита внимания, связанных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Эти заболевания включают болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобно-височно-теменную деменцию,кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; инсульт и другие травматические поражения; поражения сосудов головного мозга (например, обусловленную возрастом дегенерацию желтого пятна); травму головного и спинного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукому, но не ограничиваются ими. В дополнение, GSK3 может обнаруживать применение при лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное заболевание; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами. Таким образом, полагают, что ингибирование активности GSK3 может приводить в результате к нейротрофической активности. Действительно, существует доказательство того, что литий, представляющий собой неконкурентный ингибитор GSK3, усиливает нейритогенез в некоторых моделях и также увеличивает выживание нейронов путем индукции факторов выживания, таких как Всl-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р 53 и Вах. Недавние исследования продемонстрировали, что -амилоид увеличивает активность GSK3 и фосфорилирование белка тау. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические эффекты -амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК GSK3. Эти наблюдения уверенно свидетельствуют о том, что GSK3 может представлять собой связующее звено между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом АРР (амилоидного белка-предшественника) и гиперфосфорилированием белка тау.-1 008595 Хотя гиперфосфорилирование тау приводит в результате к дестабилизации нейронального цитоскелета, патологические следствия аномальной активности GSK3 наиболее вероятно не являются следствием исключительно патологического фосфорилирования белка тау, поскольку, как упомянуто выше,чрезмерная активность этой киназы может влиять на выживание путем модулирования экспрессии апоптотических и противоапоптотических факторов. Кроме того, было показано, что индуцированное амилоидом увеличение активности GSK3 приводит в результате к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, представляющей собой основной фермент при выработке энергии и синтезе ацетилхолина. Подробное описание изобретения Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью GSK3, более конкретно нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно, задача заключается в том, чтобы предложить новые соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое дает возможность для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Таким образом, авторы настоящего изобретения идентифицировали соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении GSK3. В результате они обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I), обладают желаемой активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний. Таким образом, в настоящем изобретении раскрыты производные 2-(диазабициклоалкил)пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, их сольваты, или их гидраты где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена;R2 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу, возможно замещенную заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы или С 1-4 алкоксигруппы; C1-2 пергалогенированную алкильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, бензилоксикарбонильную группу, С 1-4 алкоксикарбонильную группу, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, хинолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, бензолсульфонильную группу,бензоильную группу, пиридазиновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; причем указанные бензильная группа, фенетильная группа, бензилоксикарбонильная группа, бензолсульфонильная группа, бензоильная группа и кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С 1-6 алкильной группы, бензольного кольца, атома галогена, С 1-2 пергалогенированной алкильной группы, C1-3 галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С 1-4 алкоксигруппы,нитро, циано, амино, С 1-6 моноалкиламиногруппы или С 2-10 диалкиламиногруппы;R3 представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо или 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо,причем кольца возможно замещены С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой или атомом галогена;R4 представляет собой С 1-4 алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой,С 1-4 алкоксигруппу или атом галогена, и n представляет собой 1 или 2. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из пиримидоновых производных, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов. В качестве предпочтительных воплощений лекарственного средства предложено вышеупомянутое лекарственное средство, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью GSK3, и вышеупомянутое лекарственное средство, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и в дополнение других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет(такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное заболевание; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами. В качестве дополнительных предпочтительных воплощений настоящего изобретения предложено вышеупомянутое лекарственное средство, где заболевания представляют собой нейродегенеративные заболевания и выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, таупатий(например, лобно-височно-теменная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогресси-2 008595 рующий супрануклеарный паралич) и других деменций, включая сосудистую деменцию; инсульта и других травматических поражений; поражений сосудов головного мозга (например, обусловленная возрастом дегенерация желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферических нейропатий; ретинопатий и глаукомы, и вышеупомянутое лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное вещество в качестве активного ингредиента, вместе с одной или более чем одной