Ацильные производные, используемые для лечения опосредованных vla-4 расстройств

006301 Перекрестная ссылка родственных заявок Приоритет данной заявки соответствует приоритетам заявок US60/116,923, поданной 22 января 1999 г., и US60/160,999, поданной 21 октября 1999 г., описание которых в полном объеме включено здесь в качестве ссылки. Предпосылки изобретения Область изобретения Данное изобретение относится к соединениям, ингибирующим адгезию лейкоцитов, и в частности адгезию лейкоцитов, опосредованную VLA-4. Литературные ссылки Следующие публикации, патенты и патентные заявки цитируются в этой заявке в виде номеров,указанных в виде верхних индексов: 1Hemler и Takada, публикация Европейской патентной заявки 330506, опубликована в августе 30, 1989 2Kogan, et al., патент США 5510332, опубликован 23 апреля, 1996 30 Публикация международной патентной заявкиWO 96/01644. Все вышеуказанные публикации, патенты и патентные заявки включены здесь в их полном объеме в качестве ссылок в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно или отдельно указаны для включения в качестве ссылки в ее полном объеме. Уровень техникиHemler и Takada1, является членом 1 интегринового семейства рецепторов поверхности клетки, каждый из которых состоит из двух субъединиц, цепии цепи . Имеется по крайней мере девять 1 интегринов, все содержащие одну и ту же 1 цепь и каждый имеющий различнуюцепь. Все эти девять рецепторов связывают различный комплемент разных молекул клеточного матрикса, таких как фибронектин,ламинин и коллаген. VLA-4, например, связывается с фибронектином. VLA-4 также связывается с нематричными молекулами, которые экспрессируются эндотелиальными и другими клетками. Эти нематричные молекулы включают в себя VCAM-1, который экспрессируется на цитокин-активирующихся эндотелиальных клетках пупочной вены человека в культуре этих клеток. Различные эпитопы VLA-4 ответственны за фибронектин и VCAM-1 связывающую активность и каждая активность, как было показано, независимо ингибируется. Межклеточная адгезия, опосредованная VLA-4 и другими рецепторами поверхности клетки, связана с рядом воспалительных реакций. На участке поражения или другого воспалительного влияния активированные эндотелиальные клетки сосудов экспрессируют молекулы, которые являются адгезивными для лейкоцитов. Механизмы лейкоцитарной адгезии к эндотелиальным клеткам включают, в частности,-1 006301 распознавание и связывание рецепторов клеточной поверхности лейкоцитов с соответствующими молекулами клеточной поверхности эндотелиальных клеток. При связывании лейкоциты мигрируют сквозь стенку кровеносного сосуда, проникая в поврежденный участок, и высвобождают химические медиаторы для борьбы с инфекцией. В качестве обзоров по рецепторам адгезии иммунной системы см., например,Springer3 и Osbom4. Воспалительные заболевания мозга, такие как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит(ЭАЭ), рассеянный склероз (PC) и менингит, являются примерами расстройств центральной нервной системы, в которых механизм эндотелиальной/лейкоцитарной адгезии приводит к разрушению других здоровых тканей мозга. У больных такими воспалительными заболеваниями большое число лейкоцитов мигрируют через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Лейкоциты высвобождают токсичные медиаторы,что вызывает обширное поражение ткани, приводящее к ослаблению нервной проводимости и параличу. В других органных системах также встречается поражение ткани посредством механизма адгезии,что приводит к миграции или активации лейкоцитов. Например, было показано, что первичный инсульт,сопровождающий ишемию миокарда сердечной ткани, может быть в дальнейшем осложнен путем проникновения лейкоцитов в пораженную ткань, вызывая еще дальнейший инсульт (Vedder et al.5). Другие воспалительные состояния, опосредованные механизмом адгезии, включают, например, астму 6-8, болезнь Альцгеймера, атеросклероз 9-10, деменцию при СПИДе 11, диабет 12-14 (включая острый юношеский диабет),воспалительные заболевания кишечника 15 (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона),рассеянный склероз 16-17, ревматоидный артрит 18-21, воспалительные состояния при пересадке ткани, метастазы опухоли 23-28, менингит, энцефалит, инсульт и другие мозговые травмы, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз, ишемию миокарда и острое лейкоцитарно-опосредованное поражение легкого,такое как встречается при респираторном дистресс-синдроме у взрослых. С точки зрения вышеизложенного, анализы по определению уровня VLA-4 в биологических пробах, содержащих VLA-4, могли бы быть использованы, например, для диагностики состояний, опосредованных VLA-4. Кроме того, несмотря на эти успехи в понимании лейкоцитарной адгезии, специалистами только недавно было предложено применение ингибиторов адгезии при лечении воспалительных заболеваний мозга и других воспалительных состояний 29-30. Настоящее изобретение касается этих и других объектов. Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям, которые связываются с VLA-4. Такие соединения могут использоваться, например, для анализа на присутствие VLA-4 в пробе и в фармацевтических композициях для ингибирования клеточной адгезии, опосредованной VLA-4, например, связывая VCAM-1 иVLA-4. Соединения по данному изобретению имеют связывающую афинность к VLA-4, как это выражено с помощью IC50, равной около 15 мкМ или менее (измерено, как описано в примере А, ниже). Таким образом, изобретение относится к соединению формулы Iа и/или Ib где в формуле Ia R1 и R2 вместе с атомом углерода и W, к которым они, соответственно, присоединены,объединены с образованием арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, содержащей по крайней мере пять атомов в арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группе и необязательно содержащей или дополнительно содержащей в случае гетероарильной и гетероциклильной групп 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероарильная или гетероциклильная группа представляет собой моноциклил; в формуле Ib R1 и R2 вместе с атомом углерода и W', к которым они, соответственно, присоединены,объединены с образованием циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группы, содержащей по крайней мере пять атомов в циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группе и необязательно содержащей или дополнительно содержащей в случае гетероциклильной группы 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероциклильная группа представляет собой моноциклил; и далее, где указанная арильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероарильная или гетероциклильная группа формулы Iа или Ib необязательно замещена на любом атоме кольца, способного к замещению, 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, замещенный амино,амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, оксо, карбоксил, циклоалкил, замещенный циклоалкил,гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил,-2 006301 тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси,гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино,-OS(О)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(O)2 гетероарил, -OS(О)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил,-OSO2-NRR, где каждый R независимо представляет водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(O)2 замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(O)2-замещенный арил, -NRS(O)2-гетероарил, -NRS(O)2 замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(O)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NRалкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-apил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклил, -NRS(O)2-NRзамещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, -N[S(O)2-R']2 и -N[S(O)2-NR']2,где каждый R' независимо выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;R3 представляет собой -(CH2)x-Ar-R9, где Аr представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; R9 выбран из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, тиоамидино, тиокарбониламино, аминосульфониламино, аминосульфонилокси, аминосульфонил, оксисульфониламино и оксисульфонил; х представляет собой целое число от 0 до 4;R4 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил или, необязательно, R4 и R1, или R4 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием гетероарильной, замещенной гетероарильной, гетероциклильной или замещенной гетероциклильной группы;X выбран из группы, включающей гидроксил, алкокси, замещенный алкокси, алкенокси, замещенный алкенокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, циклоалкенокси, замещенный циклоалкенокси, арилокси, замещенный арилокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси,замещенный гетероциклилокси и -NR"R", где каждый R" независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил; и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли; и далее где соединение формулы Iа и/или Ib обладают связывающей афинностью к VLA-4, как это выражено с помощью IC50, равной около 15 мкМ или менее. В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы IIа илиR3 представляет собой -(СН 2)x-Ar-R9, где Аr представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; R9 выбран из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, аминоа-3 006301 цил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, тиоамидино, тиокарбониламино, аминосульфониламино, аминосульфонилокси, аминосульфонил, оксисульфониламино и оксисульфонил; х представляет собой целое число от 0 до 4;R3' выбран из группы, включающей водород, изопропил, -CH2Z, где Z выбран из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, алкил, алкокси, арилокси, арил, арилоксиарил, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксил-циклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил; карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный арил, замещенный арилокси, замещенный арилоксиарил, замещенный циклоалкил,гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил; кольцо А и кольцо В независимо образуют гетероарильную или замещенную гетероарильную группу, содержащую два атома азота в гетероарильном кольце;R6 выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил,замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, и -SO2R10, где R10 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил; или необязательно, один из R4 и кольца А, R4 и R5, R4 и R6 или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены с образованием гетероциклильного или замещенного гетероциклильного кольца; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям; и при условии, что кольцо В не образует 6-амино или замещенную аминопиримидин-4-ил группу. В другом предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулыR3 представляет собой -(СН 2)x-Ar-R9, где Аr представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; R9 выбран из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, тиоамидино, тиокарбониламино, аминосульфониламино, аминосульфонилокси, аминосульфонил, оксисульфониламино и оксисульфонил; х представляет собой целое число от 0 до 4;R и R6, R5 и R8 или R6 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием гетероциклильной, замещенной гетероциклильной, гетероарильной или замещенной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных атомов гетерокольца, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;R7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;R16 и R17 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген; иb равно 1 или 2; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям. В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы IVa где R1 и R2 вместе с атомом углерода и W, к которым они, соответственно, присоединены, объединены с образованием гетероарильной группы, включающей два атома азота в гетероарильном кольце; и далее, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена на любом атоме кольца, способного к замещению, 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, замещенный амино, амидино, алкил амидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, оксо, карбоксил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещен-5 006301 ный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил,тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил,замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -OS(O)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(О)2 гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил,-OS(O)2-NRR, где каждый R независимо представляет водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(O)2 замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(О)2-замещенный арил, -NRS(O)2-гетероарил, -NRS(O)2 замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(О)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NRалкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-арил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклил, -NRS(O)2-NRзамещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, -N[S(O)2-R']2 и -N[S(O)2-NR']2,где каждый R' независимо выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;R13 выбран из группы, включающей водород, C1-10 алкил, Сy и C1-10 алкил, где алкил необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ra; и Сy необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rb;R14 выбран из группы, включающей водород, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, Сy, Cy-C1-10 алкил, Сy-С 2-10 алкенил и Сy-C2-10 алкинил, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из фенила и Rx, и Сy необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ry; или R13, R14 и атомы, к которым они присоединены, образуют моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;R15 выбран из группы, включающей C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил, арил-C1-10 алкил,гетероарил, гетероарил-C1-10 алкил, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rx, и арил и гетероарил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ry; или R14, R15 и углерод, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное моно- или бициклилильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;Ra выбран из группы, включающей Сy и группы, выбранные из Rx, где Сy необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rc;Rb выбран из группы, включающей Ra, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил C1-10 алкил, гетероарил C1-10 алкил, где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил необязательно замещены группой, независимо выбранной из Rc;Rd и Re независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинил, Сy и Сy C1-10 алкила, где алкил, алкенил, алкинил и Сy необязательно замещены от одного до четырех заместителями,независимо выбранными из Rc; или Rd и Re вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;Rf и Rg независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, Сy и Cy-C1-10 алкила, где Сy необязательно замещен C1-10 алкилом; или Rf и Rg вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо из 5-7 членов, содержащие 