Соединения 2-амино-4-арилтиазола в качестве антагонистов trpa1

В изобретении представлены производные 2-амино-4-арилтиазола, которые являются модуляторами TRPA (действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала подсемейства А). В частности, описаны соединения, применимые для лечения или профилактики заболеваний, состояний и(или) нарушений, модулируемых TRPA1 (членом 1 действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала подсемейства А). Также описаны способы получения предложенных соединений, используемые для их синтеза промежуточные соединения,их фармацевтические композиции и способы лечения или профилактики заболеваний, состояний и(или) нарушений, модулируемых TRPA1. Родственные заявки Приоритет настоящей заявки основан на предварительных заявках Индии: 3451/MUM/2010, подана 20 декабря 2010 г.; 748/MUM/2011, подана 16 марта 2011 г.; 1569/MUM/2011, подана 25 мая 2011 г.; 2741/MUM/2011, подана 28 сентября 2011 г., и предварительных заявках США: 61/428327, подана 30 декабря 2010 г.; 61/466535, подана 23 марта 2011 г.; 61/495002, подана 9 июня 2011 г.; 61/552076, подана 27 октября 2011 г., при этом все они в порядке ссылки во всей полноте включены в настоящую заявку. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям 2-амино-4-арилтиазола, способам их синтеза и их применению в качестве антагонистов действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала анкирина-1 (TRPA1) Предпосылки создания изобретения Действующие по механизму транзиторного рецепторного потенциала (TRP) каналы или рецепторы все в большей степени признаются отвечающими за передачу болевых сигналов в ответ на механическое,тепловое, воспалительное и химическое поражение. Они делятся на семь семейств: TRPC (каноническое), TRPV (ваниллоидное), TRPM (меластатиновое), TRPP (полицистиновое), TRPML (муколипиновое), TRPA (анкириновое, ANKTM 1) и TRPN (NOMPC). TRPC является первым из открытых семейств,гомологичным trp-каналу дрозофилы. До настоящего времени охарактеризовано семь изоформ (TRPC1TRPC7). Семейство TRPC может быть подразделено на 4 подсемейства: (i) TRPC1, (ii) TRPC2, (iii)TRPC3, TRPC6, TRPC7 и (iv) TRPC4, TRPC5 на основании функционального сходства последовательностей. В настоящее время в семейство TRPV входят 6 членов. TRPV5 и TRPV6 ближе связаны друг с другом, чем с TRPV1, TRPV2, TRPV3 или TRPV4. TRPA1 ближе всего связан с TRPV3 и ближе связан сTRPP состоит из двух групп каналов, предположительно имеющих шесть трансмембранных доменов,таких как TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP5 (PKD2L2), и одиннадцать трансмембранных доменов,таких как TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ и PKD-1L1. Единственным членом семейства TRPA, встречающимся у млекопитающих, является ANKTM1. Считается, что TRPA1 экспрессирует в ноцицептивных нейронах. Ноцицептивные нейроны нервной системы реагируют на периферийное повреждение и передают болевые сигналы. TRPA1 является мембраносвязанным и, вероятнее всего, действует в качестве гетеродимерного потенциалзависимого канала. Он предположительно имеет частную вторичную структуру, при этом его N-конец располагается на одной линии с большим числом повторов анкирина, которые предположительно образуют пружинящую систему. TRPA1 активируется разнообразными вредными раздражителями, включая низкие температуры (активируется при температуре 17 С), острыми натуральными веществами (например, горчицей,корицей и чесноком) и раздражителями окружающей среды (MacPherson L.J. и др., Nature, 2007, 445; 541-545). Вредные вещества активируют ионные каналы TRPA1 посредством ковалентной модификации цистеинов, в результате чего образуются соединенные ковалентной связью аддукты. Было установлено,что патологическими активаторами рецептора TRPA1 являются разнообразные эндогенные молекулы,образующиеся во время воспаления/повреждения тканей. В их число входит перекись водорода, которая образуется вследствие окислительного стресса, возникающего во время воспаления, алкенил-альдегид 4HNE, являющийся продуктом перекисного окисления внутриклеточных липидов, и циклопентенонпростагландин 15dPGJ2, который образуется из PGD2 во время воспалительной/аллергической реакции. Активацию TRPA1 рецепторзависимым путем также вызывает брадикинин (BK), который высвобождается на периферийных концах во время повреждения тканей. Различие между TRPA1 другими рецепторами TRP состоит в том, что связывание лигандов TRPA1 продолжается в течение нескольких часов, из-за чего значительно продлевается физиологическая реакция (например, боль). Следовательно, необходим эффективный антагонист для диссоциации электрофила. В процессе поиска более эффективных анальгетиков для борьбы как с острой, так и хронической болью и создания средств лечения различных невропатических и ноцицептивных болезненных состояний существует потребность в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении модулированных TRPA1 заболеваний, состояний и(или) нарушений. В международных публикациях WO 2010109287, WO 2010109328, WO 2010109329, WO 2010109334, WO 2009118596, WO 2009144548, WO 2010004390, IN 200802512, WO 2010125469, WO 2011114184, WO 2011132017, WO 2007073505, WO 2010075353, WO 2009158719, WO 2009002933 и WO 2010132838 описаны различные соединения 2-амино-4-арилтиазола, применимые для лечения обусловленных TRPA1 нарушений. Было обнаружено, что некоторые из соединений 2-амино-4-арилтиазола с высокой активностьюTRPA1 отличаются низкой растворимостью в воде, что может ухудшать их фармакокинетические свой-1 023141 ства. Соответственно важно найти способы повышения растворимости и улучшения фармакокинетического профиля эти соединений. Таким образом, в основу настоящего изобретения положена задача создания соединений 2-амино-4 арилтиазола с улучшенной растворимостью и/или фармакокинетическими свойствами. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложены соединения 2-амино-4-арилтиазола, применимые для лечения опосредованных TRPA1 нарушений. В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,в которой Het выбирают из группы, включающейR1 выбирают из водорода, галогена, циано, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила,алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила; в каждом случае R2, который может являться одинаковым или различаться, независимо выбирают из галогена, циано, гидроксила, нитро, -NReRf, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила;R3 выбирают из -NR6R7, замещенного или незамещенного алкила, арила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила и гетероарила;R4 и R5, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила, гидроксиалкила, арилаалкила, гетероциклилалкила, гетероарилаалкила, -(CRgRh)p-C(O)-C1-C4-алкила, -(CRgRh)p-C(O)-NReRf, -(CRgRh)p-NReRf, -(CRgRh)p-NRe-C(O)NReRf и -(CRgRh)p-NRe-C(=NH)-NReRf;R6 и R7, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила и гидроксиалкила; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, которое может представлять собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, являющееся замещенным или незамещенным, при этом циклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N илиR8 выбирают из водорода, C1-C4-алкила, арилаалкила и фармацевтически приемлемого катиона (М+ или М 2+);Ra, Rb и Rd, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и C1-C4-алкила;Re и Rf, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила и гидроксиалкила; или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, которое может представлять собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, являющееся замещенным или незамещенным, при этом циклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N илиRg и Rh, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо друг от друга представляют собой водород или С 1-С 4-алкил;m является целым числом от 0 до 5, в обоих случаях включительно;n является целым числом от 1 до 4, в обоих случаях включительно; и р является целым числом от 1 до 3, в обоих случаях включительно. Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько вариантов осуществления. Варианты осуществления формулы (I) включают соединения формулы (Ia), соединения формулы (Ib) и соединения формулы (Ic), описанные далее. Подразумевается, что рассмотренные далее варианты осуществления иллюстрируют настоящее изобретение и не имеют целью ограничить его объем конкретными вариантами осуществления, представленными в качестве примера. Также подразумевается, что охарактеризованные варианты осуществления могут применяться независимо или в сочетании с любым определением,пунктом формулы изобретения или другим охарактеризованным в изобретении вариантом осуществления. Соответственно изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных независимо описанных вариантов осуществления. Например, в изобретении предложены описанные выше соединения формулы (I), в которых R1 означает водород (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления), a R2 означает галоген (например, фтор, хлор), галоалкил (например, трифторметил) или галоалкокси (например, трифторметокси) (согласно другому охарактеризованному далее варианту осуществления). В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которых R1 означает водород. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которой Het выбирают из В этом варианте осуществления Ra и Rb независимо выбирают из С 1-С 4-алкила (например, метила,этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и водорода; Rc независимо выбирают из С 1 С 4-алкила (например, метила, этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, водорода и галогена. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которой Het В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которых R2 выбирают из галогена (например, фтора, хлора), галоалкила (например, трифторметила) и галоалкокси (например, трифторметокси). В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которой m означает 1, 2 или 3. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которых R2 означает фтор (F), хлор (Cl), трифторметил (CF3) или трифторметокси (OCF3); a m означает 2 или 3. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которой Р выбирают из В этом варианте осуществления R3 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила(например, метила, изопропила, изобутила), арилаалкила (например, бензила), аминокислоты и гетероциклического кольца (например, пиперидинила, пирролидинила); или группа -OC(=O)R3 означает глицинат, L-аланинат, L-валинат, L-изолейцинат, L-пролинат, L-валинат или L-фенилаланинат; R4 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила (например, метила, изопропила, изобутила) и арилаалкила (например, бензила). В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), в которой Р выбирают из В этом варианте осуществления М+ означает фармацевтически приемлемый катион, представляющий собой натрий, калий и аммоний; М 2+ означает фармацевтически приемлемый катион, представляющий собой кальций и магний. Далее на примере соединений формул (Ia), (Ib) и (Ic) описаны дополнительные варианты осуществления, касающиеся Het, Р, m, R1 и R2 (и охарактеризованных в них групп). Подразумевается, что эти варианты осуществления не ограничены применением в сочетании с формулами (Ia), (Ib) или (Ic), и независимо друг от друга и по отдельности применимы к соединениям формулы (I). Например, в одном из описанных далее вариантов осуществления изобретения конкретно предложены соединения формулы(Ia), в которых R1 означает водород, а далее также предложено соединение формулы (I), в которых R1 означает водород. В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (Ia), которое представляет собой один из вариантов осуществления соединения формулы (I). Соответственно в настоящем изобретении предложено соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль,в которой Het выбирают из группы, включающейR1 выбирают из водорода, галогена, циано, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила,алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила; в каждом случае R2, который может являться одинаковым или различаться, независимо выбирают из галогена, циано, гидроксила, нитро, -NReRf, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила;R3 выбирают из -NR6R7, замещенного или незамещенного алкила, арила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила и гетероарила; R3 или группу -OC(=O)R3 выбирают из аминокислот, таких как изолейцинат, лейцинат, лизинат, метионинат, фенилаланинат, треонинат, триптофанат, валинат, аланинат, аспарагинат, ацетат аспарагиновой кислоты, цистеинат, ацетат глутаминовой кислоты, глутаминат,глицинат, пролинат, селеноцистеинат, серинат, тирозинат, аргининат, гистидинат, орнитинат или тауринат;R6 и R7, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила и гидроксиалкила; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, которое может представлять собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, являющееся замещенным или незамещенным, при этом циклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N илиRa, Rb и Rd, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и C1-C4-алкила;Re и Rf, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила и гидроксиалкила; или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, которое может представлять собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, являющееся замещенным или незамещенным, при этом циклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N илиm является целым числом от 0 до 5, в обоих случаях включительно. Соединения формулы (Ia) могут иметь один или несколько вариантов осуществления. Подразумевается, что рассмотренные далее варианты осуществления иллюстрируют настоящее изобретение и не имеют целью ограничить его объем конкретными вариантами осуществления, представленными в качестве примера. Также подразумевается, что охарактеризованные варианты осуществления могут применяться независимо или в сочетании с любым определением, пунктом формулы изобретения или другим охарактеризованным в изобретении вариантом осуществления. Соответственно изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных независимо описанных вариантов осуществления. Например, в изобретении, описанном выше, предложены соединения формулы (Ia), в которых R1 означает водород (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления), a R2 означает галоген (например, фтор, хлор), галоалкил (например, трифторметил) или галоалкокси (например, трифторметокси) (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления). В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которыхR1 означает водород. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которой Het выбирают из В этом варианте осуществления Ra и Rb независимо выбирают из C1-C4-алкила (например, метила,этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и водорода; Rc выбирают из C1-С 4-алкила (например, метила, этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, водорода и галогена. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которой Het выбирают из В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которых R2 выбирают из галогена (например, фтора, хлора), галоалкила (например, трифторметила) и галоалкокси (например, трифторметокси). В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которой m означает 1, 2 или 3. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которых R2 означает фтор (F), хлор (Cl), трифторметил (CF3) или трифторметокси (OCF3); a m означает 2 или 3. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которых R3 означает замещенный или незамещенный алкил, предпочтительно замещенный или незамещенный С 1 С 4-алкил (например, изопропил, трет-бутил, n-бутил). В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ia), в которых R3 означает гетероциклическое кольцо, предпочтительно Далее перечислены типичные соединения, которые являются лишь иллюстративными по своей природе и не имеют целью ограничить объем изобретения.[4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид. В изобретении также предложено соединение формулы (Ib), которое представляет собой один из вариантов осуществления соединения формулы (I). Соответственно в настоящем изобретении предложено соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль,в которой Het выбирают из группы, включающейR1 выбирают из водорода, галогена, циано, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила,алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила; в каждом случае R2, который может являться одинаковым или различаться, независимо выбирают из галогена, циано, гидроксила, нитро, -NReRf, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила;R4 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, гидроксиалкила, арилаалкила,гетероциклилалкила, гетероарилаалкила, -(CRgRh)p-C(O)-С 1-С 4-алкила, -(CRgRh)p-C(O)-NReRf, -(CRgRh)pNReRf, -(CRgRh)p-NRe-C(O)-NReRf и -(CRgRh)p-NRe-C(=NH)-NReRf;Ra, Rb и Rd, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и С 1-С 4-алкила;Re и Rf, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила и гидроксиалкила; или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, которое может представлять собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, являющееся замещенным или незамещенным, при этом циклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N илиRg и Rh, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C4-алкил;m является целым числом от 0 до 5, в обоих случаях включительно; и р является целым числом от 1 до 3, в обоих случаях включительно. Соединения формулы (Ib) могут иметь один или несколько вариантов осуществления. Подразумевается, что рассмотренные далее варианты осуществления иллюстрируют настоящее изобретение и не имеют целью ограничить его объем конкретными вариантами осуществления, представленными в качестве примера. Также подразумевается, что охарактеризованные варианты осуществления могут применяться независимо или в сочетании с любым определением, пунктом формулы изобретения или другим охарактеризованным в изобретении вариантом осуществления. Соответственно изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных независимо описанных вариантов осуществления. Например, в изобретении предложены описанные выше соединения формулы (Ib), в которых R1 означает водород (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления), a R2 означает галоген(например, фтор, хлор), галоалкил (например, трифторметил) или галоалкокси (например, трифторметокси) (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления). В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которыхR1 означает водород. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которой Het выбирают из В этом варианте осуществления Ra и Rb независимо выбирают из С 1-С 4-алкила (например, метила,этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и водорода; Rc независимо выбирают из С 1 С 4-алкила (например, метила, этила), водорода и галогена. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которой Het выбирают из В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которых R2 независимо выбирают из галогена (например, фтора, хлора), галоалкила (например, трифторметила) и галоалкокси (например, трифторметокси). В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которой m означает 1, 2 или 3. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которых R2 означает фтор (F), хлор (Cl), трифторметил (CF3) или трифторметокси (OCF3); a m означает 2 или 3. В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которыхR4 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, предпочтительно замещенного или незамещенного C1-C4-алкила (например, метила, изопропила, изобутила) и арилаалкила(например, бензила). В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ib), в которой фармацевтически приемлемой солью является соль хлористо-водородной кислоты. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения следующей формулы:[4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-изолейцината гидрохлорид; 4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-фенилаланинат; 4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-фенилаланината гидрохлорид. В изобретении также предложено соединение формулы (Ic), которое представляет собой один из вариантов осуществления соединения формулы (I). Соответственно в настоящем изобретении предложено соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль,в которой Het выбирают из группы, включающейR1 выбирают из водорода, галогена, циано, гидроксила, нитро, -NReRf, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилаалкила, арила, арилаалкила, гетероарила, гетероарилаалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила; в каждом случае R2, который может являться одинаковым или различаться, независимо выбирают из галогена, циано, гидроксила, нитро, -NReRf, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклилалкила;R8 выбирают из водорода, C1-C4-алкила, арилаалкила и фармацевтически приемлемого катиона (М+ или М 2+);Ra, Rb и Rd, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и C1-C4-алкила;Re и Rf, которые могут являться одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода,замещенного или незамещенного алкила и гидроксиалкила; илиRe и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, которое может представлять собой моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, являющееся замещенным или незамещенным, при этом циклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N или S;m является целым числом от 0 до 5, в обоих случаях включительно. Соединения формулы (Ic) могут иметь один или несколько вариантов осуществления. Подразумевается, что рассмотренные далее варианты осуществления иллюстрируют настоящее изобретение и не имеют целью ограничить его объем конкретными вариантами осуществления, представленными в качестве примера. Также подразумевается, что охарактеризованные варианты осуществления могут применяться независимо или в сочетании с любым определением, пунктом формулы изобретения или другим охарактеризованным в изобретении вариантом осуществления. Соответственно изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных независимо описанных вариантов осуществления. Например, в изобретении предложены описанные выше соединения формулы (Ic), в которых R1 означает водород (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления), a R8 означает водород (согласно одному из охарактеризованных далее вариантов осуществления). В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которыхR1 означает водород. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которых Het выбирают из В этом варианте осуществления Ra и Rb независимо выбирают из C1-C4-алкила (например, метила,этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и водорода; Rc независимо выбирают из водорода, C1-C4-алкила (например, метила, этила), трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и галогена. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которых Het выбирают из В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которых R2 выбирают из галогена (например, фтора, хлора), галоалкила (например, трифторметила) и галоалкокси (например, трифторметокси). В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которых m означает 1, 2 и 3. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которых R2 означает фтор (F), хлор (Cl), трифторметил (CF3) или трифторметокси (OCF3); a m означает 2 или 3. В еще одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (Ic), в которых R8 означает водород. В еще одном варианте осуществления R8 означает фармацевтически приемлемый катион (M+ или 2+ М ), такой как натрий, калий, аммоний, кальций и магний. В другом варианте осуществления конкретно предложены соединения следующей формулы: в этом варианте осуществления Het выбирают изR2 означает фтор (F), хлор (Cl), трифторметил или трифторметокси; а m означает 2 или 3; кроме того, в этом варианте осуществления М+ означает фармацевтически приемлемый катион, такой как натрий,калий и аммоний; М 2+ означает фармацевтически приемлемый катион, такой как кальций и магний. В другом варианте осуществления конкретно предложены следующие соединения:[4-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(5,7-диметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,2]тиазоло[5,4-d]пиримидин-3-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилдигидрофосфат; динатрий(4-(2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-2-2-(5,7-диметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидроизотиазоло[5,4-d]пиримидин-3-ил)ацетил)имино)тиазол-3(2 Н)-ил)метилфосфат. Согласно более общей особенности в изобретении предложено описанное соединение формулы (I),которое в физиологических условиях превращается в соединение формулы (I) в которой Het, R1, R2 и m имеют такое же значение, как в соединении формулы (I). В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (I) с лучшей растворимостью в воде, чем соответствующее соединение формулы (I). В другом варианте осуществления [4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4 диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилглицината гидрохлорид обладает лучшей растворимостью в воде, чем N-4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5 ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления [4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3 диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)ил]метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид обладает лучшей растворимостью в воде, чем N-4[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления[2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол 3(2 Н)-ил]метилдигидрофосфат обладает лучшей растворимостью в воде, чем 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо 1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2 илацетамид. В одном из вариантов осуществления конкретно предложены соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или(Ic) с лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC), чем соответствующее соединение формулы (1). В одном из вариантов осуществления [2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-изолейцината гидрохлорид обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC), чем 2(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илацетамид. В другом варианте осуществления [4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4 диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-изолейцината гидрохлорид обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC), чем N-4[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления [2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-3(2 Н)ил]метилдигидрофосфат обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC), чем 2(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илацетамид. В еще одном из вариантов осуществления [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6 триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)ил]метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид обладает лучшими фармакокинетическими свойствами диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6 триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)ил]метилглицината гидрохлорид обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC ),чемN-4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6 триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)ил]метил L-валината гидрохлорид обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC),чемN-4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-[(1,3,6 триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)ил]метилдигидрофосфат обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC ), чем N4-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофуро[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид. В еще одном из вариантов осуществления 4-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил)-2-2-(2,5,7 триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2 Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетил)имино)тиазол-3(2 Н)ил)метилдигидрофосфат обладает лучшими фармакокинетическими свойствами (Cmax и AUC), чем N(4-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Hпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамид. Подразумевается, что структурные формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic) охватывают N-оксид, все таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены химической структурой описанного в изобретении рода. В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно описанное в изобретении соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного описанного в изобретении соединения. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть связаны с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель или разбавитель, или могут быть разбавлены носителем или находиться внутри носителя, которым может являться капсула, пакетсаше, бумага или другой контейнер. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно 0,5-90%) действующего ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Точная доза зависит от требующего лечения состояния, способа введения, а также возраста, веса и состояния пациента и определяется на усмотрение врача. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться при изготовлении лекарственных средств для лечения любых болезней, указанных в изобретении. Соединения и фармацевтические композиции, описанные в изобретении, применимы для модуляции рецепторов TRPA1, при этом модуляция предположительно имеет отношение к разнообразным болезненным состояниям. Соединение согласно настоящему изобретению может вводиться отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами. Например, модулятор рецепторов TRPA1 вводится совместно с одним или несколькими из следующего: противовоспалительным средством, средством против угрей, средством против морщин, средством против рубцевания, противопсориазным средством, антипролиферативным средством, фунгицидным средством, противовирусным средством, антисептическим средством, средством против мигрени, кератолитическим средством или замедлителем роста волос. Согласно другой особенности настоящего изобретения дополнительно предложен способ ингибирования рецепторов TRPA1 у нуждающегося в этом объекта путем введения ему одного или нескольких описанных в изобретении соединений в количестве, эффективном для ингибирования такого рецептора. Подробное описание изобретения Определения. Термин "галоген" или "галоид" означает фтор, хлор, бром или йод. Термин "алкил" означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, в котором отсутствует ненасыщенность, содержащий от одного до восьми атомов углерода (т е. C1-8 алкил) и присоединенный к остальной молекуле одинарной связью,например, посредством метальной, этильной, N-пропильной, 1-метилэтильной (изопропильной), Nбутильной, N-пентильной и 1,1-диметилэтильной (трет-бутильной) группы. Термин "C1-6-алкил" означает алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Термин "С 1-С 4-алкил" означает алкильную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Если не указано иное, все описанные в изобретении ал- 13023141 кильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью. Термин "алкокси" означает алкильную группу, присоединенную посредством кислородного мостика к остальной части молекулы (т е. C1-8 алкокси). Примеры такогоалкоксильного фрагмента включают без ограничения -ОСН 3 и -OC2H5. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью. Термин "галоалкил" означает по меньшей мере одну галоидную группу (выбранную из F, Cl, Br илиI), связанную с упомянутой алкильной группой (т е. гало C1-8 алкил). Примеры такого галоалкильного фрагмента включают без ограничения трифторметильные, дифторметильные и фторметильные группы. Если не указано иное, все описанные в изобретение галоалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью. Термин "галоалкокси" означает алкоксильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена (т.е. гало C1-8 алкокси). Примеры "галоалкоксильной группы" включают без ограничения фторметоксильную группу, дифторметоксильную группу, трифторметоксильную группу, 2,2,2 трифторэтоксильную группу, пентафторэтоксильную группу, пентахлорэтоксильную группу, хлорметоксильную группу, дихлорметоксильную группу, трихлорметоксильную группу и 1-бромэтоксильную группу. Если не указано иное, все описанные в изобретении галоалкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью. Термин "гидроксиалкил" означает упомянутую алкильную группу, в которой от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода заменены гидроксильными группами (т.