Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов р2х7 для лечения воспалительных заболеваний

008591 Настоящее изобретение относится к новым бензамидным ингибиторам рецептора Р 2 Х 7, способам их получения, промежуточным соединениям, полезным в их получении, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Активные соединения по настоящему изобретению полезны в лечении воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит, аллергий,астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХО 3 Л), рака, реперфузии или ишемии при инсульте или сердечном приступе, аутоиммунных заболеваний и других расстройств. Активные соединения также являются антагонистами рецептора Р 2 Х 7. Рецептор Р 2 Х 7 (ранее известный как рецептор P2Z), представляющий собой лигандзависимый ионный канал, присутствует на клетках различных типов, главным образом на клетках, которые, как известно, вовлечены в воспалительный/иммунный процесс, в частности на макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация рецептора Р 2 Х 7 внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению интерлейкина 1(IL-1) и образованию гигантской клетки (макрофаги/клетки микроглии), дегрануляции (тучные клетки) и пролиферации (Т-клетки), апоптозу и шеддингу L-селектина (лимфоциты). Рецепторы Р 2 Х 7 также локализуются на антигенпрезентирующих клетках (АПК), кератиноцитах, слюнных ацинарных клетках (паротидные клетки), гепатоцитах и мезангиальных клетках. В данной области известны антагонисты Р 2 Х 7, например антагонисты, описанные в международных патентных публикациях WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 и WO 01/44170, а также в USSN 60/336,781 (номер в реестре поверенного РС 23106 А, поданной 12 ноября 2002). В различных публикациях, таких как международные патентные публикации WO 97/22600, ЕР 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 и WO 01/58883, описаны бензамиды, гетероариламиды и обратные амиды для применения, иного чем ингибирование рецептора Р 2 Х 7. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы где R1 представляет собой (С 1-С 6)алкил, возможно замещенный (С 3-С 10)циклоалкилом или (С 6-С 10)арилом, причем каждый указанный (С 1-С 6)алкил, (С 3-С 10)циклоалкил или (С 6-С 10)арил возможно замещен одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси,галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила;R2 представляет собой галоген и (С 1-С 6)алкил;R3 представляет собой группу формулы:N или О, (С 6-С 10)гетероарилом, содержащим 1 гетероатом азота, и бензилокси; причем R7 возможно может быть замещен по любому алифатическому атому углерода (С 3-С 6)циклоалкилом;n означает целое число: единицу или два; или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам или пролекарствам. Согласно предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых R1 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1 С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила,фенила или п-толила. Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых R1 представляет собой (С 1-С 4 алкил, возможно замещенный (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1 С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (C1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6)алкила. Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, где гдеR2 представляет собой хлоро, метил или этил. Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой (С 1-С 6)алкил, причем указанный (С 1-С 6)алкил возможно замещен одним-тремя заместителями,независимо выбранными из галогено, гидрокси, -CN, (С 1-С 6)алкокси-, NH2-, С 1-С 6)алкил)n-N-,NH2(C=O)-, (С 1-С 6)алкил-(С=O)N-, С 1-С 6)алкил)n-N-(С=O)-, (С 2-С 5)гетероциклил-(С=O)-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С 1-С 6)алкил-O(С=O)-, (С 6-С 10)арила, (С 2-С 5)гетероциклила,содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С 6-С 10)гетероарила, содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси; и где R7 возможно может быть замещен по любому кольцевому алифатическому атому углерода (С 3-С 6)циклоалкилом. Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, гдеR3 представляет собой группу формулы (IV) Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, гдеR3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 представляет собой Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, гдеR3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 выбран из группы, состоящей из Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, гдеR3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 представляет собой Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, гдеR3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 выбран из Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, гдеR3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 выбран из Предпочтительными соедиениями по изобретению являются соединения, выбранные из 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-R)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(S)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или их фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(R)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил] бензамид. Также согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель. В предпочтительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного IL-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. В другом предпочтительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция,содержащая терапевтически эффективное количество 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2 гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида, или 2-хлор-N-(1 гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(R-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамида, или 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(S)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или их фармацевтически приемлемых солей. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения ревматоидного артрита или остеоартрита, содержащая терапевтически эффективное количество 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(R)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо 4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамида. Также согласно изобретению предложен способ лечения заболевания, опосредованного IL-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его соли или пролекарства. Согласно изобретению предложен также способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, представляющего собой 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его (R) или (S)-изомер, или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно изобретению предложен также способ лечения остеоартрита, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, представляющего собой 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5 диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его (R) или (S)-изомep, или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно изобретению предложен также способ лечения боли, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, представляющего собой 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его (R) или (S)-изомер, или его фармацевтически приемлемую соль. Также согласно настоящему изобретению предложены соединения, выбранные из группы, состоящей из 2-хлор-N-(1-гидроксициклогексилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,-3 008591 2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(1 гидроксициклогексилметил)бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамида,2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,2-хлор-5-(4-цианометил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-N-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(1 