Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
Номер патента: 23437
Опубликовано: 30.06.2016
Авторы: Мак Юрген, Припке Хеннинг, Шулер-Метц Аннетте, Конетцки Инго, Хауэль Норберт, Вальтер Райнер, Додс Хенри, Чечи Анжело, Виденмайер Дитер
Формула / Реферат
1. Соединение общей формулы (I)

в которой R1 обозначает группу;
R2 обозначает Н или СН3;
R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6-циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
R5 обозначает Н или СН3;
R6 обозначает Н, F, Cl или метил;
R7 обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, C1-C4-алкил, CF3 или CHF2;
R8 обозначает Н;
R9 обозначает F, Cl, Br, C1-C4-алкил или -S-C1-C4-алкил;
R10 обозначает Н;
R11 обозначает F, Cl, Br, -CN, C1-C4-алкил, CF3 или CHF2 и
X обозначает СН или N,
его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1, где R2 обозначает Н, его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли.
3. Соединение общей формулы (I) по п.1 или 2, выбранное из группы, включающей:

его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли.
4. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-3 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
5. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста брадикининового рецептора В1, содержащее соединение по любому из пп.1-3 или физиологически совместимую соль по п.4 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства, обладающего действием антагониста брадикининового рецептора В1.
7. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для экстренного лечения и профилактики остеоартрита, острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы и опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей, связанных с онкологическими заболеваниями, головных болей, хронической боли в области таза или боли при диабетической невропатии.
Текст
СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ БРАДИКИНИНА B1 В изобретении описаны обладающие ценными свойствами соединения общей формулы (I) Хауэль Норберт, Чечи Анжело, Додс Хенри, Конетцки Инго, Мак Юрген, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и Х имеют указанные в описании изобретения значения, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, способ их получения, содержащие такие фармакологически активные соединения лекарственные средства,способ их приготовления и их применение.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к обладающим ценными свойствами соединениям общей формулы (I) в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и Х имеют указанные в последующем описании значения,их энантиомерам, их диастереомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, к способу их получения, к содержащим такие фармакологически активные соединения лекарственным средствам, к способу их приготовления и к их применению. Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение Объектами настоящего изобретения являются 3-оксопиридазиновые соединения и их применение в качестве антагонистов рецептора В 1, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также способы их применения для предупреждения или лечения острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы и опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей, связанных с онкологическими заболеваниями, а также головных болей. Уровень техники В заявке РСТ/ЕР 2010/052232, соответственно в лежащей в ее основе приоритетной заявке уже описаны соединения, обладающие действием антагонистов брадикининового рецептора В 1. В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые соединения, которые были бы пригодны для применения прежде всего в качестве фармакологических действующих веществ в лекарственных средствах, которые можно использовать для лечения заболеваний, по меньшей мере частично, опосредуемых рецептором В 1. Важной отличительной особенностью структуры предлагаемых в изобретении новых соединений является 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксамидная группа, которая находится в таутомерном равновесии с 6-гидроксипиридазин-4-карбоксамидной группой От известных из уровня техники соединений предлагаемые в изобретении новые соединения отличаются тем, что они проявляют высокое действие блокаторов рецептора В 1 и одновременно с этим обладают лучшей метаболической стабильностью. Подробное описание изобретения В 1-м варианте осуществления изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которойR3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН 2-группа может быть заменена на атом кислорода;X обозначает СН или N,их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Во 2-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), где n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и Х имеют указанные выше в описании 1-го варианта значения, a R2 обозначает Н, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кисло-1 023437 тами или основаниями. В качестве примера особенно предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы (I) можно назвать следующие: их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Используемые термины и понятия. Если не указано иное, то все заместители не зависят друг от друга. При наличии у одной группы,например, нескольких C1-C4-алкильных групп в качестве заместителей в случае трех заместителей они могут иметь независимые друг от друга значения, т.е. одним из C1-C4-алкильных заместителей может быть метил, другим - н-пропил, а третьим - трет-бутил. В настоящем описании и в формуле изобретения при указании значений возможных заместителей они могут быть также представлены в виде структурной формулы. При этом звездочкапри ее наличии в структурной формуле заместителя обозначает место или положение, в котором такой заместитель присоединен к остальной части молекулы. Равным образом в объем настоящего изобретения включены также те предлагаемые в нем соединения, в том числе и их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например один, два, три,четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий. Под термином "C1-C4-алкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et,н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, трет-Bu или tBu и т.д. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие"пропил" включены н-пропил и изопропил, а в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и третбутил. Помимо этого в указанные выше понятия включены также те остатки, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора. Под термином "C3-C6-циклоалкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкильные группы с 3-6 атомами углерода. В качестве примера подобных остатков можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Соединения общей формулы (I) при наличии у них приемлемых основных функциональных групп,например аминогрупп, можно прежде всего для фармацевтического применения переводить в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для применения в этих целях неорганических кислот можно назвать бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту,а в качестве примера органических кислот можно назвать яблочную кислоту, янтарную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Помимо этого соединения общей формулы (I) при наличии у них приемлемых функциональных карбоксигрупп можно прежде всего для фармацевтического применения переводить в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве примера пригодных для применения в этих целях неорганических оснований можно назвать гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты, аммиак,гидроксиды цинка или аммония, а в качестве примера органических аминов можно назвать диэтиламин,триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин или дициклогексиламин. Предлагаемые в изобретении соединения при наличии в их молекуле только одного элемента хиральности могут быть представлены в виде рацематов, однако их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (R)- или (S)-форме. Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или их смеси, существующие при наличии в соединениях общей формулы (I) более одного элемента хиральности, а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы. Соединения с одной двойной углерод-углеродной связью могут существовать и в Е-, и в Z-форме. В том случае, когда соединение может существовать в разных таутомерных формах, под конкретно представленным или рассматриваемым соединением подразумевается не одна его таутомерная форма, а все его таутомерные формы. Сказанное в первую очередь относится также к азотсодержащим гетероарилам: Способы получения предлагаемых в изобретении соединений. Согласно изобретению соединения общей формулы (I) получают способами, которые в принципе известны, например, рассмотренными ниже способами. Проиллюстрированное на приведенной выше схеме сочетание карбоновых кислот общей формулы(II), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с аминами общей формулы (III), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с образованием карбоксамидов общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные выше значения, можно проводить обычными методами образования амидов. Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. 15/2), применяя,например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид(ДИК) или этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат О-(1 Нбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1 Н-3 023437 бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции можно добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина(ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон(N-МП) или их смеси. При необходимости дополнительно используют вспомогательное основание, такое, например, как диизопропилэтиламин (ДИПЭА, основание Хюнига). Другой метод получения соединений общей формулы (I) заключается в сочетании карбоновых кислот общей формулы (V), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с аминами общей формулы (IV), в которой все остатки имеют указанные выше значения. Соединения общей формулы (V) либо имеются в продаже, либо их можно получать известными из литературы методами. Помимо этого существует возможность переводить карбоновые кислоты общей формулы (V) в их хлорангидриды с последующим их взаимодействием с аминами общей формулы (IV). Хлорангидриды карбоновых кислот синтезируют известными из литературы методами (см., например, Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie, т. Е 5/1). Восстановление нитрила общей формулы (VI) до амина общей формулы (III), в которой остаток R у аминного атома азота обозначает водород, а остальные остатки имеют указанные выше значения, можно проводить в стандартных условиях каталитического гидрогенолиза в присутствии катализатора, такого,например, как никель Ренея, в растворителе, таком как аммиачный раствор метанола или этанола, или в присутствии восстановителя, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в растворителе,таком как тетрагидрофуран, при необходимости в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия. Соединения же общей формулы (III), в которой остаток R2 у аминного атома азота обозначает не водород, а, например, алкильный остаток, также можно получать из соединений общей формулы VI. Так,например, в результате взаимодействия нитрила общей формулы VI с алкилзамещенным реактивом Гриньяра получают кетоны, которые путем гидроаминирования можно перевести в соединения общей формулы (III). Гидроаминирование проводят известными способами, например, с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия,предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при необходимости с добавлением уксусной кислоты. В другом варианте полученные кетоны можно также переводить в оксимы. В результате последующего восстановления оксимов в этом случае получают соединения общей формулы (III).