фармацевтической добавкой. Кроме того, в настоящем изобретении предложен ингибитор активности GSK3, включающий в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных 2(диазабициклоалкил)пиримидона формулы (I) и их солей, и их сольватов и их гидратов. В соответствии с другими аспектами настоящего изобретения предложен способ профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью GSK3, при котором осуществляют стадию введения пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из производных 2(диазабициклоалкил)пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов; и применение вещества, выбранного из группы, состоящей из производных 2(диазабициклоалкил)пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов, для приготовления вышеупомянутого лекарственного средства. При использовании здесь С 1-6 алкильная группа представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу,втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и т.п. С 1-4 алкоксильная группа представляет собой алкоксильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу,изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п. Атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода. С 1-2 пергалогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где все атомы водорода замещены на галогено, например CF3 или C2F5. С 1-3 галогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода не замещен атомом галогена.C1-6 моноалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одной C1-6 алкильной группой, например метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу,бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу и изопентиламиногруппу. С 2-10 диалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную двумя С 1-5 алкильными группами, например, диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу и диизопропиламиногруппу. Уходящая группа представляет собой группу, которая может быть легко отщеплена и замещена, такая группа может представлять собой, например, тозил, мезил бромид и т.п. Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут образовывать соль. Примеры соли включают, когда имеется кислая группа, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов,таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммиака и амины, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N,N-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, N-метилглюкамин и L-глюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, гидроксилизин и аргинин. Соли присоединения основания кислыми соединениями получают с использованием стандартных способов, хорошо известных из уровня техники. Когда присутствует основная группа, примеры включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, ортофосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Соли присоединения кислоты основными соединениями получают с использованием стандартных способов, хорошо известных из уровня техники, которые включают растворение свободного основания в водном спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, и выделение соли путем выпаривания раствора или путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе,в случае чего соль выделяют непосредственно, или осаждают вторым органическим растворителем, или могут получать путем концентрирования раствора, но не ограничиваются ими. Кислоты, которые могут-3 008595 быть использованы для получения солей присоединения кислоты, включают предпочтительно кислоты,которые при комбинировании со свободным основанием приводят к образования фармацевтически приемлемых солей, то есть солей, анионы которых относительно безвредны для организма животного в фармацевтических дозах солей, таким образом, что благоприятные свойства, присущие свободному основанию, не компрометируются побочными действиями, присущими анионам. Хотя предпочтительными являются приемлемые для медицины соли основных соединений, все соли присоединения кислоты находятся в объеме настоящего изобретения. В дополнение к производным 2-(диазабициклоалкил)пиримидона, представленным вышеупомянутой формулой (I) и их солям, их сольваты и гидраты также находятся в объеме настоящего изобретения. Производные 2-(диазабициклоалкил)пиримидона, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут иметь один или более чем один асимметричный атом углерода. Относительно стереохимии таких асимметричных атомов углерода, они могут независимо находиться в (R) или (S) конфигурации, и производное может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и т.п. находятся в объеме настоящего изобретения. Примеры соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 1 далее. Тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничивается этими соединениями. Одно из воплощений настоящего изобретения, представленное формулой (I), включает также соединения, где R3 представляет собой 4- или 5-пиримидиновое кольцо и более предпочтительно 4 пиримидиновое кольцо, или R3 представляет собой 3- или 4-пиридиновое кольцо и более предпочтительно 4-пиридиновое кольцо, причем кольца возможно замещены С 1-2 алкильной группой, С 1-2 алкоксигруппой или атомом галогена. Еще одно воплощение настоящего изобретения включает соединения, представленные формулой (I) в соответствии со следующим:(1) соединения, где R1 представляет собой атом водорода, C1-3 алкильную группу или атом галогена; более предпочтительно атом водорода; и/или(2) соединения, где когда R3 представляет собой возможно замещенное пиримидиновое кольцо, R2 представляет собой атом водорода, бензильную группу, фенетильную группу, бензилоксикарбонильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу, бензольное кольцо, хинолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, пиридиновое кольцо, бензолсульфонильную группу, бензоильную группу или пиридазиновое кольцо; причем указанные бензильная группа, фенетильная группа, бензилоксикарбонильная группа, бензолсульфонильная группа, бензоильная группа и кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4; или когда R3 представляет собой возможно замещенное пиридиновое кольцо, R2 представляет собой атом водорода, С 1-4 алкоксикарбонильную группу, пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, бензильную группу, бензоильную группу; причем указанные группы или кольца возможно замещены; и/или(3) соединения, где R3 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо; и/или(4) R4 представляет собой С 1-2 алкильную группу, предпочтительно метил. Конкретно, соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), где R3 представляет собой пиримидиновое кольцо, включают соединения: 1. (1S)-1-метил-2-[5-(5-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1H-[4,4']бипиримидинил-6-он,2. (1S)-1-метил-2-(5-пиридин-3-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,3. (1S)-1-метил-2-(5-хинолин-3-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,4. (1R)-1-метил-2-(5-пиридин-3-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1H-[4,4']бипиримидинил-6-он,5. (1S)-2-[5-(4-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,6. (1R)-2-[5-(6-хлорхинолин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил-6-он,7. трет-бутиловый эфир (1S)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро[4,4']бипиримидинил-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты,8. (1S)-2-[5-(6-бромпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил-6-он,9. (1S)-2-[5-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,10. (1S)-2-[5-(5-бромпиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,11. (1S)-2-[5-(4-хлорфталазин-1-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,12. (1S)-2-[5-(4-хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6 он,13. (1S)-2-[5-(3-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил-6 он,-4 008595 14. (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,15. (1S)-1-метил-2-(5-паратолил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,16. (1S)-2-(5-бензоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,17. (1S)-1-метил-2-[5-(толуол-4-сульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,18. бензиловый эфир (1S)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[4,4']бипиримидинил-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты,19. (1S)-1-метил-2-(5-фенетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,20. (1S)-2-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,21. (1S)-2-[5-(2(S)-гидрокси-2-фенилэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил-6-он,22. (1S)-1-метил-2-(5-пиридин-2-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,23. (1S)-1-метил-2-(5-пиридин-4-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,24. (1S)-2-(5-(4-бромбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил 6-он,25. (1S)-2-(5-(4-хлорбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил 6-он,26. (1S)-2-(5-(4-фторбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил 6-он,27. (1S)-2-(5-(4-метоксибензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил-6-он,28. (1S)-2-(5-(4-метилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил 6-он,29. (1S)-2-(5-(4-фенилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил 6-он,30. (1S)-2-(5-(4-трифторметилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,31. (1S)-2-(5-(3-метилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил 6-он,32. (1S)-2-(5-(3-метоксибензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он,33. (1S)-2-(5-(3-фторбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил 6-он,34. (1S)-2-(5-(3-бромбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил 6-он,35. (1S)-2-(5-(3-цианобензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил 6-он,36. (1S)-2-(5-(3-хлорбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил 6-он; и соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), где R3 представляет собой пиридиновое кольцо: 1'. трет-бутиловый эфир (1S)-5-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты,2'. (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,3'. (1S)-2-[5-(4-хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,4'. (1S)-3-метил-6-пиридин-4-ил-2-(5-паратолил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3H-пиримидин 4-он,5'. (1S)-2-[5-(4-бромбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-он,6'. (1S)-2-[5-(4-хлорбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,7'. (1S)-2-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-он,8'. (1S)-2-[5-(4-фторбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,9'. (1S)-2-[5-(4-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-он,10'. (1S)-2-[5-(4-метилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-он,11'. (1S)-2-[5-(3-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-он,12'.(1S)-2-[5-(3-метоксибензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Нпиримидин-4-он,14'. (1S)-2-[5-(3-метилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-он,15'. (1S)-2-[5-(4-этоксибензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он,16'. (1S)-2-[5-(4-трифторметилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил 3 Н-пиримидин-4-он 17'. (1S)-2-[5-(4-фенилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он, и 18'. (1S)-2-[5-(3-фторбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он. В качестве еще одной задачи настоящее изобретение также охватывает способы получения 2(диазабициклоалкил)пиримидоновых соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I). Эти соединения могут быть получены, например, в соответствии со способами, приведенными ниже. Способ получения 2-(Диазабициклоалкил)пиримидоновые соединения, представленные вышеупомянутой формулой(I), где R2 является таким, как определено выше, но не водородом, могут быть получены в соответствии со способом, раскрытым на схеме 1. Схема 1(На вышеприведенной схеме обозначения R1, R3, R4, и n являются такими, как описано для соединения формулы (I. В соответствии с этим способом пиримидиноновому производному, представленному вышеприведенной формулой (II), где R1, R3, R4 и n являются такими, как определено для соединения формулы (I),дают возможность, в соответствии с хорошо известным из уровня техники способом, вступать в реакцию с соединением формулы (III), где R2 является таким, как определено для соединения формулы (I), но не водородом. Например, реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как алкоксид,амин или карбонатные основания, такие как трет-бутоксид натрия, триэтиламин или карбонат цезия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, и т.