Тризамещенные производные 1,3,5-триазина для лечения вич-инфекционных заболеваний

1 Настоящее изобретение касается тризамещенных производных 1,3,5-триазина, проявляющих ингибирующие свойства в отношении ВИЧ-репликации. Кроме того, изобретение относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Изобретение также относится к применению указанных соединений в производстве лекарственного средства, полезного при лечении субъектов, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции. Замещенные 1,3,5-триазины раскрыты в предшествующем уровне техники. Например, Zerkowski с соавторами в Chem.Mater. (1994), 6(8), 1250-1257 раскрывает 4-4 амино-6-[(4-иодофенил)амино]-1,3,5-триазин-2 ил]амино]бензонитрил и его использование в изучении кристаллической структуры комплексов, имеющих водородные связи. Патент US2,671,810 раскрывает 4-цианоанилино замещенные 1,3,5-триазины, полезные в качестве пластификаторов, поверхностно-активных агентов и как парфюмерные ингредиенты. Патент Великобритании 701,789 раскрывает способ получения 4-цианоанилино замещенных 1,3,5-триазинов. Неожиданно обнаружено, что соединения формулы (I) эффективно ингибируют репликацию Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ) и, соответственно, могут быть полезны при лечении ВИЧ-инфицированных людей. Настоящее изобретение касается применения соединений формулы их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм,где А является СН, CR4 или N;R1 и R2, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, С 1-12 алкила, С 1-12 алкоксила,С 1-12 алкилкарбонила, С 1-12 алкилоксикарбонила,арила, амино, моно- или ди(С 1-12 алкил)амино,моно- или ди(С 1-12 алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых С 1-12 алкильных групп необязательно и каждая независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкокси,карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано,амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино, арила иL является -X-R5 или -X-Alk-R6; где R5 и R6 каждый независимо является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, С 1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; иAlk - С 1-4 алкандиил; арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, С 1-6 алкокси, циано, нитро и трифторметила;Het - алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, причем каждый указанный алифатический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила,фуранила, тиенила, пиридила, пиримидинила,пиразинила и пиридазинила, причем каждый указанный ароматический гетероциклический радикал необязательно может быть замещен гидрокси; для производства лекарственного средства для лечения субъектов, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции. Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции. Указанный способ заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его Nоксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем. Заслуживающее особого внимание воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы где заместители R1, R2, R3 и L являются такими,как определено в формуле (I); и А' является СН или N;-X-R , где X является S(O)2 или S и R5 - фенил или 4-хлорфенил, тогда R1 и R2 отличаются от арила или С 1-12 алкила, замещенного одной или более карбоксильными группами; и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и стереохимически изомерным формам. При использовании в предыдущих определениях и далее галоген определяет фтор, хлор,бром и йод; С 1-4 алкил как группа или фрагмент группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил и тому подобные; C1-6 алкил как группа или фрагмент группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как даны в определении С 1-4 алкила, так и высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил;C1-10 алкил как группа или часть группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие, как даны в определении C1-6 алкила, так и их высшие гомологи, содержащие 7-10 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил или децил; С 1-12 алкил как группа или фрагмент группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как, даны в определении C1-10 алкила, так и их высшие гомологи, содержащие 11 или 12 атомов углерода, 004540 4 такие как, например, ундецил или додецил и им подобные; С 1-4 алкилиден как группа или фрагмент группы определяет геминальные бивалентные прямые или разветвленные углеводороды с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метилен, этилиден, пропилиден, бутилиден и им подобные; С 1-4 алкандиил как группа или часть группы охватывает как радикалы, определенные в С 1-4 алкилидене, также как и другие бивалентные прямые или разветвленные углеводороды с 1-4 атомами углерода, такие как,например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4 бутандиил и им подобные. Когда R5 - необязательно замещенный инданил или индолил, он предпочтительно присоединяется к остатку молекулы через конденсированное фенильное кольцо. Например, R5 является, соответственно, 4-, 5-, 6- или 7 индолилом. Как использовался здесь выше, термин(=O) представляет карбонильный фрагмент, который присоединен к атому углерода. Когда какой-нибудь заместитель (например, арил, R3, R4 и т.д.) присутствует более чем один раз в какой-нибудь составной части, каждое определение является независимым. Изображенная линия в циклической системе, идущая от заместителя, показывает, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца. Например, R4 может быть присоединен к любому доступному атому углерода фенильного или пиридильного кольца. Вышеупоминаемые здесь фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения кислоты, которые способны образовать соединения формулы (I) или (I'). Соединения формулы (I) или (I'), которые обладают основными свойствами, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обработкой указанной основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты; серная; азотная,фосфорная и им подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, малоновая, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара толуолсульфоновая, циклоаминовая,салициловая, парааминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Термин соли присоединения также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые соединения формулы (I) или (I') способны образовывать. Примерами таких образований являются гидраты, алкоголяты и им подобные. 