(Г) Нуклеофильное ароматическое замещение или катализируемое переходным металлом сочетание Реакцию анилина общей формулы (VIII), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с нитрилом общей формулы (VII), в которой X, R6 и n имеют указанные выше значения, a Hal обозначает атом фтора, хлора или брома, проводят по известным методам, например, в растворителе, таком как тет-4 023437 рагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно в присутствии основания,такого как триэтиламин, раствор едкого натра или карбонат калия, при температуре в пределах от 20 до 160 С. В том случае, когда анилин общей формулы (VIII) представляет собой жидкость, реакцию можно также проводить в отсутствие растворителя и дополнительного основания. Другой метод получения соединений общей формулы (VI) заключается в катализируемом палладием взаимодействии нитрила общей формулы (VII), в которой Hal обозначает бром или хлор, с анилином общей формулы (VIII). Условия такого химического превращения, известного также как реакция Бухвальда-Хартвига, известны из литературы. Описание методики по определению связывания с cynoBK1-рецептором. Клетки яичника китайского хомячка (СНО-клетки), экспрессирующие В 1-рецептор обезьяны Cynomolgus, культивируют в среде Хэма F-12. От слипшихся клеток удаляют среду, клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР), соскабливают или отделяют с помощью версена и выделяют путем центрифугирования. Затем клетки гомогенизируют в суспензии, гомогенат центрифугируют и ресуспендируют. После определения содержания белка 200 мкл гомогената (50-250 мкг белка из расчета на один анализ) в течение 60-180 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии каллидина (DesArg10,Leu9), [3,4-пролил-3,43 Н(N)] в 0,5-5,0-наномолярной концентрации и в присутствии тестируемого вещества в возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через стекловолокнистые фильтры GF/B, предварительно обработанные полиэтиленимином (0,3%-ным). Связанную с белком радиоактивность измеряют с помощью счетчика TopCount NXT. За меру неспецифического связывания принимают связанную радиоактивность в присутствии 1,0-микромолярного каллидина (DesArg10). Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых для определения таким путем соответствующих значений Ki для конкретного тестируемого вещества. Результаты опытов по определению связывания с cynoBK1-рецептором. Важной отличительной особенностью структуры предлагаемых в изобретении новых соединений является 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксамидная группа, которая присутствует во всех предлагаемых в изобретении соединениях и которая находится в таутомерном равновесии с 6 гидроксипиридазин-4-карбоксамидной группой: От известных из уровня техники соединений предлагаемые в изобретении новые соединения отличаются тем, что они проявляют высокое действие блокаторов рецептора В 1 и одновременно с этим обладают значительно лучшей метаболической стабильностью. Метаболическую стабильность можно оценивать, определяя разложение в гепатоцитах человека и вычисляя на основании скорости разложения клиренс, который в свою очередь выражают в процентах кровотока через печень человека (% Qh). Вещество с высоким метаболическим клиренсом (например,более 70% Qh) предположительно будет проявлять в организме человека действие, которое по своей продолжительности короче продолжительности действия вещества, которое метаболически стабильнее и которое тем самым проявляет меньший клиренс (например, менее 30% Qh). Поэтому для достижения требуемого длительного действия наличие высокой метаболической стабильности (низкий клиренс) у действующего вещества является значительным преимуществом. Предлагаемые в изобретении новые соединения неожиданно проявляют низкий клиренс в гепатоцитах человека, как это следует из приведенной ниже таблицы: Методика определения метаболического клиренса в гепатоцитах человека. Метаболический распад тестируемого вещества определяют в суспензии гепатоцитов. Криоконсервированные первичные гепатоциты человека инкубируют в приемлемой инкубационной среде (например, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, DMEM), содержащей сыворотку человека в количестве 5%. После 30-минутной предварительной инкубации в инкубаторе (37 С, 10% диоксида уг-5 023437 лерода) к 395 мкл суспензии гепатоцитов (концентрация клеток в пределах от 0,25 до 1 млн клеток на 1 мл, обычно 1 млн клеток на 1 мл; конечная концентрация тестируемого вещества 1 мкМ) добавляют 5 мкл тестируемого вещества (80-микромолярного, полученного из 2-миллимолярного концентрированного раствора в диметилсульфоксиде и разбавленного инкубационной средой в пропорции 1:25). Клетки в течение 6 ч инкубируют в инкубаторе с орбитальным шейкером. В моменты времени 0, 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч отбирают по 25 мкл среды. Отобранные порции среды смешивают с избытком ацетонитрила и центрифугируют в течение 5 мин. Надосадочную жидкость отбирают, концентрируют досуха в атмосфере азота и разводят в смеси из 25% метанола и 0,1%-ной муравьиной кислоты. Уменьшение концентрации тестируемого вещества в инкубационной среде определяют путем жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектроскопией с ионизацией электроспреем. Для вычислений используют линейную фазу уменьшения концентрации тестируемого вещества в среде. Собственный клиренс вычисляют по следующей формуле: где С 0 обозначает исходную концентрацию в инкубационной среде [мкМ];CD обозначает концентрацию живых клеток [10 клеток/мл];AUD обозначает площадь под кривой [мкМч]; сконечн. обозначает концентрацию в последней экспериментальной точке [мкМ];k обозначает наклон прямой регрессии для уменьшения концентрации тестируемого вещества [h-1]. Далее вычисленный таким путем собственный клиренс in vitro пересчитывают в собственный клиренс in vivo по следующей формуле: и, используя "well-stirred-модель, вычисляют оценочный метаболический клиренс в организме человека: Для вычислений используют следующие параметры: гепатоцеллюлярность, организм человека: 120106 клеток/г печени, печеночный коэффициент, организм человека: 25,7 г печени на 1 кг массы тела; кровоток через печень, организм человека: 21 мл/(минкг). Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений. Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны для лечения заболеваний и симптомов, которые, по меньшей мере частично, обусловлены стимуляцией брадикининовых рецепторов В 1 или при которых антагонизация брадикининовых рецепторов В 1 позволяет добиться улучшения симптомов. Еще одним объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем соединения приведенной в начале описания общей формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств. Предлагаемые в изобретении соединения с учетом их фармакологического действия пригодны для обезболивающего лечения:(а) при острых болях, таких, например, как зубные боли, пери- и послеоперационные боли, травматические боли, мышечные боли, ожоговые боли, боли при солнечной эритеме, невралгия тройничного нерва, колики, а также боли при спазмах органов желудочно-кишечного тракта или матки;(б) при болях во внутренних органах, таких, например, как хронические боли в области таза, боли в женских половых органах, боли до менструации и во время менструации, боли при панкреатите, боли при пептических язвах, боли при интерстициальном цистите, почечная колика, боли при холецистите,боли при простатите, боли при стенокардии, боли при синдроме раздраженной толстой кишки, боли при неязвенной диспепсии, боли при гастрите, некардиальные боли в грудной клетке и боли при ишемии миокарда и инфаркте миокарда;(в) при невропатических болях, таких, например, как болезненные полиневропатии, боли при диабетической невропатии, связанные со СПИДом невропатические боли, не связанная с герпесом невралгия, невралгия после опоясывающего лишая, боли при повреждениях нервов, боли при черепномозговых травмах, боли при повреждениях нервов вследствие воздействия токсинов или вследствие химиотерапии, фантомные боли, боли при множественном склерозе, боли при отрыве нервных корешков и болезненные повреждения отдельных нервов вследствие травмы, а также центральная боль, например,боль после апоплексического удара, боль при повреждениях спинного мозга или боль при опухолях;(г) при сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болях,связанных с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическая лихорадка, тендосиновит, бурсит, тендинит, подагра и подагрический артрит, посттравматические артриты, вульводиния, повреждения и заболевания мышц и фасций (травмы мышц, фибромиалгия), ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, миозиты, заболевания зубов, вирусный грипп и иные вирусные инфекции, такие как простудные заболевания, системная красная волчанка или ожоговые боли;(д) при болях, связанных с онкологическими заболеваниями, такими, например, как лимфо- или миелолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, злокачественные солидные опухоли и обширные метастазы;(е) при головных болях, вызванных различными причинами, таких, например, как кластерные головные боли, мигрени (сопровождающиеся или не сопровождающиеся аурой) и головные боли вазомоторного характера;(ж) при болевых состояниях смешанной этиологии, таких, например, как хронические боли в спине или позвоночнике, включая люмбаго, или фибромиалгия. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее:(з) для лечения воспалительных заболеваний или воспалительных проявлений при солнечной эритеме и ожогах, гингивитов, воспалительных проявлений при отеках после ожоговых травм, при отеках головного мозга и сосудистых отеках, при заболеваниях кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, при синдроме раздраженного кишечника, при панкреатите, при нефрите, при цистите (интерстициальном цистите) и при увейте, воспалительных заболеваний кожи (таких, например, как псориаз и экземы), сосудистых коллагенозов, растяжений и переломов, а также заболеваний мышечно-скелетной системы с воспалительными проявлениями, таких как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивные артриты, ревматоидный артрит, спондилоартриты и остеоартрит, а также воспалительные коллагенозы иного генеза и коллагенозы любого генеза, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Сьегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти;(и) для лечения воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей, такими как бронхиальная астма, включая аллергическую астму (атопическую и неатопическую), а также бронхоспазмы при напряжении, профессиональная астма, вирусные или бактериальные обострения существующего астматического заболевания и иные астматические заболевания не аллергического характера;(к) для лечения хронического бронхита, а также хронического обструктивного заболевания легких(ХОЗЛ), включая эмфизему легких, вирусных или бактериальных обострений хронического бронхита,острого респираторного дистресс-синдромами у взрослых (РДСВ), бронхита, воспаления легких, аллергического ринита (сезонного и круглогодичного), вазомоторного ринита и пневмокониозов, таких как алюминоз, антракоз, асбестоз, халькоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенного аллергического альвеолита, фиброза легких, бронхоэктазов, заболеваний легких при дефиците 1-антитрипсина и кашля;(л) для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений (таких, например, как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия) и диабетических симптомов при инсулите (например, гипергликемии, нарушений диуреза, протеинурии и повышенного выделения нитритов и калликреинов почками);(м) для лечения сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;(н) для лечения вызванных зудом (кожным зудом) синдромов и аллергических кожных реакций;(о) для лечения повреждений центральной нервной системы;(п) для лечения ран и повреждений тканей;(р) для лечения доброкачественной гиперплазии простаты и гиперактивности мочевого пузыря;(с) для лечения сосудистых заболеваний, таких как узелковый панартериит, узелковый полиартрит,узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, артериосклероз, узловатая эритема;(т) для лечения нарушений подвижности или моторики либо спазмов респираторных, мочеполовых,желудочно-кишечных, включая желчных, или васкулярных структур и органов;(у) для лечения послеоперационной лихорадки;(ф) для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких, например, как артериальная гипертония и родственные заболевания;(ч) для лечения и профилактики недержания мочи и родственных заболеваний;(ш) для лечения и профилактики болезненного избыточного веса и родственных заболеваний;(ы) для лечения и профилактики эпилепсии. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для этиотропной терапии, под которой подразумевается замедление или остановка развития хронически прогрессирующих заболеваний, прежде всего остеоартрита, ревматоидного артрита и спондилоартритов. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений приведенной в начале описания общей формулы (I) для приготовления лекарственного сред-7 023437 ства, предназначенного для терапевтического применения при указанных выше показаниях. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) предпочтительно применять для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита или ХОЗЛ. Под термином "лечение" или "терапия" подразумевается терапевтическое лечение пациентов с проявившимся, острым или хроническим патологическим состоянием, при этом указанный термин охватывает, с одной стороны, симптоматическое (паллиативное) лечение для ослабления симптомов болезни, а с другой стороны, этиотропное лечение патологического состояния, цель какового лечения в зависимости от типа или тяжести патологического состояния состоит в его прекращении, в снижении степени его тяжести или в замедлении его прогрессирования. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей при опухолях, головных болей и болевых состояний смешанной этиологии, а также других, указанных выше заболеваний. При этом такое применение отличается тем, что оно заключается во введении соединения общей формулы (I) или его физиологически совместимой соли в эффективном количестве в организм пациента, нуждающегося в подобном лечении или в подобной профилактике. Под термином "пациент" преимущественно подразумевается человек. Предлагаемые в изобретении соединения наряду с применением в качестве лечебных средств в медицине пригодны также для применения в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и полезных животных. Комбинации. Для обезболивающего лечения может оказаться предпочтительным или целесообразным применять предлагаемые в изобретении соединения в комбинации со стимулирующими веществами, такими как кофеин, или иными болеутоляющими действующими веществами. При наличии действующих веществ,пригодных для этиотропного лечения, направленного на устранение причины боли, их также можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями. В качестве примера соединений, которые можно использовать для комбинированного лечения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать следующие: нестероидные антиревматические средства (НСАРС), такие как производные пропионовой кислоты,которые могут быть выбраны из группы, включающей алминопрофен, буклоксиновую кислоту, карпрофен, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен и тиапрофеновую кислоту, производные уксусной кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей индометацин, ацеметацин, аклофенак, изоксепак, сулиндак и толметин, производные фенаминовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту и толфенаминовую кислоту, производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы, которые могут быть выбраны из группы, включающей мелоксикам, пироксикам и теноксикам, производные салициловой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и сульфасалазин, пиразолоны, которые могут быть выбраны из группы, включающей апазон и фепразон, и коксибы, которые могут быть выбраны из группы, включающей целекоксиб и эторикоксиб; агонисты опиатных рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей морфин, дарвон, трамадол и бупренорфин; агонисты каннабиноидных рецепторов, такие, например, как GW-1000; блокаторы натриевых каналов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей карбамазепин, мексилетин, прегабалин, тектин и ралфинамид; блокаторы кальциевых каналов N-типа, такие, например, как зиконотид; серотонергические и норадренергические модуляторы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей дулоксетин и амитриптилин; кортикостероиды, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бетаметазон,будесонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон; антагонисты гистаминовых H1-рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы,включающей бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин; антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилеутон (зилейтон); местные анестетики, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей амброксол и лидокаин; антагонисты TRPV1, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей AZD-1386,JTS-653 и РНЕ-377; агонисты никотиновых рецепторов, такие, например, как А-366833; антагонисты Р 2 Х 3-рецепторов, такие, например, как А-317491; антитела к фактору роста нервов (NGF) и его антагонисты, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей JNJ-42160443 и РРН 207; антагонисты NK1 и NK2, такие, например, как СР-728663; антагонисты NMDA, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей CNS-5161,AZ-756 и V-3381; модуляторы калиевых каналов, такие, например, как CL-888; модуляторы ГАМК, такие, например, как баклофен; терапевтические средства против мигрени, которые, например, могут быть выбраны из группы,включающей суматриптан, золмитриптан, наратриптан и элетриптан. Для лечения одного или нескольких из числа указанных выше заболеваний дыхательных путей может оказаться предпочтительным использовать предлагаемые в изобретении соединения общей формулы(I) в сочетании с другими действующими веществами, предназначенными для лечения заболеваний дыхательных путей. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения заболеваний дыхательных путей, такие действующие вещества можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями. При необходимости соединения общей формулы (I) можно также использовать в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. Предпочтительно при этом использовать действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики,антихолинергические средства, кортикостероиды, другие ингибиторы PDE4, антагонисты рецептораLTD4 (CysLT1, CysLT2, CysLT3), ингибиторы МАР-киназ, таких, например, как р 38, ERK1, ERK2, JNK1,JNK2, JNK3 или SAP, антагонисты рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), ингибиторы EGFR, антагонисты H1 рецептора, противогистаминные средства, антагонисты Н 4-рецептора, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), ингибиторы PI3-киназы, антагонисты рецептора CXCR1 и/или рецептора CXCR2 и противокашлевые вещества. Соединения общей формулы (I) можно также использовать в виде двух- или трехкомпонентных комбинаций с указанными выше действующими веществами, таких, например, как комбинации из соединений формулы (I) с одним или двумя соединениями из группы, включающей бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы PDE4, ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4; антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы PDE4, ингибиторыEGFR и антагонисты LTD4; ингибиторы PDE4, кортикостероиды, ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4; ингибиторы EGFR, ингибиторы PDE4 и антагонисты LTD4; ингибиторы EGFR и антагонисты LTD4; ингибиторы CCR3, ингибиторы iNOS (ингибиторы индуцибельной синтазы оксида азота), (6R)-bэритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (ниже называемый "ВН 4") и его производные, описанные в WO 2006/120176, и ингибиторы SYK (ингибиторы селезеночной тирозинкиназы); антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы PDE4 и ингибиторовMRP4. В объем изобретения включены также комбинации трех действующих веществ, по одному из каждого указанного выше класса соединений. В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей арформотерол, кармотерол,формотерол, индакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол,кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол,мелуадрин, метапротеренол, милветерол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин 3-он,N-(5-2-[3-(4,4-диэтил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1 гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид,N-(5-2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1 гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид,-9 023437(гидроксиметил)фенол,(R,S)-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,(R,S)-4-(2-[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3 дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этилпропионамид,N-(2-диэтиламиноэтил)-N-2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил 3-(2-нафталин-1-илэтокси)пропионамид и 7-[2-(2-3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пропилсульфанилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси 3 Н-бензотиазол-2-он,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат,гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия,предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3R)-1-фенетил-3-(9 Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X- указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид,сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат,бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид,бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты. В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2 дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты,метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9 карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9 метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты,метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9 метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен 9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9 карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты. Указанные выше соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды,а соли мето-Х, где X может иметь указанные выше для X- значения. В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон,будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон,лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4 диен-3,20-дион,6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-4-[(нитроокси)метил]бензоил]окси]-(6,11,16)-(9CI) фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17 пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6,9-дифтор 11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен 17-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты,пивалаты или же фуроаты. В качестве ингибиторов PDE4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин,рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин,атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[(N-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (D4418), N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (D-4396(L-826141),N-(3,5-дихлор-1 оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид,(-)n-[(4aR,10bS)-9-этокси 1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид,(R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси 4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-5'-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон,цис-[4-циано-4-(3 циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3 циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси 4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,(S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат,гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве ингибиторов EGFR в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб,панитумумаб (ABX-EGF), Mab ICR-62, гефитиниб, канертиниб, эрлотиниб,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,- 12023437 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4 илокси-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1 