0-2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;Rh выбран из группы, включающей водород, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, циано, арил,арил C1-10 алкил, гетероарил, гетероарил C1-10 алкил, и -SO2Ri; где алкил, алкенил, и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ra; и арил и гетероарил каждый необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rb;Ri выбран из группы, включающей C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил и арил; где алкил, алкенил,алкинил и арил каждый необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rc;Ry выбран из группы, включающей Rx, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил C1-10 алкил, гетероарил C1-10 алкил, циклоалкил, гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил и арил каждый необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rx; Сy представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;m представляет собой целое число от 1 до 2;n представляет собой целое число от 1 до 10;X' выбран из группы, включающей -С(О)ORd, -Р(О)(ORd)(ORe), -Р(O)(Rd)(ORe), -S(O)mORd,-C(O)NRdRh и -5-тетразолил; и его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям; и далее, где соединение формулы IV имеет связывающую афинность к VLA-4, как это выражено с помощью IС 50, равной около 15 мкМ или менее; при условии, что в случае, когда R1 и R2 вместе с атомом углерода и W, к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением 2-арилпиримидин-4-ильной группы и R14 представляет собой водород, тогда R15 не является алкилом из 1 до 6 углеродных атомов, необязательно замещенным гидроксилом; и в случае, когда R1 и R2 вместе с атомом углерода и W, к которым они, соответственно,присоединены, объединены с получением 5-арилпиразин-2-ильной группы и R14 представляет собой водород, тогда R15 не является 4-гидроксибензилом. В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы Va, Vc,Vd, Ve или VfR7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;R16 и R17 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген; иb равно 1 или 2; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям. В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы VIa и/или VIb где в формуле VIa, R1 и R2 вместе с атомом углерода и W, к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, включающей по крайней мере пять атомов в арильной, циклоалкенильной, гетероарильной или гетероциклильной группе и необязательно включающей или дополнительно включающей в случае гетероарильной и гетероциклильной групп 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород,азот и серу, и где гетероарильная или гетероциклильная группа представляет собой моноциклил; в формуле VIb R1 и R2 вместе с атомом углерода и W', к которым они, соответственно, присоединены, объединены с получением циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группы, включающей по крайней мере пять атомов в циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группе и необязательно включающей или дополнительно включающей в случае гетероциклильной группы 13 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, и где гетероциклильная группа представляет собой моноциклил; и далее, где указанная арильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероарильная или гетероциклильная группа формулы VIa или VIb необязательно замещена на любом атоме кольца, способного к замещению, 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, замещенный амино,амидино, алкил амидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбонил-амино,аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, оксо, карбоксил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино,-OS(O)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(О)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(O)2 гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил,-OSO2-NRR, где каждый R независимо представляет водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(О)2 замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(О)2-замещенный арил, -NRS(О)2-гетероарил, -NRS(O)2 замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(O)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NRалкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-apил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклил, -NRS(О)2-NRзамещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, -N[S(O)2-R']2 и -N[S(O)2-NR']2,-8 006301 где каждый R' независимо выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;R23 выбран из группы, включающей водород, C1-10 алкил необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ra' и Сy, необязательно замещенных от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rb';R24 выбран из группы, включающей Ar1-Ar2-C1-10 алкил, Аr1-Ar2-C2-10 алкенил, Ar1-Ar2-C2-10 алкинил,где Аr1 и Аr2 независимо представляют арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rb'; алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ra';R25 выбран из группы, включающей водород, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил, арил C1-10 алкил, гетероарил, и гетероарил C1-10 алкил, где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, выбранными из Ra', и арил и гетероарил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rb';Ra' выбран из группы, включающей Сy, -ORd', -NO2, галоген-S(O)mRd', -SRd', -S(O)2ORd',-S(O)mNRd'Re', -NRd'Re', -O(CRf'Rg')nNRd'Re', -C(O)Rd', -CO2Rd', -CO2(CRf'Rg')nCONRd'Re', -OC(O)Rd', -CN,-C(O)NRd'Re', -NRd'C(О)Re', -ОС(О)NRd'Re', -NRd'C(O)ORe', -NRd'C(O)NRd'Re', -CRd'(N-ORe'), СF3 и -ОСF3; где Сy необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rc;Rb' выбран из группы, включающей Ra', C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил C1-10 алкил, гетероарил C1-10 алкил, где алкил, алкенил, арил, гетероарил необязательно замещены группой, независимо выбранной из Rc';Rd' и Re' независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, Сy и Сy C1-10 алкила, где алкил, алкенил, алкинил и Су необязательно замещены от одного до четырех заместителями,независимо выбранными из Rc'; или Rd' и Re' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;Rf' и Rg' независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила, Сy и Cy-C1-10 алкила; или Rf' и Rg' вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 гетероатома,независимо выбранные из кислорода, серы и азота;Rh' выбран из группы, включающей водород, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, циано, арил,арил C1-10 алкил, гетероарил, гетероарил C1-10 алкил, или -SO2Ri'; где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Ra'; и арил и гетероарил каждый необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из Rb';Ri' выбран из группы, включающей C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил и арил; где алкил, алкенил, алкинил и арил каждый необязательно замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из R6; Сy представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;m представляет собой целое число от 1 до 2;n представляет собой целое число от 1 до 10; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям; и далее, где соединения формулы VIa и/или VIb имеют связывающую афинность к VLA-4, как это выражено с помощью IC50, равной около 15 мкМ или менее. В другом предпочтительном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулыR7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген;R16 и R17 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, замещенный амино, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и