Композиции для лечения заболеваний , опосредованных циклооксигеназой-2, способ лечения воспалительного заболевания

1 Предпосылки изобретения Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний,опосредованных циклооксигеназой-2 и к использованию таких соединений для получения лекарственного средства. В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой 2, при этом указанная композиция пригодна для одноразового суточного введения, такая композиция предназначена для ингибирования циклооксигеназы-2 и отличается тем, что обладает высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, длительным полупериодом существования и высоким уровнем избирательности ингибирования циклооксигеназы-2, а не циклооксигеназы-1. Такое соединение представлено 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)фураноном Нестероидные противовоспалительные средства обычно вводят 2-4 раза в сутки. Сравнительно короткий полупериод существования большинства нестероидных противовоспалительных средств означает, что одноразовое суточное введение является непрактичным, и даже введение два раза в сутки обычно не практикуется. Относительно большие дозы, необходимые для достижения эффекта при введении обычных нестероидных противовоспалительных средств один раз в сутки, кроме того, вызывают побочные эффекты, поэтому существует мнение, что одноразовое суточное введение вряд ли является возможным. К удивлению было найдено соединение,которое можно применять один раз в сутки и которое не дает при таком режиме введения неприемлемый уровень побочных эффектов, в частности, не оказывает неприемлемо сильное побочное действие на желудок. В патенте США 5 474 995, выданном 12 декабря 1995 г., и международных публикацияхWO 95/00501, опубликованной 5 января 1995 г.,и WO 95/18799, опубликованной 13 июля 1995 г., описаны 3,4-дизaмещенные фураноны и их производные в качестве сильных селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что 3 фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)фуранон обладает удивительной комбинацией свойств, позволяющих получать и использовать композиции на его основе необычным способом. Помимо того, что соединение является сильным, безопасным и эффективным средством при небольших пероральных дозах 5-125 мг в сутки, это активное вещество обладает достаточно длительным полупериодом существова 001596 2 ния в организме человека, так что одноразовая суточная доза 5-125 мг средства обеспечивает эффективное безопасное противовоспалительное действие в течение 24 ч. Такие активные вещества являются особенно полезными для лечения хронических показаний, включающих артрит, боль, болезнь Альцгеймера и т.п. Краткое описание изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция пригодна для перорального введения раз в сутки и включает соединение,ингибирующее циклооксигеназу-2, композиция отличается высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, длительным полупериодом существования и высокой степенью избирательности ингибирования циклооксигеназы-2, а не циклооксигеназы-1. Такое соединение представляет 3-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил-2-(5 Н)-фуранон. В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой 2, при этом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки и включает 5-125 мг вышеуказанного соединения. Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающему одноразовое суточное пероральное введение от 5 до 125 мг вышеуказанного соединения. Изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства, содержащего 5-125 мг указанного соединения, предназначенного для одноразового суточного введения для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Подробное описание изобретения В одном варианте осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция является приемлемой для одноразового суточного введения, указанная композиция, включающая ингибитор циклооксигеназы-2, отличается высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, долгим полупериодом существования и высокой степенью специфичности ингибирования, циклооксигеназы-2, а не циклооксигеназы-1. В одном виде этого варианта осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки, указанная композиция, включающая ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение, отличается 3 а) высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, измеренной как способность разовой терапевтической дозы указанного соединения обеспечивать облегчение послеоперационной боли, вызванной удалением двух или трех коренных зубов, при этом указанное облегчение является примерно таким же или более сильным, нежели полученное при введении разовой дозы ибупрофена, равной 400 мг;c) высокой степенью специфичности ингибирования, предпочтительно циклооксигеназы 2, а не циклооксигеназы-1, измеренной при помощи статистической недостаточности терапевтической дозы указанного соединения ингибировать образование тромбоксана В 2 в сыворотке. Одним таким соединением является 3 фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)фуранон Как будет понятно специалистам в данной области, настоящее изобретение направлено только на соединения, действующие как ингибиторы