илокси]-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Nметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 этоксихинолин,[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-4-[(S)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1 илэтокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N[(этоксикарбонил)метил]амино-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы,включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат,гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антагонистов рецептора LTD4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст,пранлукаст, зафирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-4 Н-1 бензопиран-4-он (MEN-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2 пропилфенокси]масляную кислоту (MN-001), 1-R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту,1-1(R)-3-(3-(2-(2,3 дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(E)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора LTD4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты. В качестве антагонистов гистаминового H1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин,дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антагонистов гистаминового Н 4-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, (5-хлор-1 Н-индол-2 ил)-(4-метил-1-пиперазинил)метанон (JNJ-7777120), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров,диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей,сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат,гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (AS602801),дорамапимод(AS-601245),9,12-эпокси-1 Ндииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин (SC-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов нейрокинина (NK1 или NK2) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей саредутант, непадутант и фигопитант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве противокашлевых средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрокодон, карамифен,карбетапентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов CXCR1 или CXCR2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения,как,например,3-3[(диметиламино)карбонил]-2-гидроксифенил]амино]-4-(R)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (SCH-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. Для достижения соответствующего болеутоляющего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от одного до трех раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном введении составляет от 0,1 до 8 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг веса тела. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять внутривенно, подкожно, внутримышечно,интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории. Экспериментальная часть. Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их массспектрах и/или 1 Н-ЯМР-спектрах. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для аммиака единицы объема относятся к концентрированному раствору аммиака в воде. Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы указанных концентраций. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемый фирмой Millipore (MATREX, 3570 мкм), или оксид алюминия (алокс) (фирма Е. Merck, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизованный, 63-200 мкм, артикул 1.01097.9050). В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения: При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы аналитической жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Метод 1. При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы препаративной хроматографии с обращенной фазой. Метод 1. Получение исходных соединений. Соединения общей формулы (I) можно получать из следующих промежуточных соединений А, В и С:AAV1. Амидное сочетание. Раствор карбоново-кислотного компонента (1 молярный эквивалент (мол.экв., триэтиламина (2,5 мол.экв.) и ТБТУ (1,1 мол.экв.) в ТГФ перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют аминовый компонент (1,1 мол.экв. в виде гидрохлорида) и оставляют перемешиваться на ночь. После этого смесь упаривают, смешивают с водой, подщелачивают разбавленным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Продукт выделяют и очищают колоночной хроматографиейAAV2. Гидролиз сложных эфиров. К раствору сложного эфира (1 мол.экв.) в метаноле добавляют 2 н. раствор едкого натра (2 мол.экв.) и смесь перемешивают в течение 1-5 ч при комнатной температуре. После этого подкисляют уксусной кислотой и смесь досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт обычно очищают колоночной хроматографией на силикагеле.AAV3. Отщепление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы. Раствор трет-бутоксикарбониламиносоединения (1 мол.экв.) в дихлорметане смешивают с трифторуксусной кислотой (3-10 мол.экв.) и перемешивают при комнатной температуре до полного отщепления защитной группы. После этого реакционную смесь упаривают досуха и полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией.AAV4. Получение промежуточных соединений А.AAV2. Гидролиз сложных эфиров. К раствору сложного эфира (1 мол.экв.) в метаноле добавляют 2 н. раствор едкого натра (2 мол.экв.) и смесь перемешивают в течение 1-5 ч при комнатной температуре. После этого подкисляют уксусной кислотой и смесь досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт обычно очищают колоночной хроматографией на силикагеле.AAV3. Отщепление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы. Раствор трет-бутоксикарбониламиносоединения (1 мол.экв.) в дихлорметане смешивают с трифторуксусной кислотой (3-10 мол.экв.) и перемешивают при комнатной температуре до полного отщепления защитной группы. После этого реакционную смесь упаривают досуха и полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией.AAV4. Получение промежуточных соединений А. Раствор анилинового компонента (1 мол.экв.) и сильного основания, такого, например, как третбутилат калия (1 мол.экв.), в ДМСО перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего смешивают с 4-фторбензонитрильным компонентом (1 мол.