п. с получением соединения формулы (I). Более конкретно, когда R2 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, такую как группа, определенная для соединения формулы (I), реакция может быть осуществлена в соответствии со способами Buchwald et al. с использованием аминирования, катализируемого палладием (J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218). To есть реакцию осуществляют в присутствии алкоксида, амина или карбонатных оснований, например трет-бутоксида натрия, триэтиламина или карбоната цезия, и палладиевого катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), с лигандом,таким как (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в растворителе, таком как тетрагидрофуран,диметилформамид, тетраглим или полиэтиленгликоль, при подходящей температуре в диапазоне от 25 до 130 С, в инертной атмосфере. Альтернативно, 2-(диазабициклоалкил)пиримидоновые соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), где R2 является таким, как определено раньше для соединения формулы (I), могут быть получены в соответствии со схемой 2. Схема 2(На вышеприведенной схеме обозначения R1, R2, R3, R4 и n являются такими, как уже описано для соединения формулы (I. В соответствии с этим способом соединению формулы (XI), где R1, R3 и R4 являются такими, как-6 008595 определено для соединения формулы (I), и L представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом хлора или брома, дают возможность вступать в реакцию с соединением формулы (X), где n иR2 являются такими, как определено для соединения формулы (I). Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или триэтиламин, в растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 20 до 60 С. Соединение формулы (II) может быть получено в соответствии со способом, раскрытым на схеме 3. Схема 3(На вышеприведенной схеме обозначения R1, R3, R4 и n являются такими, как уже описано для соединения формулы (I. В соответствии с этим способом 3-кетоэфиру формулы (IV), где R1 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и R представляет собой алкильную группу, такую как, например,метильная или этильная группа, дают возможность вступать в реакцию с N-алкилтиомочевиной формулы (V), где R4 является таким, как определено для соединения формулы (I). Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в спиртовом растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре в диапазоне от 25 до 140 С, в обычной атмосфере с получением тиопиримидонового производного формулы (VI). Тиопиримидоновому производному формулы (VI) дают возможность вступать в реакцию с оксихлоридом фосфора в растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре в диапазоне от 0 до 55 С, в атмосфере аргона с получением 2-хлорпиримидонового производного формулы (VII). Последнее производное формулы (VII) затем приводят в реакцию с соединением формулы (VIII), где Pg представляет собой защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре в диапазоне от 0 до 25 С, с получением соединения формулы (IX). Затем удаляют защиту соединения формулы (IX) в соответствии с хорошо известным из уровня техники способом, таким как, например, когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, в присутствии трифторуксусной кислоты в растворителе,таком как дихлорметан, при комнатной температуре, с получением вышеупомянутой формулы (II). Альтернативно, соединения формулы (II), где R1 представляет собой атом галогена, такой как атом брома или атом хлора, могут быть получены путем галогенирования соединения формулы (II), где R1 представляет собой атом водорода. Реакция может быть осуществлена в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида или хлорсукцинимида, или брома. В дополнение, соединения формулы (II), где R1 представляет собой атом фтора, могут быть получены по аналогии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, Vol. 30, 45, рр 6113-6116, 1989. Соединения формулы (III), (IV), (V), (VIII), (XI) и (X) имеются в продаже или могут быть синтезированы в соответствии с хорошо известными специалисту в данной области техники способами. Например, соединения формулы (IV), где R3 и R1 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и R представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, могут быть получены путем реакции пиримидинкарбоновой кислоты или пиридинкарбоновой кислоты, возможно замещенной С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой или галогеном, с соответствующим моноэфиром малоновой кислоты. Реакция может быть осуществлена с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как, например, в присутствии связывающего агента, такого как 1,1'карбонилбис-1 Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 20 до 70 С.-7 008595 Например, соединения формулы (VIII), имеющие абсолютную конфигурацию (1R), могут быть получены в соответствии с ЕР-400661. В качестве еще одной задачи настоящее изобретение также рассматривает соединение формулы (II) в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы (I). В вышеприведенных реакциях иногда может быть необходимо введение защиты функциональной группы или ее удаление. Может быть выбрана подходящая защитная группа Pg в зависимости от типа функциональной группы, и может быть применен способ, раскрытый в литературе. Примеры защитных групп, способов введения и удаления защиты приведены, например, в Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John WileySons, Inc., New York). Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении GSK3. Соответственно, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства, обеспечивающего профилактическое и/или терапевтическое лечение заболевания, вызванного аномальной активностью GSK3 и более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В дополнение, соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний,таких как болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобно-височно-теменная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; инсульт и другие травматические поражения; поражения сосудов головного мозга (например, обусловленная возрастом дегенерация желтого пятна); травма головного и спинного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукома; и других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное заболевание; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких,рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые опухоли, вызванные вирусами. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью GSK3, и вышеупомянутых заболеваний, при котором в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (I). В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может быть использовано вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов. Вещество само по себе может быть введено в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению, тем не менее, желательно вводить лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента вышеупомянутое вещество и одну или более чем одну фармацевтическую добавку. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации два или более чем два вышеупомянутых вещества. Вышеприведенная фармацевтическая композиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарственного средства для лечения вышеупомянутых заболеваний. Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничен и может быть предложена композиция в виде препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена, например, в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и т.п., или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельные инфузии, препараты для трансдермального введения, препараты для введения через слизистые оболочки, капли в нос, ингаляторы, суппозитории и т.п. Инъекции или капельные инфузии могут быть приготовлены в виде порошкообразных препаратов, таких как в форме лиофилизированнх препаратов, и могут быть использованы путем растворения непосредственно перед использованием в подходящей водной среде, такой как физиологический раствор. Препараты длительного высвобождения, такие как препараты, покрытые полимером, могут быть непосредственно введены интрацеребрально. Типы фармацевтических добавок, используемых для приготовления фармацевтической композиции, отношения фармацевтических добавок к активному ингредиенту и способы приготовления фармацевтической композиции могут быть выбраны подходящим образом специалистом в данной области техники. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы неорганические или органические вещества или твердые или жидкие вещества. Как правило, фармацевтические добавки могут быть включены в отношении, находящемся в диапазоне от 1 до 90 мас.%, основываясь на массе активного ингредиента. Примеры эксципиентов, используемых для приготовления твердых фармацевтических композиций,включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и т.п. Для приготовления жидких композиций для перорального введения может быть использован обычный инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может со-8 008595 держать в дополнение к инертному разбавителю дополнительные вещества, такие как увлажнители,агенты, способствующие суспендированию, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Жидкая композиция может быть заполнена в капсулы, приготовленные из абсорбируемого вещества,такого как желатин. Примеры растворителей или сред для суспендирования, используемых для приготовления композиций для парентерального введения, например инъекций, суппозиториев, включают воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и т.п. Примеры основных веществ, используемых для суппозиториев, включают, например, масло какао, эмульгированное масло какао, лауриновый липид, витепсол. Доза и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению конкретно не ограничены и могут быть подходящим образом выбраны в зависимости от условий, таких как задача профилактического и/или терапевтического лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, тяжесть заболевания и т.п. Как правило, суточная доза для перорального введения взрослому человеку может составлять от 0,01 до 1000 мг (масса активного ингредиента) и доза может быть введена один раз в сутки или несколько раз в сутки в виде дробных доз, или один раз в несколько суток. Когда лекарственное средство используется в виде инъекции, введения могут быть предпочтительно осуществлены взрослому человеку непрерывно или с перерывами в суточной дозе от 0,001 до 100 мг(масса активного ингредиента). Химические примеры Настоящее изобретение более конкретно раскрывается со ссылкой на следующие общие примеры,тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничен этими примерами. Пример 1 (Соединение 7 таблицы 1). трет-Бутиловый эфир (1S)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро[4,4']бипиримидинил-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (свободное основание) 1.1 2-Меркапто-1-метил-1H-[4,4'] бутилпиримидинил-6-он Смесь, содержащую 77,0 г (0,4 моль) этил 3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, раскрытым в патенте DE 2705582), 107,0 г (1,19 моль) N-метилтиомочевины, 60,4 г (0,4 моль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 773 мл этанола, кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь обрабатывали 25,8 мл (0,40 моль) метансульфоновой кислоты, разбавленной 157,2 мл воды, и осадок отделяли путем фильтрования