Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda – рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения

ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ДИАМИНОПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГИПЕРАКТИВАЦИЕЙ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ И/ИЛИ В КАЧЕСТВЕ СТИМУЛЯТОРОВ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Граник Владимир Григорьевич, Паршин Валерий Александрович, Шварц Геннадий Яковлевич (RU) Изобретение относится к новым производным 2,4-диаминопиридина, их фармацевтически приемлемым солям и/или сольватам, композициям лекарственных средств, содержащих новые производные 2,4-аминопиридина, и их применению в качестве блокаторов NMDA-рецепторов, а также в качестве стимуляторов когнитивных функций. Новые производные сочетают свойства высокоаффинного антагониста NMDA-рецепторов со свойствами умеренных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и свойствами высокоаффинных агонистов никотиновых холинорецепторов и симпатомиметиков, что обуславливает их комплексное нормализующее действие на дисбаланс нескольких нейротрансмиттерных систем, включая глутаматергическую, холинергическую, и адренергическую системы, без проявления нежелательных побочных эффектов, ранее наблюдавшихся у известных NMDA-антагонистов. Они не только не вызывают нарушения умственных способностей, внимания и памяти, характерные для известных антагонистов NMDA-рецепторов,но и, более того, могут быть пригодны для лечения и предупреждения ряда заболеваний или расстройств, связанных с нарушениями когнитивных функций и способности к обучению. Изобретение относится также к способу лечения или профилактики заболеваний и расстройств, связанных с повышенной активацией глутаматергической системы и/или поражением интеллектуально-мнестических функций. 014100 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к области химии, медицины и фармакологической промышленности и касается новых производных 2,4-диаминопиридина общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов, проявляющих активность в отношении центральной нервной системы, способу их получения, композициям, лекарственным средствам, содержащим новые производные 2,4-аминопиридина, и их применению в качестве блокаторов NMDA-рецепторов, а также в качестве стимуляторов когнитивных функций. Предшествующий уровень техники Детальные исследования последнего десятилетия существенно расширили представления о структуре и многочисленных функциях глутаматергической системы. Доказано, что глутаматергическая система является главной возбуждающей нейромедиаторной системой, участвующей в реализации всех основных физиологических функций головного мозга, включая поддерживание его тонуса, бодрствования, психологической и физической активности, в восприятии сенсорной информации различной модальности, особенно чувствительных и болевых импульсов. Ей принадлежит также одна из ведущих ролей в осуществлении синаптической пластичности и высших интегративных функций мозга, в том числе способности к обучению, формированию и функционированию памяти, регуляции поведения (Lodge D. Excitatory Amino Acids in Health and Disease. J. WileySons:London, 1991). Глутаматергические механизмы передачи нервных импульсов представлены примерно в 40% нервных клеток, а оставшаяся часть выпадает на долю всех остальных медиаторов (норадреналина, серотонина, ацетилхолина, дофамина и др.) (Болдырев А.А. Нейрональные рецепторы в клетках иммунной системы //Природа, 2005, 7 (1079), с. 3-8). Рецепторы главного возбуждающего нейромедиатора, глутамата, подразделяются на два основных класса: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы структурно связаны с ионными каналами, их активация глутаматом или агонистами, имитирующими действие глутамата, приводит к деполяризации клеточных мембран и открытию ионных каналов и, как результат, к генерации возбуждающего постсинаптического потенциала. Метаботропные рецепторы - это семейство рецепторов, сопряженных с G-белками, воздействующих на ионный канал опосредованно через цепочку биохимических реакций, в частности через активацию системы вторичных мессенжеров. Ионотропные рецепторы подразделяются на 3 подтипа, получившие названия от соответствующих селективных агонистов: АМРА (рецептор 2-альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты), КА (рецептор каиновой кислоты) и NMDA (рецептор N-метил-D-аспартата) (Watkins J., Krogsgaard-Larsen P, Honor T Structure activity relationships in the development of excitatory amino acid receptoragonists and competitive antagonists // Trends Pharmacol Sci.,1990, 11, p. 25-33). Метаботропные глутаматные рецепторы подразделяются на три группы (Molecular neurobiology of glutamate receptors. Annu RevAnnu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1997, 37, p.205-237). Активация ионотропных рецепторов вызывает электрическую активность нейрона, тогда как метаботропные регулируют ее величину и длительность (Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов // Бюл. экспер. биол. и мед., 2000, т. 130,9, с. 244252). Процессы нейрональной возбудимости и синаптической пластичности во многом базируются на механизмах, в которых NMDA-рецепторный комплекс играет ключевую роль. Открытие канала, сопряженного с NMDA-рецепторным комплексом, приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция. В свою очередь, это изменяет функциональную активность нейрона, поскольку именно с повышением содержания внутриклеточного кальция связывают синаптическую передачу возбуждающих сигналов (Cotman C.W., Bridges R.J., Taube J.S. et al. The role of the NMDA-receptors in central nervous systemplasticity and pathology // J. NIH Res., 1987, v. 1, p. 65-74). Активность NMDA-рецептора регулируется множеством модуляторных сайтов, которые могут быть мишенями для селективных агонистов и антагонистов (McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-asparticacid receptor structure and function // Physiol. Rev., 1994, v. 74,3, p. 723-760; Dingledine R., Borges K.,Bowie D., Traynelis S.F. The Glutamate Receptor Ion Channels // Pharmacol. Rev., 1999, v. 51,1, p. 7-62). При глутаматергической нейротрансмиссии в норме