е. гидрокси C18 алкил). Примеры гидроксиалкильного фрагмента включают без ограничения -СН 2 ОН и -C2H4OH. Термин "циклоалкил" означает систему неароматических моно- или мультициклических колец, содержащую от 3 до около 12 атомов углерода, например, C3-12 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильные, адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил, спиро[3,3]гептанил, спиро[3,4]октанил и спиро[4,4]гептанил. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Термин "циклоалкилалкил" означает содержащий циклическое кольцо и 3 до около 8 атомов углерода радикал, который непосредственно присоединен к алкильной группе, например C3-8 циклоалкилC1-8 алкил. Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Неограничивающие примеры таких групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Термин "арил" означает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода (т.е. С 6-14 арил), включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил. Если не указано иное, все описанные в изобретении арильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Термин "арилаалкил" означает упомянутую арильную группу, непосредственно связанную с упомянутой алкильной группой (т.е. C6-14 арил C1-8 алкил). Примеры арилаалкильного фрагмента включают без ограничения -СН 2 С 6 Н 5 и -С 2 Н 4 С 6 Н 5. Если не указано иное, все описанные в изобретении арилаалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Если не указано иное, термин "гетероарил" означает замещенный или незамещенный 5-14-членный ароматический гетероциклический кольцевой радикал с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S. Гетероарил может представлять собой систему моно, би- или трициклических колец. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Примеры таких гетероарильных кольцевых радикалов включают без ограничения оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразоил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил,бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиранил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил,хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил,тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил и фталазинил. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероарилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Термин "гетероарилалкил" означает гетероарильный кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой (т.е. гетероарил C1-8 алкил). Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероарилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Если не указано иное, термин "гетероциклическое кольцо" или "гетероциклил" означает замещен- 14023141 ный или незамещенный неароматический 3-15-членный кольцевой радикал, который состоит из атомов углерода и из 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой систему моно-, би- или трициклических колец, которая может содержать системы сочлененных, мостиковых или спироколец, а атомы азота, фосфора, углерода,кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окислительных состояний. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован,а также, если определением не налагаются другие ограничения, гетероциклическое кольцо или гетероциклил может необязательно содержать одну или несколько олефиновых связей. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают без ограничения азепинил, азетидинил, бензодиоксолил,бензодиоксанил, хроманил, диоксоланил, диоксафосфоланил, декагидроизоксинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, охазолидинил, охадиазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил,октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклединил, тетрагидроизоксинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолиднил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиаморфолинила сульфон, 7-аза-спиро[3,3]гептанил, 7-спиро[3,4]октанил и 7-аза-спиро[3,4]октанил. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклические группы могут являться замещенными или незамещенными. Термин "гетероциклилалкил" означает гетероциклический кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой (т е. гетероциклический C1-8 алкил). Гетероциклилалкил может быть присоединен к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными. Если не указано иное, термин "замещенный" в контексте настоящего изобретения означает группу или фрагмент, содержащий один или несколько заместителей, присоединенных к структурному каркасу группы или фрагмента, включая без ограничения такие заместители, как гидроксильная группа, галоген,карбоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, оксогруппа (=O), тиогруппа (=S), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный галоалкил, замещенная или незамещенная алкоксильная группа, замещенная или незамещенная галоалкоксильная группу, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гуанидин, -COORx,-C(O)Rx, -C(S)Rx,-C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy,-NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy,-SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, при этом Rx, Ry и Rz независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенной или незамещенной алкоксильной группы, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила,замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного гетероциклоалкильного кольца, замещенного или незамещенного гетероарилалкила или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца. Заместители в перечисленных "замещенных" группах не могут быть дополнительно замещены. Например, когда заместителем в "замещенном алкиле" является "замещенный арил", заместителем в "замещенном ариле" может являться "незамещенный алкенил", но не может являться "замещенный алкенил". Термин "лечение" заболевания, состояния или нарушения означает:(а) предотвращение или задержку возникновения клинических симптомов заболевания, состояния или нарушения, развивающегося у объекта, который может быть поражен или предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но который еще не испытывает или у которого еще не проявились субклинические симптомы заболевания, состояния или нарушения,(б) подавление заболевания, состояния или нарушения, т е. приостановление или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома или(в) облегчение заболевания, т.е. обеспечение обратного развития заболевания, состояния или нарушения или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов. Термин "объект" означает млекопитающих (в особенности, людей). В число других млекопитающих входят домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и не домаш- 15023141 ние животные (такие как дикие животные). Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при его введении объекту с целью лечения заболевания, состояния или нарушения является достаточным,чтобы оказать на объект воздействие, являющееся целью такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и восприимчивости объекта, нуждающегося в лечении. Фармацевтически приемлемые соли, входящие в настоящее изобретение, включают соли, полученные из неорганических оснований (таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn), соли органических оснований (таких как N,N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкилаамин и тиамин), соли хиральных оснований (таких как алкилафениламин, глицинол и фенилглицинол), соли природных аминокислот (таких как глицин, аланин,валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин,гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин), соли неприродных аминокислот (таких как D-изомеров или замещенных аминокислот), соли гуанидина, соли замещенного гуанидина (в которых заместители выбирают из нитро, амино, алкила, алкенила или алкинила), соли аммония, замещенные соли аммония и соли алюминия. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот (если приемлемо), такие как сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты (такие как трифторацетат), тартраты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты,бензоаты, салицилаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты. Другие фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения чертвертичные аммониевые соли соединений согласно изобретению с алкилгалогенидами или алкилсульфатами (такие как MeI или Me2SO4). Описанные в изобретении соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и соответственно существовать в виде рацемических смесей, энантиомеров и диастереомеров. Эти соединения также могут существовать в виде конформеров/ротамеров. Все такие изомерные формы этих соединений в прямой форме включены в настоящее изобретения. Хотя конкретные соединения,примеры которых приведены в описании, могут иметь конкретную стереохимическую структуру, предусмотрены соединения с противоположной стереохимической структурой в любом заданном хиральном центре. Кроме того, соединения формулы I могут существовать в различных геометрических изомерных формах. Если не указано иное, при упоминании конкретного соединения подразумеваются все такие изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. Различные изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению могут отделяться друг от друга известными из уровня техники способами или заданный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметричного синтеза. Также предусмотрены таутомерные формы и смеси описанных в изобретении соединений. Также подразумевается, что соединения согласно изобретению могут существовать в форме сольватов (таких как гидраты), а также в несольватированной форме, и все такие формы охватываются изобретением. Фармацевтические композиции. Предложенная в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно описанное в изобретении соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции предпочтительно содержат описанное в изобретении соединения в количестве, достаточном для ингибирования TRPA1 у объекта (например, человека). Предложенное в настоящем изобретении соединение может быть связано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или разбавлено носителем или находиться внутри носителя, которым может являться капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер. Фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными из техники. Например, действующее соединение может быть смешано с носителем или разбавлено носителем или находиться внутри носителя, которым может являться ампула, капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер. Когда носитель служит разбавителем, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое веществом, которое действует как основа, наполнитель или среда для действующего соединения. Действующее соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например в