с получением 72 г чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Температура плавления (Т. пл.): 219-221 С. 1.2 2-Хлор-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он К раствору 300 мл диметилформамида добавляли 70 мл (0,75 моль) оксихлорида фосфора при 0 С и получающийся в результате раствор перемешивали при этой же температуре в течение 15 мин. Добавляли 67,1 г (0,305 моль) 2-меркапто-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-она и получающийся в результате раствор перемешивали при 55 С в течение 2 ч. Смесь выливали в смесь лед-вода, приведенную к рН 8 гидрокарбонатом натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 44,6 г (66%) желаемого соединения. Т. пл.: 150-152 С. 1.3 трет-Бутиловый эфир (1S)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро[4,4']бипиримидинил-2-ил)-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты Смесь, содержащую 1,95 мл (14 ммоль) триэтиламина, 2,45 г (11 ммоль) 2-хлор-1-метил-1H[4,4']бипиримидинил-6-она, 2,58 г (13 ммоль) трет-бутилового эфира (1S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан 2-карбоновой кислоты в 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К охлажденной смеси добавляли воду и получающийся в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным хлоридом аммония и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении от 100/0 до 98/2, с получением 4,2 г чистого продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 198-200 С. Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) (200 МГц; диметилсульфоксид (ДMCO)-d6):9,25 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,85 (br s, 1H); 4,42 (br s, 1 Н); 3,84 (dd, 1 Н); 3,56-3,74 (m, 1 Н); 3,353,54 (m, 2 Н); 3,35 (s, 3 Н); 1,88 (br s, 2H); 1,34 (s, 9H). Пример 2 (Соединение 14 таблицы 1). Гидрохлорид(1:1) К раствору 4,45 г (11,58 ммоль) трет-бутилового эфира (1S)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро[4,4']бипиримидинил-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного дихлорметана добавляли 10,71 мл (139 ммоль) трифторуксусной кислоты и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в смесь лед-вода, приведенную к рН 8 карбонатом калия, и экстрагировали хлороформом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Продукт, полученный в форме свободного основания, превращали в-9 008595 соль гидрохлорид с получением 4 г (69%) чистого соединения в виде желтого твердого вещества. Т. пл.: 275-277 С. ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6):9,28 (s, 1 Н); 9,15 (br s, 1 Н (NH; 8,96 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 4,88 (br s, 1H); 4,43 (br s, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,69 (br d, 1H); 3,24-3,46 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,03 (AB, 2H). Пример 3 (Соединение 2 таблицы 1). Гидрохлорид (1S)-1-метил-2-(5-пиридин-3-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1H-[4,4']бипиримидинил-6-она (1:1) Смесь, содержащую 1,76 г (6,28 ммоль) (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H[4,4']бипиримидинил-6-она, 2,18 мл (22,67 ммоль) 3-бромпиридина, 3,44 г (10,56 ммоль) карбоната цезия,187 мг (0,3 ммоль) (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 67 мг (0,3 ммоль) ацетата палладия(II) в 100 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона, перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь фильтровали и к смеси добавляли воду, и получающийся в результате раствор экстрагировали хлороформом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным хлоридом аммония и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5. Продукт, полученный в форме свободного основания, превращали в соль гидрохлорид с получением 650 мг (26%) чистого соединения в виде твердого вещества. Т. пл.: 180-182 С. ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6):9,22 (d, 1H); 8,98 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8.13 (br s, 1H); 7,98 (t, 1H); 7,63-7,78 (m, 2H); 6,77 (s, 1H); 5,02 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,58 (d, 1H); 3,31 (s, 3 Н); 2,10 (AB, 2H). Пример 4 (Соединение 16 таблицы 1).(1S)-2-(5-Бензоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1 Н-[4,4']бипиримидинил-6-он К раствору 0,13 г (0,46 ммоль) (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-метил-1H-[4,4']бипиримидинил-6-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 24 мг (0,6 ммоль) гидрида натрия, и получающуюся в результате смесь перемешивали при 0 С в течение 15 мин. Добавляли 0,07 мл (0,6 ммоль) бензоилхлорида и получающийся в результате раствор перемешивали при 0 С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду и получающийся в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным хлоридом аммония и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 97/3 с получением 90 мг (50%) чистого соединения в виде твердого вещества. Т. пл.: 133-135 С. ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): (В спектре ЯМР представлены два конформера. Приведены только химические сдвиги для основного конформера)9,31 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,37-7,60 (m, 5H); 6,89 (s, 1H); 4,96 (s, 1 Н); 4,92 (s, 1 Н); 3,72-3,94 (m, 2 Н); 3,39 (s, 3 Н); 3,22-3,35 (m, 2 Н); 1,91-2,12 (m, 2 Н). Пример 5 (Соединение 1' таблицы 2). трет-Бутиловый эфир (1S)-5-(1-Метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (свободное основание) 5.1 2-Меркапто-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он Смесь, содержащую 70,0 г (0,36 моль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 98,1 г (1,09 моль)N-метилтиомочевины, 55,0 г (0,36 моль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 551 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь обрабатывают 34,9 мл (0,36 моль) метансульфоновой кислоты в 143,6 мл воды, и осадок отделяют путем фильтрования с получением 60,4 г чистого продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 250-252 С. 5.2 Гидрохлорид 