активация NMDA-рецептора вызывает кратковременное открытие кальциевого канала. Однако при определенных условиях происходит гиперактивация глутаматных NMDA-рецепторов, вызывающая длительное нейронное возбуждение и приводящая к избыточному поступлению ионов кальция внутрь нейронов. Избыточная или длительная стимуляция глутаматергических NMDA-рецепторов ведет к дисфункции и последующей гибели нейронов посредством механизма, известного как эксайтотоксичность (от англ. "exitotoxicity" - токсичность, развивающаяся при возбуждении (Rothman, S. M., Olney, J. W. //Macmillan, 1989, p. 501-512). В соответствии с этим механизмом деполяризация мембран нейронов при патологической активации NMDA-рецепторов приводит к нарушению кальциевого гомеостаза в нервных клетках, что вызывает активизацию ряда ферментов, инициирующих каскад фатальных для клетки биохимических реакций. Установлено, что кальциевая перегрузка нейронов способна индуцировать процессы образования оксида азота (NO), реактивных форм кислорода, прежде всего, супероксид-анионрадикала и гидроксил-радикала, что, в свою очередь, вызывает митохондриальную дисфункцию и другие патофизиологические изменения, в конечном итоге, ведущие к гибели клетки (Choi D.W. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture is calcium dependent // Neurosci. Lett., 1985, v. 58,3, p. 293-297; DubinskyResearch Signpost, Trivandrum, 2002, p.77-88; Bading H., Ginty D.D., Greenberg M.E. Regulation of gene expression in hippocampal neurons by distinct calcium signaling pathways // Science, 1993, v. 260,5105, p. 181-186; Doble A. The Role of Excitotoxicity in Neurodegenerative Disease: Implication for Therapy // Pharmacology and Therapeutics, 1999, v.81, 3, p.163-221). Предполагается, что эксайтотоксичность является универсальным молекулярным механизмом развития любого нейродегенеративного процесса, поскольку наблюдается при самых различных по этиологии неврологических и психиатрических заболеваниях, связанных с гибелью нейронов или нарушением их функции (Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов,СПб.: Невский диалект, 2000, 297 с.; Brian S. Meldrum Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Reviewdiseases of the nervous system // Neuron, 1988, v. 1, p.623-634). Установлено также, что гиперактивация глутаматергической системы является первичной причиной дегенерации нейронов при ишемии головного мозга, инсульте, травмах головного и спинного мозгаthe onset and progression of Parkinson's disease // J. Neurol., 2000, Apr, 247, Suppl 2, p.1182-1194), некоторых формах эпилепсии (Dingledine et al., Excitatory amino acid receptors in epilepsy. Trends Pharmacol. Sci.,1990, 11, 334; Bradford H.F. Glutamate, GABA, and epilepsy // Prog. Neurobiol, 1995,v. 47,6, p. 477-511),тревожных и депрессивных состояниях (Wiley and Dalster. Preclinical evaluation of N-methyl-D-aspartateNeuromodulation and Neuroprotection, 1992, NPP Books, Ann Arbor, Michigan, p.801-815). С эксайтотоксичностью связывают развитие хореи Гентингтона и амиотрофического латерального склероза (Doble A. The Role of Excitotoxicity in Neurodegenerative Disease: Implication for Therapy. Pharmacology and Therapeutics. 1999, v.81, 3, p. 163-221). Excitatory Amino Acids and Drug Research. Ed. byCollingridge G., 1989, IRL Press), шизофрению, повышенную болевую чувствительность (Dickenson, A(Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). На большом количестве экспериментов, моделирующих самые разнообразные нейропатологические ситуации, было также показано, что соединения, действующие как конкурентные или неконкурентные антагонисты NMDA-рецептора, в результате связывания с рецептором блокируют его функцию и таким образом ослабляют или подавляют эксайтотоксичность, вызываемую гиперактивацией глутаматергической системы. Следствием открытия феномена эксайтотоксичности и выявления универсального механизма фармакологического действия антагонистов NMDA-рецептора явилось создание новых терапевтических стратегий для лечения и предупреждения самых разнообразных заболеваний центральной нервной системы. Возможные терапевтические показания для антагонистов NMDA-рецепторов включают острые формы нейродегенеративных заболеваний, вызванные, например, церебральной ишемией, инсультом,гипоксией, гипогликемией, мозговой травмой или повреждением спинного мозга; хронические нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия, мультиинфарктное слабоумие, хорея Гентингтона, множественный склероз, боковой амиотрофический склероз; дегенеративные заболевания сетчатки, нейродегенеративные заболевания, ассоциированные с бактериальной или вирусной инфекциями, неврологические расстройства и заболевания, включающие чувство-2 014100 беспричинной тревоги, психоз, депрессию, шизофрению, мигрень, мышечные спазмы, недержание мочи или паралич; лекарственную, наркотическую или алкогольную зависимость, синдром отмены; острую или хроническую боль (ЕР 1313703, A61K31/445, опубл. 28.05.2003; WO 9511244, A61K31/50, опубл. 27.04.1995; WO 0234718, А 61 К 31/404, опубл. 02.05.2002; WO 9505175, А 61 К 31/44, опубл. 23.02.1995;for Drag Development: An Update // Drags News Perspect, 1998, v. 11, 9, p.523-580). В соответствии с этим поиск соединений, способных предотвращать или блокировать гиперактивацию NMDA-рецепторов, является одним из наиболее приоритетных направлений в разработке лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы (Иллариошкин С. Н. и др. Превентивная нейропротекция при нейродегенеративных заболеваниях: использование антагонистов глутаматных рецепторов (обзор литературы и собственный опыт)// Неврологический журнал, 2006, т.11, 5,с.47-54; Lei S.Z. et al. Blockade of NMDA receptor-mediated mobilization of intracellular Ca2+ prevents neurotoxicity // Brain. Res., 1992, v. 598,1 -2, p. 196-202). К настоящему времени было синтезировано большое число соединений, принадлежащих к различным химическим группам, которые способны блокировать функцию NMDA-рецепторов. В частности, в качестве антагонистов NMDA-рецепторов в патентных публикациях описаны полиамины (WO 9312777, А 61K 31/13, опубл. 08.07.1993); арилалкиламины (WO 9856752, С 07 С 211/32,опубл. 17.12. 