Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов

008448 Предшествующий уровень техники Данное изобретение относится к новым производным бензимидазола, которые полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Известно, что клетка может стать раковой в результате превращения части ее ДНК в онкоген (то есть ген, активация которого приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, следствием сверхэкспрессии нормальной протоонкогенной тирозинкиназы также могут быть пролиферативные расстройства, иногда приводящие к появлению злокачественного фенотипа. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, пронизывающие клеточную мембрану и имеющие внеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, которая фосфорилирует специфические тирозиновые остатки в белках и таким образом воздействует на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают c-ebrB-2, с-met, tie-2, PDGFr (тромбоцитвыделяемый фактор роста), FGFr (фактор роста фибробластов) и VEGFR (васкулярно-эндотелиальный фактор роста). Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при таких распространенных видах рака человека, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак кишечника, прямой кишки и желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Также было показано, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), обладающий тирозинкиназной активностью, мутирует и/или сверхэкспрессируется при многих видах рака человека, таких как рак головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, щитовидной железы и гинекологические опухоли. Таким образом, признано, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, тирозинкиназный ингибитор, у бестимусных голых мышей селективно ослабляет рост трансплантированной карциномы молочной железы человека, экспрессирующей рецепторную тирозинкиназу эпидермального фактора роста (EGFR), но не оказывает влияния на рост другой карциномы, которая не экспрессирует EGF-рецептор. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, являющиеся селективными ингибиторами некоторых рецепторных тирозинкиназ, в частности PDGFr, полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. Также показано, что различные другие соединения, такие как производные стирена, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ. Пять совсем недавних публикаций европейских патентов, а именно ЕР 0566226 А 1 (опубликованный 20 октября 1993 года), ЕР 0602851 А 1 (опубликованный 22 июня 1994 года), ЕР 0635507 А 1 (опубликованный 25 января 1995 года), ЕР 0635498 А 1 (опубликованный 25 января 1995 года) и ЕР 0520722 А 1 (опубликованный 30 декабря 1992 года), относятся к некоторым бициклическим производным, в частности производным хиназолина, которые обладают противораковыми свойствами, являющимися следствием их ингибиторных свойств в отношении тирозинкиназ. Кроме того, международная заявка на патент WO 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 года) относится к некоторым бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям в качестве ингибиторов тирозинкиназ, которые полезны в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент WO 96/16960 (опубликована 6 июня 1996 года), WO 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 года), WO 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 года), WO 98/02434 (опубликована 22 января 1998 года), WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 года) и WO 98/02438 (опубликована 22 января 1998 года) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве ингибиторов тирозинкиназ, которые полезны для такой же цели. Смотри также WO 99/16755, J. Med. Chem. 1998, 41, 5457-5465 и J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, гидрату или сольвату,где каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила, галогено, циано,CF3, дифторметокси, трифторметокси, OC1-С 6 алкил, ОС 3-С 6 циклоалкил и NR7R8; где R4 представляет собой -(CR5R6)nH или -(CR5R6)m(4-10-члeнный гетероцикл), где n является це-1 008448 лым числом в интервале от 1 до 5, где m является целым числом в интервале от 0 до 5, где указанный 410-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R1 и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R7 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом; где каждый R5 и R6 независимо выбран из Н или C1-С 6 алкила; где каждый R7 и R8 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила и С 3-С 6 циклоалкила; и где каждый R9 независимо выбран из галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, ОС 1 С 6 алкил, ОС 3-С 6 циклоалкил и NR7R8. В одном воплощении настоящего изобретения каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила и С 3-С 6 циклоалкила, галогено и циано. В одном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)nH. В другом воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-10-члeнный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 5 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. В другом воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-2 заместителями R1. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-8-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-8-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-6-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой -(СН 2)m(6-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. В более предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1,где R4 представляет собой -(СН 2)m(5-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 5-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. В наиболее предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой -(СН 2)m(4-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R1. В другом воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-10-члeнный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 5 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7 по любому положению и возможно замещена 13 заместителями R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. В другом воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7 по любому положению и возможно замещена 13 заместителями R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-2 заместителями R7 по любому положению и возможно замещена 1-2 заместителями R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 410-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-10-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая груп-2 008448 па возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителемR9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-8-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-8-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой-(СН 2)m(4-6-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1, где R4 представляет собой -(СН 2)m(6-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. В более предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1,где R4 представляет собой -(СН 2)m(5-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 5-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. В наиболее предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы 1,где R4 представляет собой -(СН 2)m(4-членный гетероцикл), где m равно 1 и где указанная 4-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1 заместителем R7 по любому положению и возможно замещена 1 заместителем R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом. В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, где указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолино и оксетанила. В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-С 6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила, галогено и циано. В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, где группа R1 представляет собой C1-С 6 алкил, выбранный из метила, бутила, этила, пропила и пентила. В другом воплощении настоящего изобретения C1-С 6 алкил выбран из метила, бутила, этила и пропила. В предпочтительном воплощении группа R1 представляет собой C1-С 6 алкил, выбранный из метила,бутила и этила. В более предпочтительном воплощении группа R1 представляет собой метил. В другом воплощении настоящего изобретения каждый R5 и R6 соединения формулы 1 независимо выбран из метила, этила, пропила и бутила. В предпочтительном воплощении каждый R5 и R6 независимо выбран из метила и этила. В более предпочтительном воплощении каждый R5 и R6 представляет собой метил. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-8 членный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-8-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-6 члeнный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 4-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(6 члeнный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 3 и где указанная 6-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(5 члeнный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 5-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4 члeнный гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 2 и где указанная 4-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R1. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N, при условии, что 4-10-членное гетероциклическое кольцо не содержит два соседних О или S атома. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит от 1 до 4 атомов О, при условии, что данное кольцо не содержит два соседних атома О. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит от 1 до 2 атомов О, при условии, что данное кольцо не содержит два соседних атома О. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит 1 атом О. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит-3 008448 от 1 до 4 атомов N. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит от 1 до 2 атомов N. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения гетероциклическая группа R4 содержит 1 атом N. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-10 члeнный неароматический гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-10-членная гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-8 члeнный неароматический гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-8-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4-6 члeнный неароматический гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-6-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(6 члeнный неароматический гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 6-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(5 члeнный неароматический гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 5-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения R4 представляет собой -(CR5R6)m(4 члeнный неароматический гетероцикл), где m является целым числом в интервале от 0 до 1 и где указанная 4-членная неароматическая гетероциклическая группа возможно замещена 1-3 заместителями R7. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из азетидинила, тиазолила, хинолинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазинила, гомопиперазинила, оксетанила, гомопиперидинила, индолинила, диоксанила,3-азабицикло[3,1,0]гексанила, 3-азабицикло[4,1,0]гептанила, азабицикло[2,2,2]гексанила и 3 Н-индолила. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила,тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и фуропиридинила. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, морфолино, пиперазинила, гомопиперазинила, азетидинила, оксетанила, гомопиперидинила, 3-азабицикло[3,1,0]гексанила, 3-азабицикло[4,1,0]гептанила, азабицикло[2,2,2]гексанила, 3 Н-индолила и хинолизинила. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолино и оксетанила. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила,морфолино и оксетанила. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения указанный 4-10-членный гетероцикл выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, морфолино, оксетанила и 4 Н-пиранила. Предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из 1-2-[5-(3-морфолин-4-ил-пропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина;-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина; 1-2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина; 1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина; 1-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутых выше соединений. В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-2-[5-(3-морфолин-4-ил-пропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина;(-)-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутых выше соединений.-4 008448 В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-2-[5-(3 морфолин-4-ил-пропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого соединения. В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-2-[5-(3 метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого выше соединения. В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-[2-(5 изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого выше соединения. В другом предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из 1-2-[5(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов упомянутого выше соединения. В одном предпочтительном воплощении соединение по настоящему изобретению представляет собой бензолсульфонатную соль любого из упомянутых выше соединений. Данное изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы 1, эффективного в лечении аномального клеточного роста. В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения аномальным клеточным ростом является рак. В одном воплощении настоящего изобретения рак выбран из рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы,рака матки, рака яичников, гинекологического рака, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака кишечника, рака молочной железы, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода,тонкого кишечника, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, саркомы мягкой ткани, рака уретры, пениса, плоскоклеточного рака, рака предстательной железы,хронического или острого лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, почки или мочеточника, почечно-клеточного рака, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системе (CNS), первичной лимфомы CNS, опухолей позвоночного столба, головного мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более вышеупомянутых видов рака. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы,молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, кишечника, легкого, почечного рака,рака почки, яичников, щитовидной железы и гинекологического рака. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака предстательной железы, молочной железы, легкого, кишечника и яичников. В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака предстательной железы, молочной железы и легкого. В более предпочтительном воплощении рак молочной железы является метастазирующим раком молочной железы. В более предпочтительном воплощении рак легкого является немелкоклеточным раком легкого. В другом воплощении настоящего изобретения аномальный клеточный рост является нераковым. В одном воплощении настоящего изобретения нераковый аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или предстательной железы. Данное изобретение также относится к способу лечения васкулогенеза, рестеноза, атеросклероза или ангиогенеза у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата, которые эффективны в лечении васкулогенеза, рестеноза, атеросклероза или ангиогенеза. В одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащей количество соединения формулы 1, эффективное в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1, используется для лечения аномального клеточного роста, например рака.-5 008448 Кроме того, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата, где каждый R1, R2 и R независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила, C3-С 6 циклоалкила, галогено, циано, CF3, дифторметокси,трифторметокси, OC1-С 6 алкил, ОC3-С 6 циклоалкил и NR7R8; где R4 представляет собой -(CR5R6)nH или -(CR5R6)m(4-10-членный гетероцикл), где n является целым числом в интервале от 1 до 5, где m является целым числом в интервале от 0 до 5, где указанный 410-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R1 и где указанный 4-10 членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R7 пo любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом; где каждый R5 и R6 независимо выбран из Н или C1-С 6 алкила; где каждый R7 и R8 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила и С 3-С 6 циклоалкила; и где каждый R9 независимо выбран из галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, ОC1 С 6 алкил, ОC3-С 6 циклоалкил и NR7R8,при котором обрабатывают соединение формулы 2 3 кислотой с получением соединения формулы 1. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак головного мозга, легкого, плоскоклетчатый рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, почечный рак, рак яичников, предстательной железы, колоректальный рак, рак пищевода, яичек, щитовидной железы или гинекологический рак. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание) у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания,связанного с васкулогенезом, рестенозом, атеросклерозом или ангиогенезом, у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия,диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легкого,поджелудочной железы, предстательной железы, кишечника и эпидермоидного рака.-6 008448 Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак головного мозга, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы,головы, шеи, пищевода, предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, почки, почечный рак,рак яичников, яичек, щитовидной железы или гинекологический рак. В другом воплощении указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например псориаз), рестеноз или гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого агента, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Данное изобретение также относится к способу лечения панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата. Данное изобретение также относится к способу предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата. Кроме того, изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия,диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легкого,поджелудочной железы, предстательной железы, кишечника и эпидермоидного рака. Пациенты, которых можно лечить соединениями формулы 1 и фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и гидратами указанных соединений в соответствии со способами по данному изобретению, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легкого, рак кости, CMML (хроническая миеломоноцитная лейкемия), рак поджелудочной железы, рак кожи,рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак кишечника, рак молочной железы, опухоли яичек, гинекологические опухоли (например саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли в детстве, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточный рак, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома CNS, опухоли позвоночного столба,глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза). Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит некоторое количество соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, либо сольвата, либо пролекарства в комбинации с некоторым количеством химиотерапевтического средства, причем общее количество соединения, соли,сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства эффективно для ингибирования аномального клеточного роста. В настоящее время в данной области техники известно много химиотерапевтических средств. В одном воплощении химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, например антиандрогенов. Кроме того, данное изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего или лечения пролиферативного расстройства, который включает введение млекопитающему некоторого количества соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли,либо сольвата, либо пролекарства в комбинации с лучевой терапией, причем количество соединения,соли, сольвата или пролекарства в комбинации с лучевой терапией эффективно для ингибирования аномального клеточного роста или в лечении гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Ме-7 008448 тодики применения лучевой терапии известны в данной области техники, и эти методики можно использовать в описанной здесь комбинированной терапии. Введение соединения по изобретению в такой комбинированной терапии может регулироваться, как описано здесь. Считается, что соединения формулы 1 могут сделать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением с целью уничтожить такие клетки и/или ингибировать их рост. Соответственно,данное изобретение также относится к способу повышения чувствительности аномальных клеток млекопитающего к лечению облучением, который включает введение млекопитающему некоторого количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо сольвата, причем данное количество эффективно для повышения чувствительности аномальных клеток к лечению облучением. Количество соединения, соли или сольвата в этом способе может быть определено в соответствии с методами установления эффективных количеств таких соединений, описанными здесь. Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит некоторое количество соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства или его изотопномеченого производного и некоторое количество одного или более веществ, выбранных из противоангиогенных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов. Противоангиогенные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9) и ингибиторы СОХ-II (циклооксигеназы II), могут быть использованы в комбинации с соединением формулы 1 и фармацевтическими композициями, описанными здесь. Примеры полезных ингибиторов СОХ-II включают CELEBREX (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в WO 96/33172(опубликованной 24 октября 1996 года), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 года), заявке на европейский патент 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 года), заявке на европейский патент 99308617.2(опубликованной 29 января 1998 года), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 года), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 года), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 года),WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 года), публикации европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 года), публикации европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 года),WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 года), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 года),WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 года), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 года),международной заявке РСТРСТ/IВ 98/01113 (поданной 21 июля 1998 года), заявке на европейский патент 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 года), заявке на патент Великобритании 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 года), предварительной заявке США 60/148464 (поданной 12 августа 1999 года), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 года), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 года) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 года), все они включены в описание данного изобретения ссылкой во всей своей полноте. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность или не имеющие активности в отношении ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (то есть ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ММР ингибиторов, полезных в настоящем изобретении, являются AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке: 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил](1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота; 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;(R)-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.-8 008448 Другие противоангиогенные агенты, включая другие ингибиторы СОХ-II и другие ингибиторы ММР, также можно использовать в настоящем изобретении. Соединение формулы 1 также можно использовать с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как агенты, которые могут ингибировать ответы EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста),например антителами к EGFR, антителами к EGF и молекулами, являющимися ингибиторами EGFR; ингибиторами VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов), такими как рецепторы VEGF и молекулы, которые могут ингибировать VEGF; и ингибиторами еrbВ 2-рецепторов, таких как органические молекулы или антитела, которые связываются с еrbВ 2-рецептором, например HERCEPTIN (Genentech,Inc. of South San Francisco, California, USA). Ингибиторы EGFR описаны, например, в WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 года), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 года), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 года) и в патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998 года), и такие вещества могут быть использованы в настоящем изобретении, как описано в данной заявке. EGFR-ингибирующие агенты включают моноклональные антитела С 225, анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA) иABX-EGF (Abgenix антитело) соединения ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim),MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) и OLX-103 (MerkCo. of Whitehouse Station,New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и EGF слитый токсин (Seragen Inc. of Hopkinton,Massachusettes), но ими не ограничиваются. Эти и другие EGFR-ингибирующие агенты могут быть использованы в настоящем изобретении. Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California,USA), также можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению. Ингибиторы VEGF описаны, например, в WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 года), международной заявке РСТ РСТ/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999 года), в WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 года), WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 года), патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 года),WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 года), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 года), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 года), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 года), WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 года), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 года), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 года), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 года), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 года), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 года) и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 года), все они включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Другими примерами некоторых специфических ингибиторов VEGF, полезных в настоящем изобретении, являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington,USA); IMC-1C11 Imclone антитело, анти-VEGF моноклональное антитело от Genentech, Inc., South SanFrancisco, California; и ангиозим - синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron(Emeryville, California). Эти и другие ингибиторы VEGF могут быть использованы в настоящем изобретении, как описано здесь. Кроме того, ингибиторы ЕrbВ 2-рецептора, например GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) и 2 В-1 (Chiron) можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению, например соединениями, указанными вWO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 года), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 года),WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 года), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 года),WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 года), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 года),патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 года) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 года), все они включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Ингибиторы