экв.) и оставляют перемешиваться на ночь при температуре около 80 С. Для переработки смесь фильтруют через алокс и досуха упаривают в вакууме. Нитрильную группу полученного таким путем дифениламинового промежуточного продукта затем восстанавливают с добавлением никеля Ренея при температуре 55 С и при избыточном давлении водорода 3 бара до аминометильной группы и полученный продукт очищают хроматографией. Для получения промежуточных соединений А с -алкилбензильной группой (например, промежуточных соединений А 1, А 4, А 5) нитрильное производное (1 мол.экв.) растворяют в диэтиловом эфире и при температуре 0-5 С и при перемешивании по каплям добавляют к раствору алкилмагнийбромида (4 мол.экв.) в диэтиловом эфире, после чего перемешивают еще в течение примерно 30 мин. Далее реакционную смесь при -5 С примешивают к 1-молярной соляной кислоте и полученный таким путем алкилкетон обычным образом выделяют и очищают хроматографией. Раствор полученного таким путем кетона (1 мол.экв.) в ацетонитриле смешивают с триэтиламином(2 мол.экв.) и гидрохлоридом гидроксиламина (1,3 мол.экв.) и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После этого добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Из органической фазы обычным методом выделяют и очищают образовавшийся оксим. Раствор этого оксима (1 мол.экв.) в метаноле смешивают с метанольной соляной кислотой (6,6 мол.экв.). После добавления пылевидного цинка (1,4 мол.экв.) смесь в течение 3 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения смесь смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Полученный таким путем амин при необходимости очищают хроматографией. Другая возможность восстановления оксима до соответствующего амина состоит в каталитическом гидрировании. Для этого оксим в метанольном растворе аммиака гидрируют после добавления никеля Ренея при температуре 50 С и при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм до полного поглощения водорода. Полученный таким путем амин при необходимости очищают хроматографией. Получение промежуточных соединений А В соответствии с общей методикой AAV4 получают следующие промежуточные соединения А 1 А 9. Промежуточное соединение А 1: (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин ЖХВД: Rt = 1,81 мин (метод 2). Получение промежуточных соединений В Следующее промежуточное соединение В 1 получают путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой AAV1 и путем последующего омыления сложного эфира в соответствии с общей методикой AAV2. Промежуточное соединение В 1: ЖХВД: Rt = 0,33 мин (метод 2). Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 254. Аналогичным путем можно получить следующее промежуточное соединение В 2. Промежуточное соединение В 2: 1-[(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота Получение промежуточных соединений С Следующие промежуточные соединения C1-C6 получают путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой AAV1 и путем последующего отщепления трет-бутилоксикарбонильной защитной группы в соответствии с общей методикой AAV3. Указанное соединение получают из промежуточного соединения С 2 и 6-оксо-1,6 дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой AAV1. Указанное соединение получают из промежуточного соединения С 1 и 6-оксо-1,6 дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой AAV1. Указанное соединение получают из промежуточного соединения С 4 и 6-оксо-1,6 дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой AAV1. Указанное соединение получают из промежуточных соединений А 7 и В 1 в соответствии с общей методикой AAV1. Указанное соединение получают из промежуточных соединений А 4 и В 1 в соответствии с общей методикой AAV1. Указанное соединение получают из промежуточных соединений А 8 и В 1 в соответствии с общей методикой AAV1. Указанное соединение получают из промежуточных соединений А 9 и В 1 в соответствии с общей методикой AAV1.Rt = 2,32 мин (метод 2). В приведенных ниже примерах описаны лекарственные формы (фармацевтические композиции),которые содержат в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I), при этом, однако, объем изобретения не ограничен только этими примерами. Пример I. Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл. Состав: Получение: действующее вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампул раствор сушат вымораживанием. Готовый для применения раствор приготавливают растворением сухого состава в воде для инъекций. Пример II. Таблетка с 50 мг действующего вещества. Состав: Получение: ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой. Диаметр таблетки: 9 мм. Получение: ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой. Диаметр таблетки: 12 мм. Пример IV. Капсулы с 50 мг действующего вещества. Состав: Получение: ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 3. Пример V. Капсулы с 350 мг действующего вещества. Состав: Получение: ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 0. Пример VI. Суппозитории с 100 мг действующего вещества. Состав 1 свечи: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН 2-группа может быть заменена на атом кислорода;X обозначает СН или N,его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли. 2. Соединение общей формулы (I) по п.1, где R2 обозначает Н, его энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли. 3. Соединение общей формулы (I) по п.1 или 2, выбранное из группы, включающей:
МПК / Метки
МПК: C07D 213/81, C07D 271/10, A61K 31/505, C07C 237/24, C07D 239/557, A61K 31/506, C07D 211/62, C07D 401/12, A61K 31/44, C07D 261/18, C07D 239/28, C07D 233/90, C07D 207/277, A61K 31/165, C07D 405/12
Метки: брадикинина, качестве, соединения, антагонистов
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-23437-soedineniya-v-kachestve-antagonistov-bradikinina-b1.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1</a>
Предыдущий патент: Способ геофизической разведки
Следующий патент: Составной контейнер
Случайный патент: Кристаллический меламин и его применение в аминоформальдегидных смолах