1998); полициклические алкалоиды (WO 9703979, А 61K 31/135, опубл. 06.02.1997); амидные производные карбоновых кислот (US 4968678, C07D 401/06, опубл. 11.06.1990; ЕР 0539057, A61K 31/675, опубл. 16.07.1997; WO 0234718, A61K 31/404, опубл. 02.05. 2002); производные алкилтиомочевин(RU2106864, А 61 К 31/437, опубл. 20.03.1998); производные пиридина (WO 03040128, C07D 401/04,опубл. 15.05. 2003); замещенные гидроксипиридины (WO 9525721; WO 0075109; ЕР 824098; 2272027,2178412); производные пиперидина (WO 9117156, А 61 К 31/425, опубл.14.11.1991; ЕР 441506, A61K 31/445, опубл. 14.08. 1991; WO 9302052, A61K 31/445, опубл. 04.02.1993; WO 9637226, A61K 45/06,опубл. 28.11.1996); производные хиноксалина (WO 9113878, A61K 31/495, опубл. 19.09.1991; WO 9518616, C07D 487/04, опубл. 13.07.1995); производные декагидроизохинолина (US 4902695, C07D 217/16, 20.02.1990); производные имидазопиридинов (ЕР 0092458, A61K 31/435, опубл.26.10.1983; WO 9108211, A61K 31/435, опубл. 13.06. 1991); производные пиперидиноалканолов (WO 9014088, C07D 451/02, опубл. 29.11.1990; WO 9606081, A61K 31/40, опубл. 29.02.1996; WO 9707098, C07D211/52, опубл. 27.02.1997; WO 0247685, C07D 211/52, опубл. 20.06.2002); производные бензила (WO 0228814, A61K 31/00, опубл. 11.04.2002); производные 4-замещенных пиперидинов (WO 9723216, C07D211/14, опубл 03.07.1997.; WO 0000197, A61K 31/435, опубл. 06.01. 2000); N-замещенные неарильные гетероциклические соединения (ЕР 1379520, A61K 31/444, опубл. 14.01.2004); производные адамантана (US 5061703,A61K 31/13, опубл. 29.10.1991; WO 0208219, опубл. 31.01.2002). Недостатком большинства известных антагонистов NMDA-рецепторов является наличие побочных эффектов, включающих нарушение координации движений, стимуляцию симпатической нервной системы, головокружение, головную боль, галлюцинации, дисфорию и ухудшение умственных способностей и памяти, проявляющихся в дозах, при которых известные соединения оказывают свое антагонистическое действие на NMDA-рецепторы. Ближайшими структурными аналогами заявляемым соединениям являются производные 4 аминопиридина, включающие 4-аминопиридин (фампридин), 3,4-диаминопиридин, 2,4-диаминопиридин,используемые в анестезиологии, а также для лечения некоторых нейромышечных и нейродегенеративных болезней (US 4562196, A61K 31/44, опубл. 31.12.1985). Однако данные соединения не обладают антагонистической активностью в отношении NMDAрецепторов. Кроме того, известные производные 4-аминопиридина не нашли широкого клинического применения из-за серьезных побочных эффектов. Сущность изобретения В связи с этим одной из задач изобретения является создание новых химических соединений, которые обладали бы сильной антагонистической активностью по отношению к NMDA-рецепторам, но не вызывали бы побочных неблагоприятных эффектов, характерных для известных NMDA-антагонистов. Задачей изобретения также является разработка новых фармацевтических композиций, лекарственных средств, способов их применения, которые были бы эффективны и безопасны для лечения нейродегенеративных и психиатрических заболеваний и расстройств, обусловленных гиперактивацией глутаматергической системы. Технический результат изобретения заключается в получении новых фармацевтически активных соединений в ряду производных 2,4-диаминопиридина, фармацевтических композиций и лекарственных средств на их основе, пригодных для лечения и предупреждения неврологических и психиатрических заболеваний и расстройств и неожиданно сочетающих свойства высокоаффинного антагониста NMDAрецепторов со свойствами умеренных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и свойствами высокоаффинных-3 014100 агонистов никотиновых холинорецепторов и симпатомиметиков, что обуславливает их комплексное нормализующее действие на дисбаланс нескольких нейротрансмиттерных систем, включая глутаматергическую, холинергическую и адренергическую, без проявления нежелательных побочных эффектов,ранее наблюдавшихся у известных NMDA-антагонистов, а также в качестве активаторов когнитивных функций. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым биологически активным производным 2,4 диаминопиридина общей формулы (I) где R1 означает водород,R2 означает водород или необязательно замещенный бензил, илиR1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают пиперидино-, морфолино-, Nметилпиперазино-,R3 фенил или замещенный фенил, X означает водород, Y означает водород, цианогруппу, карбоксильную группу,их фармакологически приемлемым солям и/ или сольватам. Термин фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) означает любые соли неорганической или органической кислоты или основания, которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединения формулы (I) или приготовлены специально. Примерами соли, образованной кислотой, являются соли минеральных кислот, в частности, галогенводородных (фтористоводородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная или хлористо-водородная кислота), азотной,хлорной, угольной, серной или фосфорной кислот; соли алкилсульфокислот, таких как метансульфокислота, трифторметансульфокислота и этансульфокислота; соли арилсульфокислот, таких как бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота; соли органических карбоновой кислот, таких как уксусная,фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная, бензойная, миндальная, аскорбиновая,молочная, глюконовая, лимонная кислота и др. Соединения формулы (I) по изобретению могут быть использованы в виде различных сольватов, в том числе в виде гидрата. Наиболее предпочтительными соединениями являются 2-амино-4-фениламинопиридин, 2-морфолино-3-циано-4-фениламинопиридин, 2-N-метилпиперазино-3-циано-4-фениламинопиридин, 2-N-метилпиперазино-4-фениламинопиридин, 2-бензиламино-3-циано-4-фениламинопиридин, 2-бензиламино-4 фениламинопиридин, 2-морфолино-4-п-хлорфениламинопиридин. Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли или сольваты обладают неожиданной комбинацией взаимодополняющих фармакологических свойств, обуславливающих их комплексное действие на центральную нервную систему. Новые производные 2,4-диаминопиридина являются высокоаффинными антагонистами NMDAрецепторов, дополнительно сочетающие в себе свойства умеренных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и высокоаффинных агонистов никотиновых холинорецепторов и, кроме того, обладающие свойствами симпатомиметиков (т.