гидроксиметилциклогептилметил)бензамида,2-хлор-5-[4-(2-цианоэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин 2-ил]-2-метилбензамида,2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(1-гидроксициклогексилметил)бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро 3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро 3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,2-хлор-5-[3,5-диоксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-N(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(2 гидрокси-2-фенилэтил)бензамида,5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-метоксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамида,5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамида,5-[4-(3-амино-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-N-(1 гидроксициклогептилметил)бензамида и 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3H-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению,представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли,содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат,бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат,малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Данное изобретение также относится к солям присоединения основания соединений формулы I. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений формулы I, которые по своей природе являются кислотными, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают соли, образованные такими фармакологически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые соли или водорастворимые соли присоединения аминов, таких как N-метилглюкамин-(меглюмин), и соли низшего алканоиламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но не ограничиваются ими. Данное изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно связаны посредством пептидной связи со свободными амино, гидрокси или карбоновокислотными группами соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4 гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-4 008591 аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, в которых карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые эфиры, которые ковалентно связаны с вышеупомянутыми заместителями соединений формулы I через углеродкарбонильную боковую цепь пролекарства. Данное изобретение также охватывает соединения формулы I, содержащие защитные группы. Специалисту в данной области должно быть ясно также, что соединения по данному изобретению также могут быть получены с определенными защитными группами, которые полезны для очистки или хранения и которые могут быть удалены перед введением пациенту. Введение и удаление защитных функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, WileyInterscience (1999). Соединения по данному изобретению включают все стереоизомеры (например, цис- и транс- изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы I (например, R и S энантиомеры), а также рацемические, диастереоизомерные и другие смеси таких изомеров. Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму и кето и енаминную форму, и их геометрические изомеры и смеси. Все такие таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей ряда таутомеров в растворе. В твердом виде обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также охватывает атропоизомеры по настоящему изобретению. Атропоизомеры относятся к соединениям формулы I, которые могут быть разделены на изомеры затрудненного вращения. Соединения по данному изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. При наличии таких связей соединения по данному изобретению существуют в виде цис и транс конфигураций и их смесей. Термин "подходящий заместитель" означает химически и фармацевтически приемлемую функциональную группу, т.е. группировку, которая не аннулирует биологическую активность заявленных соединений. Такие подходящие заместители могут быть рутинно выбраны специалистом в данной области. Иллюстративные примеры подходящих заместителей включают галогеногруппы, перфторалкильные группы, перфторалкоксигруппы, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, гидроксигруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, алкоксигруппы, арильные или гетероарильные группы, арилокси или гетероарилоксигруппы, аралкильные или гетероаралкильные группы, аралкокси или гетероаралкоксигруппы, группу НО-(С=O)-, аминогруппы, алкильные и диалкиламиногруппы,карбамоильные группы, алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и тому подобное, но не ограничиваются ими. Очевидно, что многие заместители могут быть замещены дополнительными заместителями. Дополнительные примеры подходящих заместителей включают заместители, перечисленные в определении соединений формулы I, включая R1-R7, как определено выше. Используемый здесь термин "алкил", так же как и алкильные группировки других упомянутых здесь групп (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными (такими как метил, этил,н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втop-бутил, трет-бутил), возможно замещенными одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С 1-С 6) алкокси, (С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1-С 6)алкил. Используемая здесь фраза"каждый указанный алкил" относится к любой из ранее упомянутых алкильных группировок в пределах группы, такой как алкокси, алкенил или алкиламино. Предпочтительные алкилы включают (С 1-С 6)алкил,более предпочтительно (С 1-С 4)алкил и наиболее предпочтительно метил и этил. Используемый здесь термин "циклоалкил" относится к моно, бициклическому или трициклическому карбоциклическому кольцу (например, циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному,циклогексильному, циклогептильному, циклооктильному, циклононильному, циклопентенильному, циклогексенильному, бицикло[2.2.1]гептанильному, бицикло[3.2.1]октанильному и бицикло[5.2.0]нонанильному и т.д.), возможно содержащему 1 или 2 двойные связи и возможно замещенному одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С 1-С 6) алкокси, (С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1-С 6)алкил. Используемый здесь термин "галоген" охватывает фторо, хлоро, бромо или йодо, или фторид, хлорид, бромид или йодид. Используемый здесь термин "алкенил" означает прямоцепочечные или разветвленные ненасыщенные радикалы из 2-6 атомов углерода, включая этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2 метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п., возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С 1-С 6)алкокси, (С 6-С 10) арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1-С 6)алкил, но не ограничиваясь ими.-5 008591 Используемый здесь термин "алкинил" означает радикалы с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющих одну тройную связь, включая этинил, пропинил, бутинил и т.п., возможно замещенных одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро,трифторметил, (С 1-С 6)алкокси, (С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1-С 6)алкил, но не ограничиваясь ими. Используемый здесь термин "карбонил", или "(С=O)" (используемый в таких выражениях, как алкилкарбонил, алкил-(С=O)- или алкоксикарбонил), относится к присоединению группировки С=O ко второй группировке, такой как алкил или аминогруппа (т.е. амидогруппа). Алкоксикарбониламино (т.