Макроциклические производные хиназолина в качестве антипролиферативных средств

009064 Данное изобретение относится к макроциклам, которые являются производными хиназолина, у которых была обнаружена антипролиферативная активность, как, например, противораковая активность, и которые, соответственно, используются в способах лечения человека или животного, например, для производства лекарственных средств для применения при гиперпролиферативных нарушениях, таких как атеросклероз, рестеноз и рак. Данное изобретение также относится к способу производства указанных производных хиназолина, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в производстве лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное действие. В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют тирозинкиназные ферменты, также называемые тирозинкиназами. Тирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата на гидроксильную группу фенола остатка тирозина, присутствующего в целевом белке. Известно, что некоторые онкогены,участвующие в трансформации клетки в злокачественную опухолевую клетку, кодируют тирозинкиназные ферменты, включая рецепторы некоторых факторов роста, таких как EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF иVEGF. Это семейство рецепторных тирозинкиназ, и, в частности, семейство рецепторных тирозинкиназEGF зачастую присутствует в часто встречающихся злокачественных опухолях человека, таких как рак груди, немелкоклеточный рак легких, в том числе аденокарциномах и сквамозноклеточном раке легких,раке мочевого пузыря, раке пищевода, гастроинтестинальном раке, таком как рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак желудка, раке предстательной железы, лейкозе и раке яичников, бронхов или поджелудочной железы, которые являются примерами клеточно-пролиферативных нарушений. Соответственно, было установлено, что селективное ингибирование тирозинкиназ помогает при лечении нарушений, связанных с клеточной пролиферацией. Эта точка зрения подтверждается разработкойHerceptin (Трастузумаб) и Gleevec (иматиниб мезилат) первых примеров целевых противоопухолевых лекарственных средств. Herceptin (Трастузумаб) нацелен против Her2/neu, рецептора тирозинкиназы, увеличение распространения которого до 100 раз было обнаружено примерно у 30% пациентов с инвазивным раком груди. В ходе клинических испытаний было доказано, что Herceptin (Трастузумаб) обладает противоопухолевой активностью в отношении рака груди (Обзор L.K. Shawer et al., Smart Drugs:Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy, 2002, Cancer Cell Vol.1, 117), и, соответственно, представлено доказательство принципа лечения, направленного на тирозинкиназный рецептор. Второй пример,Gleevec (иматиниб мезилат), нацелен против тирозинкиназы Абельсона (BcR-Abl), конститутивной активной цитоплазматической тирозинкиназы, присутствующей фактически у всех пациентов с хроническим миелолейкозом (CML) и от 15% до 30% взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом. В ходе клинических испытаний Gleevec (иматиниб мезилат) показал наглядную эффективность с минимальными побочными эффектами, что привело к утверждению в течение 3 месяцев от представления на рассмотрение. Быстрое прохождение клинических испытаний этого средства и нормативный контроль стали характерным примером быстрой разработки лекарственных средств (Drucker B.J.Lydon N., Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia,2000, J. Clin. Invest. 105, 3). Дополнительное подтверждение заключалось в демонстрации того, что ингибиторы рецептора тирозинкиназы EGF специфически ослабляют рост трансплантированных карцином у бестимусных nude мышей, таких как карцинома молочной железы человека или сквамозноклеточная карцинома человека(Обзор T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Вследствие этого появился значительный интерес в разработке лекарственных средств для лечения различных видов рака, которые нацелены на рецептор EGFR. Например, клиническим испытаниям подвергли некоторые антитела, которые связываются с внеклеточным доменом EGFR, включая Erbitux (также называемый С 225, Цетуксимаб), разработанный фирмой Imclone Systems, и находящийся на III стадии клинических испытаний в отношении лечения некоторых видов рака. Также, некоторые перспективные лекарственные средства, активные при пероральном введении, которые являются сильнодействующими и относительно специфическими ингибиторами тирозинкиназы EGFR в настоящее время, успешно проходят клинические испытания. AstraZeneca соединение ZD1839, которое сейчас называют IRESSA и разрешенное для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легких, и OSI/Genentech/Roche соединение OSI-774, которое в настоящее время называется Tarceva (эрлотиниб), показали высокую эффективность против некоторых видов рака при клинических испытаниях у людей (Morin M.J., From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574). Также было показано, что тирозинкиназные рецепторы EGF имеют отношение к доброкачественным пролиферативным нарушениям, таким как псориаз (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Таким образом, ожидается, что ингибиторы тирозинкиназных рецепторов типа EGF будут эффективными при лечении доброкачественных нарушений, связанных с чрезмерной клеточной пролиферацией, таких как псориаз, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, атеросклероз и рестеноз. В международной патентной заявке WO96/33980 и в J. Med. Chem, 2002, 45, 3865 описано, что определенные 4 анилинзамещенные производные хиназолина могут быть эффективными в качестве ингибиторов тирозинкиназы и, в частности, тирозинкиназных рецепторов типа EGF. Неожиданно было обна-1 009064 ружено, что производные хиназолина представленной формулы (I), различные по структуре, проявляют ингибирующую активность в отношении тирозинкиназ. В соответствии с этим целью настоящего изобретения является разработка новых ингибиторов тирозинкиназы, применяемых в производстве лекарственных средств для лечения нарушений, связанных с клеточной пролиферацией. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) его N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, гдеR1 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C1-6 алкокси-, C1-6 алкил-, галогенфенилкарбониламино-, C1-6 алкоксизамещенный галогеном, С 1-4 алкил замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Het16-карбонил-, C1-4 алкилоксикарбонил-, С 1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил-, Het1,формил, C1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, С 3-6 циклоалкил-, С 3-6 циклоалкилокси-, С 1-6 алкокси-, Ar5, Ar1-окси-, дигидроксиборан, С 1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно,двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NR5R6, С 1-4 алкилкарбонил-, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя или более заместителями,выбранными из гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R3 представляет водород, С 1-4 алкил, или С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями,выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, С 1-4 алкилсульфонилаили фенила;R4 представляет водород, гидрокси, Ar3-окси, Ar4 С 1-4 алкилокси-, С 1-4 алкилокси-, С 2-4 алкенилокси-, необязательно замещенный Het12, или R4 представляет С 1-4 алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси-, гидрокси, галогена, Het2-, -NR7R8, -карбонила-NR9R10 илиR5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода или С 1-4 алкила;R11 представляет водород, С 1-4 алкил, Het5, Het6-С 1-4aлкил-, С 2-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Het7-С 1-4 алкиламинокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил- или фенил,необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;Het19-С 1-4 алкилоксикарбонил-,Het17,12 аминокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил- или R представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R13 представляет водород, С 1-4 алкил, Het13, Неt4-С 1-4 алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R16 и R17, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;R18 и R19, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;R20 и R22, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси;Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Het2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил) амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкила-, аминоС 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;Het3, Het4 и