Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором

009369 Заявка на данное изобретение устанавливает преимущество предварительной заявки США 60/409134, заявленной 9 сентября 2002 г., которая полностью введена в данное описание в виде ссылки. Данное изобретение относится к новым производным гидроксиалкилзамещенного 1,3,8 триазаспиро[4,5]декан-4-она, полезным для лечения расстройств и состояний, опосредованных ORL-1 рецептором, сопряженным с G-белком. Точнее, соединения данного изобретения полезны для лечения таких расстройств и состояний, как состояние страха, депрессия, состояние панического страха, маниакальный синдром, слабоумие, биполярное расстройство, токсикомания, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, мигрень, астма, кашель, психоз, шизофрения, эпилепсия, гипертензия, ожирение, расстройство аппетита, одержимость (cravings), диабет, сердечная аритмия, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройства надпочечников, дефицит внимания (attention deficit disorder - ADD), расстройство, характеризующееся дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder - ADHD), болезнь Альцгеймера, для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения.ORL-1 (орфан-опиоидный рецептор), сопряженный с G-белком и известный также как ноцицептиновый рецептор, был впервые описан в 1994 г. и открыт на основании его гомологии с классическим дельта-(ОР-1), мю-(ОР-3) и каппа-(ОР-2) опиоидными рецепторами. PRL-1 рецептор, сопряженный с Gбелком, не связывает опиоидные лиганды с высоким сродством. Аминокислотная последовательностьPRL-1 на 47% идентична полным опиоидным рецепторам и на 64% идентична последовательности в трансмембранных доменах (Nature, 1995, 377, 532). Эндогенный лиганд ORL-1, известный как ноцицептин, высокоосновный и состоящий из 17 аминокислот, выделен из тканевого экстракта в 1995 г. Он был назван ноцицептином, поскольку он повышал чувствительность к боли при инъекции в мозг мыши, и орфанином-FQ (OFQ), благодаря концевым фенилаланиновому (F) и глутаминовому (Q) остаткам, которые ограничивают пептид на N- и С-концах соответственно (WO 97/07212). Связывание ноцицептина с ORL-1 рецепторами вызывает ингибирование синтеза сАМР, ингибирование потенциалозависимых кальциевых каналов с воротным механизмом (voltage-gated calciumchannels), и активацию калиевой проводимости. В опытах in vivo ноцицептин дает различные фармакологические эффекты, которые иногда противодействуют эффектам опиоидов, включая гипералгезию и ингибирование морфин-индуцируемой аналгезии. Мыши-мутанты с недостатком ноцицептиновых рецепторов демонстрируют лучшие показатели в заданиях по обучению и развитию памяти. Такие мышимутанты также демонстрируют нормальные ответы на болевые раздражители.ORL-1 рецептор широко распределен/экспрессирован в организме человека, включая головной и спинной мозг. В спинном мозге ORL-1 рецептор существует в спинном и вентральном рогах, где заканчиваются основные афферентные волокна ноцицепторов. Следовательно, ORL-1 играет важную роль в трансмиссии ноцицептина в спинном мозге. Это подтверждено ранними исследованиями, в которых ноцицептин при подкожном введении инъекцией вызывал гипералгезию и снижал двигательную активность (Brit J. Pharmacol. 2000, 129, 1261). В публикации ЕР 0997464 (Ito et al.) впервые описаны производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4 она в качестве агонистов ORL-1 рецептора, полезные в качестве анальгезирующих средств и т.п. у млекопитающих субъектов. В РСТ публикации WO 01/36418 (Hohlweg et al.) описаны триазаспиродеканоны с высоким сродством к опиодным рецепторным подтипам, полезные для лечения мигрени, инсулиннезависимого сахарного диабета, сепсиса, воспаления, недержания и/или вазомоторных расстройств. В РСТ публикации WO 00/06545 (Tulshian et al.) описаны лиганды с высоким сродством к ноцицептиновому рецептору ORL-1 и применение указанных соединений в качестве ингибиторов ноцицептинового рецептора, полезных для лечения боли, состояния страха, кашля, астмы, депрессии и алкогольной зависимости. В публикации Higgins et al., European Forum of Neuroscience 2000, Brighton, U.K., June 24-28, 2000,Poster 077.22 описан 8-[(1R,3aS)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 Н-фенален-1-ил]-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, полезный в качестве лекарственного средства для повышения познавательной способности. В настоящем изобретении описаны новые модуляторы ORL-1 рецептора с небольшой молекулой,полезные для лечения расстройств и состояний, проводимых PRL-1 рецептором, таких как состояние страха, депрессия, состояние панического страха, слабоумие, маниакальный синдром, биполярное расстройство, токсикомания, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, мигрень, астма, кашель,психоз, шизофрения, эпилепсия, гипертензия, ожирение, расстройство аппетита, одержимость, диабет,сердечная аритмия, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройства надпочечников, дефицит внимания (ADD), расстройство, характеризующееся дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ADHD), болезнь Альцгеймера, для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения.-1 009369 Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям общей формулы каждый RA и RB независимо выбран из группы, включающей водород и C1-4 алкил; каждый RC и RD независимо выбран из группы, включающей водород, гидрокси, карбокси,C1-4 алкил, C1-4 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, арил, apC1-4 алкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где арильный, apC1-4 алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси,C1-4 алкила, C1-4 алкокси, нитро, циано или N(RE)2; каждый RE независимо выбран из группы, включающей водород и C1-4 алкил;X выбран из группы, включающей -NR1R2, -С(O)-NR1R2, -NR1-C(O)-R2, -OR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1,-S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, -S-(C2-4 алкил)-NR1-С(O)O-С(СН 3)3, -SO-(C1-4 алкил)-NR1R2 или -SO2-(C1-4 алкил)NR1R2, где алкильная часть группы -S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, -SO-(C1-4 алкил)-NR1R2 или -SO2-(C1-4 алкил)NR1R2 является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбокси, гидрокси, гидрокси-C1-4 алкила, C1-4 алкила, C1-4 алкоксикарбонила или -CONR1R2; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей водород, C1-8 алкил, C1-8 алкокси,C1-8 алкоксикарбонил, циклоалкил, циклоалкил-C1-4 алкил, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклил-C1-4 алкил, арил, арC1-4 алкил, арC1-4 алкокси, гетероарил, гетероарилC1-4 алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилC1-4 алкил, -С(О)-C1-6 алкил, -С(О)арил, -С(O)арС 1-4 алкил,-С(О)гетероарил, -С(О)гетероциклоалкил, -C(O)O-циклоалкил и -С(O)O-арил, -С(O)O-арC1-4 алкил,-С(O)О- (частично ненасыщенный карбоциклил), С(O)гетероарил, -C(O)O-гетероциклоалкил, гдеC1-8 алкильная, циклоалкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, арильная, арC1-4 алкильная,гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано,С(О)-C1-4 алкила, C1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-C1-4 алкила, N(RE)-С(О)С(СН 3)3, -C1-4 алкил-N(RE)С(О)O-C1-4 алкила и -N(RE)-C(О)O-C1-4 алкила, арила, арилокси, циклоалкила, гетероарила, арилзамещенного гетероариламиносульфонила или C1-6 алкилтио; альтернативно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу,где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, гидроксизамещенного C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2, арила, арC1-4 алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, ди(C1-6)алкиламинокарбонила,C1-4 алкоксикарбонил-N(RE)- или ариламино-C1-4 алкила, где арильный, арC1-4 алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила,C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2, фенила или замещенного фенила, где заместителями на фениле являются один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано илиR3 выбран из группы, включающей арил, apC1-6 алкил и гетероарил, где арил, арC1-4 алкил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, циано или N(RE)2;n представляет собой целое число от 0 до 2;m представляет собой целое число от 0 до 1;L1 выбран из группы, включающей С 1-6 алкил и C3-6 алкенил, где двойная связь C3-6 алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому N; и гдеC1-6 алкильная или C3-6 алкенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С 1-6 алкила, фторированного С 1-6 алкила или С 1-6 алкокси; выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил; р представляет собой целое число от 0 до 5;q представляет собой целое число от 0 до 1;R7 выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенный карбоциклильная, циклоалкильная,гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, C1-6 алкила,C1-6 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, трифторметила, трифторметокси, С 1-4 алкоксикарбонила, -SO2-N(RE)2 и-С(O)-N(RE)2; или их фармацевтически приемлемой соли. Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше. Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстративным примером данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстративным примером данного изобретения являются способы лечения расстройств и состояний, проводимых ORL-1 рецептором, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Примером данного изобретения является способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей состояние страха, депрессию, состояние панического страха, маниакальный синдром, слабоумие, биполярное расстройство, токсикоманию, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль,мигрень, астму, кашель, психоз, шизофрению, эпилепсию, гипертензию, ожирение, расстройство аппетита, одержимость, сахарный диабет, сердечную аритмию, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройство надпочечников, дефицит внимания (ADD), расстройство, характеризующегося дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ADHD), болезнь Альцгеймера, а также улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Другим примером данного изобретения является применение любого из соединений, описанных выше, для получения лекарственного средства для лечения (a) состояния страха, (b) депрессии, (c) состояния панического страха, (d) маниакального синдрома, (е) слабоумия, (f) биполярного расстройства,(g) токсикомании, (h) невропатической боли, (i) острой боли, (j) хронической боли, (k) мигрени, (l) астмы, (m) кашля, (n) психоза, (o) шизофрении, (р) эпилепсии, (q) гипертензии, (r) ожирения, (s) расстройства аппетита, (t) одержимости, (u) сахарного диабета, (v) сердечной аритмии, (w) синдрома воспаленной толстой кишки, (х) болезни Крона, (у) недержания мочи, (z) расстройства надпочечников, (аа) дефицита внимания (ADD), (bb) расстройства, характеризующегося дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ADHD), (cc) болезни Альцгеймера, (dd) для улучшения познавательной способности; (ее) для улучшения памяти и (ff) стабилизации настроения у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Данное изобретение относится также к соединению формулы (Е) где R3 выбран из группы, включающей арил, apC1-6 алкил и гетероарил, где арильная, apC1-6 алкильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или N(RE)2; где каждый RE независимо выбран из водорода или С 1-4 алкила;n представляет собой целое число от 0 до 2;m представляет собой целое число от 0 до 1;L1 выбран из группы, включающей С 1-6 алкил и C3-6 алкенил, где двойная связь C3-6 алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому N, и гдеC1-6 алкильная или C3-6 алкенильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, C1-6 алкила, фторированного C1-6 алкила илиC1-6 алкокси; выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил; р представляет собой целое число от 0 до 5;q представляет собой целое число от 0 до 1;R7 выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная,гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, C1-6 алкила,C1-6 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, трифторметила, трифторметокси, C1-4 алкоксикарбонила, -SO2-N(RE)2 и-С(O)-N(RE)2,или его фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения Данное изобретение предоставляет производные гидроксиалкилзамещенные 1,3,8 триазаспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств и состояний, проводимых ORL-1 рецептором. Точнее, соединения данного изобретения являются соединениями общей формулы (I), р, R5, q и R6 принимают значения, определенные выше, или их фармацевтигде R0, R3, n, R4, m, L1,чески приемлемую соль. Соединения формулы (I) полезны для лечения расстройств, проводимых ORL-1-4 009369 рецептором. Соединение формулы (I) полезны также для лечения расстройств, связанных с надпочечниками. Более точно, соединения формулы (I) применимы для лечения состояния страха, депрессии, состояния панического страха, маниакального синдрома, слабоумия, биполярного расстройства, токсикомании,невропатической боли, острой боли, хронической боли, мигрени, астмы, кашля, психоза, шизофрении,эпилепсии, гипертензии, ожирения, расстройства аппетита, одержимостей, сахарного диабета, сердечной аритмия, синдрома воспаленной толстой кишки, болезни Крона, недержания мочи, расстройства надпочечников, дефицита внимания (ADD), расстройства, характеризующегося дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ADHD), болезни Альцгеймера, а также для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения. Предпочтительно, соединения формулы (I) применимы для лечения состояния страха, депрессии, токсикомании, невропатической боли, острой боли, хронической боли мигрени, кашля, гипертензии, сердечной аритмии, синдрома воспаленной толстой кишки и болезни Крона. Одним из вариантов осуществления данного изобретения являются соединения формулы (I), где R0 выбран из группы, включающей и каждый RA и RB независимо выбран из группы, включающей водород и C1-4 алкил; каждый RC и RD независимо выбран из группы, включающей водород, гидрокси, карбокси,C1-4 алкил, C1-4 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, арил, apC1-6 алкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где арильный, apC1-4 алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, нитро, циано или N(RE)2; каждый RE независимо выбран из группы, включающей водород или C1-4 алкил;X выбран из группы, включающей -NR1R2, -C(O)-NR1R2, -NR1-C(O)-R2, -OR1, -SR1, -SOR1, -SO2-R1,-S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, -S-(C2-4 алкил)-NR1-C(O)O-C(CH3)3, -SO-(C1-4 алкил)-NR1R2 и -SO2-(C1-4 алкил)NR1R2, где алкильная часть группы -S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, -SO-(C1-4 алкил)-NR1R2 или -SO2-(C1-4 алкил)NR1R2 является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбокси, гидрокси, гидроксиC1-4 алкила, C1-4 алкила, C1-6 алкоксикарбонила или -CONR1R2; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-8 алкил, С 1-8 алкокси, циклоалкил, циклоалкил-C1-4 алкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, арC1-4 алкил, арC1-4 алкокси,гетероарил, гетероарил-C1-4 алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-C1-4 алкил, -С(О)-C1-6 алкил,-С(О)арил, -С(O)арС 1-4 алкил, -С(О)гетероарил и -С(О)гетероциклоалкил, где С 1-8 алкильная, циклоалкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, арильная, арC1-4 алкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, С 1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, С(О)-C1-4 алкила,C1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-C1-4 алкила, N(RE)-С(О)С(СН 3)3, арила, арилокси, циклоалкила, гетероарила, арилзамещенного гетероариламиносульфонила или C1-6 алкилтио; альтернативно, когда R1 иR2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями,независимо выбранными из галогена,гидрокси,карбокси,C1-4 алкила,C1-4 алкокси,C1-4 алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2, арила, apC1-4 алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, ди(C1-6)алкиламинокарбонила, трет-бутоксикарбонила или ариламиноC1-4 алкила, где арильный, apC1-4 алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси,нитро, циано, N(RE)2 или замещенного фенила, где заместители на фениле представляют собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила,C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или N(RE)2;R3 независимо выбран из группы, включающей арил, apC1-6 алкил и гетероарил, где арильная,apC1-6 алкильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или N(RE)2;n представляет собой целое число от 0 до 2;m представляет собой целое число от 0 до 1;L1 выбран из группы, включающей C1-6 алкил и С 3-6 алкенил, где двойная связь С 3-6 алкенильной-5 009369 группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому N, и где С 1-6 алкильная или С 3-6 алкенильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, C1-6 алкила, фторированного C1-6 алкила или C1-6 алкокси; выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил,гетероарил и гетероциклоалкил; р представляет собой целое число от 0 до 5;q представляет собой целое число от 0 до 1;R7 выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная,гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, C1-6 алкила,С 1-6 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, трифторметила, трифторметокси, C1-4 алкоксикарбонила, -SO2-N(RE)2 и-С(O)-N(RE)2,и их фармацевтически приемлемые соли. Вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы (Е) где R3, n, R4 и Y принимают значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (Е) применимы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I). Вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы (Е), где R3 выбран из группы, включающей арил, apC1-6 алкил и гетероарил, где арильная, apC1-6 алкильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси,нитро, циано или N(RE)2, где каждый RE независимо выбран из водорода или C1-4 алкила;n представляет собой целое число от 0 до 2;m представляет собой целое число от 0 до 1;L1 выбран из группы, включающей С 1-6 алкил и С 3-6 алкенил, где двойная связь С 3-6 алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому N, и гдеC1-6 алкильная или С 3-6 алкенильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, C1-6 алкила или фторированного C1-6 алкила или С 1-6 алкокси; выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил; р представляет собой целое число от 0 до 5;q представляет собой целое число от 0 до 1;R7 выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная,гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, C1-6 алкила,С 1-6 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, трифторметила, трифторметокси, С 1-4 алкоксикарбонила, -SO2-N(RE)2 и-С(O)-N(RE)2,и их фармацевтически приемлемые соли. Вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы (Ia) где X, R3, n, R4, m, L1 p, R5, q и R6 принимают значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) применимы для лечения расстройств, проводимыхPRL-1 рецептором. Вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), где связывание соединения с ORL-1 рецептором в 10 раз сильнее, чем связывание соединения с -опиоидным (ОР-3) рецептором. Другим вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I),где связывание соединения с ORL-1 рецептором в 100 раз сильнее, предпочтительно в 500 раз сильнее,более предпочтительно в 1000 раз сильнее, чем связывание соединения с -опиоидным (ОР-3) рецептором. Вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), у которого экспериментально определенное значение IC50 в отношении PRL-1 рецептора меньше или равно примерно 100 нМ, предпочтительно меньше или равно примерно 50 нМ. Другим примером осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), у которого экспериментально определенное значение Ki в отношении PRL-1 рецептора меньше или равно примерно 100 нМ, предпочтительно менее или равно примерно 50 нМ. В одном варианте осуществления данного изобретения R0 представляет собой В другом варианте осуществления данного