галоген; иb равно 1 или 2; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям. Наиболее предпочтительно данное изобретение относится к соединениям формулы А, В, С или D где R5 выбран из группы, включающей алкил, арил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, аминокарбониламино, галогена, нитро, гидроксила и C1-6 алкокси;R6 выбран из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, нитро, гидроксила, алкокси, арила, гетероарила и аминокарбониламино; каждый из R7 и R8 выбран из группы, включающей водород, алкил и галоген;R11 и R11' независимо выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил,арил и гетероарил, где каждая из этих групп необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, гидроксизамещенного алкила, циклоалкила, арила, галогена, нитро, циано, гидроксила и алкокси,и где R11 и R11' объединены с образованием гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 заместителями,выбранными из алкила;R16 выбран из группы, включающей водород, галоген, алкокси, арил, амино, алкил, циклоалкил и гетероарил, где каждая из групп алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещена 1-3 группами, и аминогруппа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из алкила, циклоалкила,арила и гетероарила, где каждая из этих групп в свою очередь необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила и гидрокси;R18 выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, нитро, где каждая из групп алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из алкила, гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, галогена, нитро, циано, алкокси, гидроксила, циклоалкила, арила, амино, арилокси и амино, необязательно замещенного 1 или двумя группами, выбранными из алкила, гетероарилзамещенного алкила, арилзамещенного алкила, циклоалкила;R20 выбран из группы, включающей водород, арил, алкил, гетероарил и галоген, где каждая из групп арил, алкил и гетероарил необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, алкила, галогена, нитро, гидроксила, алкокси и аминокарбониламино; Х выбран из группы, включающей гидроксил, C1-6 алкокси, и -NR"R", где каждый R" независимо выбран из группы, включающей водород и алкил; х представляет собой целое число от 0 до 2;b равно 1 или 2; где алкил определен как алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода; алкокси определен как O-алкил; циклоалкил определен как циклическая алкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода, содержащая единственное циклическое кольцо; гетероцикл определен как насыщенная или ненасыщенная группа, содержащая одно кольцо или поликонденсированные кольца с от 1 до 10 атомами углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранные из группы, включающей азот, серу или кислород, где в конденсированной кольцевой системе одно или несколько колец могут быть арильными или гетероарильными; арил определен как ароматическая карбоциклической группа, содержащая от 6 до 14 атомов углерода; и гетероарил определен как ароматическая карбоциклическая группа, содержащая от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из кислорода, азота и серы,или его оксиды; и их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям. Еще более предпочтительно соединение по изобретению представлено формулой В или формулойD. Также предпочтительными являются соединения, в которых R9' или R9" представляет собой-ОС(О)N(СН 3)2. Кроме этого, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы А, В, С или D. Фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения болезненных состояний,опосредованных VLA-4 или лейкоцитарной адгезией. Такие болезненные состояния включают, например, астму, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменцию при СПИДе, диабет (включая острый юношеский диабет), воспалительные заболевания кишечника (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные состояния при пересадке ткани, метастазы опухоли, менингит, энцефалит, инсульт и другие мозговые травмы, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз, ишемию миокарда и острое лейкоцитарно-опосредованное поражение легкого, такое как встречается при респираторном дистресс-синдроме у взрослых. Другие болезненные состояния включают, но не ограничиваются ими, воспалительные состояния,такие как узелковая эритема, аллергический конъюнктивит, ретробульбарный неврит, увеит, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, артропатический псориаз, васкулит, синдром Рейтера, системная красная волчанка, прогрессивный системный склероз, полимиозит, дерматомиозит, грануломатоз Вегенера, аортит, саркоидоз, лимфоцитопения, временный артериит, перикардит, миокардит, застойная недостаточность сердца, узелковый полиартрит, синдромы гиперчувствительности, аллергия, гиперэозинофильные синдромы, синдром Черджа-Страусса, хроническое абструктивное легочное заболевание,гиперчувствительный пневмонит, хронический активный гепатит, интерстициальный цистит, автоиммунная эндокринная недостаточность, первичный билиарный цирроз печени, автоиммунная апластическая анемия, хронический персистирующий гепатит и тиреоидит. Предпочтительные соединения по данному изобретению включают такие, как приведены в таблицах далее: Таблица I Таким образом, данное изобретение также относится к каждому из следующих соединений:N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(3-пиридил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(2,6-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(4-пиридил)пиримидин-4-ил)-L-4-(3-гидроксиметилфенил) фенилаланин,N-(2-(N-этил-N-изопропиламино)-5-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-(2,3-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-этиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2-цианофенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-изопропиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(3-пиридил) фенилаланин,N-(2-(N,N-бис-(2-гидроксиэтил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2-цианофенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-5-(2-цианофенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6 дифторфенил)фенилаланин,N-(2-(N-этил-N-изопропиламино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(о-толил) фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-(4-хлорфенил)амино)-5-(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6 диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-(2-фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-гексиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-изопропиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-трет-бутиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,N-(5-(N-этил-N-изопропиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-(2-(4-пиридил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-(2-фенилэтил)амино)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-гексиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-изопропиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-трет-бутиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(N-этил-N-изопропиламино)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(N-метил-N-(2-(4-пиридил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил) фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-циклогексиламино)-5-этилпиримидин-4-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,N-(N-(4-(N,N-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-L-тирозин,N-(4-(N,N-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси) фенилаланин,трет-бутиловый эфир N-(4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-L-4-(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланина,N-[4-(2-(3-метилфениламинокарбониламино)этиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-L-4(N,N-диметилкарбамилокси)фенилаланин,N-(4-(N,N-ди-н-гексиламино)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-L-4-(N-метилпиперазин-1-илкарбонилокси)фенилаланин,N-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(2-(N-циклогексил-N-метиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(5-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,N-(2-(N-метил-N-пропиламино)-5-(2-толил)пиримидин-4-ил)-L-4-(2,6-диметоксифенил)фенилаланин,этиловый эфир N-(3-хлорпиразин-2-ил)-L-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илкарбониламино]фенилаланина,и их фармацевтически приемлемым солям.