Het8, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила,оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Het3, Het4 или Het8 необязательно замещены одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С 1-4 алкила-, С 3-6 циклоалкил-С 1-4 алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила или амино-С 1-4 алкила-;Het5 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het6 и Het7, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het11 представляет гетероцикл, выбранный из индолила илиHet12 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Het12 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкила-;Het13 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидро-3 009064 кси-С 1-4 алкила-;Het15 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2 диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила; иHet17 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het18 и Het19, каждый независимо, представляют гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het20, Het21 и Het22, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2 пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С 1-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила- или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het23 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 диклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано,С 1-4 алкилсульфонилом-, С 1-4 алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С 1-4 алкилом,аминосульфонилом-, гидрокси-, С 1-4 алкилокси- или С 1-4 алкилом. Определения, используемые здесь выше и в дальнейшем,галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду;-С 1-2 алкил означает метил или этил;-С 1-3 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 1 до 3 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил и подобные;-С 1-4 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы, с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2 метилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные;-С 1-5 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 1 до 5 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, 1 метилбутил, 2,2-диметилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные;-С 3-9 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 3 до 9 атомов углерода, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и подобные;-С 2-4 алкенил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 4 атомов углерода, например, такие как винил, 2 пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил и подобные;-С 3-9 алкенил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 9 атомов углерода, например, такие как 2-пропенил,3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил и подобные;-С 2-6 алкинил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,содержащие одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, например, такие как 2-пропинил,3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил и подобные;-С 3-6 диклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу; С 1-4 алкилокси означает насыщенные прямые или разветвленные углеводородные радикалы, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и подобные;-С 1-6 алкилокси включает в себя С 1-4 алкилокси и высшие гомологи, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и подобные; полигидрокси-С 1-4 алкил относится к С 1-4 алкилу, определенному выше, имеющему два, три или, где возможно, более, гидроксильных заместителей, например, такие как трифторметил. Используемый в определениях, приведенных выше и далее, термин формил относится к радикалу формулы -СН(=O). В том случае, когда X1 представляет двухвалентный радикал -O-N=CH-, указанный-4 009064 радикал связан атомом углерода с R3, при этом R4 образует циклическую часть молекулы соединения формулы (I), а в том случае, когда X2 представляет двухвалентный радикал -O-N=CH-, указанный радикал соединен атомом углерода с R1, при этом R2 образует фенильную часть молекулы соединения формулы (I). Гетероциклы, упомянутые в определениях, приведенных выше и далее, включают в себя все их возможные изомерные формы, например, пирролил также включает в себя 2 Н-пирролил; триазолил включает в себя 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает в себя 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включает в себя 1,2,3 тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; пиранил включает в себя 2Hпиранил и 4H-пиранил. Кроме того, гетероциклы, упомянутые в определениях, приведенных выше и далее, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, в зависимости от ситуации. Следовательно, например, в том случае, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 3-имидазолил, 4-имидазолил и 5-имидазолил; в том случае, когда он представляет собой тиазолил, это может быть 2-тиазолил, 4-тиазолил и 5 тиазолил; в том случае, когда он представляет собой триазолил, это может быть 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4 триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,4-триазол-1-ил и 1,3,4-триазол-2-ил; в том случае, когда он представляет собой бензотиазолил, это может быть 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6 бензотиазолил и 7-бензотиазолил. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксические кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединение формулы (I). Последние легко могут быть получены обработкой соединения в виде основания соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты,такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная,пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная кислота, щавелевая, малоновая, янтарная(т.е. бутан-диовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая,этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксические основно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединение формулы (I). Примерами таких основно-аддитивных солевых форм являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, например такими как аммиак, алкиламины, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, например аргинин,лизин. И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в форму свободной кислоты или свободного основания обработкой соответствующим основанием или кислотой. Используемый выше термин аддитивная соль также включает в себя сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты, например, представляют собой гидраты, алкоголяты и подобные. Используемый выше термин стереохимически изомерные формы означает возможные различные изомерные, а также и конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры,энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистом виде или в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения формулы (I) также могут находиться в таутомерных формах. Такие формы,хотя явно не указано в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения. Формы N-оксидов соединений формулы (I) включают в себя такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Первая группа соединений по настоящему изобретению состоит из тех соединений формулы (I), для которых применимо одно или более из следующих ограничений:R1 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С 1-6 алкокси-, С 1-6 алкил-, С 1-6 алкокси-,замещенный галоген, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями,выбранными из гидрокси или галогена;R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Het16-карбонил-, C1-4 алкилоксикарбонил-, С 1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил-, Het1,формил, С 1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, С 3-6 диклоалкил-, С 3-6 диклоалкилокси-, С 1-6 алкокси-, Ar5, Ar1-окси-, дигидроксиборан, С 1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно,двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NR5R6, С 1-4 алкилкарбонил-, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями,выбранными из гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R3 представляет водород, С 1-4 алкил, или С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями,выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, С 1-4 алкилсульфонилаили фенила;R4 представляет водород, гидрокси, Ar3-окси,Ar4-С 1-4 алкилокси-, С 1-4 алкилокси-, С 2-4 алкенилокси-, необязательно замещенный Het12, или R4 представляет С 1-4 алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси-, гидрокси, галогена, Het2-, -NR7R8, -карбонил-NR9R10 или Het3-карбонилa-;R5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода или С 1-4 алкила;R11 представляет водород, С 1-4 алкил, Het5, Неt6-С 1-4 алкил-, С 2-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Неt7-С 1-4 алкиламинокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил- или фенил,необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R12 представляет водород, С 1-4 алкил, С 1-4 алкилоксикарбонил-, Het17, Неt18-С 1-4 алкил-, С 2-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Het19-С 1-4 алкиламинокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил-, или R12 представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R13 представляет водород, С 1-4 алкил, Het13, Неt14-С 1-4 алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R16 представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Het2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкил-окси-С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкила-, аминоС 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;Het3, Het4 и Het8, каждый независимо, представляют гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила,изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het3, Het4 или Het8 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-,амино-, С 1-4 алкила-, С 3-6 циклоалкил-С 1-4 алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила или амино-С 1-4 алкила-;Het5 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het6 и Het7, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя илиHet11 представляет гетероцикл, выбранный из индолила илиHet12 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Het12 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкил-окси-С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкила-;Het13 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het15 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2 диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила; иHet17 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het18 и Het19, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано,С 1-4 алкилсульфонилом-, С 1-4 алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С 1-4 алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С 1-4 алкилокси- или С 1-4 алкилом. Интересующая группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:X1 представляет О, -O-С 1-2 алкил-, -O-N=CH-, NR11 или -NR11 С 1-2 алкил-; в отдельном варианте осуществления X1 представляет -NR11-, -О- или -O-СН 2-;X2 представляет прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -O-N=CH-, NR12 или NR12-С 1-2 алкил-; в отдельном варианте осуществления X2 представляет прямую связь, -С 1-2 алкил-, -O-С 1-2 алкил, -О- или -O-СН 2-;Het -карбонил-, С 1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, Ar5 или Het1; В дополнительном варианте осуществления R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, С 2-6 алкинил- или Het1; в частности, R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, или Ar5;R4 представляет водород, гидрокси, С 1-4 алкилокси- или R4 представляет С 1-4 алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси- или Het2-;R13 представляет водород или Het14-С 1-4 алкил, в частности, морфолинил-С 1-4 алкил;R16 представляет водород или С 1-4 алкил, замещенный гидрокси;R17 представляет водород или С 1-4 алкил, в частности, водород или метил;R18 представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом;R19 представляет водород или С 1-4 алкил, в частности, водород или метил, еще более конкретно водород;R20 представляет водород или С 1-4 алкил, в частности, водород или метил;R22 представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси;Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-. В дополнительных вариантах осуществления Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила или пиперидинила необязательно замещенного С 1-4 алкилом-, предпочтительно метилом;Het3 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het3 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-;Het12 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-;Het16 представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила;Het21 представляет пирролидинил или гидроксипирролидинил;Het22 представляет пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил. Отдельная группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:Y представляет -С 3-9 алкил-, -С 2-9 алкенил-, -С 3-7 алкил-СО-NН необязательно замещенный амино,моно- или ди(С 1-4 алкил)амино или С 1-4 алкилоксикарбониламино-, -С 3-7 алкенил-СО-NН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино- или С 1-4 алкилоксикарбониламино-, С 1-5 алкил-NR13 С 1-5 алкил-, -С 1-5 алкил-NR14-СО-С 1-5 алкил-, -С 1-6 алкил-СО-NR-, -С 1-5 алкил-СОNR15-С 1-5 алкил-, -С 1-3 алкилNН-СО-Неt20-, -С 1-2 алкил-CO-Неt21-СО-, -С 1-2 алкил-NН-СО-СR16 Н 17NН-, -С 1-2 алкил-СО-NН-СR18R19-СО-,-С 1-2 алкил-СО-NR20-С 1-3 алкил-СО-, или -NR22-СО-С 1-3 алкил-NН-; еще более конкретно Y представляет -С 3-9 алкил-, -С 1-5 алкил-NR13-С 1-5 алкил-, -С 1-5 алкил-NR14-СО-С 1-5 алкил-, -С 1-3 алкил-NН-СО-Het20-, -С 1-2 алкил-СО-Het21-СО-, или -С 1-2 алкил-NH-СО-СR16 Н 17-NR-;X2 представляет прямую связь, -CO-С 1-2 алкил-, NR12, -NR12-C1-2 алкил-, -O-N=CH- или -C1-2 алкил-; еще более конкретно X2 представляет -CO-С 1-2 алкил- или NR12-С 1-2 алкил-;R1 представляет водород или галоген, предпочтительно водород, хлор, фтор или бром;R2 представляет водород или галоген, предпочтительно водород, хлор, фтор или бром;R4 представляет водород или С 1-4 алкилокси, предпочтительно С 1-4 алкилокси, еще более предпочтительно метокси;R12 представляет водород или С 1-4 алкил, предпочтительно водород или метил;R13 представляет водород или С 1-4 алкил;R16 и R17, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил;R18 и R19, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом или гидрокси;R20 и R21, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный С 1-4 алкилокси;Het20, Het21 и Het22, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, 2-пирролидинонила или пиперидинила, необязательно замещенного гидрокси. Предпочтительная группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:X1 представляет О, -O-С 1-2 алкил-, -O-N=CH-, NR11 или -NR11-С 1-2 алкил-; в конкретном варианте осуществления X1 представляет -NR11-, -O- или -O-СН 2-;X2 представляет прямую связь, О, -O-С 1-2 алкил-, -O-N=CH-, NR12 или NR12-C1-2aлкил-; в конкретном варианте осуществления X2 представляет прямую связь, -C1-2 алкил-, -O-С 1-2 алкил, -О- или -О-СН 2-;Het -карбонил-, С 1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, Ar5 или Het1; В дополнительном варианте осуществления R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, С 2-6 алкинил- или Het1; в частности, R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, или Ar5;R4 представляет водород, гидрокси, С 1-4 алкилокси- или R4 представляет С 1-4 алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси- или Het2-;Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-; Еще в одном варианте осуществления Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила или пиперидинила необязательно замещенного С 1-4 алкилом-, предпочтительно метилом;Het3 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het3 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-;Het12 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-;Het16 представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила. Следующая группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:-R1 представляет галоген; в частности, R1 представляет хлор, фтор или бром и находится в положении 5';R4 представляет С 1-4 алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси- или Het2-;Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила или пиперидинила, необязательно замещенного С 1-4 алкилом-;Het3 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het3 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-;Het12 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Het12 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С 1-4 алкила-;Het14 представляет морфолинил. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбирают из группы, состоящей из 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-13-метилбензамида,-9 009064 4-фтор-N-(8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-19 Н-пиримидо[4,5-b][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-16-ил)-4,6-этандиилиден-8 Н,14 Н-пиримидо[4,5-b][6,12,1]бензодиоксаазациклогексадецина,18-хлор-9,10,11,12,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-8 Н-пиримидо[4,5-b][6,1,11]бензоксадиазациклогексадецин-11(12 Н)-она,18-хлор-9,10,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-14 Н-пиримидо[4,5-b][6,9,12,1]бензотриоксаазациклогексадецина,18-хлор-8,9,11,12,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b]пирроло[2,1-k][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8 Н)-она,19-хлор-9,10,11 а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8 Н)-она,17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-13-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8 Н)-она,17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-12 Н-пиримидо[4,5-b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил-4,6-этандиилиден-8 Н-пиримидо[4,5b][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин-11(12 Н)-она,18-хлор-9,10,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,10,14]бензоксатриазациклогептадецин-12(13 Н)-она,19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8 Н,13 Н)диона,17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-4,6-этено-8 Н-пиримидо[4,5-b]пирроло[2,1-1][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12,15(14 Н)диона,20-хлор-9,10,11,12 а,13,17,22-гептагидро-23-метокси-4,6-этандиилиден-12 Н-пиримидо[4,5-b]пирроло[2,1-1][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,20-хлор-8,9,10,11,12 а,13,14,15,17,22-декагидро-23-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-b][6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин-9,14(8 Н,15 Н)диона,19-хлор-10,11,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этено-8 Н-пиримидо[4,5-b][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин-9,13(10 Н,14 Н)диона,18-хлор-11,12,15,20-тетрагидро-21-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8 Н,15 Н)диона,19-хлор-9,10,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-b][6,1,11,16]бензоксатриазациклононадецин-11,16(8 Н,17 Н)диона,21-хлор-9,10,12,13,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-4,6-этено-8 Н-пиримидо[4,5-b][6,1,11,15]бензоксатриазациклооктадецин-11,15(12 Н,16 Н)диона,20-хлор-9,10,13,14,17,22-гексагидро-23-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-b][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,17-бром-16-фтор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8 Н,13 Н)диона,17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-11-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8H,13 Н)диона,17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-11-(1-метилэтил)-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16H)-она,20-хлор-14-(диметиламино)-9,10,11,12,13,14,17,22-октагидро-23-метокси. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбирают из группы, состоящей из 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-13-метила,4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона,19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-,4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона,19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-,4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b]пирроло[2,1-k] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8 Н)-она,19-хлор-18-фтор-9,10,11 а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-,4,6-этандиилиден-8 Н-пиримидо[4,5-b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецина,13-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил-,4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b] [6, 1,11,14]бензоксатриазациклогептадецина,19-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагидро-22-метокси-15-метил-,4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецина,17-хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-13-метил-,12 Н-4,6-этандиилиден-13,17-метанопиримидо[4,5-b][6,1,10,16]бензоксатриазациклононадецин-12-она,21-хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагидро-25-метокси-,4,6-этандиилиден-12 Н-пиримидо[4,5-b][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-13,14-диметил-,4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8 Н)-она,19-хлор-15-этил-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-,или 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-b][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8 Н)-она,19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-14,15-диметил-. Другие особые группы соединений представляют собой те соединения формулы (I), где -X1- представляет -О-; те соединения формулы (I), где -X1- представляет -NR11-, в частности, -NH-; те соединения формулы (I), где R1 представляет собой фтор, хлор или бром; те соединения формулы (I), где R2 представляет собой фтор, хлор или бром; те соединения формулы (I), где R2 представляет собой Het1, в частности, тиазолил, необязательно замещенный метилом; те соединения формулы (I), где R2 представляет собой С 2-6 алкинил-, в частности, этинил; те соединения формулы (I), где R2 представляет собой Ar5, в частности, фенил, необязательно замещенный циано; те соединения формулы (I), где R4 представляет метокси и где указанный метокси находится в положении 7 структуры формулы (I); те соединения формулы (I), где R4 представляет С 1-4 алкилокси, замещенный одним заместителем,выбранным из С 1-4 алкилокси- или Het2-, в частности, пропилокси, замещенный морфолинилом; те соединения формулы (I) где R12 представляет собой водород или С 1-4 алкил-, в частности, метил,или где R12 представляет собой С 1-4 алкилоксикарбонил-, в частности, трет-бутилоксикарбонил-; те соединения формулы (I), где Het2 представляет морфолинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом, предпочтительно морфолинил присоединен через атом азота к остатку соединений формулы (I); те соединения формулы (I), где Het3 представляет морфолинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом,предпочтительно морфолинил, присоединенный через атом азота к остатку соединений формулы (I); те соединения формулы (I), где Het12 представляет морфолинил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом,- 14009064 предпочтительно морфолинил, присоединенный через атом азота к остатку соединений формулы (I). Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель X2 находится в положении 2', заместитель R1 представляет водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R2 представляет галоген и находится в положении 5', заместитель R3 находится в положении 2 и заместитель R4 в положении 7 структуры формулы (I). Альтернативно, заместитель X2 находится в положении 3',заместитель R1 представляет водород или галоген и находится в положении 4', заместитель R2 представляет галоген и находится в положении 5', заместитель R3 находится в положении 2 и заместитель R4 в положении 7 структуры формулы (I). Соединения данного изобретения могут быть получены любым из нескольких стандартных процессов синтеза, обычно используемых специалистами в области органической химии и описанных, например, в следующих документах: Heterocyclic Compounds - Vol.24 (part4) p. 261-304 Fused pyrimidines,Wiley - Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1, 2001, 130137.Y1 и Y2, каждый независимо, представляет С 1-5 алкил, С 1-6 алкил, СО-С 1-6 алкил, СО-С 1-5 алкил, Het22-CH2-CO,CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, СН 2-СО-NR-С 1-3 алкил-, -С 1-2 алкил-NR21-CH2-СО- или СО-С 1-3 алкил-NH-; Х 3 и Х 4 представляют необязательно защищенные функциональные группы, например, такие как первичный или вторичный амин, гидрокси, водород или галоген (Cl, Br или I), которые после реакции дают вместе с заместителем Y1 соответственно Y2, к которому они присоединены, двухвалентный радикал Y, как определено для формулы (I). Как далее показано на примерах в экспериментальной части данного описания, отдельную группу соединений представляют собой те соединения формулы (I), где -X1- представляет -O-, в дальнейшем называемые соединениями формулы (I'), которые главным образом получены в соответствии со следующей схемой синтеза. Соединения данного изобретения могут быть получены исходя из известных 6 ацетокси-4-хлор-7-метоксихиназолина (II') или из 6-ацетокси-7-бензилокси-4-хлорхиназолина (IIа), которые могут быть получены из коммерчески доступных вератровой кислоты и 4-гидрокси-3 метоксибензойной кислоты, соответственно. Взаимодействие последних соединений с подходящими замещенными анилинами (III') в стандартных условиях, например, при перемешивании в пропаноле при повышенной