Ингибиторы пептидной деформилазы

007786 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым антибактериальным соединениям и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве ингибиторов пептидной деформилазы. Предпосылки изобретения Бактериальный инициатор тРНК метионила модифицируется метионил тРНК формилтрансферазой(ФМТ) с получением тРНК формилметионила. Затем формилметионин (ф-met) включается по N-концам вновь синтезированных полипептидов. После этого полипептидная деформилаза (ПДФ или Деф) деформилирует первичные продукты трансляции с образованием N-метионилполипептидов. Большая часть внутриклеточных белков подвергается последующему воздействию метионинаминопептидазы (МАП) с получением зрелого пептида и свободного метионина, который возвращается в цикл. Как ПДФ, так и МАП имеют большое значение для бактериального роста, при этом ПДФ необходима для активности МАП. Подобную серию взаимодействий называют циклом метионина, который приведен ниже. До настоящего времени гомологичные гены полипептидной деформилазы были обнаружены в бактериях, в растениях, содержащих хлоропласт, у мышей и людей. Белки растений закодированы нуклеинами, но, по-видимому, несут сигнал локализации хлоропласта. Это соответствует наблюдению, что процессы синтеза РНК хлоропласта и белка очень похожи на процессы, происходящие в эубактериях. Поскольку информация об экспрессии белков гомологов генов ПДФ млекопитающих (Bayer Aktiengesellschaft, Pat. WO2001/42431) ограничена, до настоящего времени не была установлена функциональная роль таких белков (Meinnel, Т., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000). Полипептидная деформилаза обнаружена во всех эубактериях, для которых в большом объеме доступна информация о геномных последовательностях. Разнообразие последовательностей среди гомологов ПДФ высоко, при этом идентичность между отдаленно связанными последовательностями составляет всего лишь 20%. Однако уровень консервативности вокруг активного сайта очень высок, с несколькими полностью сохраненными остатками, включая один цистеин и два гистидина, необходимые для координации металла активного сайта (Meinell, Т. et al., J. Mol. Biol. 267, 749-761, 1997). Было установлено, что ПДФ является привлекательной антибактериальной мишенью, поскольку было установлено, что данный фермент имеет большое значение для бактериального роста in vitro(Mazel, D. et al., EMBO J. 13(4), 914-923, 1994); предполагается также, что он не принимает участия в синтезе эукариотического белка (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997) и повсеместно присутствует в прокариотах (Kozak, M., Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983). Поэтому ингибиторы ПДФ потенциально представляют собой широкий спектр антибактериальных агентов. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение касается новых антибактериальных соединений, представленных приведенной ниже формулой (1), и их применения в качестве ингибиторов ПДФ. Подробное описание изобретения Один из аспектов настоящего изобретения касается соединения формулы (1)-1 007786 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Cl, Br, I, C1-3-алкила (необязательно замещенные одним-тремя атомами F) и C1-2-алкокси (необязательно замещенные одним-тремя атомамиR1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей: водород, C1-3-замещенный алкил, С 2-3 замещенный алкенил, С 2-3-замещенный алкинил, (СН 2)n-С 3-6-замещенный карбоцикл, арил, гетероарил и гетероцикл;n равно целому числу от 0 до 2; или его соль, сольват или физиологически функциональное производное. В данном изобретении наиболее предпочтительной R2-группой является водород. Наиболее предпочтительная абсолютная конфигурация соединений формулы (1) в соответствии с данным изобретением приведена ниже: В данном описании термин алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью. Примеры используемого здесь алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и т.п. В данном описании термин замещенный алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенному заместителями, выбранными из группы, включающей C1-3-алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), C2-3-алкенил, С 2-3 алкинил, C1-2-алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), сульфанил, сульфинил, сульфонил, оксо, гидрокси, меркапто, амино, гуанидино, карбокси, аминокарбонил, арил, арилокси, гетероарил,гетероарилокси, гетероцикл, аминосульфонил, сульфониламино, карбоксамид, уреидо, нитро, циано и галоген, при этом допустимо замещение несколькими группами. В данном описании термин алкенил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры используемого здесь алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил и пропенил. В данном описании термин замещенный алкенил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь,необязательно замещенному заместителями, выбранными из группы, включающей C1-3-алкил (необязательно замещенный одним-тремя атомами F), амино, арил, циано и галоген, при этом допустимо замещение несколькими группами. В данном описании термин алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Примеры используемого здесь алкинила включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил и 1-пропинил. В данном описании термин замещенный алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь,необязательно замещенному заместителями, выбранными из группы, включающей C1-3-алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами F), амино, арил и галоген, при этом допустимо замещение несколькими группами. В данном описании термин галоген относится к фтору (F), хлору (Сl), брому (Вr) или йоду (I), а галоген относится к радикалам галогенов фтора, хлора, брома и йода. В данном описании термин карбоцикл означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода. Карбоциклы, содержащие пяти-семичленные кольца,могут иметь двойную связь в кольце. Иллюстративные группы карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогептил. В данном описании термин замещенный карбоцикл означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода и необязательно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей C1-3-алкил (необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора), C2-3-алкенил, C2-3-алкинил, C1-2-алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора),сульфанил, сульфинил, сульфонил, оксо, гидрокси, меркапто, амино, гуанидино, карбокси, аминокарбонил, арил, арилокси, гетероарил, гетероцикл, аминосульфонил, сульфониламино, карбоксамид, нитро,уреидо, циано и галоген, при этом допустимо замещение несколькими группами. Карбоциклы, содержащие пяти-семичленные кольца, могут иметь двойную связь в кольце. В данном описании термин арил означает необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо, конденсированное с одним или несколькими необязательно замещенными бензольными кольцами, образуя кольцевую систему. Иллюстративные необязательные заместители включают C1-3-замещенный алкил, C2-3-замещенный алкенил, C2-3-замещенный алкинил,-2 007786 гетероарил, гетероцикл, арил, C1-3-алкокси (необязательно замещенный одним-тремя атомами F), арилокси, аралкокси, ацил, ароил, гетероароил, ацилокси, ароилокси, гетероароилокси, сульфанил, сульфинил,сульфонил, аминосульфонил, сульфониламино, карбоксиамид, аминокарбонил, карбокси, оксо, гидрокси,меркапто, амино, нитро, циано, галоген или уреидо, при этом допустимо замещение несколькими группами. Такое кольцо или кольцевая система может быть необязательно конденсирована с одним