- 21006301 Подробное описание изобретения Как указано выше, данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют лейкоцитарную адгезию, и, в частности, лейкоцитарную адгезию, опосредованную VLA-4. Однако перед более подробным описанием данного изобретения, сначала будут определены нижеперечисленные термины. Определения Как здесь используется, "алкил" относится к алкильным группам, предпочтительно содержащим от 1 до 10 углеродных атомов и более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов. Этот термин подтвержден примерами групп, таких как метил, трет-бутил, н-гептил, октил и тому подобное."Замещенный алкил" относится к алкильной группе, содержащей предпочтительно от 1 до 10 углеродных атомов, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксил-циклоалкил,карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил,карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -OS(O)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(О)2 замещенный арил, -OS(O)2-гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(О)2 замещенный гетероциклил, -OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(О)2-алкил,-NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(O)2-замещенный арил, -NRS(O)2-гетероарил,-NRS(O)2-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(O)2-замещенный гетероциклил,-NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(О)2-NR-арил, -NRS(О)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклил,-NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино,моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклиламино,моно- и дизамещенный гетероциклиламино, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и замещенные алкильные группы, включающие аминогруппы, защищенные обычными защитными группами, такими как Вос, Cbz, формил и тому подобное, или алкильные/замещенные алкильные группы, замещенные-SO2-алкилом, -SO2-замещенным алкилом, -SO2-алкенилом, -SO2-замещенным алкенилом, -SO2 циклоалкилом, -SO2-замещенным циклоалкилом, -SO2-арилом, -SO2-замещенным арилом, -SO2 гетероарилом, -SO2-замещенным гетероарилом, -SO2-гетероциклилом, -SO2-замещенным гетероциклилом и -SO2NRR, где R представляет собой водород или алкил."Ациламино" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил,гетероциклил, замещенный гетероциклил, и где каждый R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил,гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, такие, как определены здесь."Тиокарбониламино" относится к группе -C(S)NRR, где каждый R независимо выбран из группы,включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, где каждый R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное кольцо, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил,замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, такие, как определено здесь."Алкенил" относится к алкенильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 10 углеродных атомов и более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов, и имеющей по крайней мере 1 и предпочтительно 1-2 участка алкенильной ненасыщенности."Замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино,ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбонил-амино, окситиокарбониламино, -OS(O)2-алкил, -OS(O)2 замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(O)2-гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил, -OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(О)2-алкил, -NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(O)2 замещенный арил, -NRS(О)2-гетероарил, -NRS(O)2-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил,-NRS(O)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(О)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2NR-арил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино,моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно-и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы,включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил,гетероциклил, замещенный гетероциклил и замещенные алкенильные группы имеющие аминогруппы защищенные обычными защитными группами, такими как Воc, Cbz, формил и тому подобное, или алкинильные, замещенные алкинильные группы замещенные -SO2-алкилом, -SO2-замещенным алкилом,-SО 2-алкенилом, -SО 2-замещенным алкенилом, -SO2-циклоалкилом, -SO2-замещенным циклоалкилом,-SО 2-арилом, -SO2-замещенным арилом, -SО 2-гетероарилом, -SO2-замещенным гетероарилом, -SО 2 гетероциклилом, -SO2-замещенным гетероциклилом и -SO2NRR, где R представляет собой водород или алкил."Алкинил" относится к алкинильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 10 углеродных атомов, и более предпочтительно от 3 до 6 углеродных атомов и имеющих по крайней мере, 1 и предпочтительно 1-2 участка алкинильной ненасыщенности."Замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, содержащим от 1 до 5 заместителей,выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино,ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокар- 23006301 бониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклическую группу, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -OS(O)2 алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(О)2-гетероарил,-OS(O)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил, -OSO2NRR, где R представляет водород или алкил, -NRS(О)2-алкил, -NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2 арил, -NRS(O)2-замещенный арил, -NRS(О)2-гетероарил, -NRS(O)2-замещенный гетероарил, -NRS(О)2 гетероциклил, -NRS(O)2-замещенный гетероциклил, -NRS(О)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-арил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NRзамещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино,моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно- и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители,выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и замещенные алкинильные группы,имеющие аминогруппы, защищенные обычными защитными группами, такими как Воc, Cbz, формил и тому подобное, или алкинильные/замещенные алкинильные группы, замещенные -SO2-алкилом, -SO2 замещенным алкилом, -SO2-алкенилом, -SO2-замещенным алкенилом, -SO2-циклоалкилом, -SO2 замещенным циклоалкилом, -SO2-apилом, -SO2-замещенным арилом, -SO2-гетероарилом, -SO2 замещенным гетероарилом, -SO2-гетероциклилом, -SO2-замещенным гетероциклилом и -SO2NRR, где R представляет собой водород или алкил."Тиоамидино" относится к группе RSC(=NH)-, где R представляет собой водород или алкил."Замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждая R группа независимо выбрана из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -SO2-алкил, -SO2-замещенный алкил, -SO2 алкенил, -SO2-замещенный алкенил, -SO2-циклоалкил, -SO2-замещенный циклоалкил, -SO2-арил, -SO2 замещенный арил, -SO2-гетероарил, -SO2-замещенный гетероарил, -SO2-гетероциклил, -SO2-замещенный гетероциклил, при условии, что обе R группы не являются водородом; или R группы вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо.-NR (О)-замещенный циклоалкил, -NRc(О)алкенил, -NRc(О)-замещенный алкенил, -NRc(O)алкинил,-NRc(О)-замещенный алкинил, -NRc(O)арил, -NRc(O)-замещенный арил, -NRc(О)гетероарил,-NRc(О)-замещенный гетероарил, -NRc(О)гетероциклил и -NRc(О)-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил,алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как здесь определено."Аминосульфонил" относится к группам -NRSO2 алкил, -NRSO2-замещенный алкил,-NRSO2 циклоалкил, -NRSO2 замещенный циклоалкил, -NRSO2 алкенил, -NRSO2 замещенный алкенил,-NRSO2-алкинил,-NRSO2 замещенный алкинил,-NRSO2apил,-NRSO2 замещенный арил,-NRSO2 гетероарил, -NRSO2 замещенный гетероарил, -NRSO2 гетероциклил и -NRSO2 замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как здесь определено.-NR (О)O-алкенил, -NRc(O)O-замещенный алкенил, -NRc(О)О-алкинил, -NRc(О)О-замещенный алкинил,-NRc(O)O-циклоалкил, -NRc(О)О-замещенный циклоалкил, -NRc(О)O-арил, -NRc(О)О-замещенный арил,-NRc(O)O-гетероарил, -NRc(О)О-замещенный гетероарил, -NRc(O)O-гетероциклил и -NRc(О)Озамещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил,алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил,- 24006301 арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил,такие как определено здесь."Аминосульфонилокси" относится к группам -NRSO2O-алкил, -NRSO2 О-замещенный алкил,-NRSO2 О-алкенил, -NRSO2O-замещенный алкенил, -NRSО 2 О-алкинил, -NRSO2O-замещенный алкинил,-NRSO2O-циклоалкил, -NRSO2 О-замещенный циклоалкил, -NRSO2O-арил, -NRSO2 О-замещенный арил,-NRSO2O-гетероарил, -NRSO2 О-замещенный гетероарил, -NRSO2O-гетероциклил и -NRSO2O-зaмeщeнный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил,замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Оксикарбониламино" относится к группам -OC(O)NH2, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-алкил, -ОС(О)NRзамещенный алкил, -OC(O)NR-алкенил, -ОС(О)NR-замещенный алкенил, -ОС(О)NR-алкинил,-ОС(О)NR-замещенный алкинил, -ОС(О)NR-циклоалкил, -ОС(О)NR-замещенный циклоалкил,-ОС(О)NR-арил, -ОС(О)NR-замещенный арил, -ОС(O)NR-гетероарил, -ОС(О)NR-замещенный гетероарил, -OC(O)NR-гетероциклил и -ОС(О)NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород, алкил или где каждый R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Окситиокарбониламино" относится к группам -OC(S)NH2, -OC(S)NRR, -ОС(S)NR-алкил,-ОС(S)NR-замещенный алкил, -ОС(S)NR-алкенил, -ОС(S)NR-замещенный алкенил, -OC(S)NR-алкинил,-ОС(S)NR-замещенный алкинил, -ОС(S)NR-циклоалкил, -ОС(S)NR-замещенный циклоалкил, -ОС(S)NRарил, -OC(S)NR-замещенный арил, -ОС(S)NR-гетероарил, -ОС(S)NR-замещенный гетероарил,-ОС(S)NR-гетероциклил и -ОС(S)NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород, алкил или где каждый R вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Оксисульфониламино" относится к группам -OSO2NH2, -OSO2NRR, -ОSO2NR-алкил, -OSO2NRзамещенный алкил, -OSO2NR-алкенил, -OSO2NR-замещенный алкенил, -OSO2NR-алкинил, -OSO2NRзамещенный алкинил, -ОSO2NR-циклоалкил, -OSO2NR-замещенный циклоалкил, -OSO2NR-арил,-OSO2NR-замещенный арил, -OSO2NR-гетероарил, -OSO2NR-замещенный гетероарил, -OSO2NRгетероциклил и -OSO2NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород алкил или где каждый R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо и где алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Аминокарбониламино" относится к группам -NRc(O)NRR, -NRc(O)NR-алкил, -NRс(О)NR-замещенный алкил, -NRс(О)NR-алкенил, -NRс(О)NR-замещенный алкенил, -NRс(О)NR-алкинил, -NRс(O)NRзамещенный алкинил, -NRс(О)NR-арил, -NRс(О)NR-замещенный арил, -NRc(O)NR-циклоалкил,-NRс(О)NR-замещенный циклоалкил, -NRс(О)NR-гетероарил и -NRс(О)NR-замещенный гетероарил,-NRс(О)NR-гетероциклил и -NRc(О)NR-замещенный гетероциклил, где каждый R независимо представляет водород, алкил или где каждый R вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, а также где одна из аминогрупп защищена обычными защитными группами, такими как Воc, Cbz, формил и тому подобное, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Аминотиокарбониламино" относится к группам -NRc(S)NRR, -NRc(S)NR-алкил, -NRc(S)NR-замещенный алкил, -NRc(S)NR-алкенил, -NRc(S)NR-замещенный алкенил, -NRc(S)NR-алкинил, -NRc(S)NRзамещенный алкинил, -NRс(S)NR-арил, -NRс(S)NR-замещенный арил, -NRс(S)NR-циклоалкил,-NRс(S)NR-замещенный циклоалкил, -NRс(S)NR-гетероарил и -NRс(S)NR-замещенный гетероарил,-NRс(S)NR-гетероциклил и -NRс(S)NR-замещенный гетероциклил, где каждый R независимо представляет водород, алкил или где каждый R вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, а также где одна из аминогрупп защищена обычными защитными группами,такими как Вос, Cbz, формил и тому подобное и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил,гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Аминосульфониламино" относится к группам -NRSO2NRR, -NRSO2NR-алкил, -NRSO2NRзамещенный алкил, -NRSO2NR-алкенил, -NRSO2NR-замещенный алкенил, -NRSO2NR-алкинил,-NRSO2NR-замещенный алкинил, -NRSO2NR-арил, -NRSO2NR-замещенный арил, -NRSO2NR-цикло- 25006301 алкил, -NRSO2NR-замещенный циклоалкил, NRSO2NR-гетероарил и -NRSO2NR-замещенный гетероарил,-NRSO2NR-гетероциклил и -NRSO2NR-замещенный гетероциклил, где каждый R независимо представляет водород, алкил или где каждый R вместе с атомом азота образует гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо, а также где одна из аминогрупп защищена обычными защитными группами, такими как Boc, Cbz, формил и тому подобное, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Арил" или "Аr" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 14 углеродных атомов, включающей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца (например, нафтил или антрил), где конденсированные кольца могут быть или могут не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолининон, 2 Н-1,4-бензоксазин-3(4 Н)-он-7-ил и тому подобное). Предпочтительно арилы включают фенил и нафтил."Замещенный арил" относится к арильным группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями,выбранными из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, алкил,замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амидино, алкиламидино, тиоамидино, амино, аминоацил, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, карбоксиламидо, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил,замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон,галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -S(O)2-алкил, -S(O)2 замещенный алкил, -S(O)2-циклоалкил, -S(O)2-замещенный циклоалкил, -S(O)2-алкенил, -S(O)2 замещенный алкенил, -S(O)2-арил, -S(O)2-замещенный арил, -S(O)2-гетероарил, -S(O)2-замещенный гетероарил, -S(O)2-гетероциклил, -S(O)2-замещенный гетероциклил, -OS(O)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(O)2-гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил,-OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил, -OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(O)2-замещенный арил, -NRS(О)2-гетероарил, -NRS(O)2-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(O)2 замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-арил,-NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил,-NRS(O)2-NR-гетероциклил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклическую группу, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно- и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и аминогруппы на замещенном ариле, защищенном обычными защитными группами, такими как Boc, Cbz, формил и тому подобное, или замещенный-SО 2NRR, где R представляет собой водород или алкил."