температуре в интервале 40100 С в течение 3-12 ч, анилинами, которые в свою очередь могут быть получены в соответствии со схемами реакции 4-8, дает промежуточные соединения (IV, IVa) (схема 1). Схема 1V = водород или защитная группа, например, такие группы как метилкарбонильная, трет-бутильная,метильная, этильная, бензильная или триалкилсилильная;R23 представляет С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси, гидрокси, галогена, Het2, NR7R8, NR9R10-кapбoнилa или Het3-карбонила, гдеX2, Ar3, Ar4, Het12, Het2, R1, R2, R7, R8, R9, R10 и Het3 определены как для соединений формулы (I). Снятие защиты с промежуточных соединений формулы (IV-IVa), как описано в Protective Groups inOrganic Synthesis by T. W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1998 с последующей циклизацией в условиях Мицунобу (Mitsunobu) дает заданные соединения (I'-I'a). (Схема 2 - где V и R16 определены выше). Схема 2 Альтернативно, те соединения формулы (I'b), где Y представляет -С 1-5 алкил-NR13-С 1-5 алкил-, -С 1-5 алкил-NR14-CO-С 1-5 алкил-, -С 1-5 алкил-СО-NR15-С 1-5 алкил-, -С 1-6 алкил-NН-, -С 1-6 алкил-СО-, -С 1-3 алкилNН-CO-Неt20-, -Неt22-СН 2-СО-NH-С 1-3 алкил-, -C1-2aлкил-NH-CO-CR16R17-NH-, -C1-2aлкил-CO-NHCR18R19-CO-, -C1-2aлкил-CO-NR20-C1-3aлкил-CO-, -C1-2aлкил-NR21-CH2-CO-NH-C1-3 алкил- или -NR22-COС 1-3 алкил-NН-, получают в соответствии со следующей схемой синтеза. Промежуточные соединения формулы (IVb) получают, как описано выше. Снятие защиты и последующее образование соответствующего простого эфира с использованием подходящего аминированного спирта в стандартных условиях,дает промежуточные соединения формулы (XXVIII). Снятие защиты с последующей циклизацией дает заданные соединения формулы (I'b). Схема 3V = водород или защитная группа, например, такая как метилкарбонильная, трет-бутильная, метильная, этильная, бензильная или триалкилсилильная группы или, в случае твердофазного химического синтеза, смола, к которой присоединен остаток молекулы;R представляет С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси, гидрокси, галогена, Het2, NR7R8, NR9R10-карбонила или Het3-карбонила, гдеAr3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 и Het3 определены как для соединений формулы (I);CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, СН 2-СО-NН-С 1-3 алкил-, -С 1-2 алкил-NR21-СН 2-СО- или CO-С 1-3 алкил-NН-. Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I'b) представлены на схемах реакции 9-12. Для тех соединений, где X2 представляет -O-, подходящие замещенные анилины формулы (IIIа) главным образом получают из коммерчески доступных нитрофенолов (X) и ,-защищенных галогенированных спиртов (XI) в щелочных условиях в реакции с инертным растворителем, например, с использованием диметилацетамида (DMA) в присутствии K2CO3. Полученное нитрофенильное производное(XII) последовательно восстанавливали стандартными методами, например, с использованим железа/уксусной кислоты, с получением замещенных анилинов формулы (IIIа) (схема 4). Схема 4V представляет водород или защитную группу, например, такую как метилкарбонил. Для тех соединений, где X2 представляет -NR12-С 1-2 алкил-, подходящие замещенные анилины формулы (IIIь) главным образом получают из коммерчески доступных 2-нитробензальдегидов (XIII) и аминзамещенных спиртов (XIV) восстановительным аминированием в стандартных условиях, например, с использованием NaBH4 и изопропоксида титана (IV) в качестве восстанавливающих агентов в этаноле в качестве растворителя, с выходом на первой стадии нитробензиламинов формулы (XV). Затем первичный свободный спирт защищают, используя способы, известные в данной области, например, используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XVI) последовательно восстанавливали стандартными методами, например, с использованием гидрогенолиза (Н 2, Pt/C, тиофен, МеОН) или хлорида олова (II) (SnCl2H2O, EtOH) с получением на выходе замещенных анилинов формулыV представляет защитную группу, например, такую как метилкарбонил. Используя вышеупомянутый способ в двух альтернативных вариантах, 4-хлор-2-нитробензальдегид превращали в соответствующие замещенные анилины формулы (IIIb). В первом способе (схема 5 а) соответствующие замещенные анилины формулы (IIIb) получали восстановительным аминированием 4-хлор 2-нитробензальдегида первичными аминокислотами. Метанольный раствор 10 ммоль альдегида 1, 20 ммоль аминокислоты 2, 19 ммоль KF, 1 мл 4% тиофена (в DIPE) и 1 г Pt/C (суспензия в THF или МеОН) в 1 атм водорода перемешивают при 50 С (схема 5 а). Реакционную смесь фильтуют после поглощения 4 эквивалентов водорода (обычно через 48 ч) и добавляют 3 эквивалента Вос ангидрида. Далее, раствор перемешивают в течение 1-3 ч при комнатной температуре (LCMS мониторинг), затем добавляют избыток 6 н аммиака в МеОН, и перемешивание продолжают в течение 1 ч для сбора избытка Воc ангидрида. В конце раствор выпаривают до сухости (наблюдается сублимация трет-бутилкарбамата) и полученную в результате Вос-защищенную Nбензиламинокислоту 4 очищают методом HPLC. В том случае, когда R' неравнозначен водороду, в качестве основного продукта наблюдается Воc-защищенный анилин 5. В этом случае может быть использован способ В для получения анилина типа 4 (см. ниже). Схема 5 а. а) 1 атм Н 2, Pt/C, KF, тиофен, МеОН, 50 С, 1-2 дня; b) Вос 2O, МеОН, комнатная температура, 1-3 ч. Вторым способом получения подходящих замещенных анилинов формулы (IIIb) было восстановительное аминирование первичных и вторичных аминокислот, гидрохлоридов аминокислот, Nметилаллиламина и метиламиноацетальдегиддиметилацеталя 4-хлор-2-нитробензальдегидом 1 и 4-хлор 3-фтор-2-нитробензальдегидом 6 (схема 5b). Общие выходы варьируются от 13 до 100%. К раствору (суспензии) 5 ммоль амина 7,5 ммоль альдегида 1 или 6 в 30 мл дихлорметана добавляют 5 ммоль трет-бутоксида титана(IV) и 5 ммоль DIPEA (в том случае, когда 7 представляет собой гидрохлорид).1 После перемешивания в течение 15 мин добавляют 12 ммоль триацетоксиборгидрида натрия и перемешивание продолжают в течение 1-5 ч (LCMS мониторинг). Далее, на реакционную смесь действуют 10-20 мл насыщенного раствора NaHCO3- и перемешивание продолжают до прекращения образования пузырьков. Полученную в результате эмульсию фильтруют через Р 3 фильтр из пористого стекла и промывают дихлорметаном. Отделяют органический слой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. 1 С Ti(IV)изопропоксидом, транс-этерификацию наблюдали один раз, когда 7 представлял собойtBu сложный эфир аминокислоты. Данная реакция неожиданно оказалась в этом случае экзотермической,и нагревание могло быть вызвано этой побочной реакцией. Высушивание комбинированных органических слоев сульфатом магния (или карбонатом калия) с последующей фильтрацией и выпариванием растворителя дает на выходе сырой N-бензиламин 8, который обычно является достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции. В том случае, когда R представляет собой водород, вторичный амин может быть защищен Воc илиCbz группой соответствующим добавлением трех эквивалентов Воc ангидрида или бензилхлорформиата и трех эквивалентов DIPEA к раствору амина в метиленхлориде и перемешиванием в течение 16-24 ч при комнатной температуре. В том случае, когда R' является объемным, Воc-защита обычно является замедленной и требует продолжительного нагревания с обратным холодильником в метиленхлориде. Далее, избыток защищающего агента обрабатывают добавлением 6 н аммиака в метаноле и перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя продукт очищают методом RP HPLC. Схема 5b. a) NaBH(OAc)3, Ti(OtBu)4, (DIPEA, когда 7 представляет собой гидрохлорид), комнатная температура, 1-2 ч; b) Вос 2O или CbzCl, DIPEA, CH2Cl2, комнатная температура до температуры в обратном холодильнике, 16-24 ч; с) Н 2, Pt/C, тиофен, МеОН (или EtOAc или THF), 24-48 ч; d) SnCl2H2O,EtOH, 50 С, 1,5 ч. Полученный таким образом бензиламин 8 последовательно восстанавливают либо гидрогенолизом,либо, в том случае, когда R' содержит двойную связь, путем восстановления хлоридом олова(II). Нитровосстановление путем гидрогенолиза Бензиламин 8 растворяют в метаноле (или этилацетате, или THF) и, после добавления 1 г Pt/C (суспензия в EtOAc) и тиофена (1 мл 4% в DIPE), перемешивают под давлением водорода 1 атм при 50 С(схема 3, стадия а). После поглощения трех эквивалентов водорода смесь фильтруют через дикалит. Удаление растворителя на выходе дает сырой анилин 9, который, в зависимости от природы и чистоты можно