изобретения R0 представляет собой В еще одном варианте осуществления данного изобретения R0 представляет со Предпочтительно R0 выбран из группы, включающей Более предпочтительно R0 представляет собой варианте осуществления данного изобретения R0 Предпочтительно R0 представляет собой варианте осуществления данного изобретения гидроксильная группа на группе присутствует в пространственной R-конфигурации. В другом варианте осуществления данного изобре-7 009369 тения гидроксильная группа на группе присутствует в пространственной Sконфигурации. В одном варианте осуществления данного изобретения RA и RB каждый независимо выбран из водорода, метила и этила, предпочтительно RA и RB каждый представляет собой водород. В другом варианте осуществления данного изобретения RC и RD каждый независимо выбран из водорода и С 1-4 алкила,предпочтительно RC и RD каждый представляет собой водород. В еще одном варианте осуществления данного изобретения RE выбран из группы, включающей водород, метил и этил, предпочтительно RE представляет собой водород. В одном варианте осуществления данного изобретения X выбран из группы, включающей -NR1R2,-С(O)-NR1R2, -NR1-C(O)-R2, -OR1, -SR1, -SO-R1, -SO2-R1, -S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, -SO-(С 1-4 алкил)-NR1R2,-SO2-(C1-4 алкил)-NR1R2, где алкильная часть в группе -S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, -S-(С 1-4 алкил)-NR1-C(O)OC(CH3)3, -SO-(С 1-4 алкил)-NR1R2 или -SO2-(C1-4 алкил)-NR1R2 является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкила,С 1-4 алкоксикарбонила или карбокси. Предпочтительно X выбран из группы, включающей -NR1R2, -OR1,-SR1, -S-(С 2-4 алкил)-NR1-C(O)O-C(CH3)3, -S-(С 2-4 алкил)-NR1R2, где алкильная часть группы -S-(С 2-4 алкил)-NR1R2 или -S-(С 2-4 алкил)-NR1-С(О)O-С(СН 3)3 является необязательно замещенной карбоксигруппой или C1-4 алкоксикарбонильной группой. Более предпочтительно X выбран из группы, включающей-NR1R2, -OR1, -SR1, -S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3 и -S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-С(СН 3)3. Еще более предпочтительно X выбран из группы, включающей -NR1R2, -SR1 и -S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-СН 3. В одном варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород,С 1-4 алкил, C1-4 алкокси, С 1-4 алкоксикарбонил, арил, арC1-4 алкил, apC1-4 алкокси, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, С(О)-C1-4 алкил и -С(O)гетероарил,где С 1-4 алкильная, арильная, арC1-4 алкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной однимтремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксильной группы, карбокси, C1-4 алкила,C1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-C1-4 алкила, N(RE)-С(О)ОС(СН 3)3, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или C1-4 алкилтио. Предпочтительно в варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, арил, арC1-4 алкил, арC1-4 алкилокси, гетероарил, гетероарилалкил,гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, С(О)-C1-4 алкил и -С(О)гетероарил, гдеC1-4 алкильная, арильная, apC1-4 алкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной однимтремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С 1-4 алкила, C1-4 алкокси,С 1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-С 1-4 алкила, N(RE)-С(О)ОС(СН 3)3, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила илиC1-4 алкилтио. В другом варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, C1-4 алкил, apC1-4 алкил, C1-4 алкоксикарбонил и С(О)-C1-4 алкил, где C1-4 алкильная, apC1-4 алкильная или арильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,C1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-С 1-4 алкила или N(RE)-С(О)ОС(СН 3)3. Предпочтительно R1 выбран из группы, включающей водород, С 1-4 алкил, арС 1-4 алкил и С(О)-С 1-4 алкил, где С 1-4 алкильная,арС 1-4 алкильная или арильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси, C1-4 алкила,С 1-4 алкокси, С 1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-C1-4 алкила или N(RE)-С(О)ОС(СН 3)3. В другом варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, амино-н-пропил, диметиламиноэтил, бензил, фенилэтил, 4-метилбензил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 3-метилфенил, 2-амино-2 метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонил и Предпочтительно R1 выбран из группы, включающей водород, метил, н-пропил, н-бутил, трет-8 009369 бутил, диметиламиноэтил, бензил, 4-метилбензил, 2-(3,4 диметоксифенил)этил, 3-метилфенил, 2-амино-2-метоксикарбонилэтил и В другом варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, диметиламиноэтил, бензил, фенилэтил,3 метилфенил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, этоксикарбонилметил, диметиламиноэтил и 2-амино-2 метоксикарбонилэтил. Предпочтительно R1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н 3-метилфенил и пропил, н-бутил, трет-бутил, диметиламиноэтил, бензил,2-амино-2-метоксикарбонилэтил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, диметиламиноэтил, бензил, фенилэтил, 2-(3,4 диметоксифенил)этил, диметиламиноэтил, этоксикарбонилметил,и Предпочтительно R1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет бутил, диметиламиноэтил, бензил,и В еще одном варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, трет-бутоксикарбонил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 1-(3,4-диметоксифенил)-н-этил и амино-нпропил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, включающей водород, трет-бутоксикарбонил и амино-н-пропил. В одном варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, включающей водород,С 1-4 алкил, С 1-4 алкокси, циклоалкил, циклоалкил-С 1-4 алкил, арил, арС 1-4 алкил, apC1-4 алкилокси, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклил-C1-4 алкил, гетероарил, гетероарилC1-4 алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-C1-4 алкил, -C(O)-C1-4 алкил, -С(О)арил, -С(О)арС 1-4 алкил,-С(О)гетероарил, -С(О)гетероциклоалкил, -С(О)О-циклоалкил и -С(OO)-С 1-4 алкил, где С 1-4 алкильная,арильная, арС 1-4 алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси, С 1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-С 1-4 алкила, (СН 3)3 СОС(О)-N(RE)С 1-4 алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила,1-фенилзамещенного гетероариламиносульфонила, -С(О)-С 1-4 алкила или С 1-4 алкилтио. ПредпочтительноR2 выбран из группы, включающей водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, циклоалкил-C1-4 алкил, арил,арС 1-4 алкил, арС 1-4 алкокси, частично ненасыщенный карбоциклил, гетероарил, гетероарил-С 1-4 алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С 1-4 алкил, -С(О)-С 1-4 алкил, -С(О)арил, -C(O)apC1-4 алкил, -С(О)гетероарил и -С(О)гетероциклоалкил, где С 1-4 алкильная, арильная, арС 1-4 алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, С 1-4 алкокси,С 1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-С 1-4 алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, фенила,фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилзамещенного гетероариламиносульфонила, -С(О)-С 1-4 алкила-9 009369 или С 1-4 алкилтио. В другом варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, включающей водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, циклоалкил, арил, арC1-4 алкил, арС 1-4 алкилокси, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклил-C1-4 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-4 алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С 1-4 алкил, циклоалкил-С 1-4 алкил, -С(О)арС 1-4 алкил, -С(О)гетероарил,-С(OO)циклоалкил и -С(O)О-С 1-4 алкил, где C1-4 алкильная, арильная, арС 1-4 алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, С 1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-С 1-4 алкила, (CH3)3CO-C(O)-N(RE)-С 1-4 алкила, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или С 1-4 алкилтио. Предпочтительно R2 выбран из группы, включающей водород, С 1-4 алкил, С 1-4 алкокси, арил,арC1-4 алкил, арC1-4 алкилокси, частично ненасыщенный карбоциклил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил и -С(О)гетероарил, где С 1-4 алкильная, арильная, арC1-4 алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси,С 1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбонила, N(RE)2, N(RE)2-С 1-4 алкила, нитро, трифторметила,трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или С 1-4 алкилтио. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, н-бутил, трет-бутил, н-пропил, 3-гидрокси-н-пропил, 3 метокси-н-пропил, метиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, третбутоксикарбониламино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, трет-бутоксикарбонил,циклопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметоксифенил, 2-аминофенил, 4-бифенил, 2 этоксифенил,4-1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил,4-циклогексилфенил,4-(аминоэтил)фенил, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенил, -СН(СН 3)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2 этоксибензил, 3-этоксибензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил,3-йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил,4-трифторметилбензил, 4-трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4 дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5 триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4 диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 4-(диметиламино)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1-адамантанилметил, (2,5 диметокси-2,5-дигидрофур-2-ил)метил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-(5 метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 6-метилтио-2-пиридилкарбонил, тиенилметил, 2-тиенилэтил, 4 пиридил, 1-нафтил, 1-нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил,1-фенил-2-(трет-бутоксикарбонил)этил, -С(О)-С(ОСН 3)(CF3)фенил, -С(О)О-(2-изопропил-5-метилциклогексил), 1-(4-этоксикарбонилпиперидинил), 2-(3H-имидазол-4-ил)этил, 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), 2S-гидрокси-S-циклопентилметил, 2S2-фурилметил,гидрокси-S-циклогексилметил, 2S-гидрокси-S-циклогептилметил, 2-феноксиэтил, 2-(2-пиридил)этил, 2(6-фтор-2-индолил)этил и 2-фенилциклопропил. Предпочтительно R2 выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, трет-бутил, н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2 пиридил)-н-пропил, фенил, 4-бифенил, 2-этоксифенил, 4-1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил,4-циклогексилфенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4 метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2 бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил, 3 фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4 трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4 дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6 триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4 диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 4-(диметил- 10009369 амино)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4 морфолинил)этил, 2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1-адамантанилметил, (2,5-диметокси-2,5 дигидрофур-2-ил)метил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4 пиридилметил,2-(3,4-диметилпиридил),2-(5-бромпиридил),2-(4,6-диметилпиридил),2-(5 метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 6-метилтио-2-пиридилкарбонил, 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1 нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил, 1-фенил-2-(трет бутоксикарбонил)этил, 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), 2-фурилметил,2Sгидрокси-S-циклопентилметил, 2S-гидрокси-S-циклогексилметил, 2S-гидрокси-S-циклогептилметил, 2 феноксиэтил, 2-(2-пиридил)этил, 2-(6-фтор-2-индолил)этил и 2-фенилциклопропил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, нбутил, трет-бутил, н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил,циклопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 2-аминофенил, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенил, 3,4-диметоксифенил, 4-бифенил, 2-этоксифенил, 4-1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4 метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2 бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил, 3 фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4 трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4 бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2 нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-(4-имидазолил)этил, адамантанил, 1-адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил, 2-пиридил, 3 пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5 бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-(5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), тиенилметил, 2 тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиокси 2S-гидрокси-S-циклопентилметил, 2S-гидрокси-Sфенил)этил, 2-фурилметил,циклогексилметил, 2S-гидрокси-S-циклогептилметил, 2-феноксиэтил и 2-(6-фтор-2-индолил)этил. Предпочтительно R2 выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, трет-бутил, н-пропил, ди(нбутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, фенил, 4-бифенил, 2-этоксифенил, 41-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3 йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил,4-трифторметилбензил, 4-трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4 дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2 фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2(4-имидазолил)этил, адамантанил, 1-адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил, 2 пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4 диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-(5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4 метилендиоксифенил)этил, 2-фурилметил,2S-гидрокси-S-циклопентилметил, 2Sгидрокси-S-циклогексилметил, 2S-гидрокси-S-циклогептилметил, 2-феноксиэтил и 2-(6-фтор-2 индолил)этил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, включающей во- 11009369 дород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, н-пропил, ди(нбутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, циклопропил, фенил, 4-фторфенил,4-метилфенил, 2-аминофенил, 3,4-диметоксифенил, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенил, 4 бифенил, 2-этоксифенил, 4-1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил,бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4 метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил,3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил,2,3-диметоксибензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил,3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил,3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил,2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1-адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил,2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-( 5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), тиенилметил, 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4 метилендиоксифенил)этил, 2-фурилметил,2S-гидрокси-S-циклопентилметил,2S-гидрокси-S-циклогексилметил, 2S-гидрокси-S-циклогептилметил и 2-феноксиэтил. Предпочтительно R2 выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, 3-фенил-нпропил,3-(2-пиридил)-н-пропил,4-бифенил,2-этоксифенил,4-1-фенилпиразол-2 ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил,4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил,2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил,3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил,4-трифторметоксибензил,4-метоксикарбонилбензил,2,3-диметоксибензил,2,4-дихлорбензил,3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил,3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил,3-(4-морфолинил)-н-пропил,2-(4-морфолинил)этил,2-(4-имидазолил)этил,1-адамантанил,1 адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2 пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6 диметилпиридил), 2-(5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил,1-(3,4-метилендиоксифенил)метил,2-(3,4-метилендиоксифенил)этил,2-фурилметил, 2S-гидрокси-S-циклопентилметил, 2S-гидрокси-S-циклогексилметил, 2Sгидрокси-S-циклогептилметил и 2-феноксиэтил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, включающей водород, метил, н-бутил, 3-гидрокси-н-пропил, 3-метокси-н-пропил, метиламино-н-пропил, диметиламинон-пропил, трет-бутоксикарбониламино-н-пропил, N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино-н-этил, 3 нитробензил, 4-метоксикарбонилбензил, -СН(СН 3)фенил, 4-пиридинил, 1-(4-этоксикарбонилпиперидинил) и 2-(3H-имидазол-4-ил)этил. Предпочтительно R2 выбран из группы, включающей водород, метил, н-бутил, 3-гидрокси-нпропил, 3-метокси-н-пропил, метиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил, N-метил-N-третбутоксикарбониламино-н-этил, 3-нитробензил, 4-метоксикарбонилбензил, -СН(СН 3)фенил, 4-пиридинил и 2-(3H-имидазол-4-ил)этил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, гидроксизамещенного C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбонила, трифторметила,трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2, фенила, арC1-4 алкила, гетероциклоалкила, ди(C1-4 алкил)аминокарбонила, C1-4 алкоксикарбониламино или фениламино-C1-4 алкила, где фенильный или арC1-4 алкильный заместитель на гетероарильной или гетероциклоалкильной группе является необяза- 12009369 тельно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси,карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2 или замещенного фенила, где на фениле находится от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена. Предпочтительно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,C1-4 алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2, фенила, арC1-4 алкила, гетероциклоалкила, ди(C1-4 алкил)аминокарбонила или фениламино-C1-4 алкила, где фенильный или арС 1-4 алкильный заместитель на гетероарильной или гетероциклоалкильной группе является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси,карбокси, C1-4 алкила, С 1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, N(RE)2 или замещенного фенила, где на фениле находится от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена. В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу,выбранную из гетероциклоалкила и гетероарила, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, гидроксизамещенного С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси, фенила, арC1-4 алкила, гетероциклоалкила, С 1-4 алкоксикарбонила, амино, С 1-4 алкиламино, ди(С 1-4 алкил)амино, ди(C1-4 алкил)аминокарбонила,трет-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбониламино или фениламино-C1-4 алкила, где фенильный или арC1-4 алкильный заместитель является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, трифторметила или хлорфенила. Предпочтительно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены,образуют группу, выбранную из гетероциклоалкила или гетероарила, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, фенила, арC1-4 алкила, гетероциклоалкила, C1-4 алкоксикарбонила,ди(C1-4 алкил)аминокарбонила или фениламино-C1-4 алкила, где фенильный или арC1-4 алкильный заместитель является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из трифторметила или хлорфенила. В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу,выбранную из 1-морфолинила, 1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазина), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), 1-(4-пирролидинилпиперидинила), 1-(4-фенилпиперидинила), 1-(3-гидроксипиперидинила),1-(4-гидроксипиперидинила), 1-(3-гидроксиметилпиперидинила), 1-(3,5-диметилпиперидинила), 1-(4 диметиламинопиперидинила), 1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила),1-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидинила),1-(2,3-дигидро-1 Нпирролила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4 трет-бутоксикарбонилпиперазинила),2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила),4-(2,6 