или несколькими необязательно замещенными арильными кольцами (включая бензольные кольца), карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, бифенил, инданил, антрацил или фенантрил, а также их замещенные производные. В данном описании термин гетероарил означает необязательно замещенное моноциклическое 56-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомных заместителей, выбранных из S, SO, SO2, О, N или N-оксида, либо такое ароматическое кольцо, конденсированное с одним или несколькими необязательно замещенными кольцами, такими как гетероарильные кольца, арильные кольца, гетероциклические кольца или карбоциклические кольца (например, бициклическая или трициклическая кольцевая система). Примеры необязательных заместителей выбраны из группы, включающейC1-3-замещенный алкил, С 2-3-замещенный алкенил, С 2-3-замещенный алкинил, гетероарил, гетероцикл,арил, C1-3-алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами F), арилокси, аралкокси, ацил, ароил, гетероароил, ацилокси, ароилокси, гетероароилокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, аминосульфонил,сульфониламино, карбоксиамид, аминокарбонил, карбокси, оксо, гидрокси, меркапто, амино, нитро,циано, галоген или уреидо, при этом допустимо замещение несколькими группами. Примеры применяемых здесь гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиофенил, бензопиразинил, бензотриазолил, бензотриазинил, бензо[1,4]диоксанил, бензофуранил, 9 Нкарболинил, циннолинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3b]пиридинил, фуранил, фуро[2,3-b]пиридинил, имидазолил, имидазолидинил, имидазопиридинил, изоксазолил, изотиазолил, изохинолинил, индолил, индазолил, индолизинил, нафтиридинил, оксазолил, оксотиадиазолил, оксадиазолил, фталазинил, пиридил, пирролил, пуринил, птеридинил, феназинил, пиразолил, пиридил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридинил, пирролизинил, пиридазил, пиразинил, пиримидил, 4-оксо-1,2-дигидро-4 Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-ил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил,хинолизинил, тиофенил, триазолил, триазинил, тетразолопиримидинил, тетразолил, тиазолил, тиазолидинил, а также их замещенные варианты. В данном описании термин гетероцикл (гетероциклический) означает трех-семичленное кольцо,содержащее один или несколько гетероатомных остатков, выбранных из S, SO, SO2, О, N или N-оксида,необязательно замещенных заместителями, выбранными из группы, включающей C1-3-замещенный алкил, С 2-3-замещенный алкенил, C2-3-замещенный алкинил, гетероарил, гетероцикл, арил, C1-3-алкокси (необязательно замещенный одним-тремя атомами F), арилокси, аралкокси, ацил, ароил, гетероароил, ацилокси, ароилокси, гетероароилокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, аминосульфонил, сульфониламино, карбоксиамид, аминокарбонил, карбокси, оксо, гидрокси, меркапто, амино, нитро, циано, галоген или уреидо, при этом допустимо замещение несколькими группами. Такое кольцо может быть насыщенным или иметь одну или несколько степеней ненасыщенности. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими другими необязательно замещенными гетероциклическими кольцами, арильными кольцами, гетероарильными кольцами или карбоциклическими кольцами. Примеры гетероциклических остатков включают, но не ограничиваются ими, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил,пирролидинил, пирролидин-2-онил, пиперидинил, имидазолидин-2,4-дионпиперидинил, пиперазинил,пиперазин-2,5-дионил,морфолинил,дигидропиранил,дигидроциннолинил,2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2 Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, тетрагидропиранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,3 дигидробензофуранил, дигидроизоксозалил, тетрагидробензодиазепинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидропуринил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрокарболинил, 4 Нбензо[1,3]диоксинил, бензо[1,3]диоксонил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксонил, 2,3-дигидрофталазин-1,4 дионил, изоиндол-1,3-дионил и т.п. В данном описании термин алкокси означает группу -ORa, где Ra представляет собой алкил,имеющий вышеуказанное значение. Иллюстративные алкоксигруппы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. В данном описании термин аралкокси означает группу -ORaRb, где Ra представляет собой алкил, aRb представляет собой арил, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании термин арилокси означает группу -ORa, где Ra представляет собой арил,имеющий вышеуказанное значение. В данном описании термин меркапто означает группу -SH. В данном описании термин сульфанил означает группу -SRa, где Ra представляет собой замещенный алкил, замещенный карбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения.-3 007786 В данном описании термин сульфинил означает группу -S(О)Ra, где Ra представляет собой замещенный алкил, замещенный карбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании термин сульфонил означает группу -S(O)2Ra, где Ra представляет собой замещенный алкил, замещенный карбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании оксо означает группу =O. В данном описании термин гидрокси означает группу -ОН. В данном описании термин амино означает группу -NH2. Аминогруппа необязательно замещена замещенным алкилом, замещенным карбоциклом, арилом, гетероарилом или гетероциклом, имеющими вышеуказанные значения. В данном описании термин циано означает группу -CN. В данном описании термин аминосульфонил означает группу -S(O)2NH2. Аминосульфонилгруппа необязательно замещена замещенным алкилом, замещенным карбоциклом, арилом, гетероарилом или гетероциклом, имеющими вышеуказанные значения. В данном описании термин сульфониламино означает группу -NHS(O)2Ra, где Ra представляет собой замещенный алкил, замещенный карбоцикл, арил,гетероарил или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании термин карбоксиамид означает группу -NHC(O)Ra, где Ra представляет собой замещенный алкил, замещенный карбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании термин карбокси означает группу -С(О)ОН. Карбоксигруппа необязательно замещена замещенным алкилом, замещенным карбоциклом, арилом, гетероарилом или гетероциклом,имеющими вышеуказанные значения. В данном описании термин аминокарбонил означает группу -C(O)NH2. Аминокарбонилгруппа необязательно замещена замещенным алкилом, замещенным карбоциклом, арилом, гетероарилом или гетероциклом, имеющими вышеуказанные значения. В данном описании термин уреидо означает группу -NHC(O)NHRa, где Ra представляет собой водород, алкил, карбоцикл или арил, имеющие вышеуказанное значение. В данном описании термин гуанидино означает группу -NHC(=NH)NH2. В данном описании термин ацил означает группу -C(O)Ra, где Ra представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании термин ароил означает группу -C(O)Ra, где Ra представляет собой арил,имеющий вышеуказанные значения. В данном описании термин гетероароил означает группу -C(O)Ra, где Ra представляет собой гетероарил, имеющий вышеуказанные значения. В данном описании термин ацилокси означает группу -OC(O)Ra, где Ra представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл, имеющие вышеуказанные значения. В данном описании термин ароилокси означает группу -OC(O)Ra, где Ra представляет собой арил,имеющий вышеуказанные значения. В данном описании термин гетероароилокси означает группу -OC(O)Ra, где Ra представляет собой гетероароил, имеющий вышеуказанные значения. В объем настоящего изобретения также входят фармацевтически приемлемые соли и комплексы,такие как соли хлористоводородной, бромистоводородной и трифторуксусной кислоты, а также соли натрия, калия и магния. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацемических и оптически активных форм. Все указанные соединения и их диастереомеры входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительные соединения, полезные в настоящем изобретении, выбирают из группы, включающейN-гидрокси-N-(R)-2-[N'-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)гидразинокарбонил]гетилформамид,N-гидрокси-N-[(R)-2-(N'-хинолин-6-илметилгидразинокарбонил)гептил]формамид,N-[(R)-2-(N'-бензофуран-2-илметилгидразинокарбонил)гептил]-N-гидроксиформамид,N-[(R)-2-(N'-циклопропилметилгидразинокарбонил)гептил]-N-гидроксиформамид,N-(R)-2-[N'-(6-фтор-4 Н-бензо[1,3]диоксин-8-илметил)гидразинокарбонил]гептил-N-гидроксиформамид,N-гидрокси-N-(R)-2-[N'-(4-метоксибензил)гидразинокарбонил]гептилгидроксиформамид,N-гидрокси-N-(R)-2-[N'-(2-метоксибензил)гидразинокарбонил]гептилформамид,N-гидрокси-N-(R)-2-[N'-(тетрагидрофуран-3-илметил)гидразинокарбонил]гептилформамид,N-[(R)-2-(N'-фуран-3-илметилгидразинокарбонил)гептил]-N-гидроксиформамид,N-(R)-2-[N'-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)гидразинокарбонил]гептил-N-гидроксиформамид,N-(R)-2-[N'-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)гидразинокарбонил]гептил-N-гидроксиформамид,N-гидрокси-N-(R)-2-[N'-(2-феноксиэтил)гидразинокарбонил]гептилформамид,N-(R)-2-[N'-S)-2,3-дигидроксипропил)гидразинокарбонил]гептил-N-гидроксиформамид,N-гидрокси-N-(R)-2-[N'-(5-метилизоксазол-3-илметил)гидразинокарбонил]гептилформамид,N-R)-2-N'-[1-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илметаноил)пиперидин-4-ил]гидразинокарбонилгептил)-Nгидроксиформамид,N-R)-2-N'-[1-(1-бензофуран-2-илметаноил)пиперидин-4-ил]гидразинокарбонилгептил)-Nгидроксиформамид,N-гидрокси-N-[(R)-2-(N'-1-[1-(7-метоксибензофуран-2-ил)метаноил]пиперидин-4-илгидразинокарбонил)гептил]формамид,N-(R)-2-[N'-(1-бензилпиперидин-4-ил)гидразинокарбонил]гептил-N-гидроксиформамид,N-[(R)-2-(N'-l-[l-(3,4-дихлорфенил)метаноил]пиперидин-4-илгидразинокарбонил)гептил]-Nгидроксиформамид,N-[(R)-2-(N'-1-[1-(2,3-дихлорфенил)метаноил]пиперидин-4-илгидразинокарбонил)гептил]-Nгидроксиформамид,N-гидрокси-N-[(R)-2-(N'-1-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)метаноил]пентилгидразинокарбонил)гептил]формамид,N-[(R)-2-(N'-бензилгидразинокарбонил)гептил]-N-гидроксиформамид. Общая последовательность синтеза Соединения и способы в соответствии с настоящим изобретением станут более понятными в связи со следующими схемами синтеза, которые всего лишь иллюстрируют способы, которыми могут быть получены соединения в соответствии с данным изобретением, при этом они не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения, заявленный в прилагаемой формуле изобретения. Настоящее изобретение касается соединений формулы (1), которые могут быть получены из общего рацемического промежуточного соединения (8) или общих хиральных промежуточных соединений (17) и (25).(1) Y=О, СН 2 или связь Схема 1 Как показано на схеме 1, промежуточное соединение (8) может быть получено взаимодействием монозамещенного диалкилмалоната (2) с основанием, таким как гидроксид калия, в соответствующем растворителе, таком как этанол/вода, с получением монокислоты (3). В результате сочетания соединения(3) с O-бензилгидроксиламином или O-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)гидроксиламином в присутствии реагента сочетания, такого как гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDCI), и основания, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, получают амид (4), в котором Р представляет собой бензил или тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил.- 15007786 В результате восстановления сложноэфирной функциональной группы соединения (4) восстанавливающим агентом, таким как боргидрид лития, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран,при комнатной температуре получают спирт (5). Обработка спирта (5) в условиях реакции Мицунобу позволяет получить лактам (6). Подобная трансформация может быть достигнута в результате обработки соединения (5) трифенилфосфином, тетрахлоридом углерода и основанием, таким как тризтиламин, с получением соединения (6). Гидролиз лактама (6) с применением, например, гидроксида лития в соответствующей смеси растворителей, такой как ТГФ-Н 2 О-МеОН, позволяет получить кислоту (7). Формилирование аминогруппы соединения (7) осуществляют, применяя муравьиную кислоту и уксусный ангидрид в растворителе, таком как дихлорметан, получая формилированное соединение (8). Любые рацематы могут быть разделены во время синтеза на уровне любого промежуточного соединения при помощи, например, способа хиральной хроматографии, с получением соединения (8) в любой из двух энантиомерных форм. Альтернативно, энантиомер промежуточного соединения (8), такой как соединение (18) на схеме 2 или (27) на схеме 3, может быть получен взаимодействием соответствующего хлорангидрида кислоты (9) с хиральным агентом, таким как хиральный оксазолидинон Эванса, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, с получением хирального промежуточного соединения (10), указанного на схеме 2, или(19) на схеме 3. Обработка соединения (10) или (19) основанием, таким как диизопропилэтиламин, в присутствии хелатирующего агента, такого как тетрахлорид титана, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением электрофила, такого как бензилоксиметилхлорид, позволяет получить любое из двух хиральных соединений (11) или (20), в зависимости от выбора хирального вспомогательного средства. Превращение соединения (11) или (20) в соответствующую оксикислоту (14) или (23) может быть осуществлено при помощи последовательности, включающей окислительное расщепление хирального оксазолидинона с применением, например, Н 2 О 2 и гидроксида лития, до соответствующих промежуточных соединений (12) или (21) с последующим гидрогенолизом для получения промежуточных соединений (13) или (21) соответственно. Соединения (10) или (19) также могут быть превращены в промежуточные соединения (14) или (23), соответственно, в результате двухступенчатой процедуры. Для осуществления такого превращения соединения (10) или (19) могут быть обработаны основанием, таким как диизопропилэтиламин, в присутствии хелатирующего агента, такого как тетрахлорид титана, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением триоксана или любого другого эквивалента формальдегида для получения соединений (13) или (22), которые затем подвергают окислительному расщеплению хирального оксазолидинона с применением, например, Н 2 О 2 и гидроксида лития,до соответствующих кислот (14) или (23) соответственно. Сочетание кислоты (14) или (23) с бензилоксиамином или O-(тетрагидро-2 Н-пиран-2 ил)гидроксиламином в присутствии агентов сочетания, таких как EDCI-DMAP, позволяет получить амиды (15) или (24) соответственно. Они могут быть циклизованы до азетидин-2-онов (16) или (25) с применением условий реакции Мицунобу или комбинации трифенилфосфин-тетрахлорид углеродатриэтиламин. В результате гидролиза азетидин-2-она (16) или (25) с применением, например, гидроксида лития, в соответствующем растворителе получают соответствующую кислоту (17) или (26) соответственно. Превращение соединения (17) или (26) в карбоновую кислоту (18) или (27) может быть осуществлено с применением соответствующего формилирующего агента, такого как