циклооксигеназы-2. Так, можно считать,что соединение отвечает вышеуказанным характеристикам лишь в том случае, если оно действует как ингибитор циклооксигеназы-2. Например, средство, воздействующее на центральную нервную систему, может облегчать боль с эффективностью равной или большей, чем ибупрофен, но не отвечает вышеуказанным требованиям, так как не оказывает действия на циклооксигеназу-2. См. Inflamm. Res. 45:68 - 74(1996), который включен сюда в качестве ссылки и раскрывает липополисахаридный (LРS)тест для клинического определения и оценки ингибирования циклооксигеназы-2 и содержания в крови тромбоксана В 2. Можно также использовать и другие аналогичные испытания. В терапевтических дозах соединения по настоящему изобретению не являются гепатотоксичными. Кроме того, соединения по изобретению показывают ЕD30 в анализе отека лапы крысы 0,4 мг/кг или менее, измеренным, как описано вWO 95/00501, и селективность ингибирования СОХ-2 относительно СОХ-1, составляющую 50:1 или более, измеренную, как описано в WO 95/00501. В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки и включает от 5 до 4 125 мг 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2(5 Н)-фуранона и его фармацевтически приемлемый носитель. 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил-2(5 Н)-фуранон, его использование и способы получения описаны в патенте США 5 474 995, выданном 12 декабря 1995 г., WO 95/00501, опубликованной 5 января 1995 г., иWO 95/18799, опубликованной 13 июля 1995 г.,которые включены в данное описание в качестве ссылки. Как описано в патенте США 5 474 995,соединения, включающие 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон,используются для облегчения боли, жара и воспаления,связанных с различными состояниями, включающими ревматическую атаку, симптомы, связанные с гриппом и другими вирусными инфекциями, простуду, боль в области поясничного и шейного отдела позвоночника, дисменоррею,головную боль, зубную боль, растяжения и нагрузки, миозит, невралгию, синовит, артрит,включая ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги,раны после хирургического и стоматологического лечения. Кроме того, такое соединение может ингибировать опухолевое перерождение клеток и метастатический рост опухоли и, следовательно, его можно использовать для лечения рака. Оно также полезно для лечения деменции, включая предстарческую и старческую деменцию, и, в частности, деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера (т.е. деменцию Альцгеймера). Указанное соединение также ингибирует простаноид-индуцированное сокращение гладкой мышцы путем предотвращения синтеза простаноидов, оказывающих сокращающее действие, и, следовательно, его можно использовать для лечения дисменорреи, преждевременных родов и астмы. Благодаря его высокой активности ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и/или селективности ингибирования СОХ-2 по отношению к циклооксигеназе-1 (СОХ-1), соединение по изобретению можно также использовать в качестве альтернативы традиционным нестероидным противовоспалительным средствам(NSAID'S), в частности, когда имеются противопоказания применения таких NSAIDS, такие как у пациентов с пептической язвой, гастритом,болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом, дивертикулитом или с рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта; кровотечениями в области желудочнокишечного тракта, расстройствами, связанными со свертыванием крови, включающими анемию,такую как гипопротромбинемия, гемофилию и другие кровотечения (в том числе связанные с пониженной или ослабленной функцией тромбоцитов); болезнью почек (например, снижен 5 ной почечной функцией); перед хирургическим вмешательством или при приеме антикоагулянтов; или предрасположенных к астме, индуцируемой NSAID. Для лечения любого из этих опосредованных циклооксигеназой заболеваний соединение можно вводить перорально или путем внутривенного вливания. Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения СОХ-2 опосредованных заболеваний (как определены выше) могут необязательно включать один или более вышеперечисленных ингредиентов. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме,пригодной для перорального введения, например, в форме таблеток, драже, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции предназначены для перорального использования и их можно получить любым известным из области техники получения фармацевтических композиций способом, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, корригенты, красители и консерванты, с тем,чтобы обеспечить лекарственные средства с фармацевтически приемлемым видом и вкусом. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Такие наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия,лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими или дезинтегрирующими агентами, например, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими агентами, например, такими как крахмал, желатин или акация, и смазывающими веществами,такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Другие подходящие композиции описаны в патенте США 5474995. Однако в виду того,что 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2(5 Н)-фуранон обладает уникальным набором свойств, включающим длительный полупериод существования, низкую растворимость, высокую активность,минимум желудочнокишечных побочных эффектов, было обнаружено, что особую ценность представляют следующие композиции для перорального введения:Rapidisc - обладая вышеуказанными свойствами, 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)-2(5 Н)-фуранон является особенно подходящим для быстрорастворимой композиции для подъязычного введения. Например, благодаря отсутствию желудочно-кишечных побочных эффектов, это средство необязательно принимать с большим количеством воды. Подходящие ком 001596 6 позиции Rapidisc и способы их получения описаны в патентах США 4305502,4371516, 4470202, 4758598, 4754597, 5046618 и 5188882 - все эти публикации включены в данное описание в качестве ссылки. Как было отмечено в разделе Предпосылки изобретения, авторы настоящего изобретения обнаружили, что 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон обладает удивительной комбинацией свойств. Такие активные вещества не только являются сильнодействующими, безопасными и эффективными средствами при небольших пероральных дозах 5-125 мг лекарственного средства в сутки, но к тому же обладают полупериодом существования в организме человека, достаточно длительным для того, чтобы разовая доза 5-125 мг активного вещества в сутки обеспечивала эффективное,безопасное противовоспалительное действие в течение 24 ч. Такие средства являются особенно полезными для лечения хронических показаний,таких как ревматоидный и остеоартрит, а также болезнь Альцгеймера. Уровень дозирования средства 3-фенил-4(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранона составляет от 5 до 125 мг на пациента в сутки. Количество активного вещества, которое можно объединить с материалом носителя для получения единицы лекарственной формы зависит от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного способа введения лекарственного средства. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку,может содержать от 5 до 125 мг активного вещества в соединении с подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может составлять от около 5 до около 95% от общего количества композиции. Единица лекарственной формы типично содержит 5; 10; 12,5; 20; 25; 50; 75; 100 или 125 мг активного вещества. Однако должно быть понятно, что конкретная доза для каждого конкретного пациента зависит от множества различных факторов,включающих возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения,скорость выведения из организма, комбинацию с другими лекарственными средствами, а также вид и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Для многих пациентов предпочтительная суточная доза составляет от 5 до 50 или от 12,5 до 25 или от 25 до 74 мг. Для долговременного терапевтического лечения, например, лечения хронических заболеваний, включающий ревматоидный артрит,остеоартрит, болезнь Альцгеймера, предпочтительная доза составляет от 5 до 50 или от 12,5 до 25 мг в сутки. В частности, для лечения остеоартрита предпочтительной является доза 5; 10; 12,5; 25 или 50 мг в сутки, тогда как для лечения ревматоидного артрита предпочтительно 10; 12,5; 25 или 50 мг в сутки. Для лечения нехронических показаний, таких как головная боль или постоперационный отек или боль 10; 12,5; 25 или 50 мг в сутки являются предпочтительными. Следовательно, в одном аспекте изобретение относится к стандартной единице дозирования лекарственной формы для перорального введения, которая включает от 5 до 50 или от 5 до 22,5 мг ингибитора циклооксигеназы, например, 12,5 или 20 мг или от 12,5 до 25 мг. В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция приемлема для перорального введения один раз в сутки, композиция включает от 5 до 50 или от 25 до 75 мг 3-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5 Н)-фуранона и фармацевтический носитель. В рамках этого аспекта первый тип композиций включает от 5 до 50 мг 3-фенил-4-(4 метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранона. В рамках этого аспекта второй тип композиций включает от 10 до 50 мг 3-фенил-4-(4 метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранона. В рамках этого типа существует класс композиций, включающих от 5 до 22,5 мг 3 фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)фуранона. В рамках этого типа существует класс композиций, включающих от 12,5 до 25 мг 3 фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)фуранона. В рамках этого типа существует класс композиций, включающих 5; 10; 12,5; 25 или 50 мг 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2(5 Н)-фуранона. Пример 1. Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции. Количество на таблетку 25 мг 79,7 мг 79,7 мг 6 мг 8 мг 0,6 мг 1 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы гидроксипропилцеллюлоза натрий кроскармелоза окись железа стеарат магния Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125 мгполучают путем изменения общей массы таблетки и соотношения первых трех ингредиентов. Обычно предпочтительным является, чтобы соотношение микрокристаллическая целлюлоза : моногидрат лактозы поддерживалось на уровне 1:1. Пример 1 а. Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции. Количество на таблетку 12,5 мг микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы гидроксипропилцеллюлоза натрий кроскармелоза окись железа стеарат магния Пример 1b. Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции. Количество на таблетку 10 мг 87,2 мг 87,2 мг 6 мг 8 мг 0,6 мг 1 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы гидроксипропилцеллюлоза натрий кроскармелоза окись железа стеарат магния Пример 1 с. Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции. Количество на таблетку 5 мг 89,7 мг 89,7 мг 6 мг 8 мг 0,6 мг 1 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы гидроксипропилцеллюлоза натрий кроскармелоза окись железа стеарат магния Пример 2. Композиция таблеток, полученных прямым прессованием. Количество на таблетку 25 мг 106,9 мг 106,9 мг 7,5 мг 3,7 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза безводная лактоза натрий кроскармелоза стеарат магния Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125 мг получают путем изменения общей массы таблетки и соотношения между первыми тремя ингредиентами. Обычно является предпочтительным, когда соотношение микрокристаллическая целлюлоза : моногидрат лактозы поддерживают на уровне 1:1. Пример 2 а. Композиция таблеток, полученных прямым прессованием. Количество на таблетку 12,5 мг 113,2 мг 113,2 мг 7,5 мг 3,7 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза безводная лактоза натрий кроскармелоза стеарат магния Пример 2b. Композиция таблеток, полученных прямым прессованием. Количество на таблетку 10 мг 42,5 мг 42,5 мг 4 мг 1 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза безводная лактоза натрий кроскармелоза стеарат магния Пример 2 с. Композиция таблеток, полученных прямым прессованием. Количество на таблетку 5 мг 45 мг 45 мг 4 мг 1 мг Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза безводная лактоза натрий кроскармелоза стеарат магния Пример 3. Композиция твердых желатиновых капсул. Количество на капсулу 25 мг 37 мг 37 мг 1 мг 1 капсула Ингредиент ингибитор СОХ-2 микрокристаллическая целлюлоза безводная лактоза стеарат магния твердая желатиновая капсула Содержание активного вещества в капсуле от 1 до 50 мг получают путем изменения общей массы наполнителя капсулы, а также соотношения первых трех ингредиентов. Обычно является предпочтительным, когда соотношение микрокристаллическая целлюлоза : моногидрат лактозы поддерживают на уровне 1:1. Пример 4. Раствор для перорального введения. Количество на Ингредиент дозу 5 мл 50 мг ингибитор СОХ-2 до 5 мл с полиэтиленоксидом 400 Содержание активного вещества от 1 до 50 мг/5 мл получают путем изменения соотношения двух указанных ингредиентов. Пример 5. Суспензия для перорального введения. Количество на дозу 5 мл 101 мг 150 мг 2,5 мг 10 мг до 5 мл Ингредиент ингибитор СОХ-2 поливинилпирролидон полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат бензойная кислота с раствором сорбита (70%) 10 Содержание активного вещества в суспензии от 1 до 50 мг/5 мл получают, меняя соотношение первых трех ингредиентов. Пример 6. Раствор для внутривенного вливания. Количество на дозу 200 мл 1 мл 0,2 мл 1,8 мг до 200 мл Ингредиент ингибитор СОХ-2 полиэтиленоксид 400 хлорид натрия очищенная водa Исходные материалы Препаративный пример 1. 3-(фенил)-4-(4(метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон. Стадия 1: 2-бром-1-(4-(метилсульфонил) фенил)этанон. К раствору 197 г 4-(метилтио)ацетофенона(ref: J.Am.Chem.Soc., 1952, 74, р. 5475) в 700 мл МеОН и 3500 мл CH2Cl2 добавляют в течение 30 мин 881 г ММРР. После 3 ч выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают 2 л насыщенного водного раствора NаНСО 3 и 1 л насыщенного солевого раствора. Водную фазу затем экстрагируют 2 л CH2Cl2. Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, концентрируют и получают 240 г 4-(метилсульфонил)ацетофенона в виде белого твердого вещества. К охлажденному (-5 С) раствору 174 г 4(метилсульфонил)ацетофенона в 2,5 л СНСl3 добавляют 20 мг АlСl3 с последующим добавлением раствора Вr2 (40 мл) в 300 мл СНСl3. Затем реакционную смесь обрабатывают 1,5 л Н 2 О и отделяют СНСl3. Водный слой экстрагируют 1 лEtOAc. Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси 50/50 EtOAc/гексан с получением 210 г титульного соединения в виде белого твердого вещества. Стадия 2: 3-(фенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон. К раствору фенилуксусной кислоты (27,4 г, 201 ммоль) и 2-бром-1-(4-(метилсульфонил) фенил)этанона (стадия 1) (60 г, 216 ммоль, 1,075 экв.) в ацетонитриле (630 мл) при 25 С медленно добавляют Еt3N (30,8 мл, 1,1 экв.). Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и затем охлаждают на ледяной бане. Медленно добавляют DBU (60,1 мл, 3 экв.). После перемешивания на ледяной бане в течение 20 мин реакция завершается, и смесь подкисляют 1 н. НСl (происходит изменение цвета от темно-коричневого до желтого). Затем добавляют 2,4 л льда и Н 2 О, смесь перемешивают в течение нескольких минут, осадок отфильтровывают и промывают Н 2 О, получая 64 г неочищенного мокрого продукта. Твердое вещество растворяют в 750 мл СН 2 Сl2, сушат над МgSO4,фильтруют и к фильтрату добавляют 300 г си 11 ликагеля. Растворитель выпаривают почти до сухости (силикагель слегка липкий), остаток наносят сверху на пробку из силикагеля в стеклянной воронке и элюируют 10% EtOAc/CH2Cl2,получая после выпаривания растворителя и промывки в EtOAc указанное в заголовке соединение (36,6 г, 58%). Элементный анализ: Вычислено для C17H14O4S: С 64,95; Н 4,49;S 10,20 Найдено: С 64,63; Н 4,65; S 10,44 Препаративный пример 2. 