5 Выше используемый термин стереохимически изомерные формы соединений формулы(I) или (I'), определяет все возможные соединения, образованные такими же атомами с той же самой последовательностью связей, но имеющими различные третичные структуры, которые не являются равнозначными, которыми могут обладать соединения формулы (I) или (I'). Если иначе не упоминается или не указывается, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. При определении объема притязаний настоящего изобретения подразумевается,что все стереохимически изомерные формы соединения формулы (I) или (I'), как в чистом виде, так и в виде смеси друг с другом охватываются данным изобретением. Некоторые соединения формулы (I) или (I') могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы,хотя явно не указаны в вышеприведенной формуле, включены в объем притязаний настоящего изобретения. Всякий раз при использовании термина"соединения формулы (I)" или "соединения формулы (I')" подразумевается, что он также включает их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и все стереоизомерные формы. Предпочтительно, когда L является -X-R5,где R5 - фенил или фенил, замещенный одним,двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из гало, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, циано, C1-6 алкилкарбонила, нитро или трифторметила. Также подходящими соединениями являются те соединения настоящего изобретения,где R5 и R6 являются инданилом или индолилом, необязательно замещенными 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, С 1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; или R5 и R6 являются фенилом, замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидрокси,C1-6 алкилкарбонила,C1-6 алкилоксикарбонила,формила, циано, нитро, амино и трифторметила,из которых по крайней мере один из заместителей находится в орто-положении по отношению к -Х- или -X-Alk-. В частности, L является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5 диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6 трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6 триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметил 004540 6 фенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси,2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлор фенокси, 2,6 диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино 4,6-дихлор-5-метилфенокси,4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино-2,6-диметилфенокси, 4 бром-2,6-диметилфенокси,4-бром-2-хлор-6 метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси,4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4 йод-2, 6-диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанилино, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6 триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино,2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино,2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2,6-диметиланилино, 2-ацетил-5-метиланилино, 2 бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор-5-метиланилино, 2 хлор-6-метиланилино, 2-этил-6-метиланилино,2-изопропил-6-метиланилино,3-амино-2,4,6 триметиланилино,3-бром-2,4,6-триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,3 диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4 бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино,N-метил-2,4,6-триметиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4-дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6 дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4 илокси; более предпочтительно, L - 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6 триметил фенокси, 2,4-дихлор-6-метилфе-нокси,2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5 диметилфенокси, 2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6 дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6 диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-бром 2,6-диметилфенокси,4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор 2,6-диметилфенокси,4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4-йод 2,6-диметилфенокси,2,4,6-триброманилино,2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-три-метоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино, 7 2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4 метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино,2,6-диметиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор 5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2 этил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3-бром-2,4,6-триметиланилино, 3 хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4-бром-2 хлор-6-метиланилино, N-метил-2,4,6-триметиланилино, 2,4,5-трихлорфе-нилтио, 2,4,6-триметилфенилтио,2,4-дихлорфенилтио,2,4 дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6 дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6 трихлорфенилгидразинил,2,6-дихлорфенилгидразинил,2,4-дихлор-6-метилбензиламино или 5-ацетил-7-метилиндан-4-илокси; предпочтительно, L является 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметил-фенокси, 2,6-дибром-4 метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6 дихлорфенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси,2,6-диметилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2 хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-формил 2,6-диметилфенокси, 4-иод-2,6-диметилфенокси, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4 метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диметиланилино,2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3 бром-2,4,6-триметил анилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,3-диметиланилино, 4 бром-2-хлор-6-метиланилино,N-метил-2,4,6 триметил анилино, 2,4,5-трихлорфенилтио,2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио,2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2 хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил,2,6-дихлорфенилгидразинил,2,4 дихлор-6-метилбензиламино или 5-ацетил-7 метилиндан-4-ил-окси. Особенно интересными являются соединения формулы (I) или (I'), где L является -X-R5. Особой группой соединений являются те соединения формулы (I'), где R4' является циано,L является -X-R5 и R5 является другим, чем 4 цианофенил или 4-йодфенил, в частности, R5 фенил, замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила. 8 Другой особой группой соединений являются те соединения формулы (I'), в которой R4' является аминокарбонилом. Также особыми соединениями являются те соединения формулы (I'), в которой А' является СН. Еще другими особыми соединениями являются те соединения формулы (I'), где L является -X-R5, где X является -NR3-, -NH-NH-,-N=N- или -О- и R5 - инданил, индолил или фенил; каждый упомянутый инданил, индолил или фенил может быть замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила. Далее особыми соединениями являются те соединения формулы (I'), где R4' является циано и L является -X-Alk-R6. Подходящими соединениями являются те соединения формулы (I'), где R4' является аминокарбонилом, трифторметилом или циано, a L 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор 4-гидроксифенокси,2,3,6-трихлорфенокси,2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4 хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2 ацетил-4,6-дихлорфенокси,2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-4,6-дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино 2,6-диметилфенокси,4-бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор 2,3,6-триметилфенокси,4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил 2,6-диметилфенокси, 4-йод-2,6-диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанилино, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино,2,4,6 триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6 триметоксианилино,2,4,6-триметиланилино,2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2,6-диметиланилино,2-ацетил-5-метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4 фтор-5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино,2-этил-6-метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3 бром-2,4,6-триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром 2,6-диметиланилино,4-бром-2-хлор-6-метиланилино,4-метиланилино,N-метил-2,4,6 9 триметиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6 триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4 дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6 дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6 трихлорфенилгидразинил,2,6-дихлорфенилгидразинил,2,4-дихлор-6-метилбензиламино,2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4-илокси. Другими