диметилморфолинила), 1-(4-бензилпиперазинила), 1-пирролидинила, 1-(2,3-дигидропирролидинила), 1(3-гидроксипирролидинила), 1-(3-(S)-гидроксипирролидинила), 1-пиперидинила, 1-(3-этоксикарбонилпиперидинила),1-(4-этоксикарбонилпиперидинила),1-имидазолила,1-(2-(фениламинометил)-Nпирролидинила), 1-(3-(R)-диметиламинопирролидинила), 1-(3-(R)-гидроксипирролидинила), 1-(3,4 дигидрокси-2,5-бис-гидрооксиметилпирролидинила),1-(3-(R)-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила),1-(3-(S)-этиламинопирролидинила),1-(3-(R)-аминопирролидинила),1-(3-(S)аминопирролидинила), 1-(3-(R)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(S)-метиламинопирролидинила), 1-(3(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)пирролидинила) или 1-(2-(3,5-дихлороенил)-3-метил-5 карбокси-1,2,4-триазолила). Предпочтительно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3 трифторметилфенил)пиперазинила),1-(4-пиперидинилпиперидинила),1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(2,3-дигидро-1 Н-пирролила),1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6-диметилморфолинила),1-(4-бензилпиперазинила),1-пирролидинила,1-пиперидинила,1-(4-этоксикарбонилпиперидинила), 1-имидазолила и 1-(2-(фениламинометил)-N-пирролидинила). В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу,выбранную из 1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-фенилпиперидинила), 1-(4-пиперидинилпиперидинила),1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила),1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6- 13009369 диметилморфолинила),1-(4-бензилпиперазинила),1-морфолинила,1-пирролидинила,1-(2,3 дигидропирролидинила), 1-пиперидинила, 1-(3,5-диметилпиперидинила), 1-(3-гидроксиметилпиперидинила), 1-(3-этоксикарбонилпиперидинила), 1-(4-(этоксикарбонил)пиперидинила), 1-имидазолила и 1-(2-(фениламинометил)-N-пирролидинила). Предпочтительно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3 трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), 1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперизинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6-диметилморфолинила), 1-(4-бензилпиперазинила), 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-(4-этоксикарбонилпиперидинила), 1-имидазолила и 1-(2(фениламинометил)-N-пирролидинила). В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу,выбранную из 1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинила),1-(4-фенилпиперидинила),1-(4 пиперидинилпиперидинила), 1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила),4-(2,6-диметилморфолинила),1-(4-бензилпиперазинила),1-(3,5-диметилпиперидинила),1-(3 гидроксиметилпиперидинила),1-(3-этоксикарбонилпиперидинила),1-(4-(этоксикарбонил)пиперидинила),1-пиперидинила,1-морфолинила,1-пирролидинила,1-имидазолила,1-(2,3 дигидропирролидинила) и 1-(2-(фениламинометил)-N-пирролидинила). Предпочтительно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3 трифторметилфенил)пиперазинила),1-(4-пиперидинилпиперидинила),1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6-диметилморфолинила), 1-(4-бензилпиперазинила),1-(4-(этоксикарбонил)пиперидинила),1-пиперидинила,1-имидазолила и 1-(2(фениламинометил)-N-пирролидинила). В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу,выбранную из 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила),1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 1-пирролидинила, 1-(3-гидроксипирролидинила), 1-(3-(R)-гидроксипирролидинила), 1-(4-гидроксипиперидинила), 1-(3-(R)-диметиламинопирролидинила), 1-(4-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила),1-(3-(R)-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила),1-(3-(R)-аминопирролидинила), 1-(3-(S)-аминопирролидинила), 1-(3-(R)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(S)-этиламинопирролидинила),1-(4-диметиламинопирролидинила),1-(3-N-метил-N-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила) или 1-(2-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-5-карбокси-1,2,4-триазолила). Предпочтительно, когда R1 и R2 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7 диметоксиизохинолинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 1-пирролидинила, 1-(3 гидроксипирролидинила), 1-(3-(R)-гидроксипирролидинила), 1-(4-гидроксипиперидинила), 1-(3-(R)диметиламинопирролидинила),1-(4-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила),1-(3-(R)-третбутоксикарбониламинопирролидинила), 1-(3-(R)-аминопирролидинила), 1-(3-(S)-аминопирролидинила),l-(3-(S)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(R)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(S)-этиламинопирролидинила), 1-(4-диметиламинопирролидинила), 1-(3-N-метил-N-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила) или 1-(2-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-5-карбокси-1,2,4-триазолила). В еще одном варианте осуществления данного изобретения n представляет собой целое число от 0 до 1, предпочтительно n равно 0. В другом варианте осуществления данного изобретения m равно 0. В еще одном варианте осуществления данного изобретения m равно 1. В еще одном варианте осуществления данного изобретения p представляет собой целое число от 0 до 2, предпочтительно p представляет собой целое число от 0 до 1. В еще одном варианте осуществления данного изобретения q равно 0. В еще одном варианте осуществления данного изобретения q равно 1. В варианте осуществления данного изобретения R3 выбран из группы, включающей арил и арC1-4 алкил, где арильная или арC1-4 алкильная группа является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или N(RE)2. Предпочтительно R3 представляет собой арил, где арильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена. Более предпочтительно R3 выбран из группы, включающей фенил и 4 фторфенил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения L1 представляет собой С 1-4 алкил, где- 14009369 С 1-4 алкильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С 1-4 алкила, фторированного C1-4 алкила или С 1-4 алкокси. ПредпочтительноL1 представляет собой незамещенный C1-4 алкил. Более предпочтительно L1 выбран из группы, включающей -СН 2-, -СН(СН 3)- и -СН 2 СН 2-. Более предпочтительно L1 представляет собой -СН 2- или -СН 2 СН 2-. выбран из группы, включающей часВ одном варианте осуществления данного изобретения тично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил. выбран из группы, включающей цикВ другом варианте осуществления данного изобретения лооктил, 1-аценафтенил, R-1-аценафтенил, S-1-аценафтенил, циклогексил, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,1,2,3,4-тетрагидронафтил, 2-тиенил, бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиенил, бицикло[3.1.1]гептенвы 2-ил, бицикло[3.1.1]гептил и (3aS)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 Н-фенален-1-ил. Предпочтительно,бран из группы, включающей циклооктил, 1-аценафтенил, R-1-аценафтенил, S-1-аценафтенил, циклогексил, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-тиенил и (3aS)-2,3,3 а,4,5,6-гексагидро-1 Н-фенален-1-ил. выбран из группы, включающей цикВ другом варианте осуществления данного изобретения лооктил, 1-аценафтенил, R-1-аценафтенил, S-1-аценафтенил, циклогексил, фенил, 1-нафтил и (3aS)2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 Н-фенален-2-ил. выбран из группы, включающей В еще одном варианте осуществления данного изобретения циклооктил, 1-нафтил, 1-аценафтенил, R-1-аценафтенил, S-1-аценафтенил, бицикло[3.1.1]гептен-2-ил и(3aS)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 Н-фенален-1-ил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R5 выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, трифторметил, трифторметокси, C1-4 алкоксикарбонил, -SO-N(RE)2, -SO2-N(RE)2 и -C(O)-N(RE)2. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R5 выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкил и трифторметил. Предпочтительно R5 выбран из группы, включающей хлор, метил, нпропил и трифторметил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R5 выбран из группы, включающей метил, н-пропил, хлор и трифторметил. Предпочтительно R5 выбран из группы, включающей метил, нпропил и трифторметил. Более предпочтительно R5 выбран из группы, включающей метил и н-пропил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R5 представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R6 представляет собой -(L2)0-R7. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R6 представляет собой -(L2)1-R7 и L2 выбран из группы, включающей -С 1-4 алкил-, -O-, -S-, -N(RE)-, -С(О)О- и -O-С(O)-. В еще одном варианте осуществления данного изобретения R7 выбран из группы, включающей циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, нитро, циано, N(RE)2, трифторметила,трифторметокси или С 1-4 алкоксикарбонила. Предпочтительно R7 выбран из группы, включающей арил и гетероарил. Более предпочтительно R7 выбран из группы, включающей фенил и 2-тиенил. Еще более предпочтительно R7 представляет собой 2-тиенил. Вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), выбранное из группы, включающей 8-(R)-аценафтен-1-ил-3-(3-амино-2-(S)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 8-(R)-аценафтен-1-ил-3-(3-амино-2-(R)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 8-(R)-аценафтен-1-ил-3-(3-диметиламино-2-(R)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 3-(3-амино-2-(R)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8 триазаспиро[4,5]декан-4-он; 3-(3-диметиламино-2-(R)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8 триазаспиро[4,5]декан-4-он; 8-(R)-аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-[2-(R)-гидрокси-3-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 3-(3-амино-2-(R)-гидроксипропил)-8-циклооктил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4 он; 3-(3-амино-2-(R)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-1-(S)-(3aS)-(2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 Нфенален-1-ил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 1-(4-фторфенил)-3-[2-(R)-гидрокси-3-(3-гидроксипропиламино)пропил]-8-(8-метилнафталин-1- 15009369 илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 1-(4-фторфенил)-3-[2-(R)-гидрокси-3-(3-метиламинопропиламино)пропил]-8-(8-метилнафталин-1 илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он; 3-[3-(3-диметиламинопропиламино)-2-(R)-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин 1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он,и их фармацевтически приемлемые соли. Что касается соединений формулы (Е), в одном варианте осуществления данного изобретения Y выбран из группы, включающей водород, C1-4 алкил и трет-бутоксикарбонил, предпочтительно C1-4 алкил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно этил. В другом варианте осуществления данного изобретения Y представляет собой Дополнительные примеры вариантов осуществления данного изобретения включают варианты осуществления, в которых заместители для одного или нескольких переменных, определенных в данном, р, R5, q, R6 и Y), независимо выбраны для того, чтобы быть люописании (т.