пакете-саше. Фармацевтические композиции могут представлять собой обычные формы, например капсулы, таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии, или формы для местного применения. Способы лечения. Предложенные в настоящем изобретении соединения и фармацевтические композиции могут использоваться для лечения любого нарушения, состояния или заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования TRPA1. В частности, предложенные в настоящем изобретении соединения и фармацевтические композиции применимы для лечения или профилактики следующих заболеваний, состояний или нарушений, опосредованных или связанных с активностью рецепторов TRPA1, включая боль, хроническую боль, комплексный регионарный болевой синдром, невропатическую боль, послеоперационную боль, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, боль в пояснице, висцеральную боль,боль при раке, повышенную чувствительность к боли, невралгию, мигрень, невропатии, вызванные хи- 16023141 миотерапией невропатии, раздражение глаз, раздражение бронхов, раздражение кожи (атопический дерматит), обморожения (холодовые травмы), спастичность, кататонию, каталепсию, болезнь Паркинсона,диабетическую невропатию, ишиас, связанную с ВИЧ невропатию, постгерпетическую невралгию, фибромиалгию, поражение нервов, ишемию, нейродегенеративные заболевания, инсульт, послеинсультную боль, рассеянный склероз, респираторные нарушения, воспалительные нарушения, воспаление пищевода, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), синдром раздраженной толстой кишки, воспалительную болезнь кишечника, тазовую повышенную чувствительность, недержание мочи, цистит, ожоги,псориаз, экзему, рвоту, язву двенадцатиперстной кишки и зуд. Термин "респираторное нарушения" означает любое состояние или заболевание, связанное с дыханием или дыхательной системой, и включает без ограничения воспаление дыхательных воздушных путей, астму, эмфизему, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), синусит, ринит, кашель, угнетение дыхания, синдром реактивной дисфункции дыхательных воздушных путей (RADS), синдром острой дыхательной недостаточности(ARDS), вызванную раздражающими веществами астму, профессиональную астму, сенсорную гиперреактивность, множественную химическую чувствительность и вспомогательное средство при направленной на прекращение курения терапии. Связь между терапевтическим эффектом и ингибированиемB.A. и Flockerzi V., Biology of the Cell, 2004, 96, 47-54 и приведенных в них ссылках. Боль может являться острой или хронической. Если острая боль обычно является самокупирующейся, хроническая боль длится в течение 3 месяцев или более и способна приводить к серьезным изменениям личности пациента, образа жизни, функциональных способностей и общего качества жизни(K.М. Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicine; под редакцией J.С. Bennett и F. Plum, 20-е издание, 1996,100-107). Ощущение боли может вызываться любым числом физических или химических раздражителей и сенсорных нейронов, которые опосредуют реакцию на эти раздражители и известны как "болевые рецепторы". Болевые рецепторы являются первичными сенсорными афферентными (С- и А-волокна) нейронами, которые активируются широким спектром вредных раздражителей, включая химические, механические, тепловые и протонные (рН 6) разновидности. Болевые рецепторы представляют собой нервы,которые распознают пораженные части тела и реагируют на поражение. Они сигнализируют о раздражении тканей, угрожающем поражении или фактическом поражении. После активации они передают болевые сигналы головному мозгу (посредством периферических нервов, а также спинного мозга). Хроническая боль может являться ноцицептивной или невропатической. Ноцицептивная боль включает индуцированную поражением тканей боль и воспалительную боль, такую как боль, связанную с артритом. Невропатическая боль вызывается поражением чувствительных нервов периферийной или центральной нервной системы и поддерживается аберрантными соматосенсорными процессами. Боль обычно является хорошо локализованной, постоянной и часто имеет ноющий или пульсирующий характер. Висцеральная боль является подтипом ноцицептивной боли, которая затрагивает внутренние органы. Она обычно является эпизодической и слабо локализуемой. Ноцицептивная боль обычно ограничена во времени, то есть когда поражение ткани излечивается, боль обычно прекращается (одним из известных исключений является артрит, поскольку он не ограничен во времени). Общие способы получения. Описанные в изобретении соединения, включая соединения общих формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) и конкретные описанные примеры, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например посредством реакции, проиллюстрированной на схемах 1-16, а также другими известными способами. Кроме того, когда в описанных далее схемах упоминаются конкретные кислоты, основания, реактивы, связующие вещества, растворители и т.д., подразумевается, что могут использоваться другие применимые кислоты, основания, реактивы, связующие вещества и т.д., которые включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении предусмотрены изменения условий реакции, например температуры, длительности реакции или их сочетания. Соединения, полученные согласно общим схемам реакций, могут обладать недостаточной степенью чистоты. Эти соединения могут быть очищены любым известным из уровня техники способом очистки органических соединений,например способом кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия с использованием различных растворителей в применимых соотношениях. В объем настоящего изобретения входят все возможные геометрические изомеры, стереоизомеры и таутомеры. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем адаптации соответствующих методов синтеза, известных из литературы. Усовершенствованные промежуточные соединения,необходимые для синтеза описанных в изобретении соединений, были получены из имеющихся на рынке исходных материалов. Производные 2-амино-4-арилтиазола с антагонистической активностью в отношении TRPA1, используемые для получения соединений согласно изобретению, были получены методами,описанными в следующих международных заявках WO 2010109287, WO 2010109328, WO 2010109329,WO 2010109334, WO 2009118596, WO 2009144548, WO 2010004390, WO 2010125469, WO 2011114184,WO 2011132017, WO 2007073505, WO 2010075353, WO 2009158719, WO 2009002933 и WO 2010132838. Ди-трет-бутилйодметилфосфатный сложный эфир был получен из ди-трет-бутилхлорметилфосфата. Аминокислотные профрагменты, используемые для получения соединений согласно изобретению, были получены методом, описанным в литературе. Один из стандартных методов описан Iyer R. Р. и др. Synthetic Communications, 1995, 25, 2739-2750. На схеме 1 проиллюстрирован один из общих методов синтеза соединений общей формулы (I), в которой R1, R2, Het, P и m имеют указанное выше значение. Соответственно путем реакции связывания замещенного тиазола (1) с соединением общей формулы (2) в присутствии применимого основания и применимого растворителя при соответствующей температуре было получено соединение общей формулы (I) Схема 1 В схеме 2 описан общий метод синтеза производного N-ацилоксиметилена формулы (Ia) (в которойHet, R1, R2, R3 и m имеют указанное выше значение). Соединение N-ацилоксиметилена общей формулы(Ia) может быть получено путем реакции связывания соответствующим образом замещенного арилтиазола формулы (1) с галометиловым сложным эфиром общей формулы (3) (в которой L является уходящей группой, такой как йод или хлор) с использованием применимого основания, такого как гидрид натрия, в применимом растворителе, таком как DMF или DMSO. Галометиловый сложный эфир формулы (2), необходимый для синтеза (Ia), может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты и хлорметилхлорсульфата, как описано Tsujihara K. и др. в Synthetic Communications, 1994, 24, 767-772 и Ralph P. В схеме 3 описан общий метод синтеза соединения общей формулы (Ib), в которой Het, R1, R2, R4 иm имеют указанное выше значение, a L является уходящей группой, такой как галоген (например, Cl, Br или I). Депротонировали производное тиазола формулы (1) с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия, в полярном растворителе, таком как DMF, ввели образовавшийся анион в реакцию с промежуточным соединением (4) (в котором Pg означает защитную группу, такую как Boc, Cbz, Bn илиFmoc) и получили промежуточное соединение N-ацилоксиметилена, из которого в результате последующего снятия защитных групп получили соединение формулы (Ib). Промежуточное соединение (4),необходимое для синтеза (Ib), было получено из природной (биоорганической) или неприродной аминокислоты, как описано Tsujihara K. и др. в Synthetic Communications, 1994, 24, 767-772 и Ralph P. Robinson и др. в J. Med. Chem. 1996, 39, 10-18. Схема 3 Соединения формулы (Ib) также может быть получено методом согласно схеме 4. Соответственно в результате реакции тиазола формулы (1) с хлорметилхлорформиатом (5) в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, может быть получено промежуточное соединение хлорметилтиазола формулы (6). Путем реакции связывания промежуточного соединения формулы (6) с защищенной аминогруппой аминокислотой формулы (7) (в которой Pg означает Boc, Cbz, Bn или Fmoc) в присутствии сильного основания может быть получено соединение формулы (8). В результате разрыва защитной группы в кислотных условиях могут быть получены соединения формулы (Ib). Аналогичный метод описан в J. Med. Chem. 2011, 54, 751-764. Схема 4 В схеме 5 описан общий метод синтеза производного N-фосфонооксиметила формулы (Ic). Соответственно в результате реакции тиазола формулы (1) с соответствующим галометилфосфатом формулы(9) (в которой L означает Cl, Br, OTs или I, a R8 означает метил, этил, аллил, трет-бутил, n-бутил, бензил и т.д.) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, или трет-бутилат натрия, или трет-бутилат калия, в полярном беспротонном растворителе получают производное фосфонооксиметилена формулы(Ic). Использованный метод аналогичен методу, описанному Anette G.S. и др. в J. Med. Chem. 2011, 54,751-764. Путем гидролиза соединения формулы (Ic) в кислотных условиях получают производное фосфорной кислоты (Ic-1). Фосфорная кислота (Ic-1) может быть преобразована в одно- или двуосновную соль формулы (Id-1) и (Id) с использованием соответствующих эквивалентов алкоксидов щелочных металлов или аминов в применимом растворителе. Производное фосфорной кислоты (Ic-1) в соответствующих условиях также может образовывать соли со щелочно-земельными металлами, такими как кальций или магний. Из хлорметилхлорсульфата и соответствующего сложного фосфатного эфира может быть получено промежуточное соединение галометилфосфата формулы (9), как описано Antti Mantyla и др. в Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3793-3794. Схема 5 В схеме 6 описан другой метод синтеза производного N-фосфонооксиметила формулы (Id). Согласно этому методу производное тиазола формулы (1) может быть введено в реакцию с хлорметилхлорформиатом формулы (5) или хлорметилтозилатом формулы (10) в присутствии основания и получено соединение N-хлорметилтиазола формулы (6). В результате реакции связывания промежуточного соединения(6) с диалкилфосфатом формулы (11) (в которой R8 означает метил, этил, аллил, трет-бутил, n-бутил,бензил и т.