Арилоксиарил" относится к группе -арил-O-арил. "Замещенный арилоксиарил" относится к арилоксиарил группам, замещенным от 1 до 3 заместителями на одном или обоих арильных кольцах, выбранных из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амидино, алкиламидино, тиоамидино, амино, аминоацил, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, карбоксиламидо, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил,замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон,- 26006301 галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, оксилтиокарбониламино, -S(O)2-алкил, -S(O)2 замещенный алкил, -S(O)2-циклоалкил, -S(O)2-замещенный циклоалкил, -S(O)2-алкенил, -S(O)2 замещенный алкенил, -S(O)2-арил, -S(O)2-замещенный арил, -S(О)2-гетероарил, -S(O)2-замещенный гетероарил, -S(O)2-гетероциклил, -S(O)2-замещенный гетероциклил, -OS(O)2-алкил, -OS(О)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(O)2-гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил,-OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил, -OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(О)2-замещенный арил, -NRS(O)2-гетероарил, -NRS(O)2-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(O)2 замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-арил,-NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил,-NRS(O)2-NR-гетероциклическую группу, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, моно- и дизамещенный гетероциклическую аминогруппу, несимметрические дизамещенные амины, имеющие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и аминогруппы на замещенном ариле, защищенном с помощью обычных защитных групп, таких как Boc, Cbz, формил и тому подобное, или замещенный-SO2NRR, где R представляет собой водород или алкил."Циклоалкил" относится к циклической алкильной группе, состоящей из 3-8 углеродных атомов,включающей одно циклическое кольцо, включающее, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное. Исключениями из этого определения являются полициклические алкильные группы, такие как адамантил и тому подобное."Циклоалкенил" относится к циклической алкенильной группе, состоящей из 3-8 углеродных атомов, включающей одно циклическое кольцо."Замещенный циклоалкил" и "замещенный циклоалкенил" относится к циклоалкильной или циклоалкенильной группе, состоящей предпочтительно от 3 до 8 углеродных атомов, состоящей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей оксо(=O), тиоксо(=S), алкокси, замещенный алкокси,ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил,аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил, арилокси,замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиоциклоалкил замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил,тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил,замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -OS(O)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(O)2 гетероарил, -OS(O)2-замещенный гетероарил, -OS(О)2-гетероциклил, -OS(О)2-замещенный гетероциклил,-OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(О)2-алкил, -NRS(О)2-замещенный алкил,-NRS(О)2-арил, -NRS(О)2-замещенный арил, -NRS(О)2-гетероарил, -NRS(О)2-замещенный гетероарил,-NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(O)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NRзамещенный алкил, -NRS(O)2-NR-арил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил,-NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклическую группу, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклическую аминогруппу, монои дизамещенную гетероциклическую аминогруппу, несимметричные дизамещенные амины, содержащие различные заместители из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил и замещенные алкинильные группы, имеющие аминогруппы, заблокированные обычными блокирующими группами, такими как-SO2-алкилом, -SO2-замещенным алкилом, -SO2-алкенилом, -SO2-замещенным алкенилом, -SO2-циклоалкилом, -SO2-замещенным циклоалкилом, -SO2-арилом, -SO2-замещенным арилом, -SO2-гетероарилом,-SO2-замещенным гетероарилом, -SO2-гетероциклилом, -SO2-замещенным гетероциклилом и -SO2NRR,где R представляет собой водород или алкил.-NR (=NR)NR-циклоалкил,-NR (=NR)NR-гетероарил,-NR (=NR)NR-замещенный гетероарил,-NRc(=NR)NR-гетероциклил и -NRc(=NR)NR-замещенный гетероциклил, где R независимо представляет водород и алкил, так же, где одна из аминогрупп защищена с помощью обычных защитных групп, таких как Boc, Cbz, формил и тому подобное, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил,алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определены здесь."Гуанидиносульфон" относится к группам -NRc(=NR)NRSO2-алкил, -NRc(=NR)NRSO2-замещенный алкил, -NRс(=NR)NRSO2-алкенил, -NRс(=NR)NRSО 2-замещенный алкенил, -NRс(=NR)NRSO2-алкинил,-NRс(=NR)NRSO2-замещенный алкинил, -NRc(-NR)NRSO2-арил, -NRc(=NR)NRSO2-замещенный арил,-NRc(=NR)NRSO2-циклоалкил, -NRс(=NR)NRSO2-замещенный циклоалкил, -NRc(=NR)NRSO2-гетероарил и -NRc(=NR)NRSO2-замещенный гетероарил, -NRc(=NR)NRSO2-гетероциклил и -NRс(=NR)NRSO2 замещенный гетероциклил, где каждый R представляет независимо водород и алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил такие, как определено здесь."Гетероарил" относится к ароматической карбоциклической группе из 2-10 углеродных атомов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в кольце кислород, азот и серу. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил). Дополнительно гетероатомы гетероарильной группы могут быть оксидированы, т.е. с образованием пиридин N-оксидов или 1,1-диоксо-1,2,5 тиадиазолов и тому подобное. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил, индолил,фурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1-оксо-1,2,5-тиадиазолил и 1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолил. Термин "гетероарил, содержащий два атома азота в гетероарильном кольце", обозначает гетероарильную группу, содержащую два и только два атома азота в гетероальном кольце и необязательно содержащую 1 или 2 других гетероатома в гетероарильном кольце, такие как кислород или сера."Замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил,замещенный алкинил, амидино, алкиламидино, тиоамидино, амино, аминоацил, аминокарбонилокси,аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил,карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, карбоксиламидо, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси,гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -S(О)2 алкил, -S(O)2-замещенный алкил, -S(O)2-циклоалкил, -S(O)2-замещенный циклоалкил, -S(O)2-алкенил,-S(О)2-замещенный алкенил, -S(O)2-арил, -S(О)2-замещенный арил, -S(О)2-гетероарил, -S(О)2 замещенный гетероарил, -S(O)2-гетероциклил, -S(O)2-замещенный гетероциклил, -OS(O)2-алкил, -OS(O)2 замещенный алкил, -OS(O)2-арил, -OS(O)2-замещенный арил, -OS(О)2-гетероарил, -OS(О)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2-гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил, -OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(O)2 замещенный арил, -NRS(О)2-гетероарил, -NRS(О)2-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил,-NRS(О)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2NR-арил, -NRS(O)2-NR-замещенный арил, -NRS(О)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NR-гетероциклический радикал, -NRS(О)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил, моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, монои диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклический амино радикал, моно- и дизамещенный гетероциклический амино радикал, несимметричные дизамещенные амины, содержащие различные заместители из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил и аминогруппы на замещенном ариле, защищенные-SO2NRR, где R представляет собой водород или алкил."