подходящими соединениями являются те соединения формулы (I'), где R4' является нитро и L является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5 диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6 трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6 триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси,2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6 диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино 4,6-дихлор-5-метилфенокси,4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино-2,6-диметилфенокси, 4 бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4 хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4-йод 2,6-диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанилино,2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил) анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4 дихлор-6-трифторметиланилино, 2,6-дибром-4 изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2-ацетил-5 метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2 хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор-5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил-6 метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино, 3 амино-2,4,6-триметиланилино,3-бром-2,4,6 триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино,4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино, N-метил-2,4,6-триметиланилино,2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлор-фенилтио, 2,4-дифторфенилтио,2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2 хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил,2,6-дихлорфенилгидразинил,2,4 дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4-илокси. Интересными группами соединений являются те группы соединений формулы (I) и (I'),где удовлетворяется одно или более следующих условий: 10 является водородом и R2 является водородом или гидрокси;iii) L содержит фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила,циано, амино, трифторметила, нитро, С 1-6 алкилкарбонила и формила; и в особенности заместители выбраны из фтора, брома, хлора, циано,метила, этила, изопропила и ацетила;iv) R5 или R6 является индолилом, инданилом, фенилом, инданилом, замещенным двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-6 алкила и C1-6 алкилкарбонила или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, подходяще двумя, тремя,четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С 1-4 алила, метилокси, метилоксикарбонила,циано, амино, трифторметила, нитро, метилкарбонила и формила;vi) Alk является метиленом. Другими интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), где n равен 1, А является СН и R4 является циано или аминокарбонил; в частности R является циано,замещенный в 4 положение по отношению кNR3-фрагменту. Другими тоже интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых R4 является галогеном, замещенным в 4 положение по отношению к NR3-фрагменту, R1 и R2, каждый независимо, выбран из водорода,гидрокси, С 1-12 алкила, С 1-12 алкоксила, С 1-12 алкилкарбонила, С 1-12 алкилоксикарбонила, амино,моно- или ди(С 1-12 алкил)амино, моно- или ди(С 1-12 алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых С 1-12 алкильных групп необязательно и каждая независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С 1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкилокси, карбоксила, С 1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино,имино, аминокарбонила, аминокарбониламино,моно- или ди(С 1-6 алкил)амино, арила и Het; илиR1 и R2, взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С 1-12 алкил)аминоС 1-4 алкилиден; и L является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксифенокси,2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси,2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси,2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор 11 4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси,2,6-диметил-4-нитрофенокси,2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-4,6 дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино-2,6-диметилфенокси, 4-бром 2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор 2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4-йод-2,6-диметилфенокси,2,3,4,5,6-пентафторанилино,2,3,4,-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,2,6-дибром-4 изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6 дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2-ацетил-5 метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2 хлор-4,6-диметиланилино,2-хлор-4-фтор-5 метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил 6-метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино,3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3-бром-2,4,6 триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино,4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4 метиланилино, N-метил-2,4,6-триметиланилино,2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4-дифторфенилтио,2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2 хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6-дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7 метилиндан-4-илокси. Особенными соединениями являются такие соединения формулы (I) или (1'), где R1 водород, R2 - водород, арил или гидрокси, R3 водород и X является -О- или -NH-. Другими особенными соединениями являются такие соединения формулы (I) или (I'), где 12 2,4,6-триС 1-4 алкил-, 3-галоген-2,6-диС 1-4 алкил-,4-амино-2,6-диС 1-4 4-ацетил-2,6-диС 1-4 алкил-,алкил-, 4-галоген-2,6-диС 1-4 алкил-, 4-галоген-2,3,6-триС 1-4 алкил-, 4-циано-2-С 1-4 алкилокси-, 4 формил-2,6-диС 1-4 алкил-, 4-С 1-4 алкил- или 2,3,4 триС 1-4 алкилокси-6-(С 1-4 алкилоксикарбонил) фенильной группой; в особенности R5 или R6 являются 2,3,4,5,6-пентахлор-, 2,3,4,5,6-пентафтор-, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидрокси-, 2,3,6 трихлор-, 2,4,5-трихлор-, 2,4,6-трибром-3,5 диметил-, 2,4,6-трибром-, 2,4,6-трихлор-, 2,4,6 трифтор-, 2,4,6-триметил-, 2,4,6-триметокси,2,4-дихлор-3,5,6-триметил-,2,4-дихлор-6-метил, 2,4-дихлор-6-трифторметил-, 2,4-дихлор-,2,4-дифтор-, 2,4-диметил-, 2,5-диметил-, 2,6 дибром-4-хлор-3,5-диметил-, 2,6-дибром-4-изопропил-, 2,6-дибром-4-метил-, 2,6-дихлор-4 трифторметил-, 2,6-дихлор-4-фтор-, 2,6-дихлор-,2,6-диметокси-, 2,6-диметил-4-нитро-, 2,6-диметил-, 2,6-диэтил-, 2-ацетил-4,6-дихлор-, 2 ацетил-4,6-дифтор-, 2-ацетил-5-метил-, 2-амино 4,6-дихлор-5-метил-, 2-бром-4,6-дифтор-, 2-хлор 4,6-диметил-, 2-хлор-4-фтор-5-метил-, 2-хлор-4 фтор-, 2-хлор-6-метил-, 2-этил-6-метил-, 2 изопропил-6-метил-, 3-амино-2,4,6-триметил-, 3 бром-2,4,6-триметил-, 3-хлор-2,6-диметил-, 4 ацетил-2,6-диметил-, 4-амино-2,6-диметил-, 4 бром-2,6-диэтил-, 4-бром-2,6-диметил-, 4-бром-2 хлор-6-метил-, 4-хлор-2,3,6-триметил-, 4-хлор-2,6 диметил-, 4-циано-2-метокси-, 4-формил-2,6 диметил-, 4-йод-2,6-диметил-, 4-метил- или 2,3,4 триметокси-6-(метилоксикарбонил)фенильной группой. Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I'), в которой А' - СН, R4' является циано, X является -О- или NH- и R5 или R6 - фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, формила, нитро или циано. Более предпочтительными являются 4-4-амино-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5 триазин-2-ил]амино] бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2-этил-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,4,6-триметилфенокси)1,3,5-триазин-2-ил]-амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 13 4-4-амино-6-[(2,4-дихлор-6-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-6(гидроксиамино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-трихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил трифторацетат (1:1); 4-4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6 амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,4,6-трибромфенокси)1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(4-нитро-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,6-дибром-4-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(4-формил-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,4-дихлорфенил)тио]1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-[(5-ацетил-2,3-дигидро-7-метил-1 Нинден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил] амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(4-бром-2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2-хлор-4,6-диметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,4-дихлор-6-(трифторметил)фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрил; 4-4-амино-6-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,6-дибром-4-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрил; их N-оксилы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и стереохимически изомерные формы. Соединения формулы (I) могут быть получены соответствующими способами, известными из уровня техники. В частности, соединения формулы (I') могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II), где W1 - подходящая уходящая группа, например, такая как галоген, с аминопроизводным формулы (III), в растворителе, инертном по отношению к реакции, например, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-пропанол, N-метилпирролидинон и им подобные, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например,гидроксид натрия, гидрид натрия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин или им подобные . 14 В этом и следующих способах получения продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и затем, в случае необходимости, очищены в соответствии с методиками, общеизвестными из уровня техники, такими как,например, экстракция, перекристаллизация, перегонка, растирание и хроматография. В случае, когда R2 включает гидроксильный фрагмент, удобнее проводить вышеописанную реакцию с защищенной формой промежуточного соединения (III), в которой гидроксильный фрагмент несет подходящую защитную группу Р, являющуюся, например, триалкилсилильной группой, и последующим удалением защитной группы в соответствии с известными из уровня техники методиками. Соединения формулы (I') также удобно можно получать с использованием твердофазной синтетической технологии. Вообще, твердофазный синтез включает взаимодействие интермедиата в синтезе с полимерной подложкой. Такой интермедиат на полимерной подложке затем можно провести через ряд синтетических стадий. После каждой стадии примеси удаляют фильтрованием полимера и его многократным промыванием различными растворителями. На каждой стадии полимер можно отщепить для взаимодействия с различными интермедиатами на следующих стадиях, что дает возможность,таким образом, осуществить синтез большого количества соединений. После последней стадии способа полимер подвергают воздействию реагента или процессу отщепления полимера от образца. Подходящие полимерные подложки включают, например, Rink-амидный полимер (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California). Например, соединения формулы (I'), гдеNR1R2 является NH2, причем указанные соединения представлены формулой (I'-а), получают в соответствии со способом, представленным на схеме 1. Схема 1 На схеме 1 Rink-амидный полимер подвергают реакции в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, в присутствии пиперидина для получения первичного амина формулы (IV-a), который можно затем далее ввести во взаимодействие с интермедиатом формулы (V), где W1 - подходящая 15 уходящая группа, такая как, например, галоген,в присутствии основания, такого как, например,N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Примеси могут быть удалены многократным промыванием различными растворителями, такими как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, диметисульфоксид и им подобными. Полученный полимерсвязанный интермедиат формулы (IV-b) далее подвергают взаимодействию с L-H (VI). Для того, чтобы облегчить такое преобразование,могут быть использованы трифлат серебра, гексаметилдисилазид натрия или карбонат цезия. Окончательно полимер обрабатывают расщепляющим реагентом, таким как, например, трифторуксусная кислота в тетрагидрофуране, с получением соединений формулы (I'), где NR1R2 является NН 2. Далее соединения формулы (I') могут быть получены превращением соединений формулы(I') друг в друга реакциями преобразования групп в соответствии с известным уровнем техники. Вышеуказанные способы для получения соединений формулы (I') или их подгрупп могут быть также использованы и для получения соединений формулы (I). Некоторые выше упоминаемые промежуточные соединения являются коммерчески доступными или их можно получить в соответствии с известными методиками. Получение некоторых описано ниже. Интермедиаты формулы (II) можно получить взаимодействием интермедиата формулы(VII), где W1 - подходящая уходящая группа,такая как, например, галоген, с производным амина формулы (VIII) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или им подобным, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин; и последующим взаимодействием таким образом полученного интермедиата формулы (V) с интермедиатом формулы (VI) в реакционно-инертном растворителе,таком как, например, ацетонитрил, 1,4-диоксан или им подобным, в присутствии основания,такого как, например, карбонат калия, гидрид натрия, N,N-диизопропилэтиламин или им подобные. Последовательность вышеописанной схемы реакций может быть также обратной, то есть сначала интермедиат формулы (VII) можно ввести во взаимодействие с интермедиатом формулы (VI), а затем полученный интермедиат формулы (IX) можно далее ввести в реакцию с производным амина формулы (VIII) с образованием интермедиата формулы (II). Особыми интермедиатами являются те интермедиаты формулы (II), где R4' является таким, как определено для соединений формулы(I'), R3 - водород, А' является СН, W1 - галоген,такой как хлор и бром, и L является таким, как определено для соединений формулы (I), при условии, что R5 не является п-цианофенилом, пнитрофенилом, п-метоксифенилом и п-аминокарбонилфенилом, и R6 не является 2-(4-гидроксифенил)этил]амино; еще, в частности, R3, А' иW1 являются такими, как определены выше, R4' является циано и L является -X-R5 или -X-AlkR6, где R5 и R6, каждый независимо, является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-6 алкила С 1-6 алкилокси, гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила. Соединения формулы (I') и некоторые интермедиаты могут иметь один или более стереообразующих центров в структуре, представленные в R или S конфигурации. Соединения формулы (I'), полученные вышеописанными способами, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, в особенности, в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга следующими известными из уровня техники способами разделения. Рацемические соединения формулы (I') могут быть переведены в соответствующие формы диастереомерной соли реакцией с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерной соли впоследствии разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождением оттуда энантиомеров подщелачиванием. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы(I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда желателен конкретный изомер, указанное соединение синтезировать стереоспецифическим способом получения. В этих методах предпочтительно применяют энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I), (I') и интермедиаты формулы (II) проявляют антиретровирусные свойства, в особенности, против Вируса Иммунодефицита человека (ВИЧ), который яв 17 ляется этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) человека. ВИЧ-вирус предпочтительно заражает клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их нормальную деятельность, особенно координацию иммунной системы. В результате, зараженный пациент имеет сверхпониженное число Т-4 клеток, которые, кроме того, ведут себя аномально. Следовательно, иммунологическая система не способна побороть инфекции и новообразования,и ВИЧ-инфицированные субъекты обычно умирают от условнопатогенных инфекционных заболеваний, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния,обусловленные ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, пигментную ксеродерму(саркому Капоши) и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелиниезацией, заканчивающейся слабоумием и такими симптомами, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. Кроме того, ВИЧ-инфекция также связана с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-ассоциированным комплексом (ARC) . Настоящие соединения также проявляют активность против ВИЧ-1 штаммов, которые имеют приобретенную устойчивость к известным из уровня техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Кроме того,они обладают малым или не обладают сродством связывания к -1 кислотному гликопротеину человека. Из-за их антиретровирусных свойств, в частности, анти-ВИЧ-свойств, особенно их антиВИЧ-1-активности, соединения формулы (I) и(I') или любая их подгруппа, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли и стереохимически изомерные формы полезны при лечении ВИЧ-инфицированных особей и для профилактики этих особей. Вообще, соединения настоящего изобретения полезны для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами,чья жизнь опосредована или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предупредить или лечить с помощью соединений настоящего изобретения, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД,СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессивную генерализованную лимфаденопатию (PGL), также как хронические заболевания ЦНС, вызванные ретровирусами, например, такие как опосредованное ВИЧ слабоумие и множественный (рассеянный) склероз. Следовательно, соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа, такая как соединения формулы (I'), могут использоваться в качестве лекарственных средств против выше упомянутых состояний. Указанное использование в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение 18 ВИЧ-инфицированному субъекту эффективного количества для борьбы с состояниями, вызванными ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. Из соединений настоящего изобретения или любой их подгруппы можно составить различные фармацевтические формы для различных целей введения. В качестве подходящих композиций здесь можно перечислить все композиции, обычно используемые при систематическом введении лекарств. Для приготовления фармацевтической композиции этого изобретения сочетают эффективное количество определенного соединения, необязательно в виде соли присоединения, в качестве активного ингредиента при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, в которой носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в единичной дозированной форме, пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или для парентеральной инъекции. Например, для получения композиции в пероральной дозированной форме, можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например,воду, гликоли, масла, спирты и им подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие и разрыхляющие вещества и им подобные в случае капсул,порошков, пилюль, капсул и таблеток. Очевидно, что таблетки и капсулы из-за легкости введения, представляют наиболее благоприятную пероральную дозированную единичную форму,в которой используют твердые, фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части, хотя могут включать и другие ингредиенты, например, для дополнительной растворимости. Можно получить инъекционные растворы, например, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также приготовить инъекционные суспензии, в которых используют подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобное. Также включенными являются твердые формы препаратов, которые предполагают непосредственно перед использованием превратить в жидкую форму препарата. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно включает увеличивающий проницаемость агент и/или смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в малых количествах, причем добавки не должны наносить существенный вредный эффект коже. 19 Особенно благоприятно составлять вышеназванные фармацевтические композиции в дозированной единичной форме для легкого введения и унификации дозы. Используемая здесь дозированная единичная форма относится к физически раздельным единицам, подходящим в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит предопределяющее количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического действия в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных единичных форм являются таблетки (включающие таблетки без оболочки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошка,облатки, инъекционные растворы или суспензии и им подобные, и их отдельные составляющие . Из представленных здесь результатов испытаний специалисты в лечении ВИЧ-инфекции могут определить эффективное ежедневное количество. В основном предполагается, что эффективное ежедневное количество составляет от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса. Может быть подходяще вводить необходимую дозу в виде двух,трех, четырех или более субдоз при подходящих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть составлены как единичные дозируемые формы, например, содержащие 1-1000 мг и в особенности 5-200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму. Точная доза и частота введения зависит как от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести заболевания, возраста, веса и основного физического состояния отдельного пациента, так и от других возможных, индивидуально взятых, лекарственных средств, хорошо известных для специалиста в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от реакции субъекта на лечение и/или в зависимости от оценки врачом прописанного соединения настоящего изобретения. Следовательно, вышеупомянутый уровень эффективного ежедневного количества является только общей установкой. Кроме того, в качестве лекарственных средств можно использовать комбинацию антиретровирусного соединения и соединения формулы (I) или (I ) или их подгрупп. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I ) или их подгрупп и (б) другое антиретровирусное соединение, как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования в анти-ВИЧ лечении. Различные лекарства можно сочетать в едином препарате вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Упомянутые другие антиретровирусные соединения могут быть известными антиретровирусными со 004540 20 единениями, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин (3'-азидо-3'-дезокситимидин, AZT), диданозин (дидеоксиинозин; ddI), зальцитабин (дидеоксицитидин, ddC) или ламивудин (3'-тиа-2'3'-дидеоксицитидин, ЗТС) и им подобные; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как сурамин, фоскарнет-натрия[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1 Н)-тион; соединения -АРА (-анилинофенилацетамид) типа,например, -[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорфенилацетамид и им подобные; ТАТ-ингибиторы, например, RO-5-3335 и ему подобные; ингибиторы протеазы, например индинавир,ритановир, саквиновир и им подобные; ингибиторы NMDA-рецептора, например пентамидин; ингибитор -гликозида, например кастаноспермин и ему подобные, ингибитор РНKаз Н,например декстран (сульфат декстрана) и ему подобные; или иммуномодулирующие агенты,например левамизол, тимопентин и ему подобные. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Экспериментальная часть А. Промежуточные соединения Пример А.1. а) Смешивают 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин(0,07440 моля) и тетрагидрофуран (100 мл) и охлаждают до -75 С в атмосфере Аr. Добавляют 4-аминобензонитрил (0,07440 моля) и раствор перемешивают 4 ч при -75 С. Прикапывают триэтиламин (0,07440 моля) и реакционную смесь оставляют для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивают 3 дня. После прибавления 1,4-диоксана (100 мл), полученный осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и сушат, получая 12,74 г 4[(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрила (интерм. 1). б) Смешивают NaH (0,0113 моля), CH3CN(30 мл) и 2,6-дихлорфенол и перемешивают 15 мин в атмосфере Аr. Затем прибавляют интермедиат (1) (0,0113 моля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь резко охлаждают ледяной водой (30 мл) и фильтруют. Отфильтровывают образовавшийся в фильтрате осадок. Полученное твердое вещество промывают Н 2O и СН 3 СN,затем сушат, получая 0,62 г (14%) 4-4-хлор-6(2,6-дихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (интерм. 2). 21 С) N,N-диизопропилэтиламин (0,00714 моля) прибавляют к раствору 2-хлор-6-метилбензамина (0,00714 моля) в 1,4-диоксане (20 мл) в токе Аr. Прибавляют раствор интермедиата (1)(0,00714 моля) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 24 ч. Растворитель упаривают и прибавляют СН 2 Сl2. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и отфильтровывают полученный осадок, получая 0,56 г(21,1%) 4-4-хлор-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (интерм. 3). Пример А.2. а) К 1,4-диоксану (50 мл) прибавляют 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (0,0266 моля) в атмосфере Аr. Раствор перемешивают до тех пор,пока он не станет гомогенным, затем прибавляют 2,6-дихлорбензамин (0,0266 моля) и К 2 СО 3(0,0362 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Упаривают растворитель. К остатку добавляют воду и водную фазу экстрагируют СН 2 С 12. Отделенный органический слой промывают рассолом,сушат карбонатом калия, фильтруют и фильтрат упаривают, получая 7,52 г (91,2%) N-(2,6 дихлорфенил)-4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-аминаN,Nдиизопропилэтиламин (0,0243 моля). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 недели. Реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают насыщенным растворомRink-амидный полимер (15 г; CalbiochemNovabiochem Corp., San Diego, California; Продукт 01-64-0013) промывают в реакционном сосуде с СН 2 Сl2 (100 мл), прибавляют N,Nдиметилформамид (200 мл) и N,N-диметилформамид : пиперидин (150 мл :50 мл). Смесь перемешивают 2 ч, промывают N,Nдиметилформамидом, СН 2 Сl2 и диметилсульфоксидом. Прибавляют интермедиат (1) (0,06 моля), N,N-диизопропилэтиламин (10,5 мл) и диметилсульфоксид (200 мл) и реакционную смесь перемешивают 3 дня, затем промываютN,N-диметилформамидом и СН 2 Сl2, получая полимерсвязанный интермедиат (1). 22 В табл. 1 перечислены интермедиаты, полученные в соответствии с одним из выше представленных примеров. Таблица 1 В. Получение соединений формулы (I'). Пример В.1. а) Смесь интермедиата (8) (0,00137 моля) иNH3 в 1,4-диоксане (0,5 М; 0,00548 моля) греют в сосуде под давлением при 100 С 6 дней. Растворитель упаривают и остаток растворяют в СН 2 Сl2, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат, фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH2OH 100/0, 99/1 и 98/2). Собирают желаемые фракции и упаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из толуола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,29 г (61,4%) 4-4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила(соединение 9). б) В качестве альтернативного получения соединения (9), смесь интермедиата (8) (0,0230 моля) в NH3 в 2-пропаноле (2,0 М; 60 мл) и NH3 в 1,4-диоксане (0,5 М; 20 мл) греют при 95 С 21 ч. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 N NaOH, водой и рассолом, сушат, фильтруют и фильтрат упаривают. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 5,25 г (66,1%) соединенияNH3 в 1,4-диоксане (0,015 моля) помещают в колбу под давлением. Реакционную смесь нагревают до 40 С. Через 5 дней реакцию охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 23 2,0 М NH3 в 2-пропаноле (0,015 моля) и реакцию возвращают к 40 С. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и экстрагируют холодным 1 М NaOH. Водный слой экстрагируют еще два раза и органические фазы объединяют. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, который растворяет большую часть вещества в фильтрате. Фильтрат соединяют с органическими фазами и этот раствор сушат, фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле флэш-хроматографией, элюируя от 4:1 CH2Cl2:диэтиловый эфир до 100% диэтиловым эфиром. Полученное вещество перекристаллизовывают из тетрагидрофуран/СН 3 СN,отфильтровывают и сушат, получая 0,36 г (67%) 4-4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)азо]-1,3,5 триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 69). Пример В.2. К интермедиату (5) (0,00282 моля) в 1,4 диоксане (10 мл) прибавляют о-(триметилсилил) гидроксиламин (0,0282 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 N НСl,промывают насыщенным водным растворомNaHCO3 и рассолом, сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле I) градиент элюента: СН 2 Сl2/СН 3 ОН от 98/2 до 96/4 и(II) элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН 100/0, 99/1 и 98/2) . Собирают желаемые фракции и упаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,32 г (29,2%) 4-6-(2,6-дихлорфениламино)-4-(гидроксиламино)]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 4). Пример В.3. Тетрагидрофуран (10 мл) и 2,5-диметилфенол (0,00818 моля) добавляют к NaH (0,00859 моля). Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем прибавляют раствор интермедиата (1) (0,00818 моля) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивают 16 ч. Затем растворитель упаривают и прибавляют NH3 в 1,4-диоксане (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают 16 ч. Растворитель упаривают и полученный остаток обрабатывают H2O/CH2Clд 2, перемешивают и фильтруют. Отфильтровывают осадок, образовавшийся в фильтрате, получая 0,42 г фракции 1. Полученный фильтрат сушат над K2 СО 3 и концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (элюент: CH3OH/CH2Cl2 2,5/97,5). Собирают желаемые фракции и упаривают растворитель, получая 2,89 г фракции 2. Объединяют фракции 1 и 2 и перекристаллизовывают из CH3CN. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,16 г (42,7%) 4-4 амино-6-(2,5-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2 ил]амино]бензонитрила (соединение 2). 24 Пример В.4. В реакционный сосуд под Аr прибавляют полимерсвязанный интермедиат (1), как получен в примере A3 (0,00015 моля), раствор трифлата серебра (0,075 г) в диметилсульфоксиде (1 мл), 4-бром-2-хлор-6-метилфенол (0,0027 моля),диметилсульфорсид (3 мл), 1,0 М бис(триметилсилил)амид натрия и дисилазан (1,1,1-триметилN-(триметилсилил)силанамин, натриевая соль)(3 мл). Реакционную смесь греют при 95 С 12 ч. Образец фильтруют и полимер промывают N,Nдиметилформамидом (3 х), СН 2 Сl2, N,N-диметилформамидом, СН 3 ОН и CH2Cl2 (3 х). Образец расщепляют дважды 10% трифторуксусной кислотой в СН 2 Сl2 (5 мл, затем 3 мл). Растворитель упаривают под N2. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой дает 0,0055 г 4-4-амино-6(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-1,3,5-триазин 2-ил]амино]бензонитрила (соединение 33). Пример В.5. В колбу под Аr добавляют полимерсвязанный интермедиат (1), как получен в примере A3(0,00015 моля), СаСО 3 (0,975 г), 4-хлор-2,6 диметилфенол (0,0038 моля), диметилсульфоксид (2 мл) и 1 мл раствора трифлата серебра(0,075 г) в диметилсульфоксиде (1 мл). Через реакционную смесь в течение 1 мин пропускают Аr. Колбу нагревают в течение 20 ч при 95 С. Образец затем отфильтровывают, промывают(3 х). Образец затем расщепляют 10% трифторуксусной кислотой в CH2Cl2 (3 мл), получая 0,0043 г 4-4-амино-6-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила(0,00752 моля) в 1,4-диоксане (20 мл) и N,N-диизопропилэтнламин (0,00752 моля). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч и растворитель упаривают. Остаток переносят в сосуд под давлением с 0,5 М NH3 в 1,4-диоксане (0,005 моля) и 2,0 М NH3 в 2-пропаноле (0, 040 моля) и эту смесь нагревают при 115 С в течение 24 ч. Растворитель упаривают,остаток растворяют в CH2Cl2, промывают 1 нNaOH и водой, сушат карбонатом калия, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают 2 раза из ацетонитрила, отфильтровывают и сушат, получая 1,0 г (37%) 44-амино-6-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 73) . Пример В.7. 4,6-дихлор-N-(2,6-дибром-4-метилфенил)1,3,5-триазин-2-амин (0,00651 моля) растворяют в 1,4-диоксане (30 мл). Последовательно добавляют 4-аминобензонитрил (0,0066 моля) и N,Nдиизопропилэтиламин (0,0066 моля) и прозрач 25 ный раствор греют при кипячении 4 дня. Оставляют реакцию на ночь для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом и обрабатывают холодным 1 М NaOH. Слои разделяют и органическую фазу повторно экстрагируют свежим 1 М NaOH. Объединенные водные фазы обрабатывают твердым NaOH для сохранения рH10 и опять промывают этилацетатом (2 х). Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток отделяют и очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2). Отбирают желаемые фракции, обрабатывают СН 3 СN, растирают в порошок CH3CN, отфильтровывают и сушат, получая 0,30 г (8,0%) N,N'[6-[(2,6-дибром-4-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[4-амино-[бензонитрила] (соединение 74). Пример В.8. Интермедиат (1), 1-(2,3-дигидро-4-гидрокси-7-метил-1 Н-инден-5-ил)этанон, СsСО 3 и 1,4 диоксан помешают в реакционный сосуд под Аr, греют при 100 С 48 ч при легком перемешивании и встряхивании образца. Образец охлаждают, добавляют NH3 в изопропаноле. Реакцию греют при 100 С в запаянной трубке 48 ч. Реакцию охлаждают и добавляют воды (3 мл) для растворения СsСО 3, образец отфильтровывают и очищают ВЭЖХ, получая 4-4-[(5-ацетил-2,3 дигидро-7-метил-1 Н-инден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (соединение 84). В табл. 2 и 3 перечислены соединения формулы (I), которые получают в соответствии с выше приведенными примерами. Таблица 2 28 бромида (МТТ). Определяют 50% цитотоксическую концентрацию (СС 50 в мкМ) как концентрацию соединения, которая уменьшает поглощение ложноинфицированного контрольного образца на 50%. Процент защиты, достигаемой соединением в ВИЧ-инфицированных клетках,вычисляют по формуле: С. Фармакологический пример. Пример С.1. Для in vitro оценки анти-ВИЧ агентов используют быстрое, чувствительное и автоматизированное испытание. ВИЧ-1 - (агрессивный тип IIIB) трансформированная линия Т 4-клеток,МТ-4, для которой предварительно было показано (Коянаджи с сотр., Int. J. Cancer, 36, 445451, 1985), что она высоко чувствительна и доступна для ВИЧ-инфекции, служила в качестве клеточной линии-мишени. Ингибирование ВИЧ-индуцированного цитопатического эффекта используют в качестве конечной точки. Жизнеспособность как ВИЧ- так и ложноинфицированных клеток оценивают спектрофотометрически посредством уменьшения in situ 3-(4,5 диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий в которой (ОDT)ВИЧ - оптическая плотность, измеренная при данной концентрации испытуемого соединения в ВИЧ-инфицированных клетках;(ОDC)ВИЧ - оптическая плотность, измеренная для контрольных нелеченных ВИЧ-инфицированных клеток; (ODC)лож - оптическая плотность,измеренная для контрольных нелеченных ложноинфицированных клеток; все значения оптической плотности определяют при 540 нм. Дозу,при которой достигается 50%-ная защита в соответствии с вышеприведенной формулой, определяют как 50%-ную ингибирующую концентрацию (IC50 в мкМ). Отношение CC50 к IС 50 определяют как индекс селективности (SI). Показано, что соединения формулы (I) эффективно ингибируют ВИЧ-1. Определенные значения Р. Примеры композиций. Следующие составы служат примером типичных фармацевтических композиций, подхо 29 дящих для регулярного введения животным или человеку в соответствии с настоящим изобретением."Активный ингредиент" (A.I.), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения. Пример D.1. Таблетки, покрытые оболочкой. Приготовление ядра таблетки Смесь 100 г А.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецил сульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и просеивают снова. Затем прибавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Все хорошо перемешивают и прессуют в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента. Покрытие. К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем прибавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому и затем туда прибавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и вс гомогонезируют. Содержимое таблеток покрывают таким образом полученной смесью в аппаратуре для покрытия. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 30 индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси,гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила;Alk является С 1-4 алкандиилом; арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, нитро и трифторметила; для производства лекарственного средства для лечения ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции. 2. Применение соединения по п.1, где L является -X-R5, в котором R5 - фенил или фенил,замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, циано, C1-6 алкилкарбонила, нитро и трифторметила. 3. Применение соединения по пп.1-2, гдеR4' является циано. 4. Применение соединения по пп.1-3, где L содержит фенил, замещенный двумя, тремя,четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, трифторметила, нитро, C1-6 алкилкарбонила и формила. 