муравьиная кислота/уксусный ангидрид или метилформиат, в чистых реагентах или в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Схема 2 Как показано на схеме 4, соединение (8) может быть подвергнуто сочетанию с CBZNHNH2 с применением DMAP-EDCI или EDCI-HOAt-NMM, а затем дебензилированию для получения соединения(28). Взаимодействие соединения (28) с галоидом или трифторметилом R1X приводит к получению соединения (1), в котором R2 представляет собой Н. Подобным образом, соединения (18) и (27) могут быть подвергнуты такой же процедуре для получения, соответственно, соединений (31), в котором R2 представляет собой Н, и (32), в котором R2 также представляет собой Н. Схема 4 Альтернативно, как показано на схеме 5, соединение (28) подвергают восстановительному алкилированию кетоном R1C(O)R2, применяя в качестве восстановителя, например, цианоборгидрид натрия,для получения соединения (1). При использовании для восстановительного алкилирования альдегида(29) может быть подвергнуто восстановительному алкилированию кетоном R1C(O)R2 для получения соединения (31), либо альдегидом R1C(O)H для получения соединение (31), в котором R2 представляет собой Н. Подобным образом, соединение (30) может быть подвергнуто восстановительному алкилированию кетоном R1C(O)R2 для получения соединения (32), либо альдегидом R1C(O)H для получения соединения (32), в котором R2 представляет собой Н. Схема 5 Альтернативно, как показано на схеме 6, монозащищенный гидразин G1NHNH2 (33), в котором G1 представляет собой бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, может быть подвергнут взаимодействию с фталевым ангидридом для получения промежуточного соединения (34). Соединение (34) может быть подвергнуто сочетанию со спиртом R1OH в условиях реакции Мицунобу для получения соедине- 17007786 ния (35), из которого после гидразинолиза получают гидразин (36). Сочетание соединения (36) с кислотой (8) с применением DMAP/EDCI или EDCI/HOAt/NMM позволяет получить соединение (37). Из соединения (37) могут быть полностью удалены защитные группы за одну стадию с применением гидрогенолиза в том случае, когда G1 представляет собой бензилоксикарбонил, а Р представляет собой бензил,за одну стадию с применением кислотных условий в том случае, когда G1 представляет собой третбутоксикарбонил, а Р представляет собой О-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил), либо за две стадии (в результате кислотной обработки и гидрогенолиза) в том случае, когда G1 представляет собой бензилоксикарбонил, а Р представляет собой O-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил), либо G1 представляет собой третбутоксикарбонил, а Р представляет собой бензил. Во всех трех случаях получают соединение (1), в котором R2 представляет собой Н. Подобным образом, соединения (18) и (27) могут быть подвергнуты такой же процедуре для получения, соответственно, соединения (31), в котором R2 представляет собой Н, или(32), в котором R2 также представляет собой Н. Схема 6 Как показано на схеме 7, сочетание кислоты (8) с гидразином R1R2NNH2 (40) с применениемDMAP-EDCI или EDCI-HOAt-NMM позволяет получить гидразид (41). В результате окончательного снятия защитной группы (гидрогенолиз с применением катализатора, такого как 10% Pd/C, в соответствующем растворителе, таком как этанол, в том случае, когда Р представляет собой Bn; обработка 80% уксусной кислотой-водой при комнатной температуре или 40 С в том случае, когда Р представляет собой ТНР) получают желаемое соединение (1). Подобным образом, сочетание хиральной кислоты (18) или(27) с гидразином (40) позволяет получить соответствующий гидразид (42) или (43). В результате окончательного снятия защитной группы получают желаемое соединение (31) или (32). Схема 7 Гидразины общей структуры R1R2NNH2 (40) могут быть приобретены из доступных коммерческих источников или получены специалистами в данной области в соответствии с описанными в литературе способами. Приводимые ниже примеры конкретных структур гидразина (40) и способов синтеза, применяемых для их получения, являются чисто иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.- 18007786 Гидразины (40), в которых R2 представляет собой алкил или водород, a R1 имеет общую структуру(44), могут быть получены из соответствующих предшественников, представленных на схемах 8, 9 и 10. Как показано на схеме 8, гидразин (40), в котором R1 представляет собой группу (44), может быть получен из предшественника (45) в результате обработки соответствующим гидразином, таким как моногидрат гидразина, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, как показано на схеме 9, гидразин (40), в котором R1 представляет собой группу (44), может быть получен из предшественника (46) путем окисления до сульфона в результате обработки соответствующим окислителем,таким как мета-хлорпербензойная кислота (м-СРВА) в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид. Дальнейшая обработка соответствующим гидразином, таким как моногидрат гидразина, в соответствующем растворителе, таком как метанол, позволяет получить желаемый продукт (40), в котором R1 представляет собой группу (44). Альтернативно, как показано на схеме 10, гидразин (40), в котором R1 = группа (44), может быть получен из соединения (47) в результате обработки нитратом натрия в соответствующем растворителе, таком как водная серная кислота, для получения соединения (48). Затем соединение (48) обрабатывают при нагревании с обратным холодильником соответствующим галогенирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, с последующей обработкой соответствующим гидразином, таким как моногидрат гидразина, в соответствующем растворителе, таком как метанол, получая промежуточное соединение (40), в котором R1 представляет собой группу (44). Соединения (45), (46),(47) и (48) могут быть приобретены из коммерческих источников или получены специалистами в данной области в соответствии с описанными в литературе способами (Pyrimidines. Brown, D.J. In "The ChemistryG11, G12, G13=Н, алкил, ацил, гетероцикл, арил, гетероарил. Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (49), могут быть получены из соответствующих предшественников, представленных на схемах 11 и 12.(49) G14, G15=Н, алкил, арил, гетероарил, гетероцикл Как показано на схеме 11, 4,6-дихлорпиримидин (50) может быть подвергнут взаимодействию с трет-бутилкарбазатом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при 100 С в соответствующем растворителе, таком как этанол, с получением соединения (51). Амин G14G15NH может быть подвергнут взаимодействию с соединением (51) для получения соединения (52), из которого может быть снята защитная группа, например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане, с получением соединения(40), в котором R2 представляет собой водород, a R1 представляет собой соединение (49). Схема 11 Альтернативно, как показано на схеме 12, 4,6-дихлорпиримидин (50) может быть подвернут взаимодействию с одним эквивалентом амина G14G15NH в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, для получения соединения (53), которое может быть обработано избыточным количеством гидразина для получения соединения (40), в котором R2 представляет собой водород, a R1 представляет собой группу (49). Схема 12 Гидразины (40) , в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (54), могут быть получены из соответствующего предшественника (55) обработкой безводным гидразином в соответствующем растворителе, таком как этанол, как показано на схеме 13. Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (56), могут быть получены из соответствующего предшественника, представленного на схеме 14.(56) G19, G20=H, алкил, арил Как показано на схеме 14, 4-хлор-2-метилсульфанил-6-трифторметилпиримидин (57) может быть обработан трет-бутилкарбазатом при 100 С в соответствующем растворителе, таком как этанол, с полу- 20007786 чением промежуточного соединения (58). В результате обработки соединения (58) окислителем, таким как мета-хлорпербензойная кислота, получают соединение (59), которое при обработке аминомG19G20NH в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, позволяет получить соединение(60). Снятие защиты в кислотных условиях, таких как трифторуксусная кислота или дихлорметан, позволяет получить соединение (40), в котором R2 представляет собой водород, a R1 представляет собой группу (56). Схема 14 Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (61), могут быть получены в соответствии со следующей методикой, представленной на схеме 15 (Pauldler, W. et al.,J. Het. Chem. 767-771, 1970; Lieber, E. et al., J. Org. Chem. 17, 518-522; Chem. Abstr. 87, 68431, 1977; Taylor, E.C., J. Org. Chem. 52, 4287-4292, 1987).(61) G21, G22=H, алкил, арил, гетероарил Как показано на схеме 15, соединение (62) может быть подвернуто взаимодействию с соединением(63) в присутствии слабого основания, такого как водный бикарбонат натрия, для получения соединения(64). Обработка соединения (64) гидразином в условиях микроволновой печи позволяет получить соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, a R1 представляет собой группу (61). Альтернативно,соединение (62) может быть подвергнуто взаимодействию с соединением (65) для получения соединения(40), в котором R2 представляет собой Н, a R1 представляет собой группу (61). Альтернативно, соединение (62) может быть сконденсировано с соединением (66) для получения соединения (67), которое при обработке оксихлоридом фосфора образует соединение (68). Обработка соединения (68) гидразином позволяет получить соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, a R1 представляет собой группу(61). Альтернативно, оксо-кислота (69) может быть сконденсирована с соединением (63) для получения соединения (70), которое может быть превращено в соединение (71) взаимодействием с оксалилхлоридом или оксихлоридом фосфора. Сочетание соединения (71) с бороновой кислотой G22B(OH)2 в стандартных условиях реакции Сузуки позволяет получить соединение (72), которое может быть подвергнуто взаимодействию с гидразином для получения соединения (40), в котором R2 представляет собой Н, R1 представляет собой группу (61), a G22 представляет собой только алкил и гетероарил. Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (73), могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме 16.(73) G23, G24, G25, G26=H, алкил, арил, гетероарил, гетероцикл Как показано на схеме 16, хлорангидрид циануровой кислоты (74) может быть обработан одним эквивалентом амина (75) в мягких условиях, таких как 0 С в ацетоне, в присутствии водного карбоната калия, с получением соединения (76). В результате обработки соединения (76) амином (77) при 25 С в ацетоне в присутствии карбоната калия получают соединение (78). Замещение оставшегося хлорида в соединении (78) гидразином позволяет получить соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, аR1 представляет собой соединение (73). Схема 16 Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (79), могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме 17 (Menicagli, R. et al., Tetrahedron,56, 9705-9711, 2000).G27=алкил, гетероцикл Как показано на схеме 17, хлорангидрид циануровой кислоты (74) может быть подвергнут взаимодействию с соединением Гриньяра (80) для получения соединения (81), которое после обработки амином(77) позволяет получить монохлорид (82). В результате гидразинолиза соединения (82) получают соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, a R1 представляет собой группу (79). Схема 17 Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (83), могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме 18 (Kobe, J. et al., Monatsh. Chem. 101, 724-735, 1970; Janietz, D. and Bauer, M., Synthesis 33-34, 1993).G30, G31=арил, алкил, гетероарил, гетероцикл Как показано на схеме 18, соединение (84) может быть подвергнуто реакции сочетания с бороновой кислотой G28B(OH)2 или эквивалентным соединением в соответствии с протоколами сочетания Сузуки для получения соединения (85), в результате гидразинолиза которого получают соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, a R1 представляет собой группу (83). Схема 18 Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (86), могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме 19.(86) G30, G31=алкил, гетероцикл Как показано на схеме 19, последовательное взаимодействие хлорангидрида циануровой кислоты(74) с соединениями Гриньяра G30MgX и G31MgX в растворителе, таком как бензол, позволяет получить монохлорид (87), который может быть обработан гидразидом для получения соединения (40), в котором Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (88), могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме 20.G34=алкил Как показано на схеме 20, соединение (89) может быть восстановлено до соединения (90) с применением восстановителей, таких как железо и уксусная кислота. Последующая обработка соединения (90) алкилирующими агентами G32X и G33X (в которых X представляет собой галоид или трифторметилсульфонат) позволяет получить соединение (91). Альтернативно, обработка соединения (90) одним эквивалентом G32X позволяет получить соединение (91), в котором G33 представляет собой Н. Окисление соединения (91) до соответствующего сульфоксида или сульфона с применением окислителя, такого как мета-хлорпербензойная кислота, и последующая обработка гидразином позволяет получить соединение(40), в котором R2 представляет собой Н, a R1 представляет собой группу (88). Схема 20 Гидразины (40), в которых R2 представляет собой водород, а R1 имеет общую структуру (92), могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме 21 (Wolf, F.J. et al., J. Am. Chem.(92) G35 = алкил, арил, гетероарил, гетероцикл, алкокси, галоген, амино; m, q= 0, 1 Как показано на схеме 21, соединение (93) может быть подвергнуто взаимодействию с цианамидом в присутствии основания, такого как водный гидроксид натрия для получения соединения (95). Альтернативно, обработка соединения (94) гуанидином и основанием, таким как трет-бутоксид калия, с последующим подкислением также позволяет получить соединение (95). В результате взаимодействия соединения (95) с нитритом натрия в кислом растворе получают соединение (96). Превращение соединения(96) в соответствующий хлорид (97) может быть, например, осуществлено с помощью оксихлорида фосфора. Гидразинолиз соединения (97) позволяет получить соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, R1 представляет собой группу (92), m=0, a q=1; N-оксид в данной молекуле может быть восстановлен гидрогенолизом в присутствии Pd на угле, а затем полученный гидразин может быть подвергнут сочетанию с кислотой (8), (18) или (27). Альтернативно, гидразин 1-N-оксида бензотриазина может быть подвергнут сочетанию с кислотами (8), (18) или (27), а полученное соединение затем может быть подвергнуто гидрогенолизу в присутствии Pd на угле с целью восстановления N-оксидной группы. Альтернативно, как показано на схеме 22, соединение (98) может быть подвергнуто взаимодействию с динатрийцианамидом в растворителе, таком