е. R0, R3, n, R4, m, L1,бым отдельным заместителем или любым подмножеством заместителей, выбранных из полного перечня,определенного в описании. Кроме случаев, оговоренных особо, термин алкил в данном описании будет означать хлор, бром,фтор и йод. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин алкил, сам по себе или как часть группы заместителя, включает прямую или разветвленную алкильную цепь, предпочтительно включающую от одного до восьми атомов углерода. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п. Термин низший алкил в данном описании будет означать прямую или разветвленную алкильную цепь, включающую от одного до четырех атомов углерода. Подходящие примеры низшей алкильной группы включают метил,этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин гидроксизамещенный алкил будет означать любую прямую или разветвленную алкильную цепь, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэт-2-ил и т.п. Предпочтительно, алкильная цепь является замещенной одной-тремя гидроксигруппами, более предпочтительно одной гидроксигруппой. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин алкокси будет означать кислородсодержащий простой эфирный радикал описанных выше алкильных групп с прямой или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин арил будет относиться к незамещенным карбоциклическим ароматическим группам, таким как фенил, нафтил и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин арC1-4 алкил будет означать любую алкильную группу (т.е. C1-4 алкильную группу), замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и т.п. Подходящие примеры арC1-4 алкильной группы включают бензил, 2-фенилэтил(т.е. фенил-СН 2-СН 2-), 3-фенил-н-пропил (т.е. фенил-СН 2-СН 2-СН 2-), нафтилметил и т.д. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин ацил будет означать радикал, образованный из органической кислоты удалением гидроксигруппы. Подходящие примеры включают ацетил, бензоил и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин циклоалкил будет означать любую включающую от трех до четырнадцати атомов насыщенную моно-, би-, трициклическую систему или циклическую систему, образованную с помощью углеродного мостика, например,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооксил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептил и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин карбоциклил будет означать моно-, би- или трициклическую структуру, включающую от четырех до четырнадцати, предпочтительно от пяти до тринадцати, более предпочтительно от пяти до десяти атомов углерода. Аналогично, кроме случаев, оговоренных особо, термин частично ненасыщенный карбоциклил будет означать любую моно-, би- или трициклическую структуру, включающую от пяти до четырнадцати, предпочтительно от пяти до тринадцати, более предпочтительно от пяти до десяти атомов углерода, и по меньшей мере одну ненасыщенную (двойную или тройную) связь. Подходящие примеры частично ненасыщенных карбоциклильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклогексен-1-ил, 1-аценафтенил,и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин гетероарил будет относиться к любой моноциклической пяти-семичленной, предпочтительно пяти-шестичленной ароматической структуре, включающей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы О, N и S, необязательно содержащей от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы О, N и S; или бициклической девяти-десятичленной ароматической структуры, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы О, N и S, и необязательно содержащей от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы О, N и S. Гетероарильная группа может присоединяться к любому гетероатому или атому углерода цикла, если это приводит к стабильной структуре. Примеры подходящих гетероарильных групп включают, но без ограничения только ими, пирролил,фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил,изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназслинил, хиноксалинил,нафтиридинил, птеридинил и т.п. Предпочтительные гетероарильные группы включают тиенил, пиридил, фурил, имидазолил, пиразолил, пирролил, индолил и хинолинил. Квалифицированный специалист будет представлять, что, когда гетероарильная группа содержит один или несколько атомов азота, указанная гетероарильная группа может необязательно присутствовать, сама по себе или в группе заместителя, в четвертичной форме, например, в группе 1-(2-(3,5 дихлорфенил)-3-метил-5-карбокси-1,2,4-триазолил), в заместителе формулы Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин гетероциклоалкил будет относиться к моноциклической пяти-семичленной, предпочтительно пяти-шестичленной насыщенной или частично ненасыщенной структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы О, N и S, и необязательно дополнительно содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы О, N и S; или к бициклической девяти-десятичленной насыщенной, частично ненасыщенной или частично ароматической системе,содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы О, N и S, и необязательно дополнительно содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и S. Гетероциклоалкильная группа может присоединяться через любой гетероатом или любой атом углерода цикла, если этом приводит к образованию стабильной структуры. Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают, но без ограничения, пирролинил,пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4 тетрагидрохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиенил и т.п. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил,пиперидинил,пиперазинил,морфолинил,1,2,3,4 тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиенил, 3,4-метилендиоксифенил и 3,4-дигидро-2 Нбензо[b][1,4]диоксепин. Используемых в данном описании термин 1-аценафтенил будет означать группу заместителя Используемый в данном описании термин 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил будет означать группу заместителя формулы Используемый в данном описании термин 2 будет означать группу заместителя формулы Используемый в данном описании термин 2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 Н-феналин 1-ил будет означать группу заместителя формулы оксаринилметил будет означать группу заместителя формулы Используемый в данном тер Исмин 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил будет означать группу заместителя формулы пользуемый в данном описании термин 6,6-диметилбицикло[3.3.1]гепт-2-енил будет означать группу заместителя формулы В данном описании знакбудет означать наличие стереогенного центра. Когда конкретная группа является замещенной (например, алкил, арил, карбоциклил, гетероциклоалкил, гетероарил), данная группа может содержать один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей. Что касается заместителей, термин независимо означает, что когда возможно присутствие нескольких таких заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. В соответствии со стандартной номенклатурой, используемой в данном описании, сначала описывается конечная часть данной боковой цепи и затем последовательно ближайшая функциональность в направлении к точке присоединения. Таким образом, например, группа заместителя фенилС 1 С 6 алкиламинокарбонилС 1-С 6 алкил представляет собой группу формулы Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин расстройства аппетита будет означать любое расстройство, связанное с приемом пищи. Походящие примеры включают,но без ограничения, невротическую анорексию, булимию, переедание, пищевую одержимость и т.п. Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин расстройства надпочечников будет означать расстройства, связанные с надпочечником. Подходящие примеры включают,но без ограничения, синдром Кушинга, болезнь Аддисона и т.