5. Применение соединения по пп.1-4, где его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной формы,где А' является СН;R4' является циано или аминокарбонилом;R , каждый независимо, является инданилом, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль присоединения или стереохимически изомерная форма,где А' является СН;R4' является циано или аминокарбонилом;L является -X-R5 или -X-Alk-R6, где R5 и R6 каждый независимо является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инда 31 нил, индолил или фенил может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси,гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; X является -NR3-, -NH-NH-,-N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- или -S(=O)2- и Alk является С 1-4 алкандиилом; арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, циано, нитро и трифторметила; при условии, что, когда R4' - циано, R3 - водород, L является -X-R5, где X является NH и R5 является 4-цианофенилом или 4-йодофенилом,отличен от[CH2CH2N(C2H5)2], N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5 или NH (4-цианофенил). 7. Соединение по п.6, где L является -X-R5,в котором R5 представляет фенил или фенил,замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, циано, C1-6 алкилкарбонила, нитро и трифторметила. 8. Соединение по п.6 или 7, где L является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор 4-гидроксифенокси,2,3,6-трихлорфенокси,2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4 хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2 ацетил-4,6-дихлорфенокси,2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-4,6-дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино 2,6-диметилфенокси,4-бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор 2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил 2,6-диметилфенокси, 4-йод-2,6-диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанилино, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино,2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4 дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2,6-диметиланилино,2-ацетил-5-метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4 фтор-5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино,2-этил-6-метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3 004540 32 бром-2,4,6-триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром 2,6-диметиланилино,4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4-дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6 дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4 илокси. 9. Соединение по пп.6-8, где R4' - циано, L является -X-R5 и R5 отличен от 4-цианофенила или 4-йодфенила. 10. Соединение по пп.6-9, где L содержит фенил, замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, трифторметила, нитро, C1-6 алкилкарбонила и формила. 11. Соединение по пп.6-10, где L является-X-R5, где X является -NR3-, -NH-NH-, -N=Nили -О- и R5 - инданил, индолил или фенил; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C16 алкилокси, гидрокси, C1-6 алкилкарбонила, C16 алкил-оксикарбонила, формила, циано, нитро,амино и трифторметила. 12. Соединение по пп.6-11, где R4' является циано, X является -О- или -NH- и R5 или R6 фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкилкарбонила, формила или циано. 13. Соединение по п.6, где соединение представляет 4-4-амино-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5 триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2-этил-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)тио]1,3,5-триазин-2-ил] амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,4,6-триметилфенокси)1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 33 4-4-амино-6-[(2,4-дихлор-6-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-6(гидроксиамино)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-трихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил трифторацетат (1:1); 4-4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6 амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,4,6-трибромфенокси)1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(4-нитро-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,6-дибром-4-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(4-формил-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,4-дихлорфенил)тио]1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-[(5-ацетил-2,3-дигидро-7-метил-1 Нинден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил] амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(4-бром-2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2-хлор-4,6-диметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-(2,4-дихлор-6-трифторметил)фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрил; 4-4-амино-6-[метил(2,4,6-триметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-[(2,6-дибром-4-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-6-2,6-дибром-4-(1-метилэтил) фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил; его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или стереохимически изомерную форму. 14. Применение соединения по пп.6-13 в качестве лекарственного средства. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по пп.6-13. 16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по пп.6-13 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 17. Способ получения соединения по п.6,заключающийся во взаимодействии интермедиата формулы (II) с аминопроизводным формулы (III) в инертном по отношению к реакции растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания где W1 - подходящая уходящая группа, R1, R2,R3, R4', L и А' такие, как определены в п.6; или, при желании, превращении соединений формулы (I') друг в друга последующими в соответствии с известным уровнем техники превращениями, и затем, при желании, превращении соединений формулы (I') в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания обработкой основанием, или обратном превращении формы соли присоединения кислоты в свободное основание обработкой основанием, или превращении формы соли присоединения основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, при желании, получении их стереохимически изомерных форм илиN-оксидов. 18. Способ получения соединения по п.6,заключающийся в расщеплении интермедиата формулы (IV-c) где R3, R4', L и А' такие, как определены в п.6 иявляется частью Rink-Амидного полимера, с помощью подходящего расщепляющего реагента, с получением соединений формулы (I'-а); или, при желании, превращении соединений формулы (I') друг в друга последующими в соответствии с известным уровнем техники превращениями, и затем, при желании, превращении соединений формулы (I') в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания обработкой основанием или обратном превращении формы соли присоединения кислоты в свободное основание обработкой основанием, или превращении формы соли присоединения основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, при желании, получении их стереохимически изомерных форм илиN-оксидов. 19. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения в анти-ВИЧ-лечении, содержащий(а) соединение формулы (I') по п.1 и (b) другое антиретровирусное соединение. 20. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения в анти-ВИЧ-лечении, содержащий(а) соединение формулы (I') по п.6 и (b) другое антиретровирусное соединение. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов (а) соединение формулы (I') по п.1 и (b) другое антиретровирусное соединение. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов (а) соединение формулы (I') по п.6 и (b) другое антиретровирусное соединение. 23. Соединение формулы (II)