еrbВ 2-рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США 60/117341, поданной 27 января 1999 года, и в предварительной заявке США 60/117346, поданной 27 января 1999 года, обе из которых включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Ингибирующие еrbВ 2-рецептор соединения и вещество, описанные в вышеупомянутых заявках РСТ, патентах США и предварительных заявках США, так же, как и другие соединения и вещества, ингибирующие еrbВ 2-рецептор, могут быть использованы с соединением по настоящему изобретению в соответствии с настоящим изобретением. Соединение по изобретению также можно использовать с другими агентами, полезными для лечения аномального клеточного роста или рака, включая агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к CTLA4 (цитотоксическому лимфоцитарному антигену 4) и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты, такие как ингибиторы фарнезил-протеин-трансферазы и 3-ингибиторы, такие как 3-антитело Vitaxin, и 5-ингибиторы, и им подобные, но ими не ограничиваясь. Конкретные антитела к CTLA4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647(поданной 23 декабря 1998 года), которая включена ссылкой во всей своей полноте, однако, другие антитела к CTLA4 могут быть использованы в настоящем изобретении. Кроме того, соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты также можно, каждый независимо, использовать в паллиативной неоадъювантной/адъювантной-9 008448 терапии для облегчения симптомов, связанных с заболеваниями, перечисленными в данном описании, а также симптомов, связанных с аномальным клеточным ростом. Такая терапия может представлять собой монотерапию или может осуществляться в комбинации с химиотерапией и/или иммунотерапией. Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1. Термины аномальный клеточный рост и гиперпролиферативное расстройство используются в данной заявке как взаимозаменяемые. Аномальный клеточный рост в данном контексте, если не оговорено особо, относится к клеточному росту, не зависимому от нормальных регуляторных механизмов (например, к утрате контактного ингибирования). Он включает аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых имеет место аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют под действием рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют в результате аберрантной активации серин/треониновых киназ; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых имеет место аберрантная активация серин/треониновых киназ. Термин лечение в данном контексте, если не оговорено особо, означает изменение течения, облегчение,сдерживание развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому относится такой термин,либо одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение в данном контексте,если не оговорено особо, относится и к акту лечения, где лечение определено непосредственно выше. Термин Me означает метил, Et означает этил, и Ас означает ацетил. Термин галогено в данном контексте, если не оговорено особо, означает фторо, хлоро, бромо и иодо. Предпочтительными группами галогено являются фторо, хлоро и бромо. Термин алкил в данном контексте, если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки (включая конденсированные и мостиковые бициклические и спироциклические группировки) или комбинацию указанных выше группировок. Для того, чтобы алкильная группа имела циклические группировки, эта группа должна иметь по меньшей мере 3 атома углерода. Термин циклоалкил в данном контексте, если не оговорено особо, включает циклические алкильные группировки, где алкил такой, как он определен выше. Использование термина циклоалкил не следует истолковывать как ограничение термина алкил нециклическими группировками. Термин алкенил в данном контексте, если не оговорено особо, включает алкильные группировки,имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где алкил такой, как он определен выше, и включающие Е- и Z-изомеры указанной алкенильной группировки. Термин алкинил в данном контексте, если не оговорено особо, включает алкильные группировки,имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, где алкил такой, как он определен выше. Термин алкокси в данном контексте, если не оговорено особо, включает О-алкильные группы,где алкил такой, как он определен выше. Термин арил в данном контексте, если не оговорено особо, включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, например фенил или нафтил. Термин 4-10-членный гетероцикл в данном контексте, если не оговорено особо, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N, причем каждая гетероциклическая группа имеет 4-10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два соседних атома О или S. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, а ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (полученный из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил,пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6 тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил,1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0] гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил,изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил,оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил,- 10008448 хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спиро-группировки, включая 1-окса-6 азаспиро[2,5]окт-6-ил, также включены в объем данного определения. Упомянутые выше группы, производные приведенных выше групп, могут быть присоединены через С или через N, если такое возможно. Например, группа, производная от пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (присоединение через N) или пиррол-3-ил (присоединение через С). Затем, группа, производная от имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (присоединение через N) или имидазол-3-ил (присоединение через С). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо- (=O) группировками, является 1,1-диоксотиоморфолинил. Термин фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) в данном контексте, если не оговорено особо,включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы 1. Соединения формулы 1, которые являются основными по природе, способны образовывать большое множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений формулы 1, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфата, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид,гидрохлорид, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и валерат. Поскольку отдельное соединение по настоящему изобретению может содержать более чем одну кислотную или основную группировку, соединения по настоящему изобретению могут включать моно-,ди- или тройные соли отдельного соединения. Соединения по настоящему изобретению, которые являются кислотными по природе, способны к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений по настоящему изобретению. В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений формулы 1, указанных выше. В общем случае, такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы 1,которые легко превращаются in vivo в целевое соединение формулы 1. Традиционные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например в Design of Prodrug, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Пролекарство может представлять собой фармакологически неактивное производное биологически активного вещества (родительского лекарственного средства или родительской молекулы), которое нуждается в трансформации в организме для того, чтобы высвободить активное лекарственное средство,и которое имеет улучшенные свойства в отношении доставки по сравнению с исходной молекулой лекарственного средства. Трансформация in vivo может быть, например, результатом некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз сложного эфира карбоновой, фосфорной или серной кислот либо восстановление или окисление допускающей это функциональной группы. Соединения по изобретению имеют один или более чем один асимметрический центр и, соответственно, могут существовать как в виде энантиомеров, так и в виде диастереомеров. Очевидно, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. В соединениях формулы 1, когда используются такие термины, как (CR4R5)m или (CR4R5)t, R4 и R5 могут меняться при каждом повторении при m или t более 1. Например, когда m или t равно 2, термины(CR4R5)m или (CR4R5)t, могут соответствовать -СН 2 СН 2- или -СН(СН 3)С(СН 2 СН 3)(СН 2 СН 2 СН 3)- либо любому количеству аналогичных группировок, входящих в объем определений R4 и R5. Некоторые соединения формулы 1 могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существуют в разных энантиомерных формах. Предполагается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы 1 и их смеси входят в объем данного изобретения. Что касается соединений формулы 1, данное изобретение охватывает применение рацемата, одной или более энантиомерных форм,одной или более диастереомерных форм или их смесей. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей. Объект данного изобретения также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны соединениям формулы 1, за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа,обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора,такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36 Сl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов,входят в объем данного изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобре- 11008448 тению, например соединения, в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы, как 3 Н и 14 С,полезны для анализа распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Особенно предпочтительными являются изотопы тритий, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С-, вследствие легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий,то есть 2 Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например требования увеличенного in vivo периода полувыведения или сниженной дозировки, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. В общем случае, изотопно-меченые соединения формулы 1 и его пролекарства могут быть получены посредством выполнения операций, показанных ниже на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах, в результате замещения легкодоступным изотопно-меченым реагентом неизотопномеченого реагента. Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы 1, и способы лечения пролиферативных расстройств, или аномального клеточного роста, путем введения пролекарств соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино-, амидо-, гидрокси- или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединяется через амидную или эфирную связи к свободной амино-, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают, но ими не ограничиваются, 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенным символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмосин, изодесмосин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, могут быть получены производные свободных карбоксильных групп в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Могут быть получены производные свободных гидроксигрупп с использованием групп, включающих, но не ограниченных ими, хемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как изложено в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Кроме того, включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, так же, как карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Также охвачено получение производных гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, возможно замещенный группами, включающими, но не ограниченными ими, простые эфирные, аминные функциональные группы и функциональную группу карбоновых кислот, или где ацильная группа является аминокислотным сложным эфиром, как описано выше. Пролекарства данного типа описаны в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Кроме того, могут быть получены производные свободных аминов в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные группировки могут включать группы, включая, но не ограничиваясь ими, простые эфирные, аминные функциональные группы или функциональные группы карбоновых кислот. Схема 1- 12008448 Подробное описание изобретения Общие способы синтеза, которые могут относиться к получению соединений по настоящему изобретению, предложены в патенте США 5990146 (выданном 23 ноября 1999 года) (Warner-Lambert Со.) и опубликованных заявках РСТ WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 года) (MerckСо.) и WO 01/40217 (опубликованной 7 июля 2001 года) (Pfizer, Inc.). Указанные выше патент и заявки на патент включены в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Соединения по данному изобретению альтернативно могут быть получены в соответствии со схемой 1 из 2-хлор-8-бензилоксихинолина (I) и соответствующего 2-аминонитробензола (J) способом, изображенным на cхеме 1. Заместители R1, R2, R3 и R4 такие, как они определены для соединений формулы 1 в кратком описании сущности изобретения. В результате катализируемого палладием аминирования I иJ получают хинолин K. В результате восстановления нитрогруппы и удаления бензильной группы путем каталитического гидрирования получают бензимидазол L, который затем может быть превращен в соответствующий трифлат М. В результате второго катализируемого палладием аминирования амином N получают пиперидинилхинолин О и в результате последующего удаления трет-бутилоксикарбонильной группы получают целевой продукт 1. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры можно разделить путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Предполагается, что все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, являются частью данного изобретения. Соединения формулы 1 являются основными по природе и способны образовывать широкое множество разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли для введения животным должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто желательно первоначально выделить соединение формулы 1 из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю обратно в соединение в форме свободного основания посредством обработки щелочным реагентом, а после этого превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединением кислоты основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя легко получают желаемую твердую соль. Кроме того, желаемую кислотную соль можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты. Активность соединений формулы 1 может быть определена посредством следующей процедуры. Общий PGT ЕLISА(ферментный иммуносорбентный анализ) метод для киназ Используют следующие реагенты и концентрированные растворы: Аденозинтрифосфат (ATP)Sigma, кат.А-2383 Бычий сывороточный альбумин (BSA)OSI Pharmaceuticals, Inc. Буфер для фосфорилирования (РВ) 50 мМ HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1 пиперазинил]этансульфоновая кислота),pН 7,3, 125 мМ NaCl, 24 мМ MgCl2 Промывочный буфер (WB)(а) Для покрытия планшета заполняют планшет Nunc MaxiSorp в количестве 100 мкл в лунку полиGlu-Tyr (PGT), разбавленным в dPBS (различные концентрации). Планшет инкубируют в течение ночи при 37 С. Супернатант PGT затем отбрасывают, а планшеты промывают 3 раза промывочным буфером;(б) PDGF фермент затем разбавляют в РВ до соответствующей концентрации и на лунку добавляют 25 мкл этого исходного раствора;(в) затем разбавляют АТФ (из 20 мМ исходного раствора) до соответствующей концентрации (0,5 нМ 2 мкМ) с помощью РВ. Реакция фосфорилирования начинается при добавлении 25 мкл раствора АТФ в каждую лунку аналитического планшета. Инкубирование продолжают в течение приблизительно 10 мин со встряхиванием при комнатной температуре;(г) реакцию останавливают, отсасывая реакционную смесь. Затем планшет промывают 4 раза с помощью WB;(д) НRР-РY54-антитело разбавляют до соответствующей концентрации в блокирующем буфере. Затем добавляют на лунку 50 мкл этого раствора, после чего инкубируют в течение 25-35 мин при комнатной температуре. Содержащий антитело раствор отсасывают и планшет снова промывают 4 раза с помощью WB;(е) степень прохождения реакции определяют, измеряя светопоглощение при 450 нм. Сначала, при добавлении раствора ТМВ, 50 мкл на лунку, развивается окраска, и реакцию оставляют протекать до тех пор, пока в лунках с положительными сигналами не будет достигнуто значение OD450 (оптическая плотность при 450 нм) приблизительно 0,6-1,2 единицы. Затем развитие окраски останавливают добавлением 0,09 М H2SO4 в количестве 50 мкл на лунку. Фоновыми контролями являются лунки без PGT, но содержащие всеми остальные компоненты. Как упомянуто выше, предпочтительный сигнал обычно находится в интервале 0,6-1,2 единицы OD, по существу, при отсутствии фона. Активность соединений по настоящему изобретению in vitro в отношении ингибирования PDGFрецептора может быть определена согласно следующей процедуре. Ингибирование тирозинкиназной активности может быть измерено с использованием рекомбинантного фермента в анализе, при котором измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата полиGluTyr (PGT, Sigma, 4:1). Цитоплазматический домен человеческогоPDGFP-рецептора (аминокислоты 559-1106) (Ishikawa, F., et al. Nature 338: 557-562, 1989) экспрессируется в Sf9-клетках насекомых в виде слитого с глутатион-S-трансферазой (GST) белка с использованием бакуловирусной системы экспрессии. Затем белок очищают из лизатов этих клеток, используя глутатион-агарозные аффинные колонки. Анализ фермента проводят в 96-луночных планшетах, покрытых субстратом PGT (0,625 мкг PGT на лунку). Тестируемые соединения разбавляют в диметилсульфоксиде (DMSO) и затем добавляют в планшеты с PGT таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO в анализе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют в буфере для фосфорилирования (50 мМ Hepes, рН 7,3, 125 мМNaCl, 24 мМ MgCl2). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. Через 10 мин инкубации при комнатной температуре при встряхивании реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывочным буфером (PBS-содержащий 0,1%-ный Твин-20). Количество фосфорилированного PGT количественно определяют путем инкубирования с конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) PY-54-антителом (Transduction Labs), проявляя пероксидазу с помощью ТМВ (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и детектируя на считывающем устройстве для микропланшетов BioRad Microplate reader при 450 нм. Ингибирование киназной ферментативной активности тестируемым соединением обнаруживают по снижению оптической плотности и концентрацию соединения, которая требуется для уменьшения сигнала на 50% (в условиях данного анализа), регистрируют как величину IC50 для тестируемого соединения. Для измерения способности соединений ингибировать PDGFR-тирозинкиназную активность полноразмерного белка, который присутствует в клеточной среде, могут быть использованы клетки эндотелия аорты свиньи (РАЕ-клетки), трансфецированные человеческим PDGFR (Westermark, Bengt, et al.,PNAS 87, pp. 128-132, 1990). Клетки вносят и оставляют прикрепляться в 96-луночных планшетах в той же среде (Хэма (Ham's) F12), содержащей 10% FBS (фетальной сыворотки теленка), в течение 6-8 ч. Клетки промывают, повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой и оставляют инкубироваться в течение ночи. Непосредственно перед введением соединения клетки повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой. Тестируемые соединения, растворенные в DMSO, разбавляют в данной среде (конечная концентрация DMSO 0,5% (об./об В конце 10-минутного инкубирования к среде добавляют PDGF-BB (конечная концентрация 100 нг/мл) для 8-минутного инкубирования. Клетки промывают Hepes-буферным физиологическим раствором (HBSS) и лизируют в 50 мкл HNTG-буфера (20 мМHepes, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 0,2% Triton Х-100, 10% глицерина плюс 0,2 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторида), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротонина, 2 мМ пирофосфата натрия, 2 мМ ортованадата натрия) и затем разбавляют 50 мкл HG-буфера для разбавления (20 мМ Hepes,pH 7,5, 10% глицерина, 0,2 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторида), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротонина, 2 мМ пирофосфата натрия, 2 мМ ортованадата натрия). Степень фосфорилирования PDGFR измеряют, используя ELISA-анализ. Покрытые белком А 96-луночные планшеты блокируют посредством Superblock (Pierce) и покрывают 0,5 мкг на лунку анти-PDGFR Р 20-антитела(Santa Kruz, номер по каталогу SC-339). Все несвязанные антитела вымывают с планшетов перед добавлением клеточного лизата. После 2 часового инкубирования лизатов (50 мкл) при комнатной температуре с PDGFR-антителом PDGFR- 14008448 ассоциированный фосфотирозин количественно определяют проявления с HPR-конъюгированным PY54-антителом и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать PDGF-BB-стимулируемую реакцию аутофосфорилирования на 50% в используемых условиях по сравнению с PDGF-BB-стимулируемыми контролями регистрируют как величину IC50 для тестируемого соединения. Соединения по настоящему изобретению, включая приведенные ниже примеры, обычно имеют величины IC50 при использовании указанной выше процедуры в пределах интервала 1-1000 нМ. Активность соединений по настоящему изобретению in vitro в отношении ингибирования KDR(киназного доменного рецептора)/VEGF-рецептора может быть определена согласно следующей процедуре. Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать тирозинкиназную активность может быть измерена с использованием рекомбинантного фермента в анализе, при котором измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата полиGluTyr (PGT,Sigma, 4:1). Киназный домен человеческого KDR/VEGF-рецептора (аминокислоты 805-1350) экспрессируется в Sf9-клетках насекомых в виде слитого с глутатион-S-трансферазой (GST) белка с использованием бакуловирусной системы экспрессии. Белок очищают из лизатов этих клеток, используя глутатионагарозные аффинные колонки. Анализ фермента проводят в 96-луночных планшетах, покрытых PGT субстратом (0,625 мкг PGT на лунку). Тестируемые соединения разбавляют в диметилсульфоксиде(DMSO) и затем добавляют в планшеты с PGT таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO в анализе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют в буфере для фосфорилирования (50 мМ Hepes, pH 7,3, 125 мМ NaCl, 24 мМ MgCl2). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. Через 30 мин инкубирования при комнатной температуре при встряхивании реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывочным буфером (PBS-содержащий 0,1%-ный Твин-20). Количество фосфорилированного PGT определяют путем инкубирования с HRPконъюгированным (HRP обозначает пероксидазу хрена) PY-54-антителом (Transduction Labs), проявления пероксидазы с помощью ТМВ (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и реакцию количественно оценивают на считывающем устройстве для микропланшетов BioRad Microplate reader при 450 нм. Ингибирование киназной ферментативной активности тестируемым соединением обнаруживают по снижению светопоглощения и концентрацию соединения, которая требуется для ингибирования сигнала на 50%, регистрируют как величину IC50 для тестируемого соединения. Для измерения способности соединений ингибировать KDR-тирозинкиназную активность для полноразмерного белка, который присутствует в клеточной среде, могут быть использованы эндотелиальные клетки аорты свиньи (РАЕ-клетки), трансфецированные человеческим KDR (Waltenberger et al., J. Biol.Chem. 269: 26988, 1994). Клетки вносят и оставляют прикрепляться в 96-луночных планшетах в той же среде (Хэма (Ham's) F12), содержащей 10% FBS (фетальной сыворотки теленка). Затем клетки промывают, повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой, содержащей 0,1% (об./об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA), и оставляют инкубироваться в течение 24 ч. Непосредственно перед введением соединения клетки повторно подпитывают обедненной по сыворотке средой (без BSA). Тестируемые соединения, растворенные в DMSO, разбавляют в данной среде (конечная концентрация DMSO 0,5% (об./об В конце 2-часового инкубирования добавляют VEGF165 (конечная концентрация 50 нг/мл) в эту среду для 8-минутного инкубирования. Клетки промывают и лизируют в HNTG-буфере (20 мМHepes, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 0,2% Triton Х-100, 10% глицерина, 0,2 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторида), 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротонина, 2 мМ пирофосфата натрия,2 мМ ортованадата натрия). Степень фосфорилирования KDR измеряют, используя ELISA-анализ. 96 луночные планшеты покрывают 1 мг козьих антикроличьих антител на лунку. Несвязанные антитела вымывают с планшета и оставшиеся сайты блокируют Superblock буфером (Pierce) перед добавлением анти-flk-1 С-20-антитела (по 0,5 мкг на планшет, Santa Cruz). Все несвязанные антитела вымывают с планшетов перед добавлением клеточного лизата. После 2-часового инкубирования лизатов с flk-1 антителом KDR-ассоциированный фосфотирозин количественно определяют путем проявления с HPRконъюгированным PY-54-антителом и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибироватьVEGF-стимулируемую реакцию аутофосфорилирования на 50% по сравнению с VEGF-стимулируемыми контролями регистрируют как величину IC50 для тестируемого соединения. Инкубирования цитозоля печени человека проводили, используя имеющийся в продаже хранящийся при низкой температуре цитозоль (Tissue Transformation Technologies, 20 мг/мл белка, серияННС 0255). Цитозоль печени человека медленно размораживали, и разбавляли в 100 мМ калий-фосфатном буфере (рН 7,4) до конечной концентрации белка 3,1 мг/мл, и нагревали до 37 С. Инкубирования начинали с добавления исходного раствора соединения, растворенного в метаноле. Общую концентрацию метанола поддерживали равной или ниже 1%. После начала реакции инкубационную смесь осторожно перемешивали и в 0 мин отбирали аликвоту образца и гасили равным объемом ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Последующие образцы отбирали в моменты времени 5, 10, 15 и 30 мин и гасили таким же образом. Образцы центрифугировали и супернатанты анализировали посредствомHPLC/MS/MS, используя отношение площади пика отклика анализируемого образца к площади пика внутреннего стандарта. Данные аппроксимировали методом линейной регрессии и по наклону линии вычисляли время полураспада. Вычисления оставшегося процентного количества проводили, используя- 15008448 период полураспада из аппроксимированных данных. Контрольные инкубирования были включены для того, чтобы контролировать изменчивость в течение суток и потерю, неопосредованную цитозолем. Соединения по настоящему изобретению были стабильны в описанном выше анализе с цитозолем печени человека. Введение соединений по настоящему изобретению (ниже активное(ые) соединение(я может быть осуществлено любым способом, позволяющим осуществлять доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию(включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), внутриглазное, внутрибрюшинное, интравезикулярное, интравагинальное, местное и ректальное введение. Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, серьезности расстройства или состояния, скорости введения, характера соединения и компетенции назначающего лекарство врача. Однако эффективная дозировка находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировок меньше низшего предела указанного выше интервала могут оказаться более чем достаточными, в то время как в других случаях могут применяться еще более высокие дозы, не вызывая никаких вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы сначала разделены на несколько небольших доз для введения в течение суток. Активное соединение можно применять в качестве монотерапии или можно также привлекать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например, выбранное из ингибиторов митоза,например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины или, например,одного из предпочтительных антиметаболитов, описанных в заявке на европейский патент 239362, такого как N-5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как Nolvadex (тамоксифен), или, например, антиандрогенов, таких какCasodex (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое комбинированного лечения можно достичь путем одновременного, последовательного и раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. Фармацевтическая композиция может находиться, например, в форме, подходящей для перорального введения, - в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов с непрерывным высвобождением,раствора, суспензии; для парентеральной инъекции - в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения - в виде мази или крема; или для ректального введения - в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические агенты,носители, адъюванты и т.д. Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании могут быть подходящим образом забуферены. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. При желании, фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и подобные. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто полезными для таблетирования являются смазывающие вещества,такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в желатиновых капсулах с мягким и твердым наполнением. Предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли большой молекулярной массы. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть скомбинировано с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации. Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или очевидны специалистам в данной области техники. Смотри, напримерRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975). Примеры и подготовительные примеры, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют и поясняют соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Очевидно, что- 16008448 объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих далее примеров и подготовительных примеров. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси. Такие же молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Получение общих промежуточных соединений 8-Бензилокси-2-хлор-хинолин. 2,8-Хинолиндиол (133,3 г; 0,827 моль) растворяли в 800 мл безводного DMF (диметилформамида) в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли карбонат калия (183 г; 1,32 моль), после этого бензилбромид (110 мл; 0,909 моль) и затем раствор нагревали до 65 С и оставляли для осуществления взаимодействия при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в 9 л воды и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5,5 ч, по окончании этого времени его фильтровали. Твердое вещество промывали водой, собирали и суспендировали в толуоле и в заключение раствор концентрировали под вакуумом с получением 142 г 8-бензилоксихинолин-2-ола. Это вещество (142 г; 0,565 моль) растворяли в 500 мл DCE (дихлорэтана) в атмосфере сухого N2. К этому раствору по каплям добавляли оксалилхлорид (99 мл; 1,13 моль), затем добавляли 1 мл DMF. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего реакционную смесь нагревали до 84 С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 ч и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли междуDCM и водным насыщенным NaHCO3. DCM-слой снова промывали водным насыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из толуола с получением двух порций (68,3 и 38,3 г) 8-бензилокси-2-хлорхинолина. Пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир может быть получен способами,встретившимися в Carling et. al. J. Med. Chem. 42(14) (1999), p. 2706 или в Mase et. al. J. Org. Chem. 66(20)(2001), p. 6775. Соединения формулы 1 могут быть получены из промежуточного соединения Н (пример 1) способом,приведенным на схеме 1 и проиллюстрированным получением 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина в примере 2. Пример 1. Получение 1-[2-(5-гидроксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (соединение Н). 5-Гидроксибензимидазольное промежуточное соединение Н может быть получено способом, приведенным на схеме 2. Схема 2- 17008448 Получение cоединения В Трифторметансульфоновой кислоты 8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-иловый эфир. 2,8-Хинолиндиол (А) (20,0 г; 124 ммоль) суспендировали в 500 мл дихлорметана (DCM) в атмосфере сухого азота (N2). К этому раствору добавляли имидазол (20,3 г; 298 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (20,6 г; 137 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,50 г; 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего распределяли между DCM и 1%-ным водным бисульфатом натрия (NaHSO4). DCM-слой сохраняли и еще дважды промывали 1%-ным водным NaHSO4, затем водным насыщенным бикарбонатом натрия (NaHCO3) и в конце соляным раствором. DCM-слой сушили над сульфатом натрия (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (40 г) в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 500 мл безводного тетрагидрофурана (THF) в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (48,7 г; 136 ммоль) и раствор охлаждали до 0 С. К этому раствору медленно добавляли (3,2 г; 136 ммоль) гидрида натрия (60%-ного в масле). По завершении добавления реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Через 1 ч добавляли дополнительно 1,00 г гидрида натрия (60%-ного в масле) и перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь концентрировали под вакуумом и переносили в DCM. Медленно по каплям добавляли воду(1,0 мл) для того, чтобы погасить весь непрореагировавший гидрид натрия, затем реакционную смесь дважды экстрагировали 0,1 н. водным гидроксидом натрия (NaOH) и после этого промывали соляным раствором. DCM-слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 57 г неочищенного трифлата В в виде желтого масла. Получение cоединения С(9,81 г; 24,1 ммоль) и 4-метокси-2-нитроанилин (4,86 г; 28,9 ммоль) растворяли в 100 мл диоксана в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли карбоната цезия (Cs2CO3) (11,0 г; 33,7 ммоль), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (900 мг; 1,45 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (883 мг; 0,964 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100 С, и взаимодействие осуществляли при этой температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали под вакуумом, обрабатывали DCM, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением красного твердого вещества. Это твердое вещество хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя смесью гексаны/DCM (3:1), с получением 7,25 г С в виде красного твердого вещества. Получение cоединения D[8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил](4-метокси-2-нитрофенил)амин С (21,9 г; 51,3 ммоль) растворяли в 200 мл этанола (EtOH) и 70 мл THF (тетрагидрофурана) в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли 10%-ный палладий на угле (2,18 г) с последующим добавлением по каплям 10 мл безводного гидразина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, после чего ее фильтровали через Celite и Celite промывали DCM. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом и полученный остаток распределяли между DCM и водным насыщенным NaHCO3. DCM-слой затем снова промывали насыщенным NaHCO3 и затем соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 18,3 г твердого вещества желтовато-коричневой окраски указанного в заголовке соединения D. Получение cоединения Е 2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ол.N'-[8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-4-метоксибензол-1,2-диамин D (18,3 г; 46,1 ммоль) растворяли в 40 мл 2-метоксиэтанола в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли формамидинацетат (5,28 г; 50,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 125 С, и взаимодействие осуществляли при этой температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученное твердое вещество растирали с этиловым эфиром (Et2O), сушили под вакуумом с получением 13,3 г Е в виде розового твердого вещества. Получение cоединения F Трифторметансульфоновой кислоты 2-(5-метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир. 2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ол Е (13,9 г; 47,8 ммоль) растворяли в 100 мл безводного THF в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид)(20,3 г; 47,8 ммоль) и затем раствор охлаждали до 0 С. К этому раствору медленно добавляли гидрид натрия (1,31 г; 54,9 ммоль; 60%-ный в масле). По завершении добавления реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Через 30 мин добавляли дополнительно 500 мг гидрида натрия(60%-ного в масле) и затем 3,50 г N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток переносили в DCM. К этому раствору медленно добавляли 1,0 мл воды для разложения всего непрореагировавшего гидрида натрия. Потом смесь распределяли между DCM и 0,1 н. водным NaOH. DCM-слой затем снова промывали 0,1 н. водным NaOH, затем соляным раствором и затем- 18008448 сушили над сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 20,7 г неочищенного F в виде розового твердого вещества, сразу же используемого в следующей реакции. Получение cоединения G 1-[2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. Трифторметансульфоновой кислоты 2-(5-метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир F(15,0 г; 35,4 ммоль) и пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (14,2 г; 70,9 ммоль) растворяли в 200 мл диоксана в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли Cs2CO3 (16,2 г; 49,6 ммоль),рацемический BINAP (1,28 г; 2,12 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,29 г; 1,41 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100 С, и взаимодействие осуществляли при этой температуре в течение ночи. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжевой пены. Эту пену хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя градиентом от этилацетат (EtOAc)/DCM (1:5) до EtOAc/DCM (7:3), с получением 12,3 г G в виде светложелтого твердого вещества. Получение cоединения Н 1-[2-(5-Гидроксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты третбутиловый эфир. 1-[2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир G (8,40 г; 17,7 ммоль) растворяли в 50 мл трифторуксусной кислоты (TFA) в атмосфере сухого N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин,после чего ее концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Масло распределяли междуNa2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 5,85 г 1-[2-(5-метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина в виде желтого твердого вещества. C.I. m/z 374 [М+1]; 1 Н ЯМР (CDCl3)8,66 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,9 Гц, 1 Н), 8,30 (d, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,68 (d, J=8,9 Гц, 1 Н), 7,47 (m, 2 Н), 7,35 (d, J=2,3 Гц,1 Н), 7,25 (m, 1 Н), 7,06 (dd, J=2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 3,91 (s, 3 Н), 3,88 (m, 2 Н), 2,90 (m, 3 Н), 2,05 (m, 2 Н), 1,83 (m,2 Н), 1,50 (brs, 2 Н). 1-[2-(5-Метоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин (500 мг; 1,10 ммоль) растворяли в 10 мл DCM в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли трибромид бора (300 мл; 3,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляли дополнительные 200 мл трибромида бора и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали на дробленый лед и рН полученного раствора подводили до 9 осторожным добавлением карбоната натрия (Na2CO3). Взвесь фильтровали и твердое вещество промывали водой, затем Et2O и затем сушили под вакуумом с получением 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-5-ола в виде желтого твердого вещества. C.I. m/z 360 [М+1]; 1 Н ЯМР (DMSO)9,07 (s, 1 Н), 8,76 (d, J=8,9 Гц, 1 Н), 8,48(d, J=8,9 Гц, 1 Н), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1 Н), 7,56 (d, J=7,4 Гц, 1 Н), 7,45 (m, 1 Н), 7,26 (d, J=7,4 Гц, 1 Н), 7,01 (d,J=2,2 Гц, 1 Н), 6,95 (dd, J=2,2, 8,9 Гц, 1 Н), 3,72 (m, 2 Н), 2,76 (m, 3 Н), 1,88 (m, 2 Н), 1,65 (m, 2 Н). 1-[8-(4-Aминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-5-ол (460 мг; 1,30 ммоль) растворяли в 5 мл безводного DMF в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат(279 мг; 1,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между DCM и водным насыщенным NaHCO3. DCM-слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещество желтого цвета. Это твердое вещество хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя EtOAc, с получением 273 мг Н в виде желтого твердого вещества. Пример 2. Получение 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4 иламина. 1-[2-(5-Гидроксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты третбутиловый эфир Н (200 мг; 0,435 ммоль) растворяли в 1,5 мл безводного DMF в атмосфере сухого N2. К этому раствору добавляли Cs2CO3 (170 мг; 0,520 ммоль) с последующим добавлением циклопропилметанбромида (46 мл; 0,48 ммоль). После этого реакционную смесь нагревали до 65 С и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между ЕtOАс и водой. ЕtOAc-слой промывали 4 раза водой и затем соляным раствором. Затем ЕtOАс-слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом и полученное зеленое масло хроматографировали на флэш-силикагеле, элюируя смесью МеОН/дихлорметан (DCM)(2:98), с получением зеленого масла. Это масло растворяли в 1,5 мл TFA (трифторуксусной кислоты) в атмосфере сухого N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, после чего ее концентрировали под вакуумом и полученный остаток распределяли между DCM и 0,1 н. водным NaOH. DCM-слой затем промывали щелочным соляным раствором (рН=10), сушили надNa2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 118 мг 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина в виде желтого твердого вещества. C.I. m/z 414 [М+1]; 1 Н ЯМР (CDCl3)8,63 (s, 1 Н), 8,37 (d, J=8,9 Гц, 1 Н), 8,27 (d, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,65 (d, J=8,7 Гц,- 19008448 1 Н), 7,44 (m, 2 Н), 7,30 (d, J=2,5 Гц, 1 Н), 7,24 (m, 1 Н), 7,09 (dd, J=2,5, 8,9 Гц, 1 Н), 3,87 (m, 4 Н), 2,87 (m,3 Н), 2,03 (m, 2 Н), 1,81 (m, 2 Н), 1,56 (brs, 2 Н), 1,32 (m, 1 Н), 0,66 (m, 2 Н), 0,39 (m, 2 Н). Пример 3. Получение безилатной соли 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8 ил]пиперидин-4-иламина. Безилатную соль 1-[2-(5-циклопропилметоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина получают в результате взаимодействия 1 экв. бензолсульфоновой кислоты с 1 экв. 1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина. Продукт выделяют, применяя любую из хорошо известных методик, используемых при получении солей органических соединений. Пример 4. Получение 1-2-[5-(3-морфолин-4-илпропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина. 1-2-[5-(3-Морфолин-4-илпропокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет LRMS (масс-спектр низкого разрешения) (МН+) 487,2. Пример 5. Получение 1(+)-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил пиперидин-4-иламина.-1-2-[5-(Тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет LRMS (MH+) 430,4. Рацемат 1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина можно разделить на энантиомеры, используя методики, хорошо известные специалистам обычной квалификации в данной области техники. Пример 6. Получение 1-2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина. 1-2-[5-(3-Метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет LRMS (MH+) 444,4. Пример 7. Получение 1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина. 1-[2-(5-Изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет LRMS (MH+) 410,0. Пример 8. Получение 1-(2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина. 1-2-[5-(Тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин получали согласно способу, описанному в примере 2, и было определено, что он имеет LRMS (MH+) 444,4. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из(-)-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина; 1-2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина; 1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина; 1-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламина и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов указанных выше соединений. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой(+)-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой(-)-1-2-[5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1-2-[5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения. 6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1-[2-(5-изобутоксибензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соедине- 20008448 ния. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензимидазол-1-ил]хинолин-8-илпиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты указанного выше соединения. 8. Соединение по п.2, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль. 9. Соединение по п.3, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль. 10. Соединение по п.4, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль. 11. Соединение по п.5, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль. 12. Соединение по п.6, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль. 13. Соединение по п.7, где указанная соль представляет собой бензолсульфонатную соль. 14. Способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему такого количества соединения по п.1, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста. 15. Способ лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства либо гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла,ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. 16. Фармацевтическая композиция для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего,содержащая такое количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. 17. Способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата,где каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из Н, С 1-С 6 алкила, С 3-С 6 циклоалкила, галогено, циано,CF3, дифторметокси, трифторметокси, OC1-С 6 алкила, ОС 3-С 6 циклоалкила и NR7R8; где R4 представляет собой -(CR5R6)nH или -(CR5R6)m(4-10-членный гетероцикл), где n является целым числом в интервале от 1 до 5, где m является целым числом в интервале от 0 до 5, где указанный 410-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R1 и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R7 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R9 по любому положению, не соседнему или непосредственно связанному с гетероатомом; где каждый R5 и R6 независимо выбран из Н или С 1-С 6 алкила; где каждый R7 и R8 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила и С 3-С 6 циклоалкила; и где каждый R9 независимо выбран из галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, ОС 1 С 6 алкила, ОС 3-С 6 циклоалкила и NR7R8,включающий обработку соединения формулы 2 где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено выше для соединения формулы 1, кислотой с получением соединения формулы 1. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6