д.) в присутствии применимого основания, такого как гидрид натрия, может быть получено соединение формулы (Ic). В качестве альтернативы, соединение формулы (Ic-1) также может быть получено путем реакции промежуточного соединения (6) с фосфорной кислотой в присутствии применимого основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в применимом растворителе, таком как ацетонитрил. Этот метод аналогичен методу, описанному Anette G.S. и др. в J. Med. Chem. 2011, 54,751-764. В результате гидролиза соединения формулы (Ic) и образования соли может быть получено соединение формулы В схеме 7 описан другой метод синтеза производного фосфонооксиметила формулы (Ic). В результате реакции связывания 2-амино-4-арилтиазола формулы (12) с галометилфосфатом формулы (9) (в которой R8 означает метил, этил, аллил, трет-бутил, n-бутил, бензил и т.д.) в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, может быть получен N-фосфоноксиметилтиазол формулы (13). Производное фосфоноксиметилтиазола формулы (13) может быть введено в реакцию связывания с замещенной гетероарилом карбоновой кислотой формулы (14) в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, с получением соединений формулы (Ic). Схема 7 В схеме 8 описан альтернативный метод синтеза производного N-фосфонооксиметила формулы(Ic). Согласно этому методу 2-амино-4-арилатиазол формулы (12) может быть введен в реакцию связывания с хлорметилхлорформиатом (5) или хлорметилтозилатом формулы (10) в присутствии основания с получением N-хлорметилтиазола формулы (15). В результате реакции промежуточного соединения формулы (15) с карбоновой кислотой формулы (14) в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, может быть получено соединение хлорметила формулы (6). Путем реакции связывания (6) с диалкилфосфатом формулы (11) (в которой R8 означает метил, этил, аллил, трет-бутил, n-бутил, бензил и т.д.) может быть получено соединение формулы (Ic). Схема 8 В схеме 9 описан метод синтеза фосфонатного соединения формулы (Id-3), в которой азот тиазола ковалентно связан с фосфором, L означает уходящую группу, a R8 означает метил, этил, аллил, третбутил, n-бутил, бензил и т.д. Соединение тиазола формулы (1) может быть депротонировано с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия, в полярном растворителе, таком как DMF, и образовавшийся анион может быть введен в реакцию со сложным галофосфатным эфиром формулы (16) или пирофосфатом (17) с получением производного N-фосфата формулы (Ic-2). В результате гидролиза соединения формулы (Ic-2) может быть получено производное фосфата формулы (Ic-3). Производное фосфата (Ic-3) может быть преобразовано в одно- или двуосновные соли формулы (Id-2) или (Id-3) с использованием соответствующих алкоксидов металлов или аминов. Схема 9 В схеме 10 описан метод синтеза конкретных примеров настоящего изобретения, в которых гетероциклической группой является тиено[2,3-d]пиримидин, или фуро[2,3-d]пиримидин, или пирроло[2,3d]пиримидин общей формулы (IIa) (в которой Q означает О, N или S, a Rc означает атом водорода, или алкильную группу, или галоген). Путем реакции тиено[2,3-d]пиримидинацетамида или фуро[2,3d]пиримидина или пирроло[2,3-d]пиримидинацетамида формулы (18) со сложным йодметиловым эфиром формулы (19) в присутствии гидрида натрия в сухом DMF получили соединение формулы (IIa). Схема 10 В схеме 11 описан метод синтеза соединения согласно изобретению, в котором гетероциклической группой является тиено[2,3-d]пиримидин, или фуро[2,3-d]пиримидин, или пирроло[2,3-d]пиримидин ацетамид, а профрагмент получен из аминокислоты. Тиено[2,3-d]пиримидинацетамид, или фуро[2,3d]пиримидинацетамид, или пирроло[2,3-d]пиримидинацетамид формулы (18) депротонировали с использованием гидрида натрия в сухом DMF, и ввели образовавшийся анион в реакцию с аминокислотой формулы (20) с получением промежуточного соединения N-ацилоксиметилена, из которого после снятие защитной группы Boc получили соединение формулы (IIb). Схема 11 В схеме 12 описан метод синтеза соединения согласно изобретению, в котором гетероциклической группой (Het) является тиено[2,3-d]пиримидин или фуро[2,3-d]пиримидин, а профрагментом является производное фосфорной кислоты. Путем реакции связывания тиено[2,3-d]пиримидинацетамида или фуро[2,3-d]пиримидинацетамида (18) с галометилфосфатом формулы (21) (в которой X означает хлор, бром или йод) в присутствии гидрида натрия, или трет-бутилата натрия, или трет-бутилата калия в сухом DMF получили соединение N-фосфонооксиметила формулы (IIc). В результате кислотного гидролиза соединения формулы (IIc) получили производное фосфорной кислоты (IIc-1). Преобразовали фосфорную ки- 20023141 слоту (IIc-1) в соединение формулы (IId-2) с использованием применимого основания, такого как метилат натрия, трет-бутилат натрия, бикарбонат натрий или карбонат натрия, в применимом растворителе,таком как сухой метанол, сухой этанол и ацетонитрил. Схема 12 В схеме 13 описан метод синтеза соединения формулы (III), в которой гетероциклической группой(Het) является производное пиразоло[3,4-d]пиримидина (при этом R2, Rc и m имеют указанное выше значение). Соединение пиразола формулы (22) или его соль ввели в реакцию с галометилфосфатом формулы (21) (в которой X означает хлор, бром или йод) в присутствии применимого основания, такого как гидрид натрия, трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия и т д., и в соответствующем растворителе и получили производное фосфонооксиметилена, которое подвергли гидролизу в кислотных условиях или с использованием смесь ацетона и воды, и получили производное фосфорной кислоты. Эта фосфорная кислота может быть преобразована в соль формулы (III) с использованием соответствующих эквивалентов карбонатов или алкоксидов щелочных металлов или аминов в применимом растворителе. Производное фосфорной кислоты в соответствующих условиях также может образовывать соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций или магний. Схема 13 В схеме 14 описан метод синтеза соединения согласно изобретению, в котором гетероциклической группой (Het) является пиразоло[3,4-d]пиримидин, а профрагментом является производное фосфорной кислоты. Пиразоло[3,4-d]пиримидинацетамид (23) может быть введен в реакцию связывания с галометилфосфатом формулы (21) в присутствии гидрида натрия в сухом DMF с получением соединения Nфосфонооксиметила, которое может быть подвергнуто гидролизу в кислотных условиях с получением производного фосфорной кислоты формулы (IV). Схема 14 В схеме 15 описан метод синтеза соединения общей формулы (VI). Это соединение тиазоло[5,4d]пиримидинфосфата получают путем трехступенчатой реакции. Сначала путем реакции связывания тиазоло[5,4-d]пиримидинацетамида формулы (24) или его соли с галометилфосфатом формулы (21) (в которой X означает йод) в присутствии применимого основания, такого как гидрид натрия, трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, в применимом растворителе получают промежуточное соединение фосфонооксиметилена. Это промежуточное соединение подвергают кислотному гидролизу, чтобы получить соединение фосфорной кислоты. Наконец, соединение фосфорной кислоты может быть преобразовано в ее соль формулы (VI) с использованием соответствующих эквивалентов карбонатов или алкоксидов щелочных металлов или аминов в применимом растворителе. Производное фосфорной кислоты в соответствующих условиях также может образовывать соли со щелочно-земельными металлами, такими как кальций или магний. Схема 15 В схеме 16 описан метод синтеза соединения общей формулы (VII). Пуринацетамид формулы (25) или его соль может быть введена в реакцию связывания с галометилфосфатом формулы (21) (в которойX означает хлор или йод) в присутствии применимого основания, такого как гидрид натрия, в примени- 21023141 мом растворителе с получением промежуточного соединения фосфонооксиметилена. Это промежуточное соединение может быть подвергнуто гидролизу в кислотных условиях с получением соединения фосфорной кислоты (VII). Схема 16 Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Исследования. Сложные йодметиловые эфиры N-Boc-L-аминокислот могут быть получены известными из литературы способами. Ди-трет-бутилгидрофосфат предлагается на рынке (компанией Alfa Aesar). В качестве альтернативы, он может быть получен из трихлорида фосфора и трет-бутанола в присутствии сухого пиридина в ди-изопропиловом эфире или диэтиловом эфире (Goldwhite H. и др., Journal of the Chemical Society, 1957, 2409-2412). Ди-трет-бутилгидрофосфат также может быть получен в результате реакции фосфорной кислоты с трет-бутанолом в присутствии фактора сопряжения, такого как N,N'дициклогексилкарбодимид, как описано в WO 2004/89925 (Garrlich J.R. и др.). Ди-трет-бутил фосфат получают путем окисления ди-трет-бутилгидрофосфата перманганатом калия методом, описанным Valentino S. и др. в J. Med. Chem. 1999, 42, 3094-3100. Все реагенты и L-аминокислоты, необходимые для синтеза, предлагаются на рынке (компанией Aldrich). Изобретение более подробно описано на конкретных примерах. Тем не менее, следующие далее примеры являются иллюстративными и не имеют целью ограничить объем изобретения. Специалисты в данной области техники смогут легко определить множество некритических параметров, которые могут быть модифицированы или изменены с получением аналогичным результатов. Если не указано иное, исследование предусматривает распределение реакционной смеси между органической и водной фазами, указанными в скобках, разделение слоев и сушку органического слоя на сульфате натрия, фильтрацию и испарение растворителя. Очистка, если не указано иное, предусматривает очистку методами хроматографии на силикагеле. В тексте используются следующие сокращения: В тщательно перемешанную суспензию ди-трет-бутилгидрофосфата (4,7 г, 22,47 ммоль) в воде (186 мл) добавили бикарбонат натрия (7,5 г, 89,52 ммоль), а затем гидросульфат тетра-n-бутиламмония (760 мг, 2,238 ммоль). Реакционную смесь в течение 15 мин перемешивали при комнатной температуре. В реакционную смесь добавили дихлорметан (112 мл) при 0 С и перемешивали ее в течение 10 мин, после чего добавили хлорметилхлорсульфат (4,4 г, 26,85 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при такой же температуре. Полученную смесь энергично перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Отделили органический слой, промыли соляным раствором и испарили при пониженном давлении, в результате чего получили 3,04 г продукта в виде бледно-желтого масла. Промежуточное соединение 2. Ди-трет-бутилйодметилфосфат. Получили указанное соединение путем реакции обмена галогеном ди-трет-бутилхлорметилфосфата(промежуточное соединение 1) с йодидомнатрия в применимом растворителе, таком как сухой ацетон или ацетонитрил. Далее описано получение сложного йодметилового эфира N-Boc-L-аминокислот. Стадия 1. В перемешанную суспензию N-Boc-L-аминокислот (1,0 экв.) в воде (40 об.) добавили бикарбонат натрия (4 экв.), а затем гидросульфат тетра-n-бутиламмония (0,1 экв.) и в течение 15 мин перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Добавили в реакционную смесь дихлорметан (30 об.) и охладили смесь до 0 С, после чего добавили хлорметилхлорсульфат (1,2 экв.) при такой же температуре и всю ночь перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Отделили и собрали органи- 22023141 ческий слой. Экстрагировали водный слой дихлорметаном. Промыли комбинированный органический экстракт соляным раствором, высушили (Na2SO4) и испарили при пониженном давлении, в результате чего получили сложный хлорметиловый эфир N-Boc-L-аминокислот в виде бледно-желтого масла. Стадия 2. В перемешанный раствор, полученный на стадии 1 промежуточного соединения (1 экв.) в сухом ацетоне (10 об.), добавили йодид натрия (5 экв.) и в течение 2 ч нагревали полученную смесь, чтобы дефлегмировать ее. Поскольку реакция является светочувствительной, она осуществлялась в темном помещении. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры и профильтровали выпавшую фазу. Затем промыли фильтрат ацетоном и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили этилацетатом, промыли насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и высушили(Na2SO4). Испарили растворитель при пониженном давлении, в результате чего получили сложный йодметиловый эфир N-Boc-L-аминокислот в виде желтой жидкости. Сложный йодметиловый эфир N-Boc-L-аминокислот, т.е. промежуточные соединения 3-9 из табл. 1, были получены описанным далее способом. Таблица 1 Структура, название и данные 1 Н-ЯМР сложного йодметилового эфира N-Boc-L-аминокислот Получили 2-амино-4-арилтиазолацетамиды указанной формулы путем реакции связывания целевой гетероциклической кислоты с производным 2-амино-4-арилтиазола методом, описанным в заявках WO 2010109287, WO 2010109328, WO 2010109329, WO 2010109334, WO 2009118596, WO 2009144548, WO 2010004390, WO 2010125469, WO 2011114184, WO 2011132017, WO 2007073505, WO 2010075353, WO 2009158719, WO 2009002933 и WO 2010132838. Изобретение более подробно описано на конкретных примерах. Тем не менее, следующие далее примеры являются иллюстративными и не имеют целью ограничить объем изобретения. Соединения согласно следующим далее примерам получены описанными в схемах методами синтеза с использовани- 23023141 ем рассмотренных выше промежуточных соединений. Примеры Общая процедура получения производного аминокислоты. Стадия 1. В перемешанный раствор производного 2-амино-4-арилтиазолацетамида (1 экв.) в сухом DMF (10 об.) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 1,2 экв.) и в течение 1 ч перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Охладили реакционную смесь в ванне со льдом и частями добавили сложный йодметиловый эфир N-Boc-L-аминокислот (3,5 экв.). В течение ночи перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой и путем фильтрации собрали осажденное твердое вещество. Затем очистили твердое вещество колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Стадия 2. В перемешанную суспензию полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1 экв.) в сухом этилацетате (10 об.) добавили насыщенный раствор соляной кислоты в сухом этилацетате (20 об.) при 0-5 С. Постепенно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Испарили растворитель при пониженном давлении. Полученное твердое вещество в течение 30 мин перемешивали в сухом этилацетате, профильтровали, промыли этилацетатом и высушили, в результате чего получили продукт в виде белого твердого вещества. Общая процедура получения производного фосфата. Необходимые сложные фосфатные эфиры были получены тремя описанными далее способами. Способ А с использованием гидрида натрия и ди-трет-бутилйодметилфосфата. В перемешанную суспензию производного 2-амино-4-арилтиазолацетамида (1 экв.) в сухом DMF (6 об.) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 1,5 экв.), и в течение 1 ч перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Охладили реакционную смесь при 0 С, по каплям добавили раствор свежеприготовленного ди-трет-бутилйодметилфосфата (3,5 экв.) в сухом DMF (4 об.) и перемешивали в течение 10 мин. Удалили охлаждающую ванну, и в течение 3 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом. Промыли органический слой водой, высушили на Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Промыли вязкий остаток гексаном, чтобы удалить следы реагента. Перемешивали остаток в диэтиловом эфире. Профильтровали и высушили осажденное твердое вещество, в результате чего получили продукт в виде беловатого твердого вещества. Способ Б с использованием трет-бутилата натрия и ди-трет-бутилйодметилфосфата. Стадия 1. Получение натриевой соли. В перемешанный раствор производного 2-амино-4 арилтиазолацетамида (1 экв.) в этаноле (10 об.) добавили раствор трет-бутилата натрия (1,1 экв.) в сухом THF или сухом этаноле (1 об.) при 0 С. В течение 1 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Разбавили реакционная смесь nпентаном или гексаном (30 об.) и дополнительно перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Собрали твердое вещество путем фильтрации и получили желаемую соль. Стадия 2. В перемешанную суспензию полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1 экв.) в сухомDMF или сухом ацетоне (5 об.) добавили ди-трет-бутилйодметилфосфат (1,5 экв.) в сухом ацетоне или сухом DMF (5 об.) при 0-5 С и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Профильтровали реакционную смесь через слой Hyflow. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Остаток разбавили этилацетатом, промыли водой и высушили наNa2SO4. Испарили растворитель при пониженном давлении и промыли полученный вязкий остаток гексаном, чтобы удалить следы реагента. Затем перемешали остаток в диэтиловом эфире, или третбутилметиловом эфире, или ди-изопропиловом эфире, профильтровали и высушили выделившееся твердое вещество, в результате чего получили продукт в виде беловатого твердого вещества. Способ В с использованием трет-бутилата натрия и ди-трет-бутилхлорметилфосфата. В перемешанную суспензию натриевой соли полученного на стадии 1 способом Б промежуточного соединения производного 2-амино-4 арилтиазолацетамида (1 экв.) в сухом ацетоне или сухом DMF (25 об.) добавили ди-трет-бутилхлорметилфосфат (2,5 экв.) в сухом ацетоне или сухом DMF (2 об.), а затем йодид натрия (1 экв.) при 0-5 С, и в течение 40 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Профильтровали реакционную смесь через слой Hyflow. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Обработали остаток диэтиловым эфиром или третбутилметиловым эфиром и получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Общая процедура гидролиза сложного фосфатного эфира. Ди-трет-бутилфосфатные сложные эфиры были подвергнуты гидролизу до получения свободных производных фосфорной кислоты двумя описанными далее способами. Способ А с использованием трифторуксусной кислоты. В перемешанную суспензию ди-трет-бутилфосфонатного промежуточного соединения производно- 24023141 го 2-амино-4 арилтиазолацетамида (1 экв.) в сухом дихлорметане (20 об.) добавили трифторуксусную кислоту (3 экв.) при 0 С. Постепенно нагрели реакционную смесь до комнатной температура и перемешивали в течение ночи. Разбавили выделившееся твердое вещество дихлорметаном и собрали путем фильтрации, промыли дихлорметаном и высушили, в результате чего получили продукт в виде белого твердого вещества. Способ Б путем дефлегмации в водном ацетоне. В течение 12 ч перемешивали смесь ди-трет-бутилфосфонатного промежуточного соединения производного 2-амино-4 арилтиазолацетамида (1 экв.), ацетона (30 об.) и воды (30 об.) при 60-65 С. Охладили раствор до комнатной температуры и профильтровали. Концентрировали фильтрат до образования взвеси. Профильтровали твердое вещество и промыли этилацетатом, в результате чего получили продукт в виде беловатого твердого вещества. Общая процедура получения двунатриевой фосфонатной соли. Она может быть получена тремя способами, а именно А, Б и В. Подробная процедура описана далее. Способ А с использованием метилата натрия. Получили свежеприготовленный метилат натрия из металлического натрия (2 экв.) и сухого метанола (20 об.). В этот раствор добавили дифосфонатное промежуточное соединение производного 2 амино-4 арилтиазолацетамида (1 экв.) добавили при 0-5 С и в течение 2 ч дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Испарили растворитель при пониженном давлении. Профильтровали полученное твердое вещество и растворили в воде. В течение около 1 ч перемешивали реакционную смесь при 25-30 С и профильтровали через целит. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и температуре около 23-25 С, чтобы получить твердый остаток. Добавили в остаток ацетон и в течение 1520 мин перемешивали при комнатной температуре. Путем фильтрации собрали выделившийся продукт в виде беловатого твердого вещества. Способ Б с использованием карбоната натрия. В перемешанную суспензию дифосфонатного промежуточного соединения производного 2-амино 4-арилтиазолацетамида (1 экв.) в ацетонитриле (80 об.) и воде (50 об.) добавили карбонат натрия (1 экв.),и в течение 2 ч перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Полностью испарили растворители из реакционной смеси при пониженном давлении. Растворили полученное твердое вещество в воде. В течение около 1 ч перемешивали реакционную смесь при 25-30 С и профильтровали через целит. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и температуре около 23-25 С и получили твердый остаток. Добавили в остаток ацетон и в течение 15-20 мин перемешивали при комнатной температуре. Путем фильтрации собрали выделившийся продукт в виде беловатого твердого вещества. Способ В с использованием трет-бутилата натрия. В перемешанный раствор дифосфонатного промежуточного соединения производного 2-амино-4 арилтиазолацетамида (1 экв.) в сухом метаноле (25 об.) добавили трет-бутилат натрия (2,5 экв.) в метаноле (10 об.) при 0-5 С, и в течение 90 мин перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Профильтровали полученное твердое вещество и растворили в воде. В течение около 1 ч перемешивали реакционную смесь при 25-30 С и профильтровали через целит. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и температуре около 23-25 С и получили твердый остаток. Добавили в остаток ацетон и в течение 15-20 мин перемешивали при комнатной температуре. Путем фильтрации собрали выделившийся продукт в виде беловатого твердого вещества. Пример 1. [2-[(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил-2-метилпропаноат.(2,0 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 19,2 мг, 0,48 ммоль) и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре и охлаждения в ванне со льдом медленно добавили йодметил 2-метилпропаноат (319 мг, 1,40 ммоль). В течение ночи перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Разбавили смесь водой (10 мл) и путем фильтрации собрали осажденное твердое вещество. Затем очистили неочищенное твердое вещество методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира и этилацетата (70:30), в результате чего получили 65 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. 1 Получили указанное соединение путем реакции 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илацетамида(60% дисперсии в минеральном масле, 27,9 мг, 0,69 ммоль) в сухом DMF (3,0 мл) согласно описанной в примере 1 процедуре в виде 150 мг белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,19 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,58-2,69 (m, 1H), 3,35 (s, 3 Н), 3,57 (s, 3 Н), 4,38N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат. Получили указанное соединение путем реакции N-4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3 тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида (750 мг, 1,453 ммоль) с промежуточным соединением 3 (1,6 г, 5,087 ммоль) с использованием гидрида натрия(60% дисперсии в минеральном масле, 69,74 мг, 1,743 ммоль) в сухом DMF (7,5 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 260 мг беловатого твердого вещества. 1(br s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,31 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 8,43 (q,J=9,0 Hz, 1H); ESI (m/z): 703,87 (M+H)+. Стадия 2. [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилглицината гидрохлорид. Получили указанное соединение путем реакции полученного на стадии 1 промежуточного соединения (245 мг, 0,348 ммоль) в сухом этилацетате (5 мл) и насыщенного раствора соляной кислоты в сухом этилацетате (5 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 190 мг белого твердого вещества. 1N-(трет-бутоксикарбонил)-Lаланинат. Получили указанное соединение путем реакции N-4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3 тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида (1,0 г,1,937 ммоль) с промежуточным соединением 4 (2,2 г, 6,782 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 93,74 мг, 2,3255 ммоль) в сухом DMF (10,0 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 160 мг белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 1,23 (s, 3H), 1,30 (s, 9 Н), 3,18 (s, 3 Н), 3,48 (s, 3 Н), 4,03-4,09 (m, 1H),4,38 (s, 2 Н), 6,43-6,59 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,37 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,44(q, J=9,0 Hz, 1H); APCI (m/z): 717,86 (M+H)+. Стадия 2. [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-аланината гидрохлорид. Получили указанное соединение путем гидролиза полученного на стадии 1 промежуточного соединения (155 мг, 0,220 ммоль) с насыщенным раствором гидрохлорида в сухом этилацетате (5,0 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 105 мг белого твердого вещества. 1N-(трет-бутоксикарбонил)-Lвалинат. Получили указанное соединение путем реакции связыванияN-4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида (750 мг, 1,453 ммоль) с промежуточным соединением 5 (1,8 г, 5,087 ммоль) с использованием гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 69,60 мг, 1,744 ммоль) в сухомDMF (7,5 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 240 мг беловатого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 0,82 (d, J=6,0 Hz, 6H), 1,22-1,34 (m, 9H), 1,96-2,08 (m, 1H), 3,18 (br s,3H), 3,48 (s, 3H), 3,87-4,07 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,46-6,55 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50(t, J=8,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,42 (q, J=9,0 Hz, 1H); ESI (m/z): 743,88 (M-H)-. Стадия 2. [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2H)-ил]метил L-валината гидрохлорид. Получили указанное соединение путем снятия защитных групп полученного на стадии 1 промежуточного соединения (150 мг, 0,201 ммоль) с использованием насыщенного раствора гидрохлорида в сухом этилацетате (5 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 90 мг беловатого твердого вещества. 1N-(трет-бутоксикарбонил)-Lизолейцинат. Получили указанное соединение путем реакции связывания 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илацетамида (300 мг, 0,6024 ммоль) с промежуточным соединением 6 (3,5 г, 2,108 ммоль) с использованием гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 36,14 мг, 0,903 ммоль) в сухом DMF (3,5 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 38,5 мг беловатого твердого вещества. 1(s, 9H), 1,65-1,79 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,96 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,46-6,53 (m, 2H),7,09 (s, 1H), 7,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 2H), 8,08 (s, 1H). Стадия 2. [2-[(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-изолейцината гидрохлорид. Получили указанное соединение путем снятия защитных групп полученного на стадии 1 промежуточного соединения (35 мг) с насыщенным раствором гидрохлорида в сухом этилацетате (3 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 20 мг беловатого твердого вещества. 1N-(трет-бутоксикарбонил)-Lизолейцинат. Получили указанное соединение путем реакции связывания N-4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5 ил)ацетамида (1 г, 1,937 ммоль) с промежуточным соединением 6 (2,4 г, 6,782 ммоль) с использованием гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 93 мг, 2,324 ммоль) в сухом DMF (10,0 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 603 мг беловатого твердого вещества. 1(m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,09 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,38 (q, J=9,0 Hz, 1H); ESI (m/z): 757,76 (M-H)-. Стадия 2. [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2H)-ил]метил L-изолейцината гидрохлорид. Получили указанное соединение путем гидролиза полученного на стадии 1 промежуточного соединения (600 мг, 0,790 ммоль) с насыщенным раствором гидрохлорида в сухом этилацетате (15,0 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 430 мг беловатого твердого вещества. 1 Стадия 1. 1-трет-Бутил 2-[4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо 1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил(2S)-пирролидин-1,2-дикарбоксилат. Получили указанное соединение путем реакции связывания N-4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5 ил) ацетамида (1,0 г, 1,937 ммоль) с промежуточным соединением 7 (2,4 г, 6,782 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 116,20 мг, 2,905 ммоль) в сухом DMF (25 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 190 мг беловатого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 1,19 (s, 9H), 1,73-1,27 (m, 4H), 3,14-3,20 (s, 5H), 3,48 (s, 3 Н), 4,194,26 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,49-6,56 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,56 (q, J=9,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,39-8,41 (m,1H); APCI (m/z): 743,86 (M+H)+. Стадия 2. [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метил L-пролината гидрохлорид. Получили указанное соединение путем гидролиза полученного на стадии 1 промежуточного соединения (180 мг, 0,242 ммоль) с насыщенным раствором гидрохлорида в сухом этилацетате (5,0 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 101 мг белого твердого вещества. 1 дикарбоксилат. Получили указанное соединение путем реакции связывания 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илацетамида (500 мг, 1,003 ммоль) с промежуточным соединением 8 (1,3 г, 3,51 ммоль) с использованием гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 44,13 мг, 1,10 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 250 мг беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 1,43 (s, 9H), 1,65-1,73 (m, 2 Н), 1,87-1,95 (m, 2 Н), 2,50-2,59 (m, 1H),2,81 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3 Н), 3,57 (s, 3 Н), 3,95-4,02 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,78 (s, 1H),7,35 (s, 1H), 7,62 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=9,0 Hz, 2H); ESI (m/z): 739,76 (M+H)+. Стадия 2. [2-[(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид. Получили указанное соединение путем реакции полученного на стадии 1 промежуточного соединения (240 мг, 0,325 ммоль) с насыщенным раствором гидрохлорида в сухом этилацетате (5,0 мл) в этилацетате (3,0 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 160 мг беловатого твердого вещества. 1 Стадия 1. 1-трет-Бутил-4-[4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо 1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилпиперидин 1,4-дикарбоксилат. Получили указанное соединение путем реакции связыванияN-4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида (2,50 г, 4,844 ммоль) с промежуточным соединением 8 (6,30 г, 16,954 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 232 мг, 5,813 ммоль) в сухом DMF(25 мл) согласно стадии 1 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 1,169 г беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 1,43 (s, 9H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H),2,80 (t, J=11,7 Hz, 2H), 3,34 (s, 3 Н), 3,57 (s, 3 Н), 3,95-4,03 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,79 (s, 1H),7,10 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,36 (q, J=9,0 Hz, 1H); ESI (m/z): 757,81 (M+H)+. Стадия 2. [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетил]имино-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид. Получили указанное соединение путем гидролиза полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1,15 г, 1,519 ммоль) с использованием насыщенного раствора соляной кислоты в сухом этилацетате (40 мл) в сухом этилацетате (7 мл) согласно стадии 2 описанной общей процедуры получения производных аминокислот в виде 955 мг белого твердого вещества. 1 Стадия 1. Ди-трет-бутил[2-[(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5 ил)ацетил]имино-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-3(2 Н)-ил]метилфосфат. Получили указанное соединение путем реакции 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илацетамид(500 мг, 1,004 ммоль) со свежеприготовленным ди-трет-бутилйодметилфосфатом (промежуточным соединением 2) (1,22 г, 3,514 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 60,24 мг, 1,506 ммоль) в сухом DMF (5 мл) согласно описанной в способе А общей процедуры получения про- 29