выкристаллизовать из гептана, очистить с помощью HPLC или использовать сырым на следующей стадии реакции. Нитровосстановление хлоридом олова (II) Этот способ применяют в том случае, когда R' содержит двойную связь и, следовательно, не может быть восстановлен с помощью гидрогенолиза. К раствору сырого нитросоединения 8 в этаноле добавляют 5 экв. дигидрата хлорида олова (II)(схема 3, стадия b). Эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50 С. Далее, раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и метиленхлорида (выделение пузырьков). Полученную эмульсию фильтруют через Р 3 фильтр из пористого стекла. Отделение органического слоя с последующим высушиванием на безводном карбонате калия фильтрованием и удалением растворителя дает на выходе сырой анилин 9, который обычно является достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции. Для тех соединений, где X2 представляет -O-N=CH-, подходящие замещенные анилины формулы(III ) главным образом получают в соответствии со схемой реакции 6. На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) превращают в соответствующие оксимы(XVII), например, используя известную в данной области реакцию конденсации с гидроксиламином. Далее, указанный оксим формулы XVII оставляют для взаимодействия с галогенированным алкилацетатом в щелочных условиях, например, используя K2CO3 в DMSO, с последующим воостановлением нитрогруппы, например, путем гидрогенолиза (Н 2, Pt/C, тиофен, МеОН) или хлоридом олова (II)(SnCl2H2O, EtOH), с получением соответствующего замещенного анилина формулы (IIIc).X представляет галоген, например, такой как Cl, Br или I. Для тех соединений, где X2 представляет прямую связь, a Y представляет С 1-6 алкил-NН-CO-, соответствующие замещенные анилины формулы (IIId) главным образом получают в соответствии со схемой реакции 7. На первой стадии известные 2-нитробензойные кислоты (XX) амидируют до промежуточных соединений формулы (XXII) методами, известными из уровня техники, например, используя гидроксилированный амин формулы (XXI), который добавляют по каплям к смеси, состоящей из (XX) в СН 2 Сl2 в присутствии 1,1' карбонилбис-1 Н-имидазола. Далее, первичный свободный спирт защищают с использованием методов, известных из уровня техники, например, используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXIII) последовательно восстанавливают стандартными методами, например, с помощью гидрогенолиза (Н 2, Pt/C, тиофен, МеОН) или хлорида олова (II) (SnCl2H2O, EtOH) с получением на выходе замещенных анилинов формулы (IIId). Схема 7V представляет защитную группу, например, такую как метилкарбонил. Для тех соединений, где X2 представляет прямую связь, соответствующие замещенные анилины формулы (IIIе) главным образом получают в соответствии со схемой реакции 8. На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) алкенируют до промежуточных соединений формулы (XXV) методами, известными из уровня техники, например, используя реакцию Виттига (Wittig) с соответствующей солью фосфония формулы (XXIV). В ходе последующей этерификации свободной карбоновой кислоты стандартными методами, например, с использованием этанола в кислых условиях, промежуточное соединение формулы (XXVI) восстанавливается с получением на выходе желаемых замещенных анилинов- 20009064 Те соединения формулы (I'b) где -X1-Y-X2- содержит амин-амидный линкер, т.е. -X1-Y-X2- представляет-O-С 1-5 алкил-NR14-СО-С 1-5 алкил-NR12-С 1-2 алкил-, -О-С 1-3 алкил-NН-СО-Неt20-С 1-2 алкил- или -C1-6aлкил-NHCO-CH2-Het22-O-C1-2aлкил-NH-CO-CR16R17-NH-C1-2aлкил были получены либо в соответствии со схемой реакции 9 в случае, когда m равно 1, 2 или 4, или по схеме реакции 10, в случае, когда m равно 3.(СН 2)mCH2NHBoc (m=1, 2, 4), Cs2CO3, DMF, комнатная температура, в течение ночи. К раствору N-бензиламинокислоты 4 или 9 (см. схему 5 а и 5b) в изопропаноле добавляют один эквивалент хлорхиназолина 10 (схема 9 а). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 2-24 ч при 80 С с получением 11 (LCMS мониторинг). Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6 н раствор аммиака в метаноле. После перемешивания в течение одного часа раствор выпаривают до сухости. Сырой фенол 12 затем повторно растворяют в сухом DMF и, после добавления 5 эквивалентов карбоната цезия перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К полученному в результате феноляту затем добавляют 1-1,2 экв. (для предупреждения гипералкилирования) Восаминоалкилбромида, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают до сухости, повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через дикалит для удаления солей цезия. На выходе получают сырые Вос-аминоалкилированные фенолы 13.(R=tBu); b) HBTU (или РуВор). DIPEA, DMF, комнатная температура, 1 ч; с) 48% HBr, комнатная температура, 1-2 ч. Как показано на схеме 9b, функциональную группу сложного эфира затем гидролизуют и удаляют- 21009064 Воc группу (группы) путем перемешивания соединения 13 в растворе диоксана в течение ночи при 60 С в присутствии 6 н HCl (R=Me, Et) или при комнатной температуре в присутствии TFA/CH2Cl2/TIS (90:8:2)(R=tBu). После выпаривания до сухости полученную в результате аминокислоту 14 повторно растворяют в сухом DMF и, после добавления 6 экв. DIPEA, добавляют по каплям к раствору 3 экв. HBTU (или РуВОР)2 в сухом DMF. Перемешивание этого раствора в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующим выпариванием растворителя 2 РуВор вызывает образование трис(пирролидино)фосфиноксида,который зачастую трудно отделить от макроцикла. HBTU вызывает образование тетраметилмочевины,которая легче удаляется, дает на выходе сырой макроцикл 15 а, который очищают методом RP HPLC. Предварительную очистку можно проводить путем растворения остатка в СН 2 Сl2 промывания его насыщенным бикарбонатом натрия в воде с последующим высушиванием на карбонате калия и удалением растворителя. Выход для этой последовательности действий составляет 10-65%, начиная от анилина 4 или 9.Cbz группу, если она присутствует, можно удалить до очистки путем растворения сырого макроцикла 15 а (R=Cbz) в 48% водном HBr и перемешивания в течение 1-2 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси и гашения твердым карбонатом калия макроцикл со снятой защитой 15b получают экстракцией, используя СН 2 Сl2 (с добавлением метанола в случае проблем с растворимостью), очищают подобным образом методом RP HPLC. Снятие защитной группы Cbz происходит с количественным выходом, определенным методом LCMS. К раствору N-бензиламинокислоты 4 или 9 в изопропаноле добавляют один эквивалент хлорхиназолина 10 (схема 10 а). Полученный раствор перемешивают в течение 2-24 ч при 80 С с получением соединения 11. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6 н раствор аммиака в метаноле. После перемешивания в течение одного часа раствор выпаривают до сухости. Сырой фенол 12 затем повторно растворяют в сухом DMF и, после добавления 5 эквивалентов карбоната цезия, перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К полученному феноляту затем добавляют 0,8 экв. (для предотвращения гипералкилирования) 4-бромбутиронитрила, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают до сухости, повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через дикалит для удаления солей цезия.(для предотвращения димеризации) и, после добавления некоторого количества раствора тиофена в DIPE (для предотвращения отщепления хлора), обрабатывают влажным скелетным никелевым катализатором гидрирования (Ренея) под давлением водорода 1 атм при 14 С (схема 10b). После поглощения 2 экв. газообразного водорода (обычно через 16-24 ч) смесь фильтруют через дикалит и концентрируют с получением сырого амина 17. Функциональную сложноэфирную группу затем гидролизуют до соединения 18 (и, в том случае, еслиR=Boc, Воc группу удаляют) путем перемешивания соединения 17 в течение ночи в растворе диоксана в присутствии 6 н HCl (R=Me, Et). После выпаривания до сухости полученную в результате аминокислоту 18 повторно расстворяют в сухом DMF и, после добавления 6 экв. DIPEA, добавляют по каплям к раствору 3 экв.HBTU (или РуВОР) в сухом DMF. Перемешивание этого раствора в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим выпариванием растворителя дает на выходе сырой макроцикл 19, который очищают методомRP HPLC. Предварительную очистку можно проводить путем растворения остатка в СН 2 Сl2 и промывания его насыщенным бикарбонатом натрия в воде. Выход для этой последовательности действий составляет 430%, начиная от анилина 4 или 9.HBTU (или РуВор), DIPEA, DMF, комнатная температура, 1 ч. Те соединения формулы (I'b), где -X1-Y-X2- содержит мостик амин-амин, т.