2-хлор-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она (1:1) К раствору 180 мл диметилформамида добавляют 16 мл (0,17 моль) оксихлорида фосфора при 0 С и получающийся в результате раствор перемешивают при этой же температуре в течение 20 мин. Добавляют 24,15 г (0,11 моль) 2-меркапто-3-метил-6-пиридин-4-ил-3H-пиримидин-4-она и получающийся в результате раствор перемешивают при 70 С в течение 5 ч. Смесь выливают в смесь лед-вода и осадок отделяют путем фильтрования с получением 28 г чистого продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 261-263 С. 5.3 трет-Бутиловый эфир (1S)-5-(1-Метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (свободное основание) Смесь, содержащую 10,7 мл (78,14 ммоль) триэтиламина, 13,6 г (52,7 ммоль) гидрохлорида 2-хлор 3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-она (1:1), 6,0 г (30,24 ммоль) трет-бутилового эфира (1S)-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты в 500 мл безводного диметилформамида, перемешивают при 20 С в течение 6 ч. К охлажденной смеси добавляют воду и получающийся в результате раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлоридом аммония и затем упаривают. Неочищенный продукт кипятят с обратным холодильником в диэтиловом эфире в течение 1 ч с получением 8,36 г чистого продукта в виде коричневого твердого вещества.- 10008595 Т. пл.: 174-176 С. ЯМР (200 МГц; CDCl3):8,73 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 6,58 (s, 1H); 4,83 (br s, 1 Н); 4,62 (br d, 1H); 3,694,02 (m, 1H); 3,77 (dd, 1H); 3,34-3,64 (m, 2H); 3,49 (s, 3 Н); 2,00 (br s, 2H); 1,49 (s,9H). Пример 6 (Соединение 2' таблицы 2). Гидрохлорид (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4 она (1:2) К раствору 8,36 г (21,8 ммоль) тpeт-бутилового эфира (1S)-5-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6 дигидропиримидин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного дихлорметана добавляют 20 мл (261,6 ммоль) трифторуксусной кислоты и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в смесь лед-вода, приведенную к рН 8 карбонатом калия, и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. Неочищенный продукт перетирают в этилацетате с получением 5 г чистого продукта в виде коричневого твердого вещества, которое превращают в соль дигидрохлорид. Т. пл.: 240-242 С. ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6):9,18 (br s, 1H (NH; 8,88 (d, 2H); 8,38 (d, 2H); 6,90 (s, 1 Н); 4,89 (br s,1 Н); 4,43 (br s, 1 Н); 3,84 (АВ, 2 Н); 3,55-3,78 (m, 2H); 3,38 (s, 3 Н); 2,03 (АВ, 2 Н). Пример 7 (Соединение 12' таблицы 2).(1S)-3-Метил-6-пиридин-4-ил-2-(5-пиридин-3-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3H-пиримидин 4-он Смесь, содержащую 0,2 г (0,71 ммоль) (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-метил-6 пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-она, 3,335 г (2,12 ммоль) 3-бромпиридина, 0,322 г (0,99 ммоль) карбоната цезия, 18 мг (0,028 ммоль) (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 6 мг (0,028 ммоль) ацетата палладия(II) в 100 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона, перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь фильтруют. К фильтрату добавляют воду и получающийся в результате раствор экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлоридом аммония и упаривают. Неочищенный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5, с получением 119 мг чистого соединения в виде твердого вещества. Т. пл.: 179-181 С. ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6):9,65 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,79 (d, Н); 6,90-7,15 (m, 2H); 6,55 (s, 1H); 4,92 (br s, 1H); 4,69 (br s, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1 Н); 3,42-3,60 (m, 2 Н); 3,28 (s, 3 Н); 2,05(1S)-2-[5-(4-Метилбензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-6-пиридин-4-ил-3 Н-пиримидин-4-он К раствору 0,10 г (0,35 ммоль) (1S)-2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил 3H-пиримидин-4-она в 3 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 0,06 мл (0,46 ммоль) безводного триэтиламина и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К охлажденной смеси добавляют 0,064 мл (0,46 ммоль) 4-метилбензоилхлорида и получающемуся в результате раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и получающийся в результате раствор экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлоридом аммония и упаривают. Неочищенный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении 97/3, с получением 106 мг чистого соединения в виде твердого вещества. Т. пл.: 118-120 С. ЯМР (200 МГц; CDCl3):8,72 (br s, 2 Н); 7,75 (br d, 2H); 7,45 (br s, 2H); 7,15- 7,35 (m, 2H); 6,58 (br s,1H); 4,90 (AB, 2H); 3,65-4,26 (m, 4H); 3,50 (s, 3H); 2,41 (br s, 3H); 2,09 (br d,2H). Список химических структур и физических данных для соединений вышеупомянутой формулы (I),иллюстрирующих настоящее изобретение, приведен в табл. 1. Соединения были получены в соответствии со способами примеров. В табл. 1 и 2 (S) или (R) указывают стереохимию атома углерода, Ph представляет собой фенильную группу. В табл. 1 R3 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо, и R4 представляет собой метильную группу. В табл. 2 R3 представляет собой незамещенное 4-пиридиновое кольцо, и R4 представляет собой метильную группу.- 17008595 Пример теста. Ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению в отношении GSK3. Могут быть использованы два различные протокола. В первом протоколе: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного пептида GS1 и 10 мкМ АТФ(содержащего 300000 имп./мин 33 Р-АТФ) инкубировали в 25 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 0,6 мМ дитиотрейтоле,6 мМ MgCl2, 0,6 мМ этиленгликолевой тетрауксусной кислоты (ЭГТА), 0,05 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (БСА) буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присуствии GSK3 бета (общий реакционный объем: 100 мкл). Во втором протоколе: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного пептида GS1 и 42 мкМ АТФ(содержащего 260000 имп./мин 33 Р-АТФ) инкубировали в 80 мM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 мМ ацетата магния Мg, 0,5 мМ ЭГТА, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Tween 20, 10% глицеролового буфера в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии GSK3 бета. Ингибиторы были растворены в ДМСО (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%). Реакцию останавливали 100 мкл раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р 2 О 5), 126 мл 85% Н 3 РO4, Н 2O до 500 мл, и затем разбавляли до 1:100 перед применением. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на катионообменные фильтры Whatman P81 и промывали описанным выше раствором. Заключенную 33 Р радиактивность определяли путем жидкостной сцинтилляционной спектрометрии. Фосфорилированный пептид GS-1 имеет следующую последовательность:NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. Ингибирующую GSK3P активность соединения по настоящему изобретению выражают в виде значения средней ингибирующей концентрации IC50 и в качестве иллюстрации диапазон IC50 соединений в табл. 1 составляет от концентрации 1 нмоль до концентрации 1 мкмоль. Например, соединение 24 табл. 1 демонстрирует значение IC50 0,006 мкМ, а соединение 4' табл. 2 демонстрирует значение IC50 0,004 мкМ. Пример препарата.(1) Таблетки Приведенные ниже ингредиенты были смешаны с использованием обычного способа и прессованы путем применения обычного аппарата.(2) Мягкие капсулы Приведенные ниже ингредиенты были смешаны с использованием обычного способа и заполнены в мягкие капсулы.(1) Препараты для парентерального введения Приведенные ниже ингредиенты были смешаны с использованием обычного способа приготовления инъекций, содержащихся в ампуле объемом 1 мл. Промышленная применимость Соединения по настоящему изобретению обладают активностью, ингибирующей GSK3P, и полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью GSK3 и более конкретно нейродегенеративных заболеваний. где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена;R2 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу, возможно замещенную заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы или С 1-4 алкоксигруппы; С 1-2 пергалогенированную алкильную группу, бензильную группу, фенетильную группу,бензилоксикарбонильную группу, С 1-4 алкоксикарбонильную группу, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, хинолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, бензолсульфонильную группу,бензоильную группу, пиридазиновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; причем указанные бензильная группа, фенетильная группа, бензилоксикарбонильная группа, бензолсульфонильная группа, бензоильная группа и кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С 1-6 алкильной группы, бензольного кольца, атома галогена, С 1-2 пергалогенированной алкильной группы, С 1-3 галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С 1-4 алкоксигруппы,нитро, циано, амино, С 1-6 моноалкиламиногруппы или С 2-10 диалкиламиногруппы;R3 представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо или 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо,причем кольца возможно замещены С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой или атомом галогена;R4 представляет собой С 1-4 алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой, С 1-4 алкоксигруппу или атом галогена, иn представляет собой 1 или 2. 2. Производное 2-(диазабициклоалкил)пиримидона или его соль, либо их сольват, или их гидрат по п.1, где R3 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо или незамещенное 4 пиридиновое кольцо. 3. Производное 2-(диазабициклоалкил)пиримидона или его соль, либо их сольват, или их гидрат по п.1 или 2, где когда R3 представляет собой возможно замещенное пиримидиновое кольцо, R2 представляет собой атом водорода; бензильную группу, фенетильную группу, бензилоксикарбонильную группу,С 1-4 алкоксикарбонильную группу, бензольное кольцо, хинолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, пиридиновое кольцо, бензолсульфонильную группу, бензоильную группу или пиридазиновое кольцо; причем указанные бензильная группа, фенетильная группа, бензилоксикарбонильная группа, бензолсульфонильная группа, бензоильная группа и кольца возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4; или когда R3 представляет собой возможно замещенное пиридиновое кольцо, R2 представляет собой пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, бензильную группу, бензоильную группу; причем указанные группы или кольца возможно замещены. 4. Производное 2-(диазабициклоалкил)пиримидона, выбранное из группы, состоящей из где R1, R3, R4 и n являются такими, как определено для соединения формулы (I) по п.1. 6. Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного 2-(диазабициклоалкил)пиримидона, представленного формулой (I),или его солей, либо их сольвата, или их гидрата по п.1. 7. Ингибитор GSK3 (киназа 3 гликогенсинтазы), выбранный из группы производного 2(диазабициклоалкил)пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, либо их сольвата, или их гидрата по п.1. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностьюGSK3. 9. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания. 10. Применение соединения по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, таупатий, сосудистой деменции; инсульта, травматических поражений; поражений сосудов головного мозга, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических нейропатий; ретинопатии или глаукомы. 11. Применение соединения по пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета; ожирения; маниакальнодепрессивного заболевания; шизофрении; алопеции или рака. 12. Применение по п.11, где рак представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточную карциному легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или опухоли, вызванные вирусами.