как смесь метанола и воды, для получения соединения(99), которое таутомеризуется до соединения (100) в присутствии кислоты. В результате обработки соединения (100) нитритом натрия в кислой среде получают соединение (101). Взаимодействие соединения(101) с оксихлоридом фосфора с последующим гидразинолизом позволяет получить соединение (40), в котором R2 представляет собой Н, R1 представляет собой группу (92), m=q=l; N-оксидные группы в данной молекуле могут быть восстановлены гидрогенолизом в присутствии Pd на угле, а затем полученный гидразин может быть подвергнут сочетанию с кислотой (8), (18) или (27). Альтернативно, гидразин 1,4 бис-N-оксида бензотриазина может быть подвергнут сочетанию с кислотой (8), (18) или (27), а полученное соединение затем может быть подвергнуто гидрогенолизу в присутствии Pd на угле. Схема 22 Примеры синтеза Далее данное изобретение описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые являются чисто иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Символы и условные обозначения, используемые при описании различных способов, схем и примеров, соответствуют символам, используемым в современной научной литературе, например, Journal of theAmerican Chemical Society или Journal of Biological Chemistry. Стандартные одно- или трехбуквенные сокращения, как правило, используют для обозначения остатков аминокислот, которые предположительно имеют L-конфигурацию, если не оговорено особо. При отсутствии иных указаний все исходные материалы получают через коммерческих поставщиков и применяют без дополнительной очистки. Гц - Герц;Bn - бензил; ТНР - тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил. Все упоминания о простом эфире относятся к диэтиловому эфиру; насыщенный солевой раствор означает насыщенный водный раствор NaCl. Если не оговорено особо, все температуры выражены в С(градусы по Цельсию). Если не указано иначе, все взаимодействия осуществляют в инертной атмосфере при комнатной температуре и все растворители имеют наивысшую возможную чистоту. Спектры 1 Н-ЯМР (в дальнейшем также ЯМР) записывают на приборе Varian VXR-300, VarianUnity-300, Varian Unity-400, Brucker AVANCE-400, General Electric QE-300 или спектрометре Bruker AM 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы ). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Образцы расщепления представляют очевидные мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квинт (квинтет), м (мультиплет), шир. (широкий). Данные по масс-спектру получают на системе LC-MS с открытым доступом с применением электрораспыляющей ионизации. Условия LC: от 4,5 до 90% CH3CN (0,02% ТФУ) за 3,2 мин с 0,4-минутной выдержкой и 1,4-минутным повторным уравновешиванием; детектирование с применением MS, УФ при 214 нм и детектора рассеяния света (ELS). Колонка 1x40 мм Aquasil (C18). Для препаративной ВЭЖХ; с 50 мг готовых продуктов инъецируют в 500 мкл ДМСО в колонкуYMC CombiPrep ODS-A, имеющую внутренний диаметр 50 х 20 мм, со скоростью 20 мл/мин с 10 минутным градиентом от 10% CH3CN (0,1% ТФУ) до 90% CH3CN (0,1% ТФУ) в Н 2O (0,1% ТФУ) и 2 минутным удержанием. Флэш-хроматографию осуществляют на силикагеле Merck Silica gel 60 (230-400 меш). Инфракрасные (ИК) спектры получают на спектрометре Nicolet 510 FT-IR, применяя 1-мм элемент из NaCl. Большую часть реакций контролируют при помощи тонкослойной хроматографии на 0,25-мм пластинках из силикагеля Е. Merck (60F-254), визуализируемых УФ светом, 5% этанольной фосфорномолибденовой кислотой или раствором п-анисового альдегида. Следующие схемы синтеза всего лишь иллюстрируют способы, которыми могут быть получены соединения в соответствии с данным изобретением и не предусматривают ограничения объема данного изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения. Соединения, описанные в примерах 2-353, получают в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1. Соединения, описанные в примерах 355-379, получают в соответствии с общей методикой,описанной в примере 354. Получение 1(4S)-бензил-3-гептаноилоксазолидин-2-он К раствору (S)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинона (3,3 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 С по каплям добавляют n-BuLi (7,4 мл, 2,5 М раствор в гексане, 18,6 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при указанной температуре реакционную смесь обрабатывают гептаноилхлоридом (2,76 г, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и дают возможность нагреться до 10 С в течение 5 ч, а затем гасят насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4. После уда- 26007786 ления растворителя при пониженном давлении получают 4,63 г (86%) указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,37-7,22 (м, 5 Н), 4,69 (м, 1 Н), 4,19 (м, 2 Н), 3,31 (дд, J=13,4, 3,3 Гц, 1 Н),2,95 (м, 2 Н), 2,79 (дд, J=13,4, 9,7 Гц, 1 Н), 1,71 (м, 2 Н), 1,42-1,32 (м, 6 Н), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3H), МН+ 290. Получение 2(1,9 мл, 16,82 ммоль) в дихлорметане (55 мл) при 0 С по каплям добавляют диизопропилэтиламин (3,1 мл, 16,62 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 1 ч полученный енолат титана подвергают взаимодействию с бензилхлорметиловым простым эфиром (TCI-America, 4,9 мл, 32,04 ммоль) при 0 С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь гасят водой (100 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном(100 мл х 2). Органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4. После удаления растворителя при пониженном давлении и очистки колоночной флэш-хроматографией с применением элюирующей системы из гексана/EtOAc (5:1) получают 4,39 г (67%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,38-7,21 (м, 10 Н), 4,74 (м, 1 Н), 4,57 (м, 2 Н), 4,28-4,13 (м,3H), 3,82 (т, J=8,7 Гц, 1 Н), 3,68 (дд, J=9,0, 4,9 Гц, 1 Н), 3,25 (дд, J=13,5, 3,1 Гц, 1 Н), 2,71 (дд, J=13,5, 9,3 Гц,1 Н), 1,74 (м, 1 Н), 1,54 (м, 1 Н), 1,31-1,28 (м, 6 Н), 0,89 (т, J=6,7 Гц, 3H), МН+ 410. Получение 3(3R)-бензилокси-2-пентилпропионовая кислота 0,05 М раствор (S)-4-бензил-3-[(R)-2-бензилоксиметилгептаноил]оксазолидин-2-она (2,0 г, 4,89 ммоль) в 3:1 смеси ТГФ и Н 2O обрабатывают 30% H2O2 (4,5 мл, 39,12 ммоль), а затем LiOH (0,48 г, 9,78 ммоль) при 0 С. Полученную смесь перемешивают и дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем ТГФ удаляют в вакууме. Остаток промывают дихлорметаном (50 мл х 2) с целью удаления (S)-4-бензилоксазолидин-2-она. Желаемый продукт выделяют, экстрагируя подкисленную (рН 12) водную фазу EtOAc. Дальнейшей очистки не требуется. После выдерживания в глубоком вакууме получают 1,16 г (95%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (400 МГц, СНСl3)11,1(шир.с, 1 Н), 7,36 (м, 5 Н), 4,57 (с, 2 Н), 3,69 (м, 1 Н), 3,58 (дд, J=9,2, 5,2 Гц, 1 Н), 2,74 (м, 1 Н), 1,66 (м, 1 Н),1,54 (м, 1 Н), 1,34-1,30 (м, 6 Н), 0,90 (т, J=6,7 Гц, 3H) , МН+ 251. Получение 4 3-гидрокси-(2R)-пентилпропионовая кислота К раствору (R)-3-бензилокси-2-пентилпропионовой кислоты (1,54 г, 6,16 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляют 10% Pd/C (310 мг). Реакционную смесь подвергают гидрогенизации в течение ночи при комнатной температуре. По окончании взаимодействия реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают EtOH (50 мл х 3). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение(0,92 г, 93%). Дальнейшей очистки не требуется. 1H-ЯМР (400 МГц, СHCl3)6,30 (шир.