3-(фенил-4-(4(метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон. В стеклянную ампулу емкостью 20 мл в атмосфере азота добавляют 1 г 2-(4-(метилсульфонил)фенил)фенилацетилена (J. Am.Chem.Et3N, 10 мл ТГФ и 1 мл Н 2 О, и ампулу помещают в 100-миллиметровый автоклав из нержавеющей стали. Реакционную систему три раза промывают струeй СО, затем загружают при комнатной температуре и доводят до исходного давления СО 100 атм. Реакцию проводят при 100 С в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют 50 мл бензола и промывают насыщенным солевым раствором и 1 н. НСl. Бензольный раствор высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенные продукты разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью 2:1 EtOAc/гексан и получают указанное в заголовке соединение и его изомер. Препаративный пример 3. 3-(фенил)-4-(4(метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон. Стадия 1: 2-триметилсилилокси-4-(4(метилтио)фенил)-3,4-дигидрофуран. К охлажденному до -78 С раствору 4 бромтиоанизола (3,86 г, 19 ммоль) в 90 мл Et2O по каплям добавляют 1,7 М раствор t-BuLi в пентане (38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -78 С, добавляют 3,8 г CuI и реакционной смеси дают нагреться до -40 С в течение 30 мин. Добавляют раствор 2-(5 Н)-фуранона (1,7 г) в 10 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляют свежеперегнанный раствор TMSCl (2 мл). Затем реакционную смесь обрабатывают 2 мл Et3N и 50 мл насыщенного NaHCO3 и экстрагируют 100 мл Et2O. Слой Et2O сушат надNa2SO4 и концентрируют, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2: 4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5 Н)фуранон. К раствору Pd(OAc)2 (4 г) в 100 мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям неочищенный продукт со стадии 1 (5 г). После 10 ч при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюиро 001596 12 ванием смесью 2:1 гексан/EtOAc, получая указанное в заголовке соединение. Стадия 3: 3-иод-4-(4-(метилтио)фенил)-2(5 Н)-фуранон. К раствору продукта стадии 2 (3 г) в 30 мл пиридина добавляют I2 (8,7 г). Смесь перемешивают в течение 24 ч и затем разбавляют 200 мл(50 мл). Слой Et2O сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение. Стадия 4: 3-(фенил)-4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5 Н)-фуранон. Смесь продукта стадии 3 (4 г), PhB(OH)2(3,7 г), Рh3 Аs (0,4 г), PdCl2(PhCN)2 (0,4 г) в 100 мл бензола и 15 мл 2 н. NaOH нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют Et2O (200 мл) и смесь промывают 100 мл насыщенного NаНСО 3. Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают при помощи флэшхроматографии на силикагеле с элюированием смесью 4:1 гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. Стадия 5: 3-(фенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранон. К раствору продукта стадии 4 (3 г) в 80 мл смеси 10:1 CH2Cl2/MeOH добавляют 5,5 г ММРР. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 100 мл 1:1 смеси гексан/EtOAc. После фильтрования и концентрирования остаток очищают методом флэш-хроматографии с элюированием 2:1 смесью EtOAc/гексан, получая указанное в заголовке соединение. Использованные сокращенияDBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,Et3N = триэтиламин,ММРР = монопероксифталат магния,ТГФ = тетрагидрофуран,TMSCl = триметилсилилхлорид. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, приемлемая для перорального введения один раз в сутки, включающая 12,5 или 25,или 50 мг 3-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5 Н)-фуранона. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что дополнительно включает(d) стеарат магния; или дополнительно включает полиэтиленоксид 400; или дополнительно включает(a) раствор сорбита,(b) поливинилпирролидон,(c) полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат,(d) бензойную кислоту. 3. Способ лечения заболевания, восприимчивого к лечению нестероидным противовоспалительным средством, включающий пероральное введение пациенту - человеку, нуждающемуся в таком лечении, один раз в сутки 12,5 мг,или 25 мг, или 50 мг 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5 Н)-фуранона. 14 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения головной боли, боли или отека нехронического характера. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения остеоартрита. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения ревматоидного артрита. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения боли. 8. Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения лихорадочного состояния. 9.Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения дисменорреи. 10. Способ по п.3, отличающийся тем, что его используют для лечения болезни Альцгеймера.