е. -X1-Y-X2- представляет -O-С 1-5 алкил-NR13-С 1-5 алкил-NR12-С 1-2 алкил-, были получены главным образом в соответствии со схемой реакции 11.NaBH(OAc)3, СН 2 Сl2, комнатная температура, 1 ч. К раствору 5-хлор-2-[(2,2-диметоксиэтил)(метил)амино]метиланилина 20 или соответствующего диоксолана (полученного путем восстановительного аминирования по схеме 5b) в изопропаноле добавляют один эквивалент хлорхиназолина 10. Полученный раствор перемешивают в течение 7-8 ч при 80 С с получением соединения 21. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6 н раствор аммиака в метаноле для удаления ацетильной группы. После перемешивания в течение одного часа раствор выпаривают до сухости. К сырому фенолу 22 затем добавляют 5 экв. карбоната цезия и, после перемешивания в течение 1 ч, Вос-аминоалкилбромид (1,0-1,2 экв.) или 5-бромбутиронитрил (0,8 экв.), и затем смесь последовательно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают до сухости, повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через дикалит для удаления солей цезия. На выходе это дает защищенные аминоалкилзамещенные фенолы 23. Бутиронитрилзамещенный фенол сначала гидрируют до соответствующего амина в вышеуказанных условиях. Далее соединения растворяют в 6 н HCl и диоксане, и полученную в результате смесь перемешивают примерно в течение 24 ч при 60 С (LCMS мониторинг, наблюдают образование имина 24) (схема 11). После завершения реакции смесь осторожно выливают в охлажденный льдом раствор бикарбоната натрия или выпаривают до сухости (медленно, ведет к разрушению). В первом случае имин экстрагируют метиленхлоридом, и, после высушивания на карбонате калия, сразу же восстанавливают до соответствующего амина путем добавления триацетоксиборгидрида натрия. В последнем случае, маслянистый остаток повторно расстворяют в метиленхлориде и добавляют избыток триацетоксиборгидрида натрия с получением на выходе соответствующего амина. Сырой макроцикл 25 получают после добавления насыщенного раствора карбоната натрия, экстракции дихлорметаном с последующим высушиванием на карбонате калия и удалением растворителя, и его можно очистить методом RP HPLC. Те соединения формулы (I'b) где -X1-Y-X2- содержит мостик амид-амид, т.е. -X1-Y-X2- представляет -ОС 1-4 алкил-СО-NН-СR18R19-СО-NR12-С 1-2 алкил-, -О-С 1-4 алкил-СО-NR20-С 1-3 алкил-CO-NR12-С 1-2 алкил-, или -ОС 1-4 алкил-СО-Het20-СО-NН 12-С 1-2 алкил- главным образом получали в соответствии со схемой реакции 12. Схема 12(СН 2)mCO2 СН 3, K2CO3; d) концентрированная HCl, Н 2O, диоксан, 60 С, 12 ч; е) РyВОР, DIPEA, DMF,комнатная температура, 3 ч. В данном способе анилин 26 взаимодействует с соответствующей аминозащищенной аминокислотой, с получением амида формулы 27 с использованием методов, известных из уровня техники (см., например, А 42 d) приведенный ниже). Последовательное взаимодействие с хлорхиназолином в стандартных условиях, например, при перемешивании в пропаноле при повышенной температуре в интервале 40-100 С в течение 3-12 ч, дает промежуточные соединения формулы 28. Алкилирование соответствующим галогенацетатом с последующим снятием защиты и циклизацией, т.е образование амида с использованием методов, известных из уровня техники, дает соединения формулы 30. Снятие защиты с промежуточных соединений формулы 28 можно проводить, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene and P.G.M.Wuts, 3rd edition, 1998. Альтернативно, соединения формулы (I) получают закрытием кольца соответствующих олефинов реакцией обмена (схема 13). Эта реакция, в частности, используется для тех соединений формулы (I), гдеY представляет -С 3-9 алкенил-, -С 3-9 алкил-, -С 3-7 алкил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моноили ди(С 1-4 алкил)амино или С 1-4 алкилоксикарбониламино-, или Y представляет -С 3-7 алкенил-СО-NН-,необязательно замещенный амино, моно- или ди(С 1-4 алкил) амино или С 1-4 алкилоксикарбониламино,далее называемые соединениями формулы (I'с). На первой стадии анилин формулы (IIIе) подвергают взаимодействию с 4-хлорхиназолином (IIb) в стандартных условиях, например, при перемешивании в пропаноле при повышенной температуре в интервале 40-100 С в течение 3-12 ч. Снятие защиты с промежуточного соединения формулы (IVе), как описано в Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1998, с последующим алкилированием соответствующими алкилбромидами (XXXII) при условиях, известных из уровня техники, например, таких как перемешивание в течение ночи при комнатной температуре в присутствии CS2CO3, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид(DMF), дает олефины формулы (XXXIII). Закрытие кольца реакцией обмена как описано в Advanced Organic Chemistry by J. March, 3rd edition, 1985, р. 1036-1039 дает соединения формулы (I'с), которые необязательно могут быть восстановлены методами, известными из уровня техники, например, перемешиванием в течение 3-10 ч при комнатной температуре в атмосфере Н 2 в присутствии Pt/C в тетрагидрофуране (THF)/метанол в качестве растворителя. Анилин формулы (IIIе) синтезировали подобно синтезу амида формулы 27 (схема 12, приведенная выше) путем ацилирования соответствующего амина.R представляет С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси, гидрокси, галогена, Het2, NR7R8, NR9R10-карбонила или Het3-карбонила, гдеAr3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10, X2, R1, R2, R3 и Het3 определены как для соединений формулы (I);m представляет 1, 2, 3 или 4. Где необходимо или желательно, могут быть выполнены одна или более из следующих дополнительных стадий в любом порядке:(i) удаление любой оставшейся защитной группы (групп);(ii) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;(iii) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в N-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы; 23(iv) превращение N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;(v) превращение N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой N-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;(vi) в том случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси (R)- и (S)-энантиомеров,разделение смеси с получением желаемого энантиомера. Соединения формулы (I), N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут быть превращены в другие соединения в соответствии с данным изобретением с использованием способов, известных из уровня техники. Специалистам в данной области будет понятно, что в описанных выше способах может быть необходимым блокировать функциональные группы промежуточных соединений защищающими группами. Функциональные группы, для которых требуется защита, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защищающие группы для гидроксигруппы включают в себя триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защищающие группы для аминогруппы включают в себя третбутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защищающие группы для карбоновой кислоты включают в себя С(1-6)алкил или бензиловые эфиры. Защита и снятие защиты с функциональных групп может иметь место до или после реакционной стадии. Кроме того, N-атомы в соединениях формулы (I) могут быть метилированы способами, известными из уровня техники с использованием СН 3-I в подходящем растворителе, таком как, например, 2 пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид. Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга следующими известными из уровня техники способами трансформации функциональных групп, некоторые примеры которых упоминаются ниже. Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы следующими способами превращения трехвалентного азота в форму его N-оксида, известными из уровня техники. Указанная реакция N-окисления может быть выполнена посредством взаимодействия исходного вещества формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие нерганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия,пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя перкислоты, как, например бензолкарбопероксидная кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксидная кислота, например 3 хлорбензолкарбопероксидная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота,алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются,например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны,например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, и методами хроматографии, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п. Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Стереохимически чистые изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, или способами хроматографии, например,противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей подходящими разделяющими агентами, например, такими как хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений,например, избирательной кристаллизацией, или хроматографическими способами, например, жидкостной хроматографией и т.п.; и окончательное превращение указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Стереохимически чистые изомерные формы также могут быть получены из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединения формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной среды. Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества, используемые в процессах реакции,- 26009064 упомянутых выше, являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными из уровня техники. Однако в синтезе соединения формулы(I), настоящее изобретение также относится к а) промежуточным соединениям формулы (III) их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, гдеV представляет водород или защитную группу, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;R1 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил,C1-6 алкокси-, C1-6 алкил-, галогенфенилкарбониламино-, C1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил,замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Het16-карбонил-, С 1-4 алкилоксикарбонил-, С 1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил-, Het1, формил, С 1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, С 3-6 циклоалкил-, С 3-6 циклоалкилокси-, С 1-6 алкокси-, Ar5, Ar1-окси-, дигидроксиборан, C1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NR5R6, С 1-4 алкилкарбонил-, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода или С 1-4 алкила;R12 представляет водород, С 1-4 алкил, С 1-4 алкилоксикарбонил-, Het18-С 1-4 алкил-, фенил-С 1-4 алкилоксикарбонил-, Het17, С 1-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Неt9-С 1-4 алкиламинокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил или R12 представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R13 представляет водород, С 1-4 алкил, Het13, Неt14-С 1-4 алкил-или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R16 и R17, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;R18 и R19, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, независимо замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;R20 и R22, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-4 алкилокси;Het13 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно за- 27009064 мещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het15 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2 диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила; иHet17 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het18 и Het19, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het20, Het21 и Het22, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2 пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С 1-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила- или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано,С 1-4 алкилсульфонилом-, С 1-4 алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С 1-4 алкилом,аминосульфонилом-, гидрокси-, С 1-4 алкилокси- или С 1-4 алкилом. В одном из вариантов осуществления изобретения к промежуточным соединениям формулы (III) применимы одно или более из следующих ограничений:V представляет водород или защитную группу, предпочтительно выбранную из группы, содержащей метилкарбонил, трет-бутил, метил, этил, бензил или триалкилсилил;R1 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, C1-6 алкокси-, C1-6 алкил-, С 1-6 алкокси-,замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена; иR2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Het16-карбонил-, С 1-4 алкилоксикарбонил-, С 1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил-, Het1,формил, С 1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, С 3-6 диклоалкил-, С 3-6 диклоалкилокси-, С 1-6 алкокси-, Ar5, Ar1-окси-, дигидроксиборан, С 1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NR5R6, С 1-4 алкилкарбонил-, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода или С 1-4 алкила;Het -С 1-4 алкил-, С 2-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Het19-С 1-4 алкиламинокарбонилом-,С 2-4 алкенилсульфонил, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R13 представляет водород, С 1-4 алкил, Het13, Неt14-С 1-4 алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;Het13 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het14 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het15 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het16 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2 диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила; иHet17 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het18 и Het19, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано,С 1-4 алкилсульфонилом-, С 1-4 алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С 1-4 алкилом,аминосульфонилом-, гидрокси-, С 1-4 алкилокси- или С 1-4 алкилом. В частности, к промежуточным соединениям формулы (III) применимы одно или более из следующих ограничений:xii) Het16 представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила;b) промежуточным соединениям формулы (XXX) их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, гдеR1 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С 1-6 алкокси-, C1-6 алкил-, галогенфе- 29009064 нилкарбониламино-, С 1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;R2 представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Het16-карбонил-, С 1-4 алкилоксикарбонил-, С 1-4 алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил-, Het1,формил, С 1-4 алкил-, С 2-6 алкинил-, С 3-6 циклоалкил-, С 3-6 циклоалкилокси-, С 1-6 алкокси-, Ar5, Ar1-окси-, дигидроксиборан, С 1-6 алкокси-, замещенный галогеном, С 1-4 алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NR5R6, С 1-4 алкилкарбонил-, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С 1-4 алкилокси-;R3 представляет водород, С 1-4 алкил, или С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями,выбранными из галогена, С 1-4 алкилокси-, амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, С 1-4 алкилсульфонилаили фенила;R5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода или С 1-4 алкила;R11 представляет водород, С 1-4 алкил, Het5, Het6-C1-4aлкил-, С 2-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Het7-С 1-4 алкиламинокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил или фенил,необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R12 представляет водород, С 1-4 алкил, С 1-4 алкилоксикарбонил-, Het17, Неt18-С 1-4 алкил-, С 2-4 алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Неt19-С 1-4 алкиламинокарбонилом-, С 2-4 алкенилсульфонил,С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С 1-4 алкилокси-;R16 и R17, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;R18 и R19, каждый независимо, представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;R23 представляет Ar3, Ar4-С 1-4 алкил, С 1-4 алкил, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный Het12 или R17 представляет С 1-4 алкил замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси, гидрокси, галогена, Het2, NR7R8, -NR9R10-карбонила или Het3 карбонила;Het2 представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Het2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, гидрокси-С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С 1-4 алкила-, аминоС 1-4 алкила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;Het3, Het4 и Het8, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Het3, Het4 или Het8 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-,амино-, С 1-4 алкила-, С 3-6 циклоалкил-С 1-4 алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминосульфонила или амино-С 1-4 алкила-;Het5 представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;Het6 и Het7, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 3-6 циклоалкила, гидрокси-С 1-4 алкила-, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкила или полигидрокси-С 1-4 алкила-;