Новый способ синтеза (7- метокси -1- нафтил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина

007787 Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила и к его применению при промышленном получении агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил) этил]ацетамида. В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом по изобретению, полезно для синтеза агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (II) Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Действительно, он имеет двойственное свойство, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а, с другой стороны, - антагонистом 5-НТ 2C рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе, и в частности при лечении тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологии сердечно-сосудистой системы,патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описаны в заявке на европейский патент ЕР 0 447 285. В связи с ценными фармацевтическими свойствами этого соединения является важным получать его при помощи эффективного способа промышленного синтеза, который легко заменимый в промышленном масштабе и обеспечивает получение агомелатина с высоким выходом и очень хорошей степенью очистки. В заявке на патент ЕР 0 447 285 описано получение агомелатина посредством восьми стадий, исходя из 7-метокси-1-тетралона, что обеспечивает, в среднем, выход меньше чем 30%. В этом способе предусматривается взаимодействие этилбромацетата с последующей ароматизацией и омылением, что приводит к образованию соответствующей кислоты, которую потом превращают в ацетамид и затем дегидратируют, получая (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил, который после этого восстанавливают, и затем конденсируют ацетилхлорид. В частности, получение (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила осуществляют при помощи шести стадий реакций, и при смещении к осуществлению способа в промышленном масштабе быстро выявляются трудности его выполнения, вызванные в большинстве случаев сложностями воспроизводимости первой стадии, которая предусматривает воздействие этилбромацетата на 7-метокси-1-тетралон в соответствии с реакцией Реформатского с получением этил (7-метокси-3,4-дигидро-1(2H)-нафталинилиден)этаноата. Кроме того, последующая стадия ароматизации этил (7-метокси-3,4-дигидро-1(2H)-нафталинилиден)этаноата очень часто осуществляется не полностью, что приводит к образованию, после омыления,смеси продуктов, которую сложно очистить. В литературе описано получение (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила в три стадии, исходя из 7-метокси-1-тетралона, путем обработки LiCH2CN с последующим дегидрированием с DDQ (2,3-хлор-5,6-дициано-1,5-бензохинон) и, в заключение, дегидратацией в кислой среде (Synthetic Communication, 2001,34(1), 621-629). Общий выход является посредственным (76%), однако, и в особенности применениеDDQ в реакции дегидрирования и нагревание в колбе с обратным холодильником с бензолом, которые необходимы на третьей стадии, не соответствуют промышленным требованиям относительно затрат и окружающей среды. Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, который приводит к получению агомелатина чистоты, совместимой с его применением в качестве фармацевтически активного компонента, и этот способ воспроизводим и не требует трудоемкой очистки. Альтернативно по отношению к трудностям, которые встречаются при осуществлении способа,описанного в заявке на патент ЕР 0 447 285, осуществляют ароматизацию субстрата, что не требует жестких условий, и обеспечивают реагенты, совместимые с промышленными требованиями относительно используемых затрат и окружающей среды. Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, который предоставляет возможность получения (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила воспроизводимым способом, который не-1 007787 требует трудоемкой очистки. В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) подвергают взаимодействию с катализатором гидрирования в присутствии аллильного соединения,получая соединение формулы (I) после фильтрации и удаления растворителя путем выпаривания,где соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества после перекристаллизации,причем "аллильное соединение" понимают как любую молекулу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, которая может дополнительно содержать 1-5 атомов кислорода, и содержащую по крайней мере одну группу -СН 2-СН=СН 2. Предпочтительно реакцию осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом или ксилолом, и более предпочтительно с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом. Предпочтительно используемый катализатор представляет собой катализатор или в виде оксида,или на подложке, такой как, например, палладий, платина, никель, Al2O3, и более предпочтительно палладий. Предпочтительно используют 1-20% палладия на угле, и наиболее предпочтительно 5 или 10% палладия на угле. Предпочтительно палладий на угле используют в количестве в интервале от 1 до 10% по весу катализатора относительно веса субстрата, и более предпочтительно 5%. Предпочтительно используемый акцептор водорода представляет собой аллильное соединение, и более предпочтительно аллилакрилат или аллилглицидильный простой эфир. Предпочтительный аллилакрилат в способе в соответствии с изобретением представляет собой аллилметакрилат. Этот способ представляет особый интерес в связи со следующими основаниями. Применение катализатора гидрирования в присутствии аллильного соединения полностью совместимо с промышленными требованиями относительно затрат и окружающей среды, в отличие от хинонов,которые используются в настоящее время. Более того, он обеспечивает получение исключительно соединения формулы (I), в частности без соответствующего восстановленного продукта формулы (IV) в промышленном масштабе. В заключение, наблюдаемые степени превращения являются высокими, превышающими 90%. Таким образом полученное соединение формулы (I), при необходимости, может быть подвергнуто восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом для получения агомелатина. Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Пример 1. (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил. В реактор объемом 670 л вносили 12,6 кг 5% палладия на угле в толуоле, который нагревали с обратным холодильником; затем добавляли 96,1 кг (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила,растворенного в толуоле, а также 63,7 кг аллилметакрилата. Дальше реакцию проводили в колбе с обратным холодильником и затем осуществляли парофазную хроматографию. После того как все исходные вещества исчезали, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали. После удаления толуола путем выпаривания полученный твердый остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20), получая указанный в заглавии продукт при выходе 91% и с химической чистотой, превышающей 99%. Точка плавления: 83 С.-2 007787 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I) подвергают взаимодействию с катализатором гидрирования в присутствии аллильного соединения,получая соединение формулы (I) после фильтрации и удаления растворителя путем выпаривания,где соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества после перекристаллизации,причем "аллильное соединение" понимают как любую молекулу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, которая может дополнительно содержать 1-5 атомов кислорода, и содержащую по крайней мере одну группу -СН 2-СН=СН 2. 2. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом. 3. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что катализатор гидрирования представляет собой палладий. 4. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что катализатор гидрирования представляет собой 5% палладий на угле. 5. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что применяемое количество катализатора гидрирования составляет 5% по весу катализатора относительно веса субстрата. 6. Способ синтеза агомелатина, исходя из соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают путем способа синтеза в соответствии с любым из пп.1-5 и подвергают восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом.