Связанные бис-арильные арил-триазолоны, способы их получения, их применение, лекарственное средство на их основе и двойной антагонист v1a/v2-рецепторов

СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ,ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ Изобретение касается новых связанных бис-арильных производных 5-арил-1,2,4-триазолона,способов их получения, их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний, лекарственного средства, имеющего свойства двойного антагонистаV1a/V2-peцепторов, а также двойного антагониста V1a/V2-рецепторов на их основе.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) 023221 Изобретение касается новых связанных бис-арильных производных 5-арил-1,2,4-триазолона, способов их получения, их применения при изготовлении лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, лекарственного средства, имеющего свойства двойного антагониста V1 а/V2-рецепторов, а также двойного антагониста V1a/V2-рецепторов на их основе. Количество жидкости в человеческом теле является основанием различных физиологических контрольных механизмов, которые направлены на сохранение своего постоянства (объемный гомеостаз). При этом непрерывно фиксируют как наполнение объема кровеносных сосудов, так и осмотическую концентрацию плазмы крови соответствующими сенсорами (барорецепторами и осморецепторами). Информация, которую эти сенсоры доставляют к соответствующим центрам, регулирует содержание жидкости и с помощью гуморальных и нервных сигналов управляет выделением жидкости через почки. При этом основное значение здесь уделяют пептидному гормону вазопрессину [Schrier R.W., Abraham, W.T.,New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]. Вазопрессин производится в специальных эндокринных нейронах в Nucleus supraopticus иN.paraventricularis в перегородке третьего желудочка (гипоталамуса) и оттуда доставляется по нервным отросткам в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз). Там гормон в зависимости от стимула передается в кровяной поток. Потеря объема жидкости, например, вследствие острого кровотечения, усиленного потения, длительной жажды или диареи является стимулом для усиленного распределения гормонов. Выделение вазопрессина, наоборот, сдерживается при повышении внутрисосудистого объема, например вследствие повышенного поступления жидкости. Вазопрессин раскрывает свое действие главным образом привязыванием к трем рецепторам, которые классифицируют как V1a-, V1b- и V2-рецепторы и относятся к семейству рецепторов, связанных сG-белками. V1a-рецепторы локализуются главным образом на клетках гладкой мускулатуры сосудов. Их активизация вызывает сужение сосудов, вследствие чего повышается периферическое сопротивление и кровяное давление. Наряду с этим V1a-рецепторы также могут обнаруживаться в печени. V1b-рецепторы(называемые также V3-рецепторы) могут обнаруживаться в центральной нервной системе. Вместе с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) вазопрессин регулирует с помощью V1b-рецептора базальную и стресс-индуцирующую секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). V2-рецепторы находятся в дистальном эпителии канальцев и эпителии коллектора нерва. Их активация делает эти эпителии водопроницаемыми. В основе этого феномена лежит введение аквапоринов (специальных водопроводящих каналов) в люминальные мембраны эпителиальных клеток. Значение, которое вазопрессин имеет для обратного всасывания воды из мочи в почку, становится явным при болезни несахарного диабета, который вызван нехваткой гормона, например, вследствие повреждения гипофиза. Пациенты, страдающие от этого заболевания, выделяют до 20 л мочи за 24 ч, поскольку не происходит замещения гормона. Этот объем соответствует примерно 10% первичной мочи. Из-за своего большого значения для обратного всасывания воды из мочи вазопрессин также называют"антидиуретическим гормоном" (АДГ). Как следствие, фармакологическое блокирование влияния вазопрессина/АДГ в V2-рецепторе приводит к увеличивающемуся выделению мочи. Тем не менее, в противоположность к действию других диуретиков (тиазидов и диуретиков, влияющих на функцию петли нефрона) антагонисты V2-рецептора способствуют увеличению выделения воды, не увеличивая в значительной степени выделение электролитов. Это означает, что объемный гомеостаз можно восстановитьV2-противоположными лекарственными средствами, не вмешиваясь при этом в гомеостаз электролитов. Ранее появившиеся V2-противоположно действующие лекарственные средства особенно подходят для лечения всех степеней заболеваний, которые сопровождаются перегрузкой организма водой, параллельно не увеличивая содержание электролитов. Значительное отклонение от нормы электролитов измеряют с помощью клинической химии как гипонатриемию (концентрация натрия 135 ммоль/л); она представляет собой важнейшее отклонение от нормы электролитов у стационарных больных с частотой примерно 5% или 250000 случаев в год только в США. Снижение концентрации натрия в плазме ниже 115 ммоль/л может привести к состоянию комы и к смерти. В зависимости от причин различают гиповолемическую, эуволемическую и гиперволемическую гипонатриемию. Клинически важными являются формы гиперволемии с образованием отеков. Типичными примерами этого являются синдром неадекватной секреции АДГ/секреции вазопрессина (SIAD)(например, после черепно-мозговых травм или как паранеоплазии при раке) и гиперволемическая гипонатриемия, различные заболевания почек и сердечная недостаточность [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Пациенты с сердечной недостаточностью как раз часто обнаруживают, несмотря на свою относительную гипонатриемию и гиперволемию, повышенный уровень вазопрессина,что считается последствием нарушенной нейрогуморальной регуляции при сердечной недостаточности[Francis G.S. et al., Circulation, 82, 1724-1729 (1990)]. Нарушенная нейрогуморальная регуляция обнаруживается в основном в повышении тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и несоответствующей активации ренин-ангиотензинальдостероновой системы. В то время как блокирование этих компонентов с помощью бета-рецепторных блокаторов, с одной стороны, и с помощью ингибиторов АПФ или рецепторных блокаторов ангиотензи-1 023221 на, с другой стороны, является сегодня прочной составной частью фармакологического лечения сердечной недостаточности, несоответствующее увеличение секреции вазопрессина в прогрессирующей сердечной недостаточности в данное время еще недостаточно поддается лечению. Кроме удержания воды,которому способствуют V2-рецепторы, и связанными с ним неблагоприятными гемодинамическими последствиями в значении перенасыщения, с помощью V1a-способствующего сужения сосудов негативно влияют на освобождение левого желудочка сердца, давление в легочных сосудах и работу сердца. Кроме того, из данных экспериментов на животных вазопрессин также усиливает гипертрофию, сердечную мышцу. В отличие от почечного влияния расширения объема, которое вызвано активизациейV2-рецепторов, прямое влияние на сердечную мышцу вызвано активизацией V1a-рецепторов. По этой причине возникают вещества, которые препятствуют действию вазопрессина на V2- и/илиV1a-рецепторах, которые подходят для лечения сердечной недостаточности. Прежде всего, соединения с комбинированной активностью на двух рецепторах вазопрессина (V1a и V2) должны способствовать как желательным почечным, так и гемодинамическим эффектам и тем самым обнаруживать идеальное применение в лечении пациентов с сердечной недостаточностью. Подготовка комбинированных таким образом антагонистов вазопрессина также является рациональной в этом отношении, в то время как лишь лишение объема, вызванное блокадой V2-рецепторов, может вызвать активизацию осморецепторов и впоследствии дальнейшее компенсаторное увеличение выливания вазопрессина. Таким образом, можно было бы при отсутствии одного компонента, одновременно блокирующего V1a-рецептор, еще усилить вредное действие вазопрессина, как, например, сужение сосудов и гипертрофия сердечной мышцы[Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. Поэтому задачей данного изобретения было получение новых соединений, которые действуют как способные избирательные или дуальные антагонисты V1 а/V2-рецепторов и подходят для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В ЕР 0412594 А 2, WO 92/20662 A1 и US 2001/0020100-A1 описывают 4-(бифенилалкил)-1,2,4 триазолоны с действием, противоположным ангиотензину II, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В WO 99/31099 А 1 используют различные замещенные 1,2,4-триазолоны в качестве терапевтически приемлемых антагонистов интегриновых рецепторов. В WO 99/54315 A2 обнаруживается использование 5-арил-1,2,4-триазолонов в качестве лекарственных средств с нейрозащитным действием, и вWO 2006/117657 А 1 описаны производные 4,5-диарилтриазолона в качестве противовоспалительных средств. В WO 2006/078698 A1 пользуются различными гетероциклическими соединениями в качестве ингибиторов тирозинфосфатазы для лечения диабета. В WO 2005/105779 A1 в качестве ингибиторовV1a-рецептора вазопрессина обнаруживают 3-гетероциклил-4-фенилтриазолы и в WO 2007/134862 A1 описывают амидносвязанные 5-арил-1,2,4-триазолоны в качестве дуальных антагонистов вазопрессина. Из WO 00/58306 A1 и WO 00/68227 А 1 в качестве гербицидов используют гетероциклично замещенные бензоилпиразолы и изоксазолы. Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)(С 1-С 6)алкил, который может быть замещен от одного до трех раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил, оксо, гидрокси, метокси, этокси,(С 3-С 6)циклоалкил или фенил, причем (С 3-С 6)циклоалкил может быть замещен до двух раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, метил, трифторметил, этил и гидрокси, причем фенил может быть замещен до трех раз одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, метил, дифторметил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси, этокси, гидроксикарбонил, метоксикарбонила, этоксикарбонил и аминокарбонил; или(С 3-С 6)циклоалкил, который может быть замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, метил, трифторметил, этил и гидрокси,Ar1 означает фенил, или тиенил, которые соответственно могут быть замещены одно- или двукратно, одинаково или различно остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, метил, трифторметил,этил, гидрокси, метокси, трифторметокси и этокси;Q означает 5-членное гетероарильное кольцо с вплоть до трех кольцевых гетероатомов, выбранных из ряда N, О и/или S, или 6-членное гетероарильное кольцо с вплоть до двух кольцевых атомов азота,или означает замещенное при необходимости фенильное кольцо гдеотмечает место соединения с группой L1;отмечает место соединения с группой L2;R2 означает заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, бром, (С 1-С 4)алкил,(С 3-С 6)циклоалкил, фенил, (С 1-С 4)алкокси, гидроксикарбонил, (С 1-С 4)алкоксикарбонил, аминокарбонил и моно-(С 1-С 4)алкиламинокарбонила, причем (С 1-С 4)алкильный заместитель, со своей стороны,может быть замещен гидрокси,(С 1-С 4)алкокси,карбамоилокси,гидроксикарбонилом,(С 1-С 4)алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или до трех раз фтором и причем фенильный заместитель, со своей стороны, может быть замещен фтором, хлором, метилом или трифторметилом;n означает число 0 или 1; причем в случае, когда заместитель R2 встречается дважды, его значения могут быть одинаковыми или различными;L2 означает связь или группу формулы -(CR3AR3B)p-,где R3A означает водород или метил,R3B означает водород, (С 1-С 4)алкил, гидроксикарбонил, (С 1-С 4)алкоксикарбонил или аминокарбонил, причем (С 1-С 4)алкил может быть замещен гидрокси или карбамоилокси,р означает число 1 или 2,причем в случае, когда группа -CR3AR3B- встречается дважды, отдельные значения R3A и R3B могут соответственно быть одинаковыми или различными;Ar2 означает фенил, который может быть замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, циано, дифторметил, трифторметил, (С 1-С 4)алкил,метокси, дифторметокси, трифторметокси и этокси,или их соли, сольваты или сольваты солей. Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, содержащие формулу (I) соединения следующих названных формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также содержащие формулу (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, насколько названные в последующем содержащие формулу (I) соединения уже не означают соли, сольваты и сольваты солей. Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или при необходимости также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение содержит энантиомеры и диастереомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/ или диастереомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, особенно высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной фазы. Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение содержит все таутомерные формы. Данное изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение,в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор,хлор, бром и йод, как 2 Н (дейтерий), 3 Н (тритий), 13 С, 14 С, 15N, 170, 18O, 32 Р, 33 Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl,82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как особенно те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные Н- или С-изотопами. Исходя из этого, введение изотопов, например дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например к увеличению периода полураспада в организме или к сокращению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению при необходимости также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать обычными, известными-3 023221 специалисту способами, так например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как при этом используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений. В качестве солей в рамках данного изобретения предпочитают физиологически приемлемые соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования, очистки или хранения соединений согласно изобретению. Физиологически приемлемые соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, молочной,винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты. Физиологически приемлемые соли согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как, например и предпочтительно, этиламин,диэтиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин,диметиламиноэтанол,диэтиламиноэтанол,прокаин,дициклогексиламин,дибензиламин,N-метилпиперидин, N-метилморфолин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин. Сольватами в рамках изобретения обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой. В качестве сольватов в рамках данного изобретения предпочитают гидраты. Кроме того, данное изобретение также содержит пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие "пролекарства" при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически). В рамках данного изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения.(C1-С 6)Алкил и (C1-С 4)алкил в рамках изобретения означают прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-6 или 1-4 атомами углерода. Предпочтительно представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 3-гексил.(C1-С 4)Алкилкарбонил в рамках изобретения представляет прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, который связан с помощью карбонильной группы [-C(=O)-] с остатком молекулы. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: ацетил, пропионил,н-бутирил, изобутирил, н-пентаноил и пивалоил.(С 1-С 6)Алкенил в рамках изобретения представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкениловый остаток с 2-6 атомами углерода и двойной связью. Предпочтительно представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкениловый остаток с 3-6 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: винил, н-проп-1-ен-1-ил, аллил, изопропенил, 2-метил-2 пропен-1-ил, н-бут-1-ен-1-ил, н-бут-2-ен-1-ил, н-бут-3-ен-1-ил, н-пент-2-ен-1-ил, н-пент-3-ен-1-ил, нпент-4-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил и 4-метилпент-3-ен-1-ил.(С 1-С 6)Алкинил в рамках изобретения представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкиниловый остаток с 2-6 атомами углерода и тройной связью. Предпочтительно представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкиниловый остаток с 3-6 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: этинил, н-проп-1-ин-1-ил, н-проп-2-ин-1-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-бут-3 ин-1-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-3-ин-1-ил и н-пент-4-ин-1-ил.(С 1-С 4)Алкокси в рамках изобретения представляет собой прямой или с разветвленной цепью алкоксиостаток с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.(С 1-С 4)Алкоксиметил в рамках изобретения представляет прямой или с разветвленной цепью алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, который с помощью метиленовой группы [-СН 2-], связанной с атомом О, связан с остатком молекулы. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил.(С 1-С 4)Алкоксикарбонил в рамках изобретения представляет прямой или с разветвленной цепью алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, который с помощью карбониловой группы [-С(=O)-], связанной с атомом О, связан с остатком молекулы. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метоксикарбонил,этоксикарбонил,н-пропоксикарбонил,изопропоксикарбонил,н-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Моно(С 1-С 4)алкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую за-4 023221 меститель алкила с прямой или с разветвленной цепью, который обнаруживает 1-4 атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метиламино, этиламино,н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино и трет-бутиламино. Ди(С 1-С 4)алкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую два одинаковых или различных заместителя алкила с прямой или с разветвленной цепью, которые соответственно обнаруживают 1-4 атомов углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино,N-изопропил-N-метиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N,N-диизопропиламино, N-н-бутил-Nметиламино, N,N-ди-н-бутиламино и N-трет-бутил-N-метиламино. Моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламинокарбонил в рамках изобретения означает аминогруппу,которая с помощью карбонильной группы [-С(=O)-] связана с остатком молекулы и которая обнаруживает один прямой или с разветвленной цепью или два одинаковых или различных прямых или с разветвленной цепью заместителя N-алкила соответственно с 1-4 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: метиламинокарбонил,этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил,трет-бутиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, N-метил-N-н-пропиламинокарбонил, N,N-диизопропиламинокарбонил, N-н-бутил-Nметиламинокарбонил и N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил.(С 1-С 4)Алкилкарбониламино в рамках изобретения означает аминогруппу с прямым или с разветвленной цепью алкилкарбонильным заместителем, который обнаруживает 1-4 атомов углерода в алкильном остатке и с помощью карбонильной группы связан с N-атомом. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: ацетиламино, пропиониламино, н-бутириламино, изобутириламино,н-пентаноиламино и пивалоиламино.(С 3-С 7)Циклоалкил и (С 3-С 6)циклоалкил в рамках изобретения означают моноциклическую, насыщенную циклоалкильную группу с 3-7 или 3-6 атомами углерода. Предпочтительно представляет собой циклоалкильный остаток с 3-6 атомами углерода. Например, в качестве предпочтительных должны быть названы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. 5-членный гетероарил в определении кольца Q означает ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5 кольцевых атомов, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, О и/или S и связан кольцевыми атомами углерода или при необходимости кольцевым атомом азота. Например, должны быть названы: фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, 1,2-оксазолил (изоксазолил), 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил (изотиазолил),1,3-тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил. 6-членный гетероарил в определении кольца Q означает ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 6 кольцевых атомов, который содержит один, два или три кольцевых атома азота и связан кольцевыми атомами углерода. Например, должны быть названы: пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил. Предпочтительным является 6-членный гетероарил с одним или двумя кольцевыми атомами азота, например пиридил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил. 5-10-членный гетероарил в рамках изобретения означает моно- или при необходимости бициклический ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5-10 кольцевых атомов, который содержит до трех кольцевых гетероатомов из ряда N, О и/или S и связан кольцевым атомом углерода или при необходимости кольцевым атомом азота. Например, должны быть названы: фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил,индазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил,пиразоло[3,4-b]пиридинил. Предпочтительными являются моно- или при необходимости бициклические 5-10-членные гетероарильные остатки, содержащие до двух гетероатомов из ряда N, О и/или S. Особенно предпочтительными являются моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные остатки, содержащие до двух гетероатомов из ряда N, О и/или S, например фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил,изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил. Галоген в рамках изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются хлор, фтор или бром, особенно предпочтительными являются фтор или хлор. Оксозаместитель в рамках изобретения означает атом кислорода, который связан двойной связью с атомом углерода. В рамках данного изобретения действует для всех остатков, которые встречаются много раз, значение которых является независимым друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то они могут, если не указано другого, быть одно- или многократно замещенными. Предпочтительным является замещение одним, или двумя, или тремя одинаковыми или различными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми-5 023221 или различными заместителями. Весьма предпочтительным является замещение одним заместителем. Особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой R1 означает (С 1-С 4)алкил, который однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил оксо и гидрокси, или означать аллил или циклопропил, а также их соли, сольваты или сольваты солей. Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой Ar1 означает фенил или тиенил, которые замещены остатком, выбранным из ряда: фтор, хлор, циано,метил, трифторметил, этил, гидрокси, метокси, трифторметокси и этокси, а также их соли, сольваты или сольваты солей. Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой Q означает замещенное при необходимости фенильное кольцо: гдеотмечает место соединения с группой L1;отмечает место соединения с группой L2;R2A означает водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбамоилоксиметил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил или трет-бутиламинокарбонил,а также их соли, сольваты или сольваты солей. Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой Q означает пиридильное или пиримидинильное кольцо: гдеотмечает место соединения с группой L1;отмечает место соединения с группой L2,а также их соли, сольваты или сольваты солей. Другая особая форма выполнения данного изобретения содержит соединения формулы (I), в которой Q означает замещенное при необходимости 5-членное гетероарильное кольцо формулы гдеотмечает место соединения с группой L1;отмечает место соединения с группой L2;R2C означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом,а также их соли, сольваты или сольваты солей. Особенно предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которойR1 означает (С 1-С 4)алкил, который может быть замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил, оксо, гидрокси и фенил, причем фенил, со своей стороны, может быть замещен остатком, выбранным из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, гидроксикарбонил и метоксикарбонил или означает аллил или циклопропил;Ar1 означает фенил или тиенил, которые замещены остатком, выбранным из ряда: фтор и хлор;Q означает пиридильное, пиримидинильное или при необходимости замещенное фенильное кольцо формулы или замещенное при необходимости 5-членное гетероарильное кольцо формулы гдеотмечает место соединения с группой L1;отмечает место соединения с группой L2;R2C означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом;L2 означает соединение или группу -СН 2-;Ar2 означает фенил, который замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси и трифторметокси,а также их соли, сольваты или сольваты солей. Весьма предпочтительными в рамках данного изобретения являются соединения формулы (I), в которойR1 означает (С 1-С 4)алкил, который может быть замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, трифторметил и гидрокси, или означает циклопропил;Q означает пиримидинильное кольцо формулы или означает замещенное при необходимости 5-членное гетероарильное кольцо формулы гдеотмечает место соединения с группой L1;отмечает место соединения с группой L2;R2C означает водород или метил, который может быть замещен гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом или аминокарбонилом;L2 означает соединение или группу -СН 2-;Ar2 означает фенил, который замещен одно- или двукратно одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда: фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси и трифторметокси; а также их соли, сольваты или сольваты солей. Указанные в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях остатков отдельные определения остатков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с помощью определений остатков других комбинаций. Весьма предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеназванных предпочтительных областей. Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II) в которой Ar1 и R1 имеют вышеуказанные значения,в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (III)X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат,с получением соединения формулы (I). Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что, в случае когда L2 в формуле (I) означает связь, а группа Ar2 связана с атомом углерода кольца Q, производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II) в которой Ar1 и R1 имеют вышеуказанные значения,в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (III)X2 означает уходящую группу, связанную с атомом углерода кольца Q, такую как хлор, бром, йод,мезилат или трифлат,с получением промежуточного соединения формулы (V) в которой Ar1, L1, Q, R1, R2, X2 и n имеют вышеуказанные значения,которое затем в присутствии подходящего катализатора переходного металла приводят в контакт с соединением формулы (VI) в которой Ar2 имеет вышеуказанное значение;M означает группу формулы -B(OR4)2, -MgHal, -ZnHal или -Sn(R5)3, гдеR4 означает водород или (С 1-С 4)алкил или оба остатка R4 связаны друг с другом и вместе образуют связь -(CH2)2-, (CH3)2, C(CH3)2-(CH2)3- или -CH2-C(CH3)2-CH2-;R5 означает (С 1-С 4)алкил,с получением соединения формулы (I-A) в которой Ar1, Ar2, L1, Q, R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения. Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что, в случае когда L2 в формуле (I) означает группу -(CR3AR3B)р-, такую как определено выше и связано с атомом азота кольца Q, производное 5-арил-1,2,4-триазолона формулы (II) в которой Ar1 и R1 имеют вышеуказанные значения,в присутствии основания приводят в контакт с соединением формулы (VII)Q' означает 5-членное гетероарильное кольцо, как определено выше для Q, которое содержит связанный с указанным атомом водорода трехвалентный кольцевой атом азота;X1 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат,с получением промежуточного соединения формулы (VIII)X3 означает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат,с получением соединения формулы (I-B) в которой Ar1, Ar2, L1, L2A, Q', R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения. Полученные таким образом соединения формул (I), (I-A) или (I-B) при необходимости дополнительно разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот превращают в их сольваты, соли и/или сольваты солей. Инертными растворителями для стадий технологического процесса (II) + (III)(I),(II) + (IV)(V), (II) + (VII)(VIII) и (VIII) + (IX)(I-B) являются, например, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол,простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис-(2-метоксиэтил)-эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или диполярноапротические растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетонитрил,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО),N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), N-метилпирролидон (НМП) или пиридин. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетонитрил,ацетон или диметилформамид. В качестве оснований для этапов технологического процесса (II) + (III)(I), (II) + (IV)(V),(II) + (VII)(VIII) и (VIII) + (IX)(I-B) подходят все обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов,как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов,как метанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития или калия или диизопропиламид лития, или органические амины, как триэтиламин, N-метилморфолин,N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН),- 10023221 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Предпочтительно применяют карбонат калия или цезия или гидрид натрия. При этом основания применяют в количестве 1-5 моль, предпочтительно в количестве 1-2,5 моль,на 1 моль соединения формулы (II) или (VIII). При необходимости эти стадии технологического процесса можно успешно проводить при добавлении катализаторов алкилирования, например бромида лития,йодида натрия, тетра-н-бутиламмоний бромида или бензилтриэтиламмоний хлорида. В общем реакции проходят при температуре от -20 до 150 С, предпочтительно при 0-80 С. Замещение можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0,5-5 бар); как правило, работают при нормальном давлении. В качестве инертных растворителей для стадий технологического процесса (V) + (VI)(I-A) подходят, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, простые эфиры,такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан,бис-(2-метоксиэтил)эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или диполярно-апротические растворители,такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), N-метилпирролидон (НМЛ) или пиридин. Также можно использовать смеси таких растворителей. Предпочтительно применяют толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметилформамид. Реакцию сочетания (V) + (VI)(I-A) в общем проводят с помощью катализаторов на основе комплексов переходных металлов. Для этого подходят катализаторы на основе меди,например йодид меди(I),и особенно катализаторы на основе палладия,например палладий на активном угле,ацетат палладия(II),хлорид бис-(трифенилфосфино)палладия(II),хлорид бис-(ацетонитрил)палладия(II),хлоридStille Reaction, Уайли, Нью-Йорк, 1998]. Сочетание проводят арилборонатом [M = B(OR4)2; "Реакция Судзуки"], как правило, с добавлением неорганического основания. Для этого особенно подходят карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты гидрофосфаты, ацетаты или фториды щелочных металлов, как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, трикалий фосфат, динатрия гидрофосфат, дикалия гидрофосфат, ацетат натрия, ацетат калия, фторид калия и фторид цезия. Такие основания также можно применять в форме их водных растворов. Предпочтительно применяют карбонат натрия или калия или трикалия фосфат. Стадию технологического процесса (V) + (VI)(I-A) осуществляют в общем при температурах 20200 С, предпочтительно при 60-150 С при нормальном давлении. Также можно осуществлять реакции при пониженном или повышенном давлении (например, 0,5-5 бар). При необходимости может быть выгодным проводить замещение с использованием микроволн. В особом варианте ранее описанного способа можно получать соединения формулы (I) согласно изобретению таким образом, что вместо соединения (II) сначала временно защищенное производное 1,2,4-триазолона формулы (X)PG означает подходящую защитную группу, например аллил или н-метоксибензил,приводят в контакт с соединением формулы (III); а полученный при этом продукт формулы (XI) в которой Ar1, Ar2, L1, L2, PG, Q, R2 и n имеют вышеуказанные значения,можно превратить после отделения защитной группы в соединение формулы (XII) в которой Ar1, Ar2, L1, L2, Q, R2 и n имеют вышеуказанные значения,затем с помощью реакции, проходящей под воздействием оснований, с помощью соединения формулыX4 означает концевую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат или тозилат,превратить в соответствующие соединения формулы (I). Аналогичное превращение PGR1 можно также при необходимости осуществлять в ходе вышеописанных вариантов заявленного способа, исходя, соответственно, из защищенного арилтриазолона (X). Некоторые из таких PG-защищенных соединений формулы (XI) также обнаруживают характерное противоположное вазопрессину действие и также соответствуют данному изобретению, т.е. содержат соединения формулы (I). Введение и отделение защитной группы PG осуществляют в соответствии с обычным описанным в литературе методом [см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,Уайли, Нью-Йорк, 1999]. Так, аллильную группу предпочтительно удаляют с помощью муравьиной кислоты в присутствии катализатора тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и аминового основания, как триэтиламин. Отделение защитной группы н-метоксибензила осуществляют предпочтительно с помощью сильных кислот, например трифторуксусной кислоты, или окисляющим способом, например обработкой 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) или аммоний-церий (IV) нитратом. Следующее превращение (XII) + (XIII)(I) осуществляют аналогично ранее описанным стадиям технологического процесса (II) + (III)(I). В качестве инертных растворителей принимают во внимание предпочтительно ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир и их смеси. В качестве основания предпочтительно применяют гидрид натрия или карбонат калия или цезия. Превращение осуществляют, в общем, при нормальном давлении при температурах 0-150 С, предпочтительно 20-80 С. Производные 1,2,4-триазолона формулы (II) можно получать из гидразидов карбоновых кислот формулы (XIV) замещением изоцианатами формулы (XV) или нитрофенилкарбаматами формулы (XVI) и последующей циклизацией с помощью оснований нейтральных гидразинкарбоксамидов (XVII) (см. схему 1). Схема 1 Аналогичным способом можно также получать временно защищенные производные 1,2,4-триазолона формулы (X), особенно такие, в которых PG означает аллил или н-метоксибензил. Соединения формулы (III), в которой L означает -СН 2- и L2 означает связь, могут быть получены,например, аналогично вышеописанным способам [В] сочетанием с помощью катализаторов переходных металлов соединения формулы (VI) с соединением формулы (XVIII) и последующим радикальным галогенированием промежуточного соединения (XIX) (схема 2). В варианте этого способа осуществляют сочетание с производным сложного эфира формулы (XX); последующее восстановление первичным спиртом формулы (XXII) и обычное, описываемое в литературе превращение гидроксильной функции в уходящую группу дает соответствующее соединение формулы (III-В) (схема 3). Схема 3 Аналогичным способом можно получать соединения формулы (III), в которой L1 означает -СН 2- иL означает связанную с атомом азота кольца Q группу -(CR3AR3B)р-, из соответствующих сложных эфиров карбоновых кислот формулы (XXIV), которые, со своей стороны, доступны вышеописанными способами [С] (см. схему 4). Схема 4 2 Соединения формулы (I) согласно изобретению, в которых кольцо Q означает 5-членное гетероарильное кольцо, также могут быть при необходимости получены в соответствии с описанными в литературе способами de novo-синтеза соответствующей гетероарильной системы. Такие способы примерно могут объяснить следующие реакционные схемы 5-10. Другие соединения формулы (I) согласно изобретению также могут быть получены, если это является целесообразным, превращением функциональных групп отдельных остатков и заместителей, особенно названные среди R1, R2, Ar1 и Ar2, причем исходят от других, полученных вышеупомянутыми способами, соединений формулы (I). Эти превращения проводят обычными, известными специалисту способами и содержат, например, такие реакции, как реакции нуклеофильного или электрофильного замещения, реакции сочетания с помощью переходных металлов (например, реакция Сузуки или реакция Хека), окисление, восстановление, гидрогенизация, алкилирование, ацилирование, аминирование, гидроксилирование, этерификация с образованием простых или сложных эфиров, расщепление и гидролиз сложного эфира, образование нитрилов, карбонамидов, сульфонамидов, карбаматов и карбамидов, а- 15023221 также введение и удаление временно защитных групп [см. также детально описанные в следующих экспериментальных частях примеры выполнения]. Промежуточные соединения формулы (XXXVI) можно получать простым способом алкилирования с помощью оснований 5-арил-1,2,4-триазол-3-она формулы (II) с этиловыми эфирами галогеноуксусных кислот формулы (XLVII); в последующем эфирном гидролизе доступны соответствующие карбоновые кислоты формулы (XXV) (см. схему 11). Схема 11 Соединения формулы (XXXVI) также можно альтернативно получить из известных в литературеChem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] с помощью реакции с этиловыми эфирами гидразиноуксусной кислоты формулы (XLVIII) и последующим алкилированием N-4 триазолона (L) (схема 12). Схема 12 Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры может происходить, в зависимости от цели, также уже и на этапе отдельных промежуточных соединений, как цитировалось выше, причем эти промежуточные соединения в разделенном виде можно затем превращать дальше согласно ранее описанным этапам обработки. Подобное отделение стереоизомеров можно осуществлять обычными, известными специалисту способами; предпочтительно используют хроматографические способы, особенно высокоэффективную жидкостную хроматографию нехиральной или хиральной фазы. Соединения формул (IV), (VI), (VII), (IX), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII), (XXVI),(XXXI), (XXXIV), (XXXVIII), (XXXIX), (XLIII), (XLV), (XLVII), (XLVIII) и (XLIX) могут быть получены промышленным способом или так, как это описывается в литературе, или могут быть получены способами, известными специалисту, по аналогии со способами, описанными в литературе. Многочисленные подробные предписания, а также библиографические ссылки по получению исходных материалов также находятся в экспериментальной части в разделе по получению исходных и промежуточных соединений. Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для профилактики и/или лечения различных заболеваний и болезненных состояний людей и животных. Соединения согласно изобретению представляют собой насыщенные избирательные антагонистыV1a-, V2-рецепторов или двойные антагонисты V1a/V2-рецепторов, которые препятствуют активности вазопрессина in vitro и in vivo. Кроме того, соединения согласно изобретению действуют также как антагонисты на рецепторах, близких к окситоциновым. Соединения согласно изобретению особенно подходят для профилактики/или лечения сердечнососудистых заболеваний. В связи с этим в качестве показаний должны быть примерно и предпочтительно названы: острая и хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, коронарные- 16023221 сердечные заболевания, стабильная и нестабильная стенокардия, миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, шок, кальциноз артерии, предсердная и желудочковая аритмия, транзиторные и ишемические атаки, апоплексия, воспалительные сердечно-сосудистые заболевания, периферические и кардиальные заболевания сосудов, периферические нарушения кровообращения, артериальная легочная гипертония, спазмы коронарных и периферических артерий, тромбоз, тромбоэмболические заболевания, образование отеков, например отек легких, отек головного мозга, почечный отек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, а также рестенозы, как после тромболитической терапии, перкутанной транслюминальной ангиопластики (ПТА), транслюминальной коронарной ангиопластики (ТКА), пересадки сердца и операций по шунтированию. В смысле данного изобретения понятие сердечная недостаточность также включает особые или близкие формы заболеваний, такие как недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка сердца, сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанный порок сердца, сердечная недостаточность при клапанном пороке сердца, митральный стеноз, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность клапана аорты, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трхстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный клапанный порок сердца, миокардит, хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при диабете, алкогольная кардиомиопатия, хронические сердечные заболевания, диастолическая сердечная недостаточность, а также систолическая сердечная недостаточность. Далее соединения согласно изобретению подходят для применения в качестве диуретиков для лечения отеков и при нарушении баланса электролитов, особенно при гиперволемической и эуволемической гипонатриемии. Далее соединения согласно изобретению подходят для профилактики и/или лечения поликистозной болезни почек (ПБП) и синдрома Пархона (СНПВ). Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и/или лечения цирроза печени, асцита, сахарного диабета и осложнений, вызванных сахарным диабетом, например невропатии и нефропатии, острой и хронической почечной недостаточности. Далее соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и/или лечения нарушений центральной нервной системы, как приступов страха и депрессии, глаукомы, а также рака, особенно опухолей легких. Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и/или лечения воспалительных, астматических заболеваний, хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей (ХОЗЛ), болезненных состояний, гипертрофии предстательной железы, недержания, воспаления мочевого пузыря, гиперактивного мочевого пузыря, заболеваний надпочечников, например феохромоцитомы и апоплексии надпочечника, заболеваний кишечника, например болезни Крона и диареи, расстройства менструаций как, например, дисменореи или эндометриоза. Благодаря своему спектру действия соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения и/или предотвращения острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома Пархона. Другим предметом данного изобретения является двойной антагонист V1 а/V2-рецепторов, представляющий собой соединение формулы (I) согласно изобретению. Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, отеков и синдрома Пархона. Другим предметом данного изобретения является следующее. Соединения согласно изобретению можно применять в способе лечения и/или профилактики заболеваний, особенно ранее названных заболеваний, в действующем количестве. Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению,а также одно или несколько других биологически активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве этих подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно, должны быть названы: органические нитраты и доноры NO, например натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1, а также NO для ингаляций; диуретики, а также тиазиды и аналогичные им диуретики; положительные инотропные действующие соединения, например сердечный гликозид (дигоксин),-адренергический и допаминный агонисты, как изопротеренол, адреналин, норадреналин, допамин и добутамин; соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2, 3, 4NO-независимые, тем не менее, гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, как особенно риоцигуат, а также описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451 соединения; ингибиторы нейтрофильной эластазы человека (HNE), например сивелестат или DX-890 (Reltran); соединения, препятствующие сигнально-трансдуктивным каскадам, например ингибиторам тирозинкиназы, особенно сорафениб, иматиниб, гефитиниб и эрлотиниб; соединения, влияющие на энергетический обмен веществ сердца, как, например и предпочтительно,этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин; антитромботические средства, например и предпочтительно, из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ; биологически активные вещества, понижающие давление, например и предпочтительно, из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы,ингибиторов нейтральной эндопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов и ингибиторов ро-киназы; и/или биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно, из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы,ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов). Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с диуретическим средством, как, например и предпочтительно, фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлюметиазидом, хлортиазидом, гидрохлортиазидом, гидрофлюметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазилом, хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, квинетазоном, ацетазоламидом,дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитолом, амилоридом или триамтереном. Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антитромботическим средством, например и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором тромбина, например и предпочтительно с ксимелагатраном, мелагатраном, дабигатраном, бивалирудином или клексаном. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) IIb-IIIa, например и предпочтительно с тирофибаном или абциксимабом. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором фактора Ха, например и предпочтительно с ривароксабаном, DU-176b, апиксабаном, отамиксабаном,фидексабаном,разаксабаном,фондапаринуксом,идрапаринуксом,PMD-3112,YM-150,KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 илиSSR-128428. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (LMW). Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом витамина K, например и предпочтительно с кумарином. Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфарецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, ингибиторов ро-киназы, а также диуретических средств. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом кальция, например и предпочтительно с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиазе- 18023221 мом. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом ангиотензина AII, например и предпочтительно с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбусартаном. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом кальция, например и предпочтительно с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом,делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором вазопептидазы или ингибитором нейтральной эндопептидазы (НЭП), например и предпочтительно с омапатрилатом или AVE-7688. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом эндотелина, например и предпочтительно с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором ренина, например и предпочтительно с алискиреном, SPP-600 или SPP-800. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором альфа-1-рецептора, например и предпочтительно с празозином. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором бета-1-рецептора, например и предпочтительно с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом,альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом минералкортикоидных рецепторов, например и предпочтительно с спиронолактоном, эплереноном,канреноном или канреноатом калия. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором ро-киназы, например и предпочтительно с фасудилом, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852,BF-66853, KI-23095 или ВА-1049. Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов PPAR-альфа, PPAR-гамма и/или PPAR-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот,ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов). Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, например и предпочтительно с торцетрапибом, далцетрапибом, анацетрапибом, BAY 60-5521 или вакциной СЕТР (CETi-1). Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, например и предпочтительно с D-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином(Т 3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214). Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, например и предпочтительно с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, например и предпочтительно с BMS-188494 или TAK-475. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, например и предпочтительно с авасимибом, мелинамидом,пактимибом, эфлюцимибом или SMP-797. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, например и предпочтительно с имплитапидом,BMS-201038, R-103757 или JTT-130. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с агонистомPPAR-гамма, например и предпочтительно с пиоглитазоном или розиглитазоном. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с агонистомPPAR-дельта, например и предпочтительно с GW-501516 или BAY 68-5042. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором поглощения холестерина, например и предпочтительно с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с ингибитором липазы, например и предпочтительно с орлистатом.- 19023221 Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, например и предпочтительно с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, например и предпочтительно с ингибиторами ASBT (= IBAT), напримерAZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635. Предпочтительно соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистом липопротеина, например и предпочтительно с гемкабеном кальция (CI-1027) или никотиновой кислотой. Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, имеющие свойства двойного антагониста V1 а/V2-рецепторов, содержащие соединение формулы (I) согласно изобретению в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Лекарственные средства предпочтительно пригодны для лечения и/или предотвращения острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, отеков и синдрома Пархона. Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, например оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарственных средств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента. Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно применять в подходящей для этого форме применения. Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как,например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы),драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы. Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например,внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипояснично), или включая ступень всасывания(например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков. Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом,суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази,кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты. Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, особенно оральное и внутривенное применение. Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и др. наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например,жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон),синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и /или запах. Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 0,001-10 мг/кг, особенно предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела для достижения желаемого результата. Для орального применения дозировка составляет примерно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно примерно 0,01-20 мг/кг и весьма предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса человека. Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, спо- 20023221 соба приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так, в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано разделить его на большее количество разовых доз в день. Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами. Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему. А. Примеры Сокращения и аббревиатуры: Методы жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией, газовой хроматографии,сопряженной с масс-спектрометрией и высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Метод 1 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Тип прибора масс-спектрометрии: Micromass ZQ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: Waters Alliance 2795; колонки: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100 А Mercury 204 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 0,1 мин 90% А 3,0 мин 5% А 4,0 мин 5% А 4,01 мин 90% А; поток: 2 мл/мин; печь: 50 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 2 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Прибор: Micromass Quattro Micro масс-спектрометрии с HPLC Agilent серии 1100; колонки: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 204 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,01 мин 100% А (поток 2,5 мл/мин)5,00 мин 100% А; печь: 50 С; поток: 2 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 3 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Прибор: Micromass QuattroPremier с Waters UPLC Acquity; колонки: Thermo HypersilGOLD 1,9 мкм 501 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 0,1 мин 90% А 1,5 мин 10% А 2,2 мин 10% А; поток: 0,33 мл/мин; печь: 50 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 4 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Прибор: Waters Acquity SQD UPLC System; колонки: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 мкм 501 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 1,2 мин 5% А 2,0 мин 5% А; поток: 0,40 мл/мин; печь: 50 С; ультрафиолетовая индикация: 210-400 нм. Метод 5 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Тип прибора масс-спектрометрии: Micromass ZQ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: серия HP 1100; UV DAD; колонки: Phenomenex Gemini 3 мкм 30 мм 3,00 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2,5 мин 30% А 3,0 мин 5% А 4,5 мин 5% А; поток: 0,0 мин 1 мл/мин 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 6 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Тип прибора масс-спектрометрии: Waters ZQ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: серия Agilent 1100; UV DAD; колонки: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 204 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,1 мин 100% А(поток 2,5 мл/мин); печь: 55 С; поток: 2 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 7 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Тип прибора масс-спектрометрии: Micromass ZQ; тип прибора высокопроизводительной жидкост- 22023221 ной хроматографии: Waters Alliance 2795; колонки: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-RP Mercury 204 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2,5 мин 30% А 3,0 мин 5% А 4,5 мин 5% А; поток: 0,0 мин 1 мл/мин 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 8 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Прибор: Micromass Platform LCZ с HPLC Agilent серии 1100; колонки: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 204 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 0,2 мин 100% А 2,9 мин 30% А 3,1 мин 10% А 5,5 мин 10% А; поток: 0,8 мл/мин; печь: 50 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 9 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Прибор: Micromass Quattro LCZ с HPLC Agilent серии 1100; колонки: Phenomenex Onyx Monolithic С 18, 1003 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2 мин 65% А 4,5 мин 5% А 6 мин 5% А; поток: 2 мл/мин; печь: 40 С; ультрафиолетовая индикация: 208-400 нм. Метод 10 (жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Тип прибора масс-спектрометрии: Waters ZQ; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: Waters Alliance 2795; колонки: Phenomenex Onyx Monolithic С 18, 1003 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 2 мин 65% А 4,5 мин 5% А 6 мин 5% А; поток: 2 мл/мин; печь: 40 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 11 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография). Неподвижная фаза: Daicel Chiralcel OD-H; колонки: 2504 мм; поток: 1 мл/мин; температура: комнатная температура; ультрафиолетовая индикация: 230 нм; растворитель. Метод 11 а: изогексан/изопропанон 50:50 (v/v). Метод 11b: изогексан/метанол/этанол 70:15:15 (v/v/v). Метод 11 с: изогексан/изопропанон 75:25 (v/v). Метод 12 (хиральная препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография). Неподвижная фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонки: 25020 мм; температура: 40 С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/изопропанон 80:20 (v/v); поток: 15 мл/мин. Метод 13 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография). Неподвижная фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонки: 2504,6 мм; температура: 40 С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/изопропанон 80:20 (v/v); поток: 1,0 мл/мин. Метод 14 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография). Неподвижная фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонки: 2504,6 мм; температура: 30 С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/изопропанол/20%-ная трифторуксусная кислота 75:24:1 (v/v/v); поток: 1,0 мл/мин. Метод 15 (препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография). Прибор: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4HE,10 мкм, 250 мм 30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 30% В 3 мин 30% В 30 мин 95% В 42 мин 95% В 42,01 мин 10% В 45 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; температура колонок: комнатная температура; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 16 (препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография). Колонки: Kromasil 100 С 18, 5 мкм, 25020 мм; элюент А: 0,2%-ная трифторуксусная кислота, элюент В: ацетонитрил; изократически 55% А, 45% В; поток: 25 мл/мин; температура колонок: 30 С; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 17 (хиральная препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография). Неподвижная фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонки: 25020 мм; температура: 40 С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/этанол 80:20 (v/v); поток: 15 мл/мин. Метод 18 (хиральная аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография). Неподвижная фаза: Daicel Chiralpak AS-H, 5 мкм; колонки: 2504,6 мм; температура: 40 С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм; растворитель: изогексан/этанол 80:20 (v/v); поток: 1 мл/мин. Метод 19 (препаративная высокопроизводительная жидкостная хроматография). Колонки: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 мкм, 25030 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 10% В 3 мин 10% В 30 мин 95% В 42 мин 95% В 42,01 мин 10% В 45 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; температура колонок: комнатная температура; ультрафиолетовая индикация: 210 нм. Метод 20 (газовой хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией). Прибор: Micromass GCT, GC 6890; колонки: Restek RTX-35, 15 м 200 мкм 0,33 мкм; постоянный 12,95 г (75,9 ммоль) суспензии 4-хлорбензогидразида поместили при 50 С в 50 мл сухого тетрагидрофурана и покаплям смешали с 10,0 г (77,5 ммоль) раствора этил-2-изоцианатоацетата в 100 мл сухого тетрагидрофурана. Сначала образовался раствор, затем выпал осадок. В конце добавления смесь перемешивали еще 2 ч при 50 С и затем оставили на ночь при комнатной температуре. Кристаллы изолировали при помощи фильтрации, промыли небольшим количеством диэтилового эфира и высушили в высоком вакууме. Получили 21,43 г (89% теор. выхода) упомянутого соединения. 21,43 г (67,9 ммоль) соединения из примера 1 А смешали с 91 мл 3 н. натрового щелока и нагревали в течение ночи при обратном потоке. После охлаждения до комнатной температуры с помощью медленного добавления 20%-ной соляной кислоты в смеси установили рН 1. Твердое вещество, выпавшее в осадок, изолировали фильтрацией, промыли водой и высушили в вакууме при 60 С. Получили 17,55 г упомянутого соединения с примерно 88% чистотой (90% теор. выхода). 5,0 г (16,36 ммоль) соединения из примера 2 А растворили под воздействием аргона в 200 мл пиридина и смешали с 17,18 г (81,8 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. При этом повысили температуру примерно до 35 С. Через 30 мин в ротационном выпарном аппарате удалили пиридин и остаток смешали с 1,5 л 0,5 н. соляной кислоты. Эту смесь нагрели до 70 С и затем отфильтровали в присутствии тепла. Твердое вещество промыли небольшим количеством воды. Весь фильтрат трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли по очереди водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и в ротационном выпарном аппарате очистили от растворителя. Остаток высушили в высоком вакууме. Получили 3,56 г (68% теор. выхода) упомянутого соединения в виде гидрата.LC/MS [Метод 1]: Rt = 1,51 мин; m/z = 306 (М+Н)+ и 324 (М+Н)+ (в виде кетона или гидрата) 1 3,56 г (11,0 ммоль) соединения из примера 3 А растворили в 100 мл метанола и при охлаждении льдом смешали с 3,75 г (99,5 ммоль) боргидрида натрия. Через 1,5 ч медленно добавили 200 мл 1 M соляной кислоты. Метанол удалили в ротационном выпарном аппарате, остаток разбавили 500 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и в ротационном выпарном аппарате очистили от растворителя. Остаток высушили в высоком вакууме. Получили 3,04 г (90% теор. выхода) упомянутого соединения. 1,08 г (3,3 ммоль) соединения из примера 3 А растворили в 11 мл N,N-диметилацетамида. Раствор в вакууме очистили от кислорода воздуха и насытили аргоном. В этот раствор в присутствии аргона добавили 21 мг (0,033 ммоль) (N-[(1S,2S)-(+)-2-амино-1,2-дифенилэфир](4-толуолсульфонил)амидо)(пцимол)рутения(II) хлорид [CAS Рег.192139-90-5]. Затем перемешали со смесью из 0,63 мл(16,6 ммоль) муравьиной кислоты и 0,27 мл (1,91 ммоль) триэтиламина и перемешивали 48 ч в безвоздушной среде при комнатной температуре. Для обработки смесь добавили в 10 мл 0,1 н. соляной кислоты и дважды экстрагировали каждый раз по 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 3:1, затем 1:1). Получили 380 мг (81% теор. выхода) необходимого соединения. Энантиомерный избыток (ее-значение) определили хроматографическим методом 14 к 96%: 3,04 г (9,9 ммоль) соединения из примера 4 А растворили в 100 мл ацетонитрила и смешали с 1,07 г(9,9 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты, 2,73 г (19,8 ммоль) карбоната калия, а также щепоткой иодида калия. Реакционную смесь нагревали 1 ч при обратном потоке, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат очистили в ротационном выпарном аппарате от жидких компонентов и остаток высушили в высоком вакууме. Получили 3,70 г упомянутого соединения с примерно 90% чистотой (89% теор. выхода).- 25023221 Соединение рацематов из примера 6 А разделили с помощью хиральной фазы препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии на энантиомеры [подготовка испытания: 3,6 г рацематов растворили в 54 мл этилацетат/изогексана (1:1 v/v), разделили на три части через колонку; колонка: хиральная силикагелевая фаза, на основе поли(N-метакрилоил-L-изолейцин-3-пентиламида), 43040 мм; элюент: ступенчатый градиент изогексан/этилацетат 1:1 этилацетатизогексан/этилацетат 1:1; поток: 50 мл/ мин; температура 24 С; ультрафиолетовая индикация: 260 нм]. Таким же способом получили 1,6 г энантиомера 1, элюированного первым (пример 7 А), а также 1,6 г энантиомера 2, элюированного позже (пример 8 А). Пример 7 А. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро 1H-1,2,4-триазол-1-илуксусной кислоты (энантиомер 1) Энантиомер, элюированный первым, из разделения рацематов примера 6 А. Энантиомер, элюированный последним, из разделения рацематов примера 6 А. 5,0 г (13,12 ммоль) соединения из примера 8 А поместили при комнатной температуре вместе с 1,93 г (15,8 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина в 70 мл пиридина, частями смешивали с 5,54 мл(32,92 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивали в течение 18 ч. Для переработки смешали с 5 мл 1 н. соляной кислоты и пиридин удалили в ротационном выпарном аппарате. Остаток поместили в 50 мл этилацетата и промыли 25 мл воды. Водную фазу дважды обратно экстрагировали каждый раз по 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия,отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 4:1). Получили 3,50 г (73% теор. выхода) упомянутого соединения. 1,3 г (3,59 ммоль) соединения из примера 9 А и 150 мг платины на угле (5%) растворили в 150 мл метанола и гидрировали 18 ч при нормальном давлении. Для переработки катализатор очистили через кизельгур и сгустили фильтрат в ротационном выпарном аппарате. После высушивания остатка в высоком вакууме получили 1,26 г (89% теор. выхода) необходимого соединения с чистотой 92%. 5,00 г (29,3 ммоль) 4-хлорбензогидразида превратили в суспензию в 150 мл сухого тетрагидрофурана при 50 С. Затем по каплям добавили 2,63 мл (29,9 ммоль) аллилизоцианата, растворенного в 110 мл сухого тетрагидрофурана. На время исходный материал полностью погрузился в раствор, затем выпал слабый осадок. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 50 С. После охлаждения до комнатной температуры смешали с диэтиловым эфиром. Откачали бесцветное твердое вещество, промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме. Получили 7,42 г (100% теор. выхода) необходимого соединения. 26,8 г (106 ммоль) 2-[(4-хлорфенил)карбонил]-N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарбоксамида из примера 11 А превратили в суспензию в 210 мл 3 M натрового щелока и нагревали 20 ч при обратном потоке. После охлаждения с помощью полуконцентрированной соляной кислоты установили уровень рН 10. Откачали бесцветное твердое вещество, выпавшее в осадок, нейтрально промыли водой и затем перемешали в метаноле. Смесь освободили с помощью фильтрации от нерастворимых компонентов, фильтрат выпарили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток высушили в высоком вакууме. Таким образом, получили 21,5 г (86,4% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества. 300 мг (0,98 ммоль) соединения из примера 4 А растворили в 10 мл ацетонитрила и смешали с 122 мг (1,02 ммоль) 3-бром-1-пропина, а также 270 мг (1,95 ммоль) карбоната калия. Смесь нагревали в течение 1 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали примерно с 10 мл воды. Дважды экстрагировали по 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили хроматографическим способом [метод 19]. Получили 166 мг (49% теор. выхода) необходимого соединения. 1110 мг (3,61 ммоль) соединения из примера 5 А растворили в 30 мл ацетонитрила и смешали с 451 мг (3,79 ммоль) 3-бром-1-пропина, а также 2,35 г (7,22 ммоль) карбоната цезия. Смесь нагревали в течение 1 ч при обратном потоке. Для переработки охладили до комнатной температуры и смешали примерно с 30 мл воды. Дважды экстрагировали по 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью хроматографии силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат 10:1, затем 3:1). Получили 203 мг (16% теор. выхода) упомянутого соединения. 200 мг (0,75 ммоль) метил-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]ацетата [получение согласно WO 2007/134862, пример 222 А] превратили в суспензию в 7,5 мл ацетона, смешали с 365 мг (1,12 ммоль) карбоната цезия, а также 223 мг (0,97 ммоль) метил-3-бромметилбензоата и нагревали до кипения. После охлаждения отфильтровали через экстрелют и повторно промыли ацетоном. Фильтрат сгустили в вакууме и остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 4:1,1:1). Получили (165 мг, 53% теор. выхода) в виде бесцветной пены.(0,83 ммоль) гидразингидрата. Смесь нагревали в течение 4 ч при обратном потоке и затем оставили на 18 ч при комнатной температуре. Осадок сгустили в ротационном выпарном аппарате при пониженном давлении и остаток высушили в высоком вакууме. Таким образом, получили 161 мг (94% теор. выхода) необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):= 3,82 (s, 3H), 4,31 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,37 (d, 1H),7,42-7,57 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,30 (t, 1H). Аналогичным способом получили следующие соединения.