п. Используемый в данном описании термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является или был объектом лечения,наблюдения или эксперимента. Используемый в данном описании термин терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе ткани, животном или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист и который включает облегчение симптом заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Используемый в данном описании термин композиция, как подразумевается, относится к продукту, включающему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к любому препарату, который является результатом, непосредственно или опосредованно, сочетаний указанных ингредиентов в указанных количествах. Соли соединений данного изобретения, применяемые в медицинских целях, называются нетоксичными фармацевтически приемлемыми солями. Однако и другие соли могут быть полезны для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены, например, смешением раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота и фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения данного изобретения содержит кислотный фрагмент, подходящие фармацевтически приемлемые соли таких соединений могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочно-земельный металлов, например, соли кальция или магния,и соли, полученные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидросульфат, гидротартрат, борат,бромид, эдетат кальция (кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), камсилат, карбонат,хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глю- 20009369 конат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, аммониевая соль N-метилглюкамина, олеат,памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, триэтйодид и валерат. Соединения формулы (I) данного изобретения могут быть получены в соответствии со способами,которые далее описаны более подробно. В частности, соединения формулы (I) могут быть получены через промежуточные продукты формулы (M1) или (М 2), как представлено на схеме 1. Схема 1 В частности, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию для получения соединения формулы (M1), которое затем подвергается дополнительному взаимодействию для получения соответствующего соединения формулы (I). Альтернативно, соединение формулы (II) подвергается взаимодействию для получения соответствующего соединения формулы (М 2), которое затем подвергается дополнительному взаимодействию для получения соответствующего соединения формулы (I). Для квалифицированного специалиста понятно, что в способах, представленных выше, в частности,при взаимодействии соединения формулы (II) для получения соединения формулы (M1) N атом в 8 положении 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-онового ядра предпочтительно является защищенным известными способами с помощью известной защитной группы, такой как ВОС, Fmoc, CBz, безоил, бензгидрил и т.п. Квалифицированному специалисту будет также понятно, что когда защитная группа используется при получении соединения формулы (M1), перед взаимодействием соединения формулы (M1) для получения соединения формулы (I) она удаляется известными способами. Квалифицированному специалисту также будет понятно, что в способах, представленных далее на схемах 2-7, показано введение R0 или заместителя верхней части молекулы в основную структуру, в то время как на схемах 8-14 показано введение группы или заместителя нижней части молекулы в основную структуру. Квалифицированному специалисту будет также понятно, что заместители верхней и нижней частей молекулы могут вводиться в соединение формулы (I) в любом порядке,приводящем к получению целевого продукта. Соединения формулы (M1), где R0 представляет собой -CRARB-СН(ОН)-CRCRD-X и X представляет собой NR1R2, могут быть получены из подходящего замещенного соединения формулы (II) в соответствии со способом, представленным на схеме 2. Схема 2 В соответствии с представленной схемой, в подходящее замещенное соединение формулы (II) известными способами вводится подходящая защитная группа PG1, такая как трет-бутоксикарбонил(ВОС),CBz, Fmoc, бензгидрил, трифенилметил, 4-метоксибензил, безоил и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (III). Соединение формулы (III) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (IV), где Q представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат,мезилат и т.п., которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как NaH, KO-t-Bu, K2CO3, NaHMDS, LiHMDS и т.п., в органическом растворителе, таком как NMP, ДМФА, ТГФ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (V). Соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным амином формулы (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в органическом растворителе, таком как этанол, ацетонитрил, метанол, изопропанол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (VII). Защитная группа удаляется из соединения формулы (VII) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М 1 а). Квалифицированному специалисту будет ясно, что при получении соединений формулы (I) и (М 1 а),как показано на схеме 2 выше (т.е. в реакциях, где оксаринильная группа раскрывается при взаимодействии с подходящим замещенным соединением формулы (VI, стереоконфигурация гидроксильной группы будет определяться стереоконфигурацией соединения формулы (IV) с присвоением соответствующего названия (R или S) относительно стереоцентра, исходя из правил номенклатуры химических соединений. Таким образом, например, когда в способе, представленном выше на схеме 2, R1, R2, RA, RB, RC и RD представляют собой водород, соединение формулы (IV) представляет собой 2-(R)-хлорметилоксиран, и в этом случае соединение формулы (М 1 а) будет содержать гидроксильную группу в (R)-положении., могут быть получены Соединения формулы (М 1 а), где R0 представляет собой аналогично способом, представленным на схеме 2 выше, при замене соединения (IV) подходящим замещенным соединением формулы (VIII) где Q представляет собой подходящую удаляемую группу, которая определена выше, известным соединением или соединением, полученным известными способами. Соединения формулы (M1), где X представляет собой -O-R1, могут быть получены из подходящего замещенного соединения формулы (V) в соответствии со способом, представленным на схеме 3. Схема 3 В соответствии с приведенной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (IX), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как NaH, KH,триметилсилиламид натрия, TEA, DIPEA и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному мольному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ТГФ, NMP, ДМФА и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (X). Далее из соединения формулы (X) известными способами удаляется защитная группа с получением соответствующего соединения формулы (M1b). Соединения формулы (M1), где X выбран из группы, включающей -S-R1, -SO-R1 или -SO2-R1, могут быть получены из подходящего замещенного соединения формулы (V) в соответствии со способом,представленным на схеме 4. Схема 4 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как TEA,DIPEA и т.п., в протонном растворителе, таком как этанол, метанол, NMP и т.п. или их смеси, предпочтительно при повышенной температуре (в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 100 С, предпочтительно при температуре от примерно 50 до примерно 100 С) с получением соответствующего соединения формулы (XII). Далее защитная группа удаляется известными способами из соединения формулы (XII) для получения соответствующего соединения формулы (М 1 с), где X представляет собой -S-R1. Альтернативно, соединение формулы (XII) подвергается окислению с помощью окислителя, такого как пероксид водорода, mCPBA и т.п., в соответствии с известными способами для получения соответствующего соединения формулы (XIII). Далее защитная группа известными способами удаляется из соединения формулы (XIII) для получения соответствующего соединения формулы (M1d), где X представляет собой -SO-R1 или -SO2-R1. Квалифицированному специалисту будет понятно, что в способах, описанных на схеме 4 выше, защитная группа PG1 на атоме N в положении 8 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она не является обязательной (но может быть предпочтительной), поскольку реакции будут приводить к целевым соединениям даже в отсутствии защиты атома N. Квалифицированному специалисту будет также понятно, что соединения формулы (M1), где X выбран из -S-(алкил)-NR1R2, -SO-(алкил)-NR1R2 или -SO2-(алкил)-NR1R2, могут быть получены аналогично способу, представленному на схеме 4, заменой соединения формулы (XI) подходящим замещенным соединением формулы (XIV)(XIV),известным соединением или соединением, полученным известными способами. Соединения формулы (M1), где X представляет собой -NR1-C(O)-R2, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 5. Схема 5 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (VII), гдеR1 представляет собой водород, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XV), где X представляет собой Cl, Br или ОН, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному мольному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, NMP, ДХМ и т.п., предпочтительно при комнатной температуре,для получения соответствующего соединения формулы (XVI). Когда в соединении формулы (XV) Z представляет собой ОН, соединение формулы (VII) подвергается взаимодействию с соединением формулы (XV) в присутствии связывающего агента, такого как HBTU, DCC и т.п. Затем защитная группа удаляется из соединения формулы (XVI) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М 1 е). Соединения формулы (M1), где X представляет собой -С(O)-NR1R2, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 6.- 25009369 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с цианидом калия в системе растворителей, такой как метанол-вода и т.п.,предпочтительно при комнатной температуре, для получения соответствующего соединения формулы(XVII). Соединение формулы (XVII) подвергается взаимодействию с основанием, таким как KOH, NaOH и т.п., или с кислотой, такой как H2SO4, HCl и т.п., или NaBH4 в присутствии AlCl3 для получения соответствующего соединения формулы (XVIII). Соединение формулы (XVIII) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии связывающего вещества, такого как DCC, EDCl и т.п., в органическом растворителе, таком как CH2Cl2, ТГФ, ДМФА и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XIX). Далее защитная группа удаляется из соединения формулы (XIX) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (M1f). Альтернативно, соединение формулы (XVII) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным спиртом, соединением формулы R1-OH, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, H2SO4, HCl и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (M1), где X представляет собой C(O)NHR1. Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения формулы (M1), где X представляет собойC(O)N(R1)2, могут быть получены аналогично взаимодействием соединения формулы (XVII) с подходящим замещенным спиртом формулы R1-OH в присутствии кислоты, такой как H2SO4, HCl и т.