Гетероцикл" или "гетероциклил" относится к насыщенной или ненасыщенной группе, включающей одно кольцо или поликонденсированные кольца с от 1 до 10 атомами углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу или кислород, внутри кольца, где в конденсированной кольцевой системе одно или несколько колец могут быть арильными или гетероарильными."Замещенный гетероциклил" относится к гетероциклическим группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей оксо(=O), тиоксо(=S), алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, тиокарбониламино, ацилокси, амино, амидино, алкиламидино, тиоамидино, аминоацил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, арил, замещенный арил,арилокси, замещенный арилокси, арилоксиарил, замещенный арилоксиарил, галоген, гидроксил, циано,нитро, карбоксил, карбоксилалкил, карбоксилзамещенный алкил, карбоксилциклоалкил, карбоксилзамещенный циклоалкил, карбоксиларил, карбоксилзамещенный арил, карбоксилгетероарил, карбоксилзамещенный гетероарил, карбоксилгетероциклил, карбоксилзамещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гуанидино, гуанидиносульфон, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил,замещенный тиоарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, -С(O)O-арил, -С(О)О-замещенный арил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, оксикарбониламино, окситиокарбониламино, -OS(О)2-алкил, -OS(O)2-замещенный алкил,-OS(О)2-арил, -OS(О)2-замещенный арил, -OS(О)2-гетероарил, -OS(О)2-замещенный гетероарил, -OS(O)2 гетероциклил, -OS(O)2-замещенный гетероциклил, -OSO2-NRR, где R представляет собой водород или алкил, -NRS(O)2-алкил, -NRS(O)2-замещенный алкил, -NRS(O)2-арил, -NRS(O)2-замещенный арил,-NRS(O)2-гетероарил, -NRS(О)2-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-гетероциклил, -NRS(О)2-замещенный гетероциклил, -NRS(O)2-NR-алкил, -NRS(O)2-NR-замещенный алкил, -NRS(O)2-NR-арил, -NRS(O)2-NRзамещенный арил, -NRS(O)2-NR-гетероарил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероарил, -NRS(O)2-NRгетероциклил, -NRS(O)2-NR-замещенный гетероциклил, где R представляет собой водород или алкил,моно- и диалкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дизамещенный ариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дизамещенный гетероариламино, моно- и дигетероциклический амино радикал, моно- и дизамещенный гетероциклический амино радикал, несимметричные дизамещенные амины, содержащие различные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил и замещенные алкинильные группы, имеющие аминогруппы, защищенные обычными защитными группами, такими как Boc, Cbz, формил и тому подобное, или алкинильные/замещенные алкинильные группы, замещенные -SO2-алкилом, -SO2-замещенным алкилом, -SO2 алкенилом, -SO2-замещенным алкенилом, -SO2-циклоалкилом, -SO2-замещенным циклоалкилом, -SO2 арилом, -SO2-замещенным арилом, -SO2-гетероарилом, -SO2-замещенным гетероарилом, -SO2 гетероциклическим радикалом, -SO2-замещенным гетероциклическим радикалом и -SO2NRR, где R представляет собой водород или алкил. Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются, ацетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол,индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафталпиридин, хиноксалин, хиназолин,циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид,1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также обозначаемый, как тиаморфолинил), пиперидинил,пирролидин, тетрагидрофуранил и тому подобное."Фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы I, где соли образованы с различными органическими и неорганическими противоионами, широко известными в данной области, и включают, только в качестве примеров, натрий, калий, кальций,магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобное, и когда молекула содержит основную группу,соли органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат,ацетат, малеат, оксалат и тому подобное. Получение соединения Соединение по данному изобретению может быть получено из легко доступных исходных продуктов с использованием следующих общих методов и способов. Понятно, что когда указаны обычные или предпочтительные условия проведения процессов (т.е. температура реакции, время, молярные концентрации реагентов, разбавители, давление и тому подобное), также могут быть использованы другие условия проведения процессов, в противном случае эти условия специально оговорены. Оптимальные реакционные условия могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или разбавителя, но такие условия могут быть установлены специалистом в данной области с помощью обычных методов оптимизации. Кроме того, как понятно специалисту в данной области, для защиты некоторых функциональных групп от воздействий нежелательных реакционных условий могут быть необходимы обычные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных, функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и удаления защиты у конкретных функциональных групп хорошо известны в данной области. Например, многочисленные защитные группы описаны Т.W. Greene и G.М. Wuts, ProtectingGroups in Organic Sinthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и в цитированных здесь ссылках. Далее соединения по данному изобретению могут обычно содержать один или несколько хиральных центров. Соответственно, если желательно, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. как индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, или в виде стереоизомерно-обогащенных смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем данного изобретения, кроме оговоренных случаев. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены, например, используя оптически активные исходные продукты или стереоселективные реагенты, хорошо известные в данной области. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены, например, с помощью хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих средств и тому подобное. В предпочтительных способах синтеза соединения по настоящему изобретению получают сочетанием аминокислоты формулы где R3 и R3' такие, как определено здесь, и Р 1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты(такую как алкильная группа, т.е. метильная, этильная и тому подобное), с соответствующим содержащим функциональную группу гетероарильным или гетероциклильным промежуточным продуктом. Например, такие реакции связывания могут проводиться заменой удаляемой группы, такой как хлор, бром,йод, тозил и тому подобное, из гетероарильного или гетероциклильного промежуточного продукта аминогруппой аминокислотного производного; или восстановительным алкилированием аминогруппы аминокислотного производного функциональной карбонильной группой промежуточного продукта. Такие реакции связывания широко известны специалистам в данной области. В качестве иллюстрации на схеме 1 представлен синтез типичного соединения формулы I.