е. алкокси(С=O)-NН-) относится к алкилкарбаматной группе. Карбонильная группа также эквивалентно определена здесь как (С=O). Алкилкарбониламино относится к таким группам, как ацетамид. Термин "оксо" используется здесь для обозначения кислородного радикала, связанного двойной связью (=O), при этом партнером этой связи является атом углерода. Такой радикал можно также рассматривать как карбонильную группу. Используемый здесь термин "арил" означает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил,тетрагидронафтил, инданил и тому подобное, возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С 1-С 6)алкокси, (С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1-С 6)алкил. Используемый здесь термин "гетероарил" относится к ароматической гетероциклической группе,обычно с одним гетероатомом в кольце, выбранным из О, S и N. Помимо указанного гетероатома ароматическая группа может иметь до четырех атомов N в кольце. Например, гетероарильная группа включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофурил,индолил и тому подобное, возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С 1-С 6)алкокси, (С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1-С 6)алкил. Особенно предпочтительные гетероарильные группы включают оксазолил, имидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тиазолил и пиразолил. Используемый здесь термин "гетероциклический" относится к циклической группе, содержащей 1-9 атомов углерода, и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О, S(O)n или NR. Примеры таких колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил,морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил и тому подобное. Примерами указанных моноциклических насыщенных или частично насыщенных кольцевых систем являются тетрагидрофуран-2-ил,тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил,пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперазин-1-ил,пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидин, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин 3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4 оксазин-2-ил, 1,2,5-оксатиазин-4-ил и тому подобное, возможно содержащие 1 или 2 двойные связи и возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С 1-С 6)алкокси, (С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С 1 С 6)алкил. Предпочтительные гетероциклы включают тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил,пиперазинил и морфолинил. Используемый здесь термин "гетероатомы азота" относится к N=, N и -NH, при этом -N= относится к атому азота, имеющему двойную связь, N относится к атому азота, имеющему две связи, и -N относится к атому азота, имеющему одну связь. Используемый здесь термин "воплощение" относится к определенному группированию соединений или применений в отдельные подгруппы. Такие подгруппы могут определяться одним конкретным заместителем, например, конкретной группой R1 или R3. Другие подгруппы определяются комбинациями различных заместителей, например, все соединения, где R2 представляет собой хлоро, a R1 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный (С 3-С 10)циклоалкилом. Фраза "в комбинации с каждым из вышеупомянутых воплощений" относится к комбинациям идентифицированного воплощения с каждым воплощением, идентифицированным в описании изобретения ранее. Таким образом, воплощение соединений, где R1 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный (С 3-С 10)циклоалкилом "в комбинации с каждым из вышеупомянутых воплощений" относится к дополнительным воплощениям, включающим в себя комбинации с каждым воплощением, идентифицированным в описании изобретения ранее. Так, согласно изобретению предложены соединения, в которых R1 представляет собой (С 1-С 4)алкил,возможно замещенный (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы,-6 008591 состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Согласно изобретению предложены также соединения, в которых R1 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6)алкила. Данное изобретение охватывает соединения, в которых R2 представляет собой галоген и (С 1-С 6)алкил и, предпочтительно, соединения, в которых R2 представляет собой хлоро и метил или этил. В одном воплощении изобретения R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой (С 1-С 6)алкил, причем указанный (С 1-С 6)алкил возможно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, гидрокси, -CN, (С 1-С 6)алкокси-, NH2-,С 1-С 6)алкил)n-N-, NH2(C=O)-, (С 1-С 6)алкил-(С=O)N-, С 1-С 6)алкил)n-N-(С=O)-, (С 2-С 5)гетероциклил(С=O)-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С 1-С 6)алкил-O(С=O)-, (С 6-С 10)арила,(С 2-С 5)гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С 6-С 10)гетероарила,содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси; где R7 возможно может быть замещен по любому кольцевому алифатическому атому углерода (С 3-С 6)циклоалкилом. Согласно предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой(С 1-С 4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогено,гидрокси, -CN и (С 1-С 4)алкокси-. Также согласно предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которыхR3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой(С 1-С 4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из NH2-,С 1-С 4)алкил)n-N-, NH2(C=O)-, (С 1-С 4)алкил-(С=O)N- и С 1-С 4)алкил)n-N-(С=O)-. Согласно изобретению также предложены соединения, в которых R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из С 2-С 5)гетероциклил-(С=O)-, и, предпочтительно, R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из С 2-С 5)гетероциклил-(С=O)-. Еще одно воплощение данного изобретения - это соединения, в которых R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из (С 1-С 4)алкил-O(С=O)-. Кроме того, согласно изобретению предложены соединения, в которых R3 представляет собой группу формулы (III), где R4 представляет собой водород, и R7 представляет собой (С 1-С 4 алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С 6-С 10)арила, (С 2-С 5)гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С 6-С 10)гетероарила, содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси; Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV) Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 представляет собой-7 008591 Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 выбран из группы, состоящей из Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 представляет собой Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 выбран из Наконец, согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), и R7 выбран из Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей из и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6) алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей из и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками,независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6) алкила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собой и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом,причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1 С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собой и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6)алкила. Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей из и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей из-9 008591 и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками,независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6) алкила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собой и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом,причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1 С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV),R7 представляет собой и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками,независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6) алкила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собой и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собой и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками,независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6) алкила. Согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из- 10008591 и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Наконец, согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками,независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1-С 6) алкила. Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей изR2 представляет собой хлоро, метил или этил; и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила,возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы,состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей изR1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1 С 6)алкила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV),R7 выбран из группы, состоящей из- 11008591 группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6) алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собойR2 представляет собой хлоро, метил или этил; и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1 С 6)алкила. Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей изR1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом,причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собойR2 представляет собой хлоро, метил или этил; и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1 С 6)алкила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей изR1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом,- 12008591 причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6) алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 представляет собойR1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1 С 6) алкила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран из группы, состоящей изR1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом,причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV),R7 представляет собойR2 представляет собой хлоро, метил или этил; и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1 С 6)алкила. Согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран изR2 представляет собой хлоро, метил или этил; и R1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 3-С 10)циклоалкилом,причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила, НО(С 1-С 6)алкила, фенила или п-толила. Наконец, согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы (IV), R7 выбран изR1 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного (С 6-С 10)арилом, причем указанные (С 1-С 4)алкил или (С 6-С 10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN-, (С 1-С 6)алкила или НО(С 1 С 6)алкила. Примерами других соединений формулы I являются следующие 5-[4-(1-аминоциклопропилметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-N-(1 гидроксициклогептилметил)бензамид; 2-хлор-N-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(1-гидроксициклопропилметил)-3,5-диоксо-4,5 дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 5-[4-(2-амино-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-N-(1 гидроксициклогептилметил)бензамид;- 17008591 2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Nфенетилбензамид; и 2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-N-(2 гидрокси-2-фенилэтил)бензамид. Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описываемым формулой I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению,например, соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как 3 Н и 14 С, полезны в анализах на распределение лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2 Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение дозировки, и, следовательно, в некоторых случаях могут быть предпочтительными. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства могут быть получены, как правило, путем выполнения методик, представленных на схемах и/или в приведенных ниже примерах и получениях, путем замены реагента, не меченного изотопом, легкодоступным реагентом, меченным изотопом. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в производстве лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения любого болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое обостряется или вызывается избыточной или нерегулируемой продукцией цитокинов клетками этого млекопитающего, такими как, без ограничения, моноциты и/или макрофаги. Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного IL-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I. Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, опосредованного IL-1. Как определено в данном описании, термин "состояние, опосредованное IL-1" включает в себя, без ограничения, заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из артрита (включая псориатический артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагру, травматический артрит, краснушный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и острый синовит), воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, эмфиземы, острого респираторного дистресс-синдрома, респираторного дистресс-синдрома взрослых, астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, аллергических реакций, аллергической контактной гиперчувствительности, экземы, контактного дерматита, псориаза, солнечного ожога, рака, изъязвления ткани, рестеноза, периодонтального заболевания, буллезного эпидермолиза, остеопороза, резорбции костей, расшатывания суставных протезов, атеросклероза, аневризмы аорты, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, церебральной ишемии, травмы головы, нейротравмы, повреждения спинного мозга, нейродегенеративных расстройств,болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, депрессии, периферической невропатии, боли, церебральной амилоидной ангиопатии, ухудшения ноотропной или когнитивной способности, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, глазного ангиогенеза, повреждения роговицы, дегенерации желтого пятна, рубцевания роговицы, склерита, аномального заживление раны, ожогов, аутоиммунных расстройств, болезни Хантингтона, диабета, СПИДа, кахексии, сепсиса, септического шока,эндотоксического шока, конъюктивитного шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, малярии, реперфузного повреждения сердца и почек, тромбоза, гломерулонефрита, реакции"трансплантат против хозяина", отторжения аллотрансплантата, токсичности органного трансплантата,неспецифического язвенного колита или мышечной дегенерации, у млекопитающего, включая человека,включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы I в количестве, эффективном для лечения такого состояния. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, опосредованного IL-1, у млекопитающего, содержащей эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, опосредованного IL-1, у млекопитающего, включая человека, содержащей соединение формулы I в количестве, эффективном для лечения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения по изобретению полезны для лечения ревматоидного артрита, остео- 18008591 артрита, псориаза, аллергического дерматита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких(ХОЗЛ), гиперчувствительности дыхательных путей, септического шока, гломерулонефрита, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, атеросклероза, роста и метастазирования злокачественных клеток, миобластной лейкемии, диабета, болезни Альцгеймера, меннингита, остеопороза, ожогов, ишемической болезни сердца, инсульта и варикозного расширения вен. Согласно настоящему изобретению предложено также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено выше, для применения в терапии. В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарств для использования в терапии. Согласно изобретению предложен также способ лечения остеоартрита, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше. Согласно изобретению предложен также способ осуществления иммуносупрессии (например, при лечении ревматоидного артрита, синдрома разраженного кишечника, атеросклероза или псориаза),включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше. Согласно изобретению предложен также способ лечения обструктивного заболевания дыхательных путей (например, астмы или ХОЗЛ), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше. Используемый здесь термин "лечение" относится к реверсированию, ослаблению, ингибированию развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин "лечение" относится также к акту лечения в том смысле, в котором "лечение" было определено непосредственно выше. Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше,совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Согласно изобретению предложен также способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, разумеется, варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (I)/соли/сольвата (активный ингредиент) может находиться в пределах от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 250 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг. Настоящее изобретение также охватывает композиции замедленного высвобождения. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I и промежуточным соединениям, которые используются в таких способах. В одном воплощении способы по изобретению относятся к получению соединения формулы I, которое может быть осуществлено одним или более способами синтеза, представленными на схемах I-IV,подробно рассмотренных ниже. Согласно настоящему изобретению предложены также методы и промежуточные соединения, полезные в синтезе соединения формулы (I), и идентифицированные на схемах IIV ниже. Понятно, что соединения по изобретению полезны в лечении множества разнотипных заболеваний. Понятно также, что при использовании соединений по изобретению в лечении конкретного заболевания соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с различными существующими терапевтическими агентами, применяемыми для лечения такого заболевания. Для лечения ревматоидного артрита соединения по изобретению можно использовать в комбинации с агентами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли- (TNF-), такие как анти-TNF моноклональные антитела (например, Remicade, CDP-870 и D2E7) и TNF рецепторные иммуноглобулиновые молекулы (например, Enbrel), ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2) (например, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, паракоксиб и эторикоксиб), метотрексат в малых дозах, лефуномид,циклезонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин или золото для парентерального или перорального введения. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором биосинтеза лейкотриена, ингибитором 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистом 5 липоксигеназактивирующего белка (FLAP), выбранным из группы, состоящей из зилейтона, АВТ-761,фенлейтона, тепоксалина, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-замещенных)тиофен-2-алкилсульфонамидов,2,6-ди-трет-бутилфеногидразонов, метокситетрагидропиранов, таких как Zeneca ZD-2138, соединенияSB-210661, пиридинилзамещенных 2-цианонафталиновых соединений, таких как L-739,010, 2 цианохинолиновых соединений, таких как L-746,530, индольных и хинолиновых соединений, таких как МK-591, МK-886 и BAY x 1005. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистами рецептора лейкотриенов LTB4 LTC4, LTD4 и LTE4, выбранными из группы, состоящей из фенотиазин 3-онов, таких как L-651,392, амидиновых соединений, таких как CGS-25019c, бензоксальаминов, таких как онтазоласт, бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260, и соединений, таких как зафирлукаст,аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МK-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715 А) и BAY x 7195. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (PDE4), включая ингибиторы изоформы PDE4D. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антигистамиными антагонистами H1-рецептора, включая цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин,астемизол, азеластин и хлорфенирамин. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с гастропротективным антагонистом Н 2-рецептора. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с вазоконстрикторным симпатомиметическим агентом, представляющим собой агонист 1- и 2 адренорецептора, включая пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по данному изобретению вместе с антихолинергическими агентами, включая ипратропиумбромид, тиотропиумбромид, окситропиумбромид, пирензепин и телензепин. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по данному изобретению вместе с агонистами 1-4-адренорецепторов, включая метапротенерол, изопротенерол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битольтерола мезилат и пирбутерол, или метилксантанинами, включая теофиллин и аминофиллин, хромогликатом натрия или антагонистами мускариновых рецепторов (М 1, М 2 и М 3). Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с миметиком инсулиноподобного фактора роста типа I (IGF-1). Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингалируемым глюкокортикоидом с пониженными системными побочными эффектами, включая преднизон,преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будезонид, флутиказона дипропионат и мометазона фуроат. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с (а) ингибиторами триптазы; (б) антагонистами фактора активации тромбоцитов (PAF); (в) ингибиторами интерлейкинконвертирующего фермента (ICE); (г) ингибиторами инозинмонофосфатдегидрогеназы(IMPDH); (д) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонисты VLA-4; (е) катепсинами; (ж) ингибиторами МАР-киназы; (з) ингибиторами глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (и) антагонистами кинин-B1- и В 2-рецептора; (к) противоподагрическими агентами, например, колхицином; (л) ингибиторами ксантиноксидазы, например, аллопуринолом; (м) урикозурическими агентами, например, пробенецидом, сульфинпиразоном и бензбромароном; (н) секретагогами гормона роста; (о) трансформирующим фактором роста (TGF); (п) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (р) фактором роста фибробластов, например,основным фактором роста фибробластов (bFGF); (с) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (т) капсаициновым кремом; (у) антагонистами рецептора тахикинина NK1 и NK3, выбранными из группы, состоящей из NKP-608C; SB-233412 (талнетант); и D-4418; и (ф) ингибиторами эластазы, выбранным из группы, состоящей из UT-77 и ZD-0892. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором матриксных металлопротеаз (MMPs), т.е. стромелизинами, коллагеназами и желатиназами, а также агреканазой, в частности коллагеназой-1 (ММР-1), коллагеназой-2 (ММР-8), коллагеназой-3(ММР-13), стромелизином-1 (ММР-3), стромелизином-2 (ММР-10) и стромелизином-3 (ММР-11). Соединения по данному изобретению можно также применять в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Подходящие для использования в комбинации агенты включают стандартные нестероидные противовоспалительные агенты (далее NSAID's), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, аразон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб, анальгетики и внутрисуставные средства, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и синвиск. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с противораковы- 20008591 ми агентами, такими как эндостатин и ангиостатин, или цитотоксическими лекарственными средствами,такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопозид, таксол, таксотер, и ингибиторами арнезилтрансферазы, ингибиторами VegF, ингибиторами СОХ-2 и антиметаболитами, такими как метотрексатные антинеопластические агенты, в частности антимитотические лекарственные средства, включая алкалоиды барвинка, такие как винбластин и винкристин. Соединения по данному изобретению можно также применять в комбинации с противовирусными агентами, такими как вирацепт, AZT, ацикловир и фамцикловир, и антисептическими соединениями,такими как валант. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с сердечнососудистыми агентами, такими как блокаторы кальциевых каналов, агенты, снижающие уровень липидов, такие как статины, фибраты, бета-блокаторы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Асе), антагонисты рецептора ангиотензина-2 и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с агентами для лечения центральной нервной системы (ЦНС), такими как антидепрессанты (например, сертралин), антипаркинсонические лекарственные средства (например, депренил, L-допа, реквип, мирапекс, ингибиторами моноаминоксидазы В (МАОВ), такие как селегин и разагилин, ингибиторы comР, такие как тасмар,ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA),агонисты никотина, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота) и лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, ингибиторы СОХ-2,пропентофиллин или метрифонат. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с агентами для лечения остеопороза, такими как ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен или фозомакс, и иммунодепрессантами, такими как FK-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат. Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со приведенными ниже реакционными схемами и их обсуждением. Если не указано иное, R1-R7 на реакционных схемах и в обсуждении являются такими, как определено выше. Схема 1 Схема 1 относится к получению соединений формулы V. Соединения формулы VI могут быть получены из соединений формулы I путем взаимодействия с соединением формулы VII в присутствии основания, где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлоро, бромо, йодо, тозилат или мезилат. Подходящие основания включают, без ограничения, триэтиламин, ВЕМР (2-третбутилимино-3-дтэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин) на полимерном носителе, карбонат цезия, карбонат калия и гидрид натрия, причем карбонат цезия предпочтителен. Вышеуказанное взаимодействие можно проводить при температуре в пределах от 0 до 100 С в присутствии полярного растворителя, включая, без ограничения, диметилсульфоксид, диметилформамид, равные количества диметилсульфоксида и ацетона или равные количества диметилформамида и ацетона, обычно в течение периода времени от 2 до 72 ч, причем предпочтительными условиями являются диметилсульфоксид при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Соединения формулы V могут также быть получены из соединений формулы I путем взаимодействия соответственно замещенного эпоксида формулы VIII, либо чистого, либо в присутствии полярного растворителя, включая, без ограничения, диметилформамид, диметилсульфоксид и тетрагидрофуран. Вышеуказанное взаимодействие можно осуществить при температуре в пределах от 0 до 100 С в течение периода времени от 2 до 72 ч, причем предпочтительными условиями являются диметилформамид при 60 С в течение 24 ч. Схема 2 относится к получению соединений формулы V. Соединения формулы V могут быть получены из соединений формулы IX путем взаимодействия с соединением формулы XIV, H2N-R1, в присутствии реагента сочетания, такого как 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), и основания, такого как диметиламинопиридин (DMAP) или триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид и диметиламинопиридин в диметилформамиде. Вышеуказанное взаимодействие может быть осуществлено при- 22008591 температуре от 22 до 60 С в течение периода времени от 1 до 20 ч, предпочтительно 22 С в течение 18 ч. Соединения формулы V могут также быть получены из соединений формулы X путем взаимодействия с соединением формулы XIV в присутствии основания, включая, без ограничения, диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин, водный гидроксид натрия или водный гидроксид калия, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, этилацетат, дихлорэтан, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно водный гидроксид натрия и дихлорэтан. Вышеуказанное взаимодействие может быть осуществлено при температуре от 22 до 60 С в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Соединение X может быть получено из соединения IX путем взаимодействия с реагентом, способным образовывать хлорангидрид, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как этилацетат,метиленхлорид или дихлорэтан, при температуре от 22 до 60 С в течение периода времени от 1 до 24 ч,предпочтительно оксалилхлорид в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Схема 3 относится к получению соединений формулы IX, которые могут быть превращены в соединения формулы V способами, представленными на схеме 2. Соединения формулы IX могут быть получены из соединений формулы XI в декарбоксилирующих условиях, предпочтительно в меркаптоуксусной кислоте в воде, содержащей основание, например, гидроксид натрия, при температуре от 22 до 160 С в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно 100 С в течение 18 ч. Схема 4 относится к получению соединений формулы XIII и XI. Соединения формулы XI могут быть превращены в соединения формулы IX способами, представленными на схеме 3. Соединение формулы XI может быть получено из соединения формулы XIII, где R8 представляет собой подходящий алкил(С 1-С 2), путем взаимодействия с кислотой, такой как 50% серная кислота, при температуре от 60 до 120 С, обычно в течение периода времени от 30 мин до 6 ч, предпочтительно 2 ч при 120 С. Соединение формулы XIII, где R8 представляет собой подходящий алкил(С 1-С 2), может быть получено из диазониевого промежуточного соединения, получаемого из соединения формулы XII. Диазониевое промежуточное соединение получают путем взаимодействия соединения формулы XII с кислотой,такой как соляная кислота и/или ледяная уксусная кислота, с последующей обработкой нитритом натрия в растворителе, таком как вода, при температуре от 0 до 25 С, и это взаимодействие обычно проводят в течение периода времени от 30 минут до приблизительно 2 ч, предпочтительно 10 С в течение 30 мин. Соединение формулы XII получают путем взаимодействия вышеупомянутого диазониевого промежуточного соединения с соединением формулы XVII: R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8, в основных условиях. Взаимодействие обычно проводят с использованием ацетата натрия в качестве основания при температуре 0 до 120 С, предпочтительно 10 С, затем нагревают до 120 С, и это взаимодействие обычно осуществляют в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно 4 ч (Carrool R. D., et. al., J. Med.Chem., 1983, 26, 96-100). Активность соединений по изобретению в отношении различных расстройств, описанных выше,может быть определена с использованием одного или более приведенных ниже анализов. Все соединения по изобретению, которые были протестированы, имели IC50 менее 10 мкМ в описанном ниже анализеin vitro. Предпочтительно, соединения по изобретению имеют IC50 в описанных ниже анализах in vitro менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ и наиболее предпочтительно менее 10 нМ. Более того,соединения по изобретению предпочтительно имеют IC50 в пределах 0,01 нМ-100 нМ, более предпочтительно от 0,05 нМ до 50 нМ и наиболее предпочтительно от 0,10 нМ до 10 нМ. Фармакологический анализ Известно, что некоторые соединения, такие как бензоилбензоиладенозинтрифосфат (bbАТР), являются агонистами рецептора Р 2 Х 7, осуществляющими образование пор в плазматической мембране (DrugDevelopment Research (1996), 37 (3), p. 126). Следовательно, при активации рецептора с использованиемbbАТР в присутствии бромида этидия (флуоресцентного ДНК-зонда) наблюдается увеличение флуоресценции внутриклеточного ДНК-связанного бромида этидия. В качестве альтернативы, бромид этидия можно заменить пропидиевым красителем YOPRO-1, чтобы обнаруживать поглощение красителя. Увеличение флуоресценции может быть использовано в качестве показателя активации рецептора Р 2 Х 7 и,следовательно, количественной оценки воздействия соединения на рецептор Р 2 Х 7. Так можно протестировать соединения по изобретению на антагонистическую активность в отношении рецептора Р 2 Х 7. 96-луночные плоскодонные микротитрационные планшеты заполняют 250 мкл тестируемого раствора, содержащего 200 мкл суспензии клеток ТНР-1 (2,5 х 106 клеток/мл, более предпочтительно, предварительно стимулированных как описано в литературе с использованием комбинации липополисахаридов (LPS) и фактора некроза опухоли (TNF) для промотирования экспрессии рецепторов), содержащего 10-4M бромида этидия, 25 мкл буферного раствора с высоким содержанием калия и низким содержанием натрия (10 мМ Hepes, 150 мМ KCl, 5 мМ D-глюкоза и 1,0% сыворотка плода коровы (FBS) при рН 7,5), содержащего 10-5 М bbАТР и 25 мкл буферного раствора с высоким содержанием калия, содержащего 3 х 10-5 М тестируемого соединения (более предпочтительно 5 х 10-4 М, более предпочтительно 1 х 10-4 М, более предпочтительно 1 х 10-3 М). Планшет накрывают пластиковым листом и- 23008591 инкубируют при 37 С в течение одного часа. Планшет затем считывают в устройстве для считывания флуоресцентных планшетов Perkin-Elmer, возбуждение при 520 нм, эмиссия при 595 нм, ширина щели: возбуждение 15 нм, эмиссия 20 нм. С целью сравнения в тесте в качестве контролей можно отдельно использовать bbАТР (агонист рецептора Р 2 Х 7) и пиродоксаль 5-фосфат (в качестве антагониста рецептора Р 2 Х 7). Из результатов считывания может быть вычислено количественное значение pIC50, которое представляет собой отрицательный логарифм концентрации тестируемого соединения, необходимой для уменьшения активности агониста bbАТР на 50%, для каждого протестированного соединения. Подобным образом соединения по изобретению могут быть протестированы на антагонистическую активность в отношении рецептора Р 2 Х 7 с использованием цитокина IL-1 в качестве считываемого показателя. Кровь, собранную у нормальных добровольцев в присутствии гепарина, фракционируют с использованием среды для разделения лимфоцитов, полученной из Organon Technica (Westchester, PA). Область полученного градиента, содержащую объединенные мононуклеарные клетки, собирают, разбавляют 10 мл поддерживающей среды (RPMI 1640, 5% FBS, 25 мМ Hepes, рН 7,2, 1% пенициллин/стрептомицин), и клетки собирают центрифугированием. Полученный клеточный осадок суспендируют в 10 мл поддерживающей среды и осуществляют подсчет клеток. В усредненном эксперименте 2 х 105 мононуклеарных клеток засевают в каждую из лунок 96-луночных планшетов в общем объеме 0,1 мл. Моноциты оставляют прикрепляться в течение 2 ч, после чего супернатанты сливают, и прикрепившиеся клетки дважды промывают, а затем инкубируют в поддерживающей среде в течение ночи при 37 С в среде 5% СО 2. Культивированные моноциты могут быть активированы 10 нг/мл LPS (E. coli серотип 055.В 5; SigmaChemicals, St. Louis, МО). После 2-часовой инкубации активирующую среду удаляют, клетки дважды промывают 0,1 мл Chase Medium (RPMI 1640, 1% FBS, 20 мМ Hepes, 5 мМ NaHCO3, рН 6,9), a затем добавляют 0,1 мл Chase Medium, содержащей тестируемый агент, и планшет инкубируют в течение 30 мин. Концентрация каждого тестируемого агента может быть оценена в трех повторах. Затем добавляют аденозинтрифосфат (АТР) (из концентрированного раствора 100 мМ, рН 7) до достижения конечной концентрации 2 мМ, и планшет инкубируют при 37 С в течение еще 3 ч. Среду собирают и осветляют центрифугированием, и содержание интерлейкина-1 (IL-1) в ней определяют иммуноферментным анализом(ELISA) (RD Systems; Minneapolis, MN). Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, могут быть приготовлены препараты активных соединений по изобретению для перорального, трансбуккального, интраназального,парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), местного или ректального введения или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например,таблеток или капсул, изготовленных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза,микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят) или увлажнители (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим разбавителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные разбавители (например, миндальное масло, эфирные масла или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом. Также могут быть приготовлены препараты соединений формулы I для замедленного высвобождения способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 и 3492397, которые включены в данное описание посредством ссылки. Препараты активных соединений по данному изобретению могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, включая использование обычных методов катетеризации или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и могут содержать агенты, используемые для приготовления препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения перед использованием подходящим разбавителем, например, сте- 24008591 рильной апирогенной водой. Активные соединения по данному изобретению также могут быть введены в состав композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по данному изобретению обычно вводят в форме раствора, сухого порошкового препарата или суспензии из контейнера-распылителя с насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или в виде аэрозоля из контейнера, находящегося под давлением, или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента,например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гептафторалканов, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может определяться клапаном, отмеривающим определенное количество. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены таким образом, что они содержат порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. Предполагаемая доза активного соединения по данному изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения упомянутых выше состояний (воспаление) составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая можно вводить, например, от 1 до 4 раз в сутки. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать сами по себе, но, как правило, их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция должна предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (массовый процент), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,90 мас.%, фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя (все массовые проценты даны в расчете на массу всей композиции). Аэрозольные препараты для лечения упомянутых выше состояний у среднестатистического взрослого человека предпочтительно подготавливаются так, чтобы каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержал(а) от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, должна быть в пределах от 100 мкг до 10 мг. Введение можно выполнять несколько раз в сутки,например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз например, 1, 2 или 3 дозы. Аэрозольные комбинированные препараты для лечения упомянутых выше состояний (например,респираторного дистресс-синдрома взрослых) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно подготавливаются так, чтобы каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержал(а) приблизительно от 1 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем,должна быть в пределах от 100 мкг до 10 мг. Введение можно выполнять несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы. Аэрозольные препараты для лечения упомянутых выше состояний (например, респираторного дистресс-синдрома взрослых) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно подготавливаются так, чтобы каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержал(а) приблизительно от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, должна быть в пределах от 100 мкг до 10 мг ингибитора рецептора Р 2 Х 7. Введение можно выполнять несколько раз в сутки,например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы. Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы I, и способы лечения или предупреждения, включающие введение пролекарств соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино, амидо, гидроксильные или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь, состоящая из двух или более (например, два,три или четыре) аминокислотных остатков, ковалентно связан(а) со свободными амино, гидроксильными группами или группами карбоновой кислоты соединения формулы I посредством пептидных связей. Аминокислотные остатки включают 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин,3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые эфиры ковалентно связаны с упомянутыми выше заместителями соединений формулы I через углерод карбонила боковой цепи пролекарства. Следующие ниже примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Температуры плавления нескорректированы. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) представлены в миллионных долях (млн-1) и сравниваются с дейтериевым сигналом синхронизации от растворителя образца (дейтериохлороформ, если не указано иное). Масс-спектральные данные были получены с использованием масс-спектрометра Micromass ZMD с химической ионизацией при атмосферном давлении(ХИАД), оснащенного градиентным высокоэффективным жидкостным хроматографом Gilson. Для анализа использовали следующие растворители и градиенты. Растворитель А: 98% воды/2% ацетонитрила/0,01% муравьиной кислоты, и растворитель Б: ацетонитрил, содержащий 0,005% муравьиной кислоты. Как правило, градиент выполняли за период времени 4 мин, начиная с 95% растворителя А и заканчивая 100% растворителем Б. Затем получали масс-спектр главного элюирующегося компонента в режиме сканирования положительных или отрицательных ионов молекулярной массы в пределах от 165 атомных массовых единиц (АМЕ) до 1100 АМЕ. Конкретные вращения измеряли при комнатной температуре,используя D-линию натрия (589 нм). Коммерческие реактивы использовали без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидрофурану. ДМФ относится к N,N-диметилформамиду. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполняемой с использованием 32-63 мм силикагеля под давлением азота (флэш-хроматография). Комнатная температура или температура окружающей среды относится к 20-25 С. Все неводные реакции для удобства и максимизации выходов осуществляли в атмосфере азота. Концентрирование при пониженном давлении означает, что использовали роторный испаритель. Специалисту в данной области ясно, что в некоторых случаях при получении могут потребоваться защитные группы. После получения желаемой молекулы защитная группа может быть удалена способами, общеизвестными в данной области техники, такими как способы, описанные в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3rd Ed, John WileySons 1999). Пример 1. 5-(4-Карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-N-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид.(А) Соль гидрохлорид 5-амино-2-метилбензойной кислоты. Взвесь 5-нитро-2-метилбензойной кислоты (17,1 г, 94,4 ммоль) и 10% Pd/C (500 мг) в EtOH (500 мл) встряхивали при давлении Н 2 40 фунт/кв. дюйм (276 кПа) при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли HCl, и раствор фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17,2 г).(Б) 2-(3-Карбокси-4-метилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,2,4]триазин-6-карбоновая кислота. К раствору гидрохлорида 5-амино-2-метилбензойной кислоты (15,2 г, 81,2 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) добавляли HCl (21,0 мл). Полученную взвесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 10 С, и по каплям добавляли раствор нитрита натрия (6,17 г, 89,4 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10 С в течение 30 мин, и в это время добавляли ацетат натрия (14,7 г, 179,0 ммоль) и этиловый эфир (3 этоксикарбониламино-3-оксопропионил)карбаминовой кислоты (J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1991,2317) (22,0 г, 89,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли стоять при 10 С в течение 20 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли ацетат натрия (6,7 г,81,2 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Добавляли 50% водный раствор H2SO4 (88,0 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли воду (50 мл). Полученный желтовато-коричневый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения(110 мг) добавляли к 8 объемам воды с 2,4 эквивалентами гидроксида натрия и 1,1 эквивалентами меркаптоуксусной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (100-105 С) в течение приблизительно 18 ч, и в этой точке по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ) реакция завершалась. Добавляли 30% гидроксид натрия и толуол, и полученную смесь перемешивали. После отстаивания наблюдали значительную промежуточную фазу. Добавляли еще воды, толуола и некоторое количество этилацетата. Промежуточная фаза минимизировалась. Водный слой отделяли и обрабатывали 2 н. HCl. При рН 2 твердые вещества выпадали в осадок, и суспензию охлаждали до температуры менее 10 С. Твердые вещества отфильтровывали медленной фильтрацией и сушили в вакуумной печи с получением 69 мг указанного в заголовке соединения.- 26008591 ммоль), 1-аминометилциклогептанола HCl (5,4 г, 30,3 ммоль), EDCl (5,8 г) и DMAP (7,4 г, 60,6 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (67,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь затем выливали в 1 н. HCl (50 мл) и разбавляли водой (15 раз). Водные слои экстрагировали CH2Cl2 (3 х). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Этот сырой продукт перекристаллизовывали из CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (3,1 г).(Д) 5-(4-Карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-N-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид. Взвесь 5-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-N-(1-гидрокси-циклогептилметил)-2-метилбензамида (200,0 мг, 0,537 ммоль) и Cs2CO3 (290,3 мг, 0,891 ммоль) перемешивали в диметилсульфоксиде (ДМСО) (1,79 мл, 0,3 М) при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли 2 бромацетамид (74,1 мг, 0,537 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15-кратно), и водные слои экстрагировали СН 2 Сl2 (3 х). Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до желтовато-коричневого масла. Этот сырой продукт растирали со смесью IPE (изопропиловый эфир)/Et2O/CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (105 мг). ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия): (m/z) 430,5 М+1. Соединения примеров 2-43, указанные в таблице 1 ниже, могут быть получены по методике примера 1. Таблица 1