п., где спирт формулы R1OH присутствует в избыточном количестве. Соединения формулы (М 1 а), где R0 представляет собой соответствии со способом, представленным на схеме 7., может быть получено в Схема 7 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (III) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XX), где Q представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат, мезилат и т.п., и где PG2 представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, ацил и т.п., известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как NaH, KO-t-Bu, K2CO3,NaHMDS, LiHMDS и т.п., в органическом растворителе, таком как NMP, ДМФА, ТГФ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXI). Защитная группа удаляется из соединения формулы (XXI) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М 1 а). Квалифицированному специалисту будет понятно, что защитные группы PG1 и PG2 на соединении формулы (XXI) могут удаляться одновременно или последовательно в любом порядке известными способами. Квалифицированному специалисту понятно, что соединения формулы (M1), где R0 выбран из груп пы, включающей и, могут быть получены аналогично в соответствии со способом, представленным на схеме 7, с подбором и заменой соответственно соединения формулы (XX) соединением формулы (XII) или соединением формулы (XXIII) Квалифицированному специалисту будет понятно, что способы, представленные на схемах 2-7 выше, могут аналогично применяться для получения соединений формулы (I) при замене соединения формулы (II) подходящим замещенным соединением формулы (М 2). Соединения формулы (М 2), где m представляет собой целое число от 0 до 1, при условии, что когда представляет собой арил или гетероарил, тогда m равно 1, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 8. Схема 8 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXIV), известным соединением или соединением,полученным известными способами, в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA пиридин, Na2CO3,K2CO3 и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному больному эквиваленту или более,в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, NMP и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М 2). представляет собой арил или гетероарил, могут Соединения формулы (М 2), где m равно 0 и быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 9. Схема 9 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXV), где Q представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, трифтат и т.п., известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 и т.п., в присутствии фосфинового лиганда, такого как BINAP, P(tBu)3 и т.п., в присутствии основания, такого как Na2CO3,tBuONa и т.п., в органическом растворителе, таком как толуол, диоксан и т.п., предпочтительно при повышенной температуре в интервале от примерно 30 до примерно 120 С с получением соответствующего соединения формулы (М 2 а). Соединения формулы (М 2) могут быть получены альтернативно в соответствии со способом, представленным на схеме 10. Схема 10 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXVI), известным соединением или соединением,полученным известными способами, в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин,Na2CO3, K2 СО 3 и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному мольному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, NMP и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXVII). Соединение формулы (XXVII) подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXVIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 и т.п., в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин, Na2CO3, K3PO4 и т.п., в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, DME, ДМФА и т.п. или их смеси, такой как толуол/этанол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М 2). Квалифицированному специалисту будет понятно, что в соединениях формулы (XXVI) Br может альтернативно замещаться на I или трифторметил. Соединения формулы (М 2), где m рано 1, L1 представляет собой C1-6 алкил или С 3-6 алкенил, R6 представляет собой (L2)0-R7 и R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, может быть получен в соответствии со способом, представленном на схеме 11. Схема 11 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным альдегидом, соединением формулы (XXIX), где D представляет собой С 1-5 алкил или С 2-5 алкенил, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п., в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота и т.п., в органическом растворителе, таком какDCE, ТГФ, ацетонитрил и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М 2 а). Соединения формулы (XXIX) могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 12. Схема 12 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (XXX), гдеD представляет собой C1-5 алкил или C1-5 алкенил, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой,соединением формулы (XXXI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 и т.п., в присутствии основания,такого как Na2CO3, NaHCO3, K3 РО 4 и т.п., в апротонном органическом растворителе или смеси органических растворителей, таких как толуол, толуол/этанол, DME, ДМФА, бензол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXIX). Альтернативно, подходящее замещенное соединение формулы (XXXII), где D представляет собойC1-5 алкил или C2-5 алкенил, известное соединение или соединение, полученное известными способами,подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXXIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 и т.п., в присутствии основания, такого как NaHCO3, Na2CO3, K3PO4 и т.п., в органическом растворителе, таком как DME, ДМФА, толуол, бензол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXIX). Квалифицированному специалисту будет понятно, что в соединениях формулы (XXXI) и/или соединениях формулы (XXXIII) Br может быть замещен на I или трифлат. Соединения формулы (М 2), где q равно 1, R6 представляет собой (L2)1-R7 и L2 представляет собой-O-, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 13. Схема 13 В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (XXXIV),где D представляет собой C1-5 алкил или C2-5 алкенил, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным спиртом, соединением формулы (XXXV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии активирующего агента, такого как трибутилфосфин, трифенилфосфин, дифенил-2 пиридилфосфин и т.п., в безводном оргническом растворителе, таком как бензол, ТГФ, DCM и т.п. (посредством реакции Митсунобу) в присутствии дегидратирующего средства, такого как 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п., для полу- 29009369 чения соответствующего соединения формулы (XXXVII). Альтернативно, соединение формулы (XXXVII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (XXXIV) с соединением формулы (XXXV), где гидроксильная (ОН) группа соединения формулы (XXXV) замещается на фтор, бром или трифлат в присутствии основания, такого как K2CO3, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как (СН 3)2NCOCH3,ДМФА, ДМСО и т.п. Альтернативно, соединение формулы (XXXIV) подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXXVI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как ацетат меди (II) и т.п., в присутствии основания, такого как TEA, пиридин и т.п., в присутствии молекулярных сит, предпочтительно молекулярных сит размером 4 , в органическом растворителе, таком как DCM, DCE и т.п., предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением соответствующего соединения формулы (XXXVII). Соединение формулы (XXXVII) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (II), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии восстановителя, такого как триацетоборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как DCE, ТГФ, ацетонитрил и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (М 2b). Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения формулы (М 2), где L2 представляет собой -S-, может быть аналогично получено в соответствии со способом, представленным выше,при соответствующем подборе и замене подходящего замещенных исходных веществ, например, заменой ОН группы в соединении формулы (XXXIV) на Cl или Br и заменой подходящим замещенным соединением формулы R7-SH соединения формулы (XXXV), предпочтительно в присутствии медного катализатора, в соответствии с известными способами. Сульфидная группа может затем дополнительно окисляться подходящим окислителем, таким как пероксид водорода, mCPBA и т.п., в соответствии с известными способами с получением соответствующего соединения, где L2 выбран из -SO- или-SO2-. Соединения формулы (М 2), где R6 представляет собой -L2-R7 и L2 представляет собой С 2-4 алкенил,могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 14. Схема 14 В соответствии с представленной схемой подходящее замещенное соединение формулы (XXXVII),известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXVII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого какPd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 и т.п., в присутствии основания, такого как NaHCO3, K2CO3, Na2CO3 и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (XXXIX). Соединение формулы (XXXIX) подвергается взаимодействию с метансульфонилхлоридом, известным соединением, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, N-метилморфолин и т.п., в апротонном растворителе, таком как DCM, ТГФ, ацетонитрил, CHCl3 и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (ХХХХХ), где Ms представляет собой мезильную группу. Соединение формулы (ХХХХХ) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (II), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п.,в органическом растворителе, таком как DCM, DCE, ТГФ, метанол, ацетонитрил и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (М 2 с). Квалифицированному специалисту будет понятно, что способы, представленные на схемах 8-14,могут аналогично применяться для получения соединений формулы (I) с заменой подходящим замещен- 30