с, 1 Н), 3,81 (д,J=5,4 Гц, 2 Н), 2,64 (м, 1 Н), 1,69 (м, 1 Н), 1,56 (м, 1 Н), 1,41-1,27 (м, 6 Н), 0,91 (т, J=7,7 Гц, 3H), МН+ 161. Получение 5N-бензилокси-3-гидрокси-(2R)-пентилпропионамид К смеси (R)-3-гидрокси-2-пентилпропионовой кислоты (0,92 г, 5,75 ммоль), гидрохлорида Обензилгидроксиламина (0,92 г, 5,75 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (1,41 г, 11,50 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0 С добавляют гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,11 г, 5,75 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гасят 1 н. водным раствором HCl (25 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана (25 мл х 2). Органические экстракты промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение (1,43 г, 94%). 1HЯМР (400 МГц, СНСl3)9,22 (шир.с, 1 Н), 7,41-7,28 (м, 5 Н), 4,89 (кв., J=10,6 Гц, 2 Н), 3,70-3,37 (м, 3H),2,17 (м, 1 Н), 1,54 (шир.с, 1 Н), 1,27 (м, 6 Н), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), МН+ 266. Получение 6 1-бензилокси-(3R)-пентилазетидин-2-он К смеси (R)-N-бензилокси-3-гидрокси-2-пентилпропионамида (1,41 г, 5,32 ммоль) и трифенилфосфина (1,68 г, 6,39 ммоль) в ТГФ (53 мл) при 0 С по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (1,1 мл,6,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят водой (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан:EtОАс 5:1), получая указанное в заголовке соединение (1,17 г, 89%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСl3)7,35-7,25 (м,5 Н), 4,87 (с, 2 Н), 3,28 (т, J=4,85 Гц, 1 Н), 2,84 (кв., J=2,35 Гц, 1 Н), 2,77 (м, 1 Н), 1,62 (м, 1 Н), 1,36 (м, 1 Н),1,25-1,16 (м, 6 Н), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), МН+ 248.(50 мл, 3:1:1 об./об.) добавляют моногидрат гидроксида лития (1,91 г, 38,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси добавляют воду (25 мл). Раствор подкисляют до рН 56 3 н. водным раствором НСl. Его экстрагируют EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4. После удаления растворителя в вакууме получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, 95%). 1H-ЯМР (400 МГц, СНСl3)9,80 (шир.с,1 Н), 7,37 (м, 5 Н), 4,75 (м, 2 Н), 3,14 (м, 2 Н), 2,74 (м, 1 Н), 1,70 (м, 1 Н), 1,53 (м, 1 Н), 1,38-1,25 (м, 6 Н), 0,91(2R)-[(бензилоксиформиламино) метил]гептановая кислота К холодному раствору (R)-3-бензилоксиамино-2-пентилпропионовой кислоты (1,03 г, 3,89 ммоль) в НСО 2 Н (19 мл) и дихлорметане (19 мл) при 0 С добавляют уксусный ангидрид (3,9 мл, 41,2 ммоль). Смесь перемешивают при 0 С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляют выпариванием в вакууме. Добавляют дихлорметан (50 мл). Органический раствор промывают насыщенным солевым раствором (50 мл х 2) и сушат над MgSO4. После фильтрации и упаривания в вакууме получают указанное в заголовке соединение (1,08 г,95%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,07 (шир.с, 1 Н), 7,29 (м, 5 Н), 4,91-4,71 (м, 2 Н), 3,76 (м, 2 Н), 2,67 (м,1 Н), 1,54 (м, 1 Н), 1,41 (м, 1 Н), 1,20 (м, 6 Н), 0,80 (т, J=7,0 Гц, 3H), МН+ 294. Пример 1. N-гидрокси-N-[(R)-2-(N'-пиридин-2-илгидразинокарбонил)гептил]формамид(2R)-[(бензилоксиформиламино)метил]гептановую кислоту (1,2 ммоль), HOAt (1,3 ммоль), Nпиридин-2-илгидразин (1,2 ммоль) и NMM (5 ммоль) растворяют в ДМФ и обрабатывают EDCI (1,3 ммоль) при комнатной температуре в течение 12 ч. Продукт сочетания N-бензилокси-N-[(R)-2-(N'пиридин-2- илгидразинокарбонил)гептил]формамид выделяют при помощи препаративной ВЭЖХ необработанной реакционной смеси. Полученное соединение подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении над Pd/C в метаноле в течение 1 ч, получая указанное в заголовке соединение. МН+ 295. Получение 9 2-гидразино-5-этилпиримидин К раствору 2-хлор-5-этилпиримидина (0,31 г, 2,2 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют моногидрат гидразина (1,0 мл, 20,6 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при 50 С раствор охлаждают до комнатной температуры и очищают при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,24 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МН+ 139. Получение 10 2-гидразино-4-метилпиримидин К тонкодиспергированной суспензии 2-хлорпиримидина (8,01 г, 69,9 ммоль) в 10:1 смеси Et2O-ТГФ(500 мл) при -30 С по каплям добавляют MeLi (46 мл, 1,6 М в Et2O, 73,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -30 С в течение 30 мин, а затем нагревают до 0 С и перемешивают в течение еще 30 мин. После этого к реакционной смеси добавляют 1:1:20 смесь Н 2 О-НОАс-ТГФ (100 мл) и смесь перемешивают при 0 С в течение 10 мин. Затем к полученной смеси добавляют раствор DDQ (16,7 г, 73,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. После этого смесь разбавляют Et2O (300 мл) и промывают 1 н. водн. NaOH (3 х 100 мл), а затем насыщенным солевым раствором (300 мл). После этого ограническую фазу сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией с применением EtOAc-гексана (1:2) в качестве элюента, получая 6,06 г 2-хлор-4-метилпиримидина (67%) в виде белых кристаллических пластинок. К раствору 2-хлор-4-метилпиримидина (6,06 г, 47,1 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляют моногидрат гидразина (10 мл, 206 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем очищают при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 4,43 г указанного в заголовке соединения (76%) в виде белого твердого вещества. МН+ 125. Получение 11 2-гидразино-4-морфолино-6-метилпиримидин К раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (0,41 г, 2,50 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют морфолин (0,5 мл, 5,73 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляют моногидрат гидразина (1,0 мл, 20,6 ммоль). После этого раствор нагревают до 60 С и перемешивают в течение 16 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и очищают при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,31 г указанного в заголовке соединения (59%) в виде воскообразного белого твердого вещества. МН+ 210.- 28007786 Получение 12 2-гидразино-4-(2,3,4-триметоксифенил) пиримидин К раствору 2-тиометил-4-хлорпиримидина (0,3410 г, 2,12 ммоль) в 1,4-диоксане (21 мл) добавляют 2,3,4-триметоксифенилбороновую кислоту (0,4950 г, 2,33 ммоль) и водн. Na2CO3 (2,3 мл, 2,0 М в воде,4,60 ммоль). Смесь барботируют сухим газообразным азотом в течение 5 мин, а затем добавляютPd(Ph3P)4 (123 мг, 0,106 ммоль). Смесь защищают от света и нагревают при 110 С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией с применением EtOAc-гексана (1:4) в качестве элюента, получая 0,5920 г 2-тиометил-4(2,3,4-триметоксифенил) пиримидина (95%) в виде желтого твердого вещества. К раствору 2-тиометил-4-(2,3,4-триметоксифенил)пиримидина (0,5920 г, 2,02 ммоль) в СН 2 Сl2 (10 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (1,05 г, 6,08 ммоль) и раствор перемешивают в течение 3 ч,после чего он превращается в белую суспензию. Полученную суспензию концентрируют в вакууме и добавляют МеОН (10 мл), а затем моногидрат гидразина (2 мл, 41,2 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч, а затем концентрируют в вакууме приблизительно до половины объема. Смеси дают возможность отстояться в течение 1 ч, полученную твердую фракцию собирают вакуумной фильтрацией и промывают водой. После сушки в вакууме получают 0,3330 г указанного в заголовке соединения (60%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МН+ 277. Получение 13 2-гидразино-4-морфолино-6-трифторметилпиримидин К раствору 2-тиометил-4-хлор-6-трифторметилпиримидина (1,9996 г, 8,75 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют морфолин (1,5 мл, 17,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи, концентрируют в вакууме и полученную белую твердую фракцию собирают вакуумной фильтрацией и промывают водой. К раствору твердой фракции в СН 2 Сl2 (50 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (4,53 г, 26,3 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч, после чего он превращается в белую суспензию. Растворитель удаляют в вакууме, после чего добавляют МеОН (50 мл), а затем моногидрат гидразина(3,0 мл, 61,8 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 ч, а затем концентрируют в вакууме приблизительно до половины объема. После этого к полученной суспензии добавляют воду (100 мл) и образовавшуюся белую твердую фракцию собирают вакуумной фильтрацией. Затем указанную фракцию промывают водой и сушат в вакууме, получая 1,7193 г указанного в заголовке соединения (75%) в виде белого твердого вещества. МН+ 264. Получение 14 2-гидразино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин К смеси этил 2-циклогексанонкарбоксилата (3,00 г, 17,6 ммоль) и сульфата 2-метил-2 тиопсевдомочевины (3,68 г, 13,2 ммоль) добавляют раствор карбоната калия (7,31 г, 52,9 ммоль) в воде(60 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего он превращается в суспензию. Белую твердую фракцию собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме. Смесь твердой фракции в оксихлориде фосфора (20 мл) нагревают при 110 С в закрытой пробирке, после чего она превращается в раствор. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, а затем выливают в колотый лед и воду (300 мл). Смесь энергично перемешивают при 0 С в течение 1 ч, а полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме, получая 1,61 г 2-тиометил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (43%) в виде не совсем белого твердого вещества. К раствору 2-тиометил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,5121 г, 2,39 ммоль) в 10:1 смеси МеОН-НОАс (30 мл) добавляют порошок активированного цинка (500 мг, 7,65 ммоль). Смесь нагревают при 70 С в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Полученный раствор концентрируют в вакууме и сушат азеотропным способом толуолом (50 мл). Остаток распределяют между EtOAc (150 мл) и 1 н. водн. НСl (50 мл), а затем органическую фазу промывают насыщенным водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. После этого органическую фазу сушат над безводнымMgSO4 и концентрируют в вакууме, получая 0,1461 г 2-тиометил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (34%) в виде фиолетового масла. К раствору 2-тиометил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,1461 г, 0,81 ммоль) в СН 2 Сl2 (5 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (0,462 г, 2,68 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего он превращается в суспензию. После этого растворитель удаляют в вакууме, к суспензии добавляют МеОН (5 мл), а затем моногидрат гидразина (1 мл, 20,6 ммоль). После этого раствор нагревают при 50 С и перемешивают в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и очищают при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,1126 г указанного в заголовке соединения (85%) в виде бесцветного масла. МН+ 165. Получение 15 2-гидразино-4-(2-пиридил) пиримидин К раствору 2-амино-4-(2-пиридил) пиримидина (10,10 г, 58,66 ммоль) в 5% водной серной кислоте(200 мл) по порциям в течение 10 мин добавляют нитрат натрия (20,24 г, 293,3 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем его рН доводят до 10, добавляя 6 н. водн.NaOH. После этого полученный раствор экстрагируют 30% изо-PrOH в СНСl3 (10x300 мл), объединенную органическую фазу сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексаном и собирают вакуумной фильтрацией, получая 6,89 г 4-(2-пиридил)пиримид-2-она (68%) в виде твердого вещества бежевого цвета. Смесь 4-(2-пиридил)пиримид-2-она (6,89 г, 39,8 ммоль) в оксихлориде фосфора (30 мл) нагревают при 110 С в течение 90 мин в закрытой пробирке. Затем темно-коричневый раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в колотый лед и воду (500 мл). Смесь энергично перемешивают при 0 С в течение 1 ч, а затем рН доводят до 14, добавляя 6 н. водн. NaOH. Смесь экстрагируют СН 2 Сl2 (2x300 мл), объединенную органическую фазу сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. К раствору остатка в CH2Cl2 (10 мл) и MеОН (30 мл) добавляют моногидрат гидразина (7,0 мл, 144,2 ммоль) и раствор перемешивают в течение 16 ч, после чего появляется белый осадок. Полученную твердую фракцию собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме, получая 2,20 г указанного в заголовке соединения (30%) в виде не совсем белого твердого вещества. МН+ 188. Получение 16(6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)гидразин Раствор 4,6-дихлорпиримидина (300 мг, 2 ммоль), трет-бутилкарбазата (280 мг, 2,1 ммоль) и основания Ханига (453 мкл, 2,6 ммоль) в этаноле (3 мл) перемешивают при 120 С в течение 1 ч в условиях микроволновой печи. После добавления морфолина (700 мкл, 8 ммоль) смесь вновь помещают в такие же условия микроволновой печи еще на 1 ч. В результате выпаривания растворителя в вакууме получают белую твердую фракцию, которую обрабатывают ТФУ (3 мл) в ДХМ (3 мл) в течение 20 мин. После выпаривания растворителя остаток вновь растворяют в метаноле. Обработкой NaHCO3 удаляют возможно оставшиеся следы ТФУ. После фильтрации с последующим упариванием получают остаток, который подвергают очистке при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой для получения (6-морфолин-4 илпиримидин-4-ил)гидразина (200 мг, 1 ммоль, 50%, за 3 стадии) в виде белого твердого вещества. МН+ 196. Альтернативно, данное соединение может быть получено перемешиванием раствора 4,6 дихлорпиримидина (300 мг, 2 ммоль), морфолина (280 мг, 2,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (453 мкл,2,6 ммоль) в этаноле (3 мл) в течение 1 ч. После добавления гидразина (370 мкл, 6 ммоль) смесь перемешивают при 120 С в течение 1 ч в условиях микроволновой печи. После выпаривания растворителя полученное соединение растворяют в ДМСО, а затем подвергают очистке при помощи препаративной ВЭЖХ, получая в результате (6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)гидразин. МН+ 196. Получение 17(2-этиламин-6-трифторметилпиримидин-4-ил)гидразин Раствор (4-хлор-6-трифторметилпиримидин-2-ил)этиламина (100 мг, 0,38 ммоль), гидразина (87 мкл, 3,8 ммоль) в этаноле нагревают при 70 С в течение ночи. После выпаривания растворителя в вакууме получают остаток, который подвергают очистке при помощи препаративной ВЭЖХ, получая (2 этиламин-6-трифторметилпиримидин-4-ил)гидразин (74 мг, 75%). МН+ 256. Получение 18(159 мкл, 1,2 ммоль) в этаноле нагревают до 100 С в течение 1 ч в микроволновом реакторе в течение 20 мин. После выпаривания растворителя получают белую твердую фракцию. Полученную фракцию обрабатывают м-СРВА в ДХМ при комнатной температуре в течение ночи. В результате выпаривания растворителя получают белую твердую фракцию, которую обрабатывают 1-метилпиперазином при 140 С в течение 20 мин в этаноле в условиях микроволновой печи. После выпаривания растворителей получают твердую фракцию, которую обрабатывают ТФУ (3 мл) в ДХМ (3 мл) в течение 20 мин. По окончании взаимодействия большую часть ТФУ и ДХМ удаляют в вакууме. Остаток вновь растворяют в метаноле и обрабатывают твердым NaHCO3 с целью удаления остатка ТФУ до тех пор, пока не прекратится выделение газа. После фильтрации и вакуумного упаривания фильтрата получают остаток, который подвергают очистке при помощи препаративной ВЭЖХ для получения