е. обладают сродством к адренергической системе и низкой степенью сродства к дофаминовым рецепторам). Благодаря уникальному сочетанию указанных видов активности, соединения настоящего изобретения обладают терапевтическим потенциалом антагонистов NMDA-рецепторов, но в то же время не проявляют неблагоприятных и нежелательных побочных эффектов, свойственных известным антагонистамNMDA-рецепторов. В частности, соединения настоящего изобретения обладают менее выраженными психостимулирующими свойствами и проявляют их в дозах, в 10 раз превосходящих терапевтические дозы, не оказывают потенциально неблагоприятного влияния на артериальное давление, дыхание и частоту сердечных сокращений, биоэлектрическую активность сердца, тонус бронхиальной мускулатуры и периодическую деятельность кишечника. В отличие от известных антагонистов NMDA-рецепторов, соединения настоящего изобретения не только не нарушают познавательной способности, но и обладают свойствами ноотропов и активаторов когнитивных функций, способствующих развитию памяти, умственных и поведенческих способностей. Так, соединения настоящего изобретения улучшают обучаемость животных при выработке простых и сложных инструментальных оборонительных рефлексов (УРАИ и УРПИ), способствуют консолидации и сохранению памятного следа. Новые соединения стимулируют когнитивные функции у животных с дефицитом обучения, оказывают антиамнестическое действие при экспериментальном нарушении памяти холинолитическим препаратом скополамином и максимальным электрошоком (МЭШ). В экспериментах на старых животных оказывают активирующее влияние на биоэлектрическую активность головного мозга, восстанавливают нарушенную функциональную асимметрию между его полушариями, уменьшают-4 014100 повреждающее действие гипоксии на высшие отделы мозга; облегчают решение экспериментальной экстраполяционной задачи животными в условиях стрессорной ситуации, что может свидетельствовать об улучшении под их влиянием ассоциативных функций головного мозга. Фармакологическая активность соединений настоящего изобретения была определена с использованием тестов, принятых для оценки новых фармакологических веществ (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2000). При этом исследования рецепторной активности новых производных 2,4-диаминопиридина проводились в соответствии со стандартными рекомендациями IUPHAR ("Guide to Receptors and Channels", S.P.H.Alexander,A.Mathie and J.A.Peters, BJP, v.147, Suppl.3, 2006). Способность соединений конкурентно связываться сNMDA глутаматными рецепторами определялась на основе анализа на радиолигандное связывание с использованием тритий-меченых лигандов глутаматных рецепторов [G-3 Н]-МК-801(дизоцилпин) (см.Ther., 1993, 265, p.1380-1386). Активность соединений в отношении дофаминовых рецепторов определялась с использованием тритий-меченых лигандов [G-3H]-SCH-23390 для Д 1-типа дофаминового рецептора и [G-3 Н]-спироперидола (спироприла) - для Д 2-типа дофаминового рецептора (Sun W., Ginovart К,Ko F., Seeman P., et al., In vivo evidence for dopamine-mediated internalization of D2-receptors after amphetamine: differential findings with [3H]raclopride versus [3H]spiperone. Mol Pharmacol 63(2): 456-62, 2003). Для изучения сродства соединений формулы (I) к холинорецепторам приводились эксперименты по радиолигандному связыванию с использованием меченного тритием никотина с удельной активностью 140 Ки/ммоль, полученным методом твердофазного мечения (Ковалев Г.И. Пресинаптические рецепторы нейромедиаторов ЦНС млекопитающих как объект фармакологических воздействий. Москва,ВИНИТИ, т. 15, сс.5-61, 1987). Фармакологическая активность соединений формулы (I) в качестве активаторов когнитивных функций продемонстрирована на моделях амнезии и поведенческих экспериментах in vivo (экспериментальные животные - мыши, крысы). Активность соединений формулы (I) в качестве симпатомиметиков подтверждена на стандартных моделях, таких как тесты по влиянию на поведенческие реакции, на депримирующий эффект резерпина. Эффективность новых производных 2,4-диаминопиридина для I лечения рассеянного склероза продемонстрирована на моделях экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), являющихся общепринятыми при тестировании новых агентов для лечения демиелинизирущих и других нейродегенеративных заболеваний человека (Hafler, D.A. and Weiner, H.L.// Immunological Reviews, 1995, 144, p. 75). Заявляемые соединения могут быть получены способом, проиллюстрированным реакционной схемой 1, представленной ниже. Схема 1-5 014100 где R1-R5, X и Y имеют значения, указанные выше. Результаты синтеза, биохимических исследований и тестирования фармакологической активности соединений формулы (I) приведены в соответствующих примерах, которые иллюстрируют, но не ограничивают рамки настоящего изобретения. Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,взятые в эффективном количестве в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термин эффективное количество означает количество активного ингредиента, которое при введении пациентам обеспечивает предупреждение или ослабление заболевания и симптомов заболевания,подлежащих профилактике или лечению. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в составе фармацевтической композиции согласно изобретения могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые компоненты, которые совместимы с активным ингредиентом и не наносят вреда пациентам, традиционно используемые для приготовления лекарственных форм, например наполнители, связующие агенты, гранулирующие агенты, солюбилизирующие агенты, средства для скольжения, стабилизаторы, разбавители,адъюванты, консерванты, компоненты буферных систем, растворители, диспергирующие агенты, консерванты, смазывающие агенты, вкусовые добавки, загустители, пищевые красители, эмульгаторы, регуляторы пролонгированной доставки и т.п. Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами являются, например, лактоза, инозит, глюкоза, маннит, декстран, циклодекстрин, сорбит, крахмал и его модификации, сахароза, алюмосиликат магния, синтетический алюмосиликат, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза кальция, ионообменные смолы, метилцеллюлоза, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, альгиновая кислота, альгинат натрия, безводная кремниевая кислота, стеарат магния, тальк, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, эфир жирной кислоты и сорбита, натрия лаурилсульфат, глицерин, глицериновый эфир жирной кислоты, ланолин, глицерожелатин,полисорбат, макроголь, растительное масло, воск, парафины, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, вода, этанол, полиспирты, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, хлорид натрия, гидроксид натрия, соляная кислота, двухосновный фосфат натрия, моноосновный фосфат натрия, лимонная кислота,глутаминовая кислота, бензиловый спирт, метил п-оксибензоат, этил п-оксибензоат и тому подобное. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть выполнены в виде пероральной формы введения, например в форме таблеток, гранул, шариков, порошков, капсул, суспензий,сиропов, эмульсий и т.д.; в инъекционной форме; суппозиторий для ректального или вагинального введения; аэрозоли, спрея, трансдермальных, интраназальных, интраокулярных форм введения и т.п. Твердые формы фармацевтических композиций для перорального применения и растворы для инъекций являются предпочтительными. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены любым известным способом в данной области, используя одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Например, при производстве таблеток активный ингредиент смешивают с традиционными таблетирующими ингредиентами, такими как наполнители, связывающие агенты, разрыхлители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты и средства для скольжения, с последующим прессованием полученной смеси в таблетировочной машине. В качестве наполнителей и разрыхлителей могут быть использованы лактоза,цитрат натрия, карбонат кальция и дикальций фосфат и т.п.; связующих агентов - крахмал или его производные, желатин, глюкоза, лактоза, натуральные или синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск, натрий лаурилсульфат и тальк и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают, без ограничения, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. При желании, таблетки можно покрыть сахарной, желатиновой, пленочной или кишечной оболочками посредством стандартных способов, например, таблетка может включать внутреннее ядро, содержащее активный ингредиент, и внешний слой в виде оболочки, покрывающей ядро. Внешняя оболочка может служить для защиты от распадаемости в желудке, что позволит внутреннему ядру проходить интактным в двенадцатиперстную кишку и медленно высвобождаться. Для образования подобных защитных слоев или оболочек можно использовать разнообразные вещества, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с обычными веществами, такими как щеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Для улучшения вкуса пероральной формы можно добавить подсластители и ароматизаторы. Фармацевтическая композиция в форме капсул может быть приготовлена смешиванием активного ингредиента с наполнителями, такими как, например, сорбит или лактоза, и расфасовыванием полученной смеси в капсулы. Фармацевтическая композиция в форме пероральных микстур, эликсиров или сиропов может содержать в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ воду, полиолы, сахарозу,-6 014100 инвертированный сахар, глюкозу, пищевые масла, например масло семян хлопчатника, кунжутное масло,кокосовое масло или арахисовое масло, пищевые ароматизаторы, красители и т.п. Микстуры, эликсиры или сиропы могут дополнительно содержать суспендирующие вещества и загустители, такие как, синтетические и натуральные камеди (трагакант, аравийская камедь), альгинат, декстран, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, желатин, глицерин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон, или консерванты, например, гидроксибензоаты. Фармацевтическая композиция в форме для инъекций может быть получена растворением активного ингредиента и возможных вспомогательных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением полученного раствора до требуемого объема, в случае необходимости, добавлением буферного агента, регулирующего рН, солюбилизатора, стабилизатора или антисептика, стерилизацией полученного раствора и заполнением им подходящих ампул или емкостей. В качестве растворителя могут использоваться физиологический раствор, спирты, полиолы, гликолевые эфиры,например, полиоксиэтиленсорбитан, монолаурат, моноолеат или моностеарат, глицерин, растительные масла и т.п. Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами при получении фармацевтической композиции в форме суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, например, масло какао, воска, жиры, эфир глицерина и насыщенной жирной кислоты, глицерожелатин, макрогол, полужидкие или жидкие полиолы, триглицериды и т.п. Основа суппозиториев может включать также поверхностно-активное вещество или стабилизатор. Композиция по изобретению может содержать также такие компоненты, которые обеспечат быстрое продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после приема пациентами. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Предпочтительно, чтобы активный ингредиент входил в состав фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде единичных доз. Термин "в виде единичных доз" означает любое эффективное количество активного ингредиента,которое в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами содержится в лекарственной форме фармацевтической композиции, используемой для разового введения пациенту. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в одной единичной дозе может содержать активный ингредиент в количестве от 0,01 до 100 мг, предпочтительно в количестве от 0,1 до 10 мг активного ингредиента. Разумеется, эффективное количество активного ингредиента в некоторых композициях может выходить за вышеуказанные границы. Нижеследующие примеры рецептур являются чисто иллюстративными и не ограничивают рамки настоящего изобретения. Изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему соединение формулы (I),его фармацевтически приемлемые соли, сольваты как таковые или в виде фармацевтической композиции, для лечения и предупреждения заболеваний или расстройств центральной нервной системы, связанных с повышенной активацией глутаматергической системы и/или поражением интеллектуальномнестических функций. К числу заболеваний или нарушений, которые подлежат лечению или профилактике лекарственными средствами настоящего изобретения, относятся острые формы нейродегенеративных расстройств или заболеваний, связанные с внезапным повреждением нейронов или нарушением их функций, включающие, в качестве неограничивающих примеров, церебрососудистую недостаточность, церебральную ишемию, инсульт, нейропатии, вызванные гипоксией или гипогликемией, мозговой травмой или повреждением спинного мозга и тому подобное; хронические нейродегенеративные расстройства или заболевания, связанные с поражением двигательных нейронов, включающие, в качестве неограничивающих примеров, амиотрофический боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, дегенеративные атаксии,кортико-базальную дегенерацию, комплекс Гуама (комплекс амиотрофический боковой склероз - паркинсонизм - деменция), подострый склерозирующий панэнцефалит; хронические нейродегенеративные демиелинизирующие заболевания, связанные с разрушением или нарушением формирования миелиновой оболочки нервных проводников, включающие, в качестве неограничивающих примеров, рассеянный(множественный) склероз, рассеянный энцефаломиелит, склероз Шильдера, миелинопатии воспалительного и сосудистого характера, воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром ГийенаБарре, болезнь Маркиафавы-Бигнами, центральный понтинный миелинолиз, нейрооптикомиелит, синдром Девика, болезнь Бало, миелопатии при ВИЧ, вторичные демиелинизирующие заболевания, такие как красная волчанка ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, локализованный церебральный васкулит и тому подобное; хронические нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мультиинфарктное слабоумие, болезнь Гентингтона; нейродегенеративные заболевания, ассоциированные с бактериальной или вирусной инфекциями; неврологические и психиатрические расстройства и заболевания, связанные с эксайтотоксическим нейрональным повреждением, включающие, в качестве неограничивающих примеров, чувство беспричинной тревоги,психоз, депрессию, шизофрению, эпилепсию, мигрень, мышечные спазмы, недержание мочи, паралич,-7 014100 лекарственную, наркотическую или алкогольную зависимость, синдром отмены; состояния с острым или хроническим болевым синдромом; острые или хронические нейродегенеративные расстройства или заболевания, связанные с нарушениями когнитивных функций, способности к обучению, расстройства памяти, запоминания, нарушения внимания, которые могут быть результатом возрастных изменений, умственной отсталости, инсульта, травмы, приема алкоголя или наркотических средств или любых других острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, например, таких как болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона и тому подобное. Лечебное и профилактическое действие лекарственных средств настоящего изобретения основано на нескольких взаимодополняющих механизмах, в основе которых лежат нейропротекторные и когнитивно-активирующие эффекты новых производных 2,4-диаминопиридина. Благодаря наличию сильной антагонистической активности в отношении NMDA-рецепторов, предлагаемые лекарственные средства способны блокировать гиперактивацию NMDA-рецепторов и подавлять связанный с этим процессом патологический приток кальция в нейроны, тем самым защищая нейроны от патологической активации и эксайтотоксического действия, вследствие чего они пригодны для лечения и предупреждения различных нейродегенеративных и психиатрических заболеваний, обусловленных гиперактивностью глутаматергической системы. Когнитивная активность лекарственных средств, представленных в настоящем изобретении, связана со стимуляцией холинергических процессов в мозге, осуществляемой путем активации никотиновых холинорецепторов, а также ингибирования ацетилхолинэстеразы. Соединения, которые активируют никотиновые рецепторы или же блокируют активность ацетилхолинэстеразы, как известно, за счет компенсации дефицита гипофункции холинергической системы способны оказывать антиамнестическое и ноотропное действие и могут найти применение при терапии когнитивных расстройств (В.Г.Граник, Лекарства, 2006, М., Вузовская книга, стр. 173-177). Для соединений, представленных в настоящем изобретении, показано также наличие симпатомиметической активности. Наличие этой активности обусловливает активацию когнитивных функций (наряду с психостимулирующим эффектом), антидепрессивного действия и повышение работоспособности. Соединения настоящего изобретения обладают выше указанными активностями, вследствие чего они не только не вызывают нарушения умственных способностей, внимания и памяти, характерные для известных антагонистов NMDA-рецепторов, но и, более того, могут быть пригодны для лечения и предупреждения ряда заболеваний или расстройств, связанных с нарушениями когнитивных функций и способности к обучению. (Lynch, 2003; Voronin, Cherubini, 2003; Pepeu, Giovannini, 2004; Mesulam, 2004).Lloyd, JPET 306:401-406, 2003). Таким образом, на основании профиля действия предлагаемые согласно изобретению лекарственные средства оказывают комплексное нормализующее действие на дисбаланс нескольких нейротрансмиттерных систем, включая глутаматергическую, холинергическую, адренергическую системы, обладают чрезвычайно низкой степенью сродства к дофаминовым рецепторам, и поэтому могут быть более эффективными для лечения или предупреждения ряда заболеваний или нарушений центральной нервной системы без проявления нежелательных побочных эффектов, ранее наблюдавшихся у известных NMDAантагонистов. Изобретение относится также к способу лечения или профилактики заболеваний и расстройств,связанных с повышенной активацией глутаматергической системы и/или поражением интеллектуальномнестических функций, путем введения пациенту эффективной дозы соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, фармацевтической композиции или лекарственного средства на их основе. Соединение формулы (I), фармацевтически приемлемые соли, сольваты, фармацевтическая композиция или лекарственное средство на их основе вводят в организм пациенту обычными методами, хорошо известными специалистам в этой области, например перорально, ректально, интравагинально, трансдермально, интраназально, интраокулярно или же парентеральными инъекциями. Предпочтительным методом введения по изобретению являются пероральное или парентеральное введение. Доза и курс введения, назначаемые для лечения или предупреждения указанных выше заболеваний или нарушений, могут варьировать в широких пределах. В каждом конкретном случае выбор соответствующей дозировки зависит от возраста, массы тела пациента, способа введения, конкретного вида заболевания, подлежащего лечению или профилактике, а также тяжести болезни или состояния пациента. Рекомендуемая суточная доза для взрослого пациента составляет 0,01-300 мг/день, доза 0,01-30 мг/день является предпочтительной для всех из описанных выше показаний. Полная суточная доза может быть введена одной дозой или же суточную дозу можно назначать в разделенных дозах два, три или четыре-8 014100 раза в день. Специалистам в данной области понятно, что можно легко определить оптимальные дозировки и курс лечения, которые обеспечат терапевтический или профилактический эффект в каждом конкретном случае. Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами. Пример 1. 2-Амино-3-циано-4-фениламинопиридин. К 25,5 г 2-хлор-3-циано-4-фениламинопиридина (соединение II) прибавляют 200 мл спиртового аммиака (концентрация аммиака 131%) и нагревают в автоклаве при 200-210 С в течение 9 ч. Смесь охлаждают, отгоняют 100 мл спирта и выдерживают при 0 С течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды, сушат, получают 20 г технического 2-амино-3-циано-4-фениламинопиридина (соединение формулы (I), где R1=R2=X=H, У=CN, R3=Ph, в последующем именуется как соединение Ib),выход 85,7 %, т.пл. 194-197 С. После перекристаллизации из метанола, т.пл. 194-196 С. Найдено, %: С 68,68, Н 5,05, N 26,67; C12H10N4; Вычислено, %: С 68,57, Н 4,76, N 26,67; Масс-спектр: M+ 210; ИК-спектр,см-1: 2200 (CN), 3195, 3310, 3400 (NH, NH2). Пример 2. 2-Амино-4-фениламинопиридин. К 10 г полученного по примеру 1 соединения Ib добавляют 10 г KOH, 8 мл этиленгликоля и 1,5 мл воды, смесь кипятят 7 ч, охлаждают, добавляют 500 мл воды и выдерживают 0,5 ч при +2 С. Отфильтровывают 3,9 г (44,3%) 2-амино-4-фениламинопиридина (соединение формулы (I), где R1=R2=X=Y= H,R3=Ph, в последующем именуется как соединение Ia) и осадок промывают водой. Водный маточный раствор экстрагируют хлороформом (2 раза по 70 мл), хлороформные экстракты сушат CaCl2, фильтруют,упаривают, остаток затирают в петролейном эфире, отфильтровывают дополнительно 0,3 г (3,4%) соединения Ia. Общий выход соединения Ia равен 4,2 г (47,7%), т.пл.164-166 С (из гексана). Найдено, %: С 70,96, Н 5,99, N 22,94; C11H11N3; Вычислено, %: С 71,30, Н 5,95, N 22,70; Масс-спектр: М+ 185, ИК-спектр,см-1: 3400, 3495 (NH, NH2); 1 НМР-спектр (ДМФА d7), м.д.: 5,74 (2 Н, ушир. с, NH2); 6,30 (2 Н, м., 3-Н, 5-Н); 7,00-7,40 (5 Н, м., Ph),7,70 (1 Н, д, 3J5-H,6-H =5,9 Гц, 6-Н); 8,52 (1H, ушир. с, NH). Пример 3. 2-Амино-4-фениламинопиридин-3-карбоновая кислота. А) Водный слой, оставшийся после экстракции соединения Ia по примеру 2, подкисляют концентрированной HCl до рН 5-6 и отфильтровывают 4,2 г (38,5%) 2-амино-4-фениламинопиридин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы (I), где R1=R2=X=H, Y=COOH, R3=Ph, в последующем именуется как соединение Ic), промывают водой, т.пл. 258-260 С (из диметилформамида). Найдено, %: С 62,90, Н 4,97, N 18,21; C12H11N3O2; Вычислено, %: С 62,88, Н 4,80, N 18,34; Масс-спектр: М+ 229, ИК-спектр,см-1: 1660 (СО), 3400, 3495 (NH, NH2); 1 Н ЯМР-спектр (CF3COOD), м.д.: 6,41 (1H, д , 3J5-6=7,6 Гц ,5-Н); 7,25-7,65 (6 Н, м., 6 Н, Ph). Б) К 5 г соединения Ib добавляют 15 г KOH, 20 мл диэтиленгликоля и нагревают при 130-140 С в течение 7 ч, смесь охлаждают, добавляют 100 мл воды и отфильтровывают 0,18 г (18,2%) соединения Ia. Маточный раствор подкисляют раствором H2SO4 и отфильтровывают 3 г соединения Ic (55%). Смесь 2 г соединения Ic и 100 мл.этиленгликоля кипятят 4 ч, охлаждают, добавляют 100 мл воды,выдерживают 1 ч при 2 С, отфильтровывают 1,3 г соединения Ia (80,5%). Пример 4. 2-Амино-4-фениламинопиридина фосфат. К раствору 1 г соединения Ia в 8,5 мл спирта прибавляют 1,5 мл воды, охлаждают до 0 С и за 0,5 ч при перемешивании прибавляют по каплям 0,7 г 100%-ной ортофосфорной кислоты в 3 мл спирта и водыH ЯМР-спектр (D2O), м.д.: 6,06 (1 Н, с. с подрасщеплением, 4J3-H-5-H=2,2 Гц, 3-Н); 6,35 (1 Н, с подрасщеплением, 3J5-H-6-H,=7,3 Гц,5-Н); 7,42 (1H, д., 6-Н), 7,15-7,50 (5 Н, м., Ph). Пример 5. 2-Амино-4-фениламинопиридина гидробромид. К 3 г соединения Ia прибавляют 30 мл 20%-ной HBr, реакционную массу доводят до кипения, осадок, при этом, растворяется, охлаждают, упаривают, остаток затирают в ацетонитриле, получают 2,6 г(60,3 %) 2-амино-4-фениламинопиридин гидробромида, т.пл. 175-176 С (из изопропанол:ацетонитрил 1:1). Найдено, %: Br 30,36; C11H12BrN3; Вычислено %: Br 30,08. Пример 6. 2-Морфолино-3-циано-4-фениламинопиридин. К 1 г соединения II прибавляют 15 мл морфолина и смесь нагревают 10 ч при 200-210 С в автокла-9 014100 ве, смесь охлаждают, добавляют 100 мл 92%-ного спирта, фильтруют, спирт отгоняют в вакууме, остаток растирают с водой, продукт отфильтровывают, перекристаллизовывают из гексана, получают 1,2 г (98%) 2-морфолино-3-циано-4-фениламинопиридина (соединение формулы (I), где Y=CN, R3=Ph, X=Н, R1,R2=морфолино, в последующем именуется как соединение Id), т.пл. 152-154 С. Найдено, %: С 68,64 Н 5,80, N 20,09; C16H16N4O; Вычислено, %: С 68,57, Н 5,71, N 20,00; Масс-спектр: М+ 280. Пример 7. 2-N-Метилпиперазино-3-циано-4-фениламинопиридин. Реакцию проводят аналогично примеру 6, но на 1 г соединения II берут 15 мл N-метилпиперазина,нагревают 10 ч при 200-210 в автоклаве, получают 1,04 г 2-N-метилпиперазино-3-циано-4 фениламинопиридина (соединение формулы (I), где R3=Ph, Y=CN, X=Н, R1, R2=N-метилпиперазино, в последующем именуется как соединение Ie), выход 94%, т.пл. 123-125 С (из гептана). Найдено, %: С 69,80 Н 6,57, N 23,65; C16H21N5; Вычислено, %: С 69,62, Н 6,48, N 23,89; Масс-спектр: М+ 293. Пример 8. 2-N-Метилпиперазино-4-фениламинопиридин. 1 г соединения Ie нагревают в полифосфорной кислоте 4 ч при 160-170 С (ПФК; приготовлено из 15 г ортофосфорной кислоты и 15,7 г Р 2 О 5), охлаждают, добавляют 75 мл воды, подщелачивают 4%-нойNaOH до рН 8, экстрагируют хлороформом и из хлороформного экстракта обычной процедурой получают 0,87 г (95%) 2-N-метилпиперазино-4-фениламинопиридина (соединение формулы (I), где R3=Ph, Y=X=Н, R1, R2=N-метилпиперазино, в последующем именуется как соединение If), т.пл. 160-162 С (из гептана). Найдено, %: С 71,67, Н 7,73, N 21,21; C16H20N4; Вычислено, %: С 71,64, Н 7,63, N 20,90; Масс-спектр: М+ 268. Пример 9. 2-Морфолино-4-фениламинопиридин. К 1 г соединения Id прибавляют 1 г KOH и 8 мл этиленгликоля и смесь кипятят 6,5 ч. После обычной обработки, подобной той, которая применена при получении соединения Ia по примеру 2, выделено 0,8 г (88%) 2-морфолино-4-фениламинопиридина (соединение формулы (I), где R3=Ph, Y=X=Н, R1,R2=морфолино, в последующем именуется как соединение Ig), т.пл. 160-162 С (из гептана). Найдено, %: С 70,49, Н 6,72, N 16,47; C15H17N3O; Вычислено, %: С 70,59, Н 6,67, N 16,47; Масс-спектр: M+ 268. Пример 10. 2-Пиперидино-4-фениламинопиридин. Реакцию проводят аналогично примеру 9, но берут 1 г соединения 2-пиперидино-3-циано-4 фениламинопиридина, 1 г KOH и 8 мл этиленгликоля и смесь кипятят 6,5 ч и получают 0,8 г 2 пиперидино-4-фениламинопиридин (соединение формулы (I), где R3=Ph, Y=X=Н, R1, R2 = пиперидино, в последующем именуется как соединение Ih). Выход 87%, т.пл. 181-183 С (из гептана). Найдено, %: С 75,68, Н 7,60, N 16,60; C16H19N3; Вычислено, %: С 75,90, Н 7,51, N 16,60; Масс-спектр: М+ 253. Пример 11. 2-Бензиламино-3-циано-4-фениламинопиридин. К 1 г соединения II прибавляют 1 мл бензиламина и 20 мл абсолютного спирта, смесь нагревают 10 ч при 200-210 С в автоклаве, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из абсолютного спирта, получают 1,3 г (99%) 2-бензиламино-3-циано-4-фениламинопиридина (соединение формулы(I), где Y=CN, R3=Ph, X=R1=Н, R2=бензиламино, в последующем именуется как соединение Ii), т.пл. 163165 С. Найдено, %: С 75,96, Н 5,30, N 18,74; C19H16N4; Вычислено, %: С 76,00, Н 4,95, N 14,84, Р 10,95; Масс-спектр: М+ 280. Пример 12. 2-Бензиламино-4-фениламинопиридин. Реакцию проводят аналогично примеру 9, но берут 1 г соединения II прибавляют 1 г KOH и 8 мл этиленгликоля и смесь кипятят 6,5 ч и получают 0,84 г 2-бензиламино-4-фениламинопиридина (соединение формулы (I), где Y=H, R3=Ph, X=R1=H, R2=бензиламино, в последующем именуется как соединениеIk). Выход 90 %, т.пл. 111-113 С (из гептана). Найдено, %: С 78,72, Н 6,40, N 15,15; C18H17N3; Вычислено, %: С 78,55, Н 6,18, N 15,27; Масс-спектр: M+ 275. Пример 13. 2-Морфолино-3-циано-4-п-хлорфениламинопиридин. Реакцию проводят аналогично примеру 11, но берут 1 г 2-хлор-3-циано-4-п-хлорфениламино пиридина, 1 мл морфолина и 20 мл абсолютного спирта, смесь нагревают 10 ч при 200-210 С в автоклаве и получают 2-морфолино-3-циано-4-п-хлорфениламинопиридин (соединение формулы (I), где Y=CN,R3=п-хлорфенил, Х= Н, R1, R2=морфолино, в последующем именуется как соединение Im). Выход 75%,т.пл. 161-163 С (из гептана). Найдено, %: С 61,20, Н 4,97, N 17,86, Сl 11,39; C18H17N3; Вычислено, %: С 61,05, Н 4,77, N 17,81, Сl 11,29; Масс-спектр: М+ 314. Пример 14. 2-Морфолино-4-п-хлорфениламинопиридин. Реакцию проводят аналогично примеру 9, но берут 1 г Im, 1 г KOH и 8 мл этиленгликоля и смесь- 10014100 кипятят 6,5 ч и получают 2-морфолино-4-п-хлорфениламинопиридин (соединение формулы (I), где Y=H,R3=п-хлорфенил, Х=Н, R1, R2=морфолино, в последующем именуется как соединение In). Выход 97%,т.пл. 148-149 С (из гептана). Найдено, %: С 62,23, Н 5,52, N 14,39, 12,16; C18H17N3Cl; Вычислено, %: С 62,18, Н 5,53, N 14,51, Cl 12,26; Масс-спектр: М+ 289. Пример 15. 2-Амино-3-циано-4-п-метоксифениламинопиридин. Синтез проводят аналогично примеру 11, но в реакцию с 1 г 2-хлор-3-циано-4-пметоксифениламинопиридином берут 20 мл спиртовой аммиака, смесь нагревают 10 ч при 200-210 С в автоклаве и получают 2-амино-3-циано-4-п-метоксифениламинопиридин (соединение формулы (I), гдеY=CN, R1=X=R2=H, R3 =п-метоксифенил, в последующем именуется как соединение Iо). Выход 76%,т.пл. 211-213 С (из изопропанола). Найдено, %: С 78,72, Н 6,40, N 15,15; C18H17N3; Вычислено, %: С 61,20, Н 4,97, N 17,98; Масс-спектр: М+ 314. Пример 16. 2-Амино-4-п-метоксифениламинопиридин. Реакцию проводят аналогично примеру 9, но берут 1 г Io, прибавляют 1 г KOH и 8 мл этиленгликоля и смесь кипятят 6,5 ч и получают 2-амино-4-п-метоксифениламинопиридин (соединение формулы (I),где Y=H, R1=X=R2=H, R3=п-метоксифенил, в последующем именуется как соединение Ip). Выход 56%,т.пл. 154-156 С (из бензола). Найдено,%: С 66,72, Н 6,04, N 19,74; C18H17N3; Вычислено, %: С 66,98, Н 6,05, N 19,53; Масс-спектр: М+ 215. Пример 17. Определение активности соединений в отношении NMDA-рецептора. Соединения формулы (I) испытывают на NMDA-антагонистическую активность на модели мембранных препаратов методом радиолигандного анализа, основанного на конкурентном связывании испытуемого соединения или селективного меченого лиганда с NMDA-рецептором. В качестве лиганда используют меченное тритием соединение МК-801 (дизоцилпин), являющееся известным антагонистомNMDA- рецепторов. Сродство испытуемых соединений NMDA-рецептору и их антагонистическую активность оценивают по величине показателя IC50, отражающего способность соединений вытеснять меченый лиганд из фенциклидинового сайта связывания с NMDA-рецепторами. Для приготовления мембранных препаратов NMDA-рецепторов используют замороженные в жидком азоте гиппокамп и мозжечок, выделенные из мозга крыс. Ткань тщательно гомогенизируют в гомогенизаторе Поттера (тефлон-стекло) в 10 объемах 5 мМ HEPES/4,5 тМ Трис буфера (рН 7,6), содержащего 0,32 М сахарозу (буфер 1). Гомогенат разбавляют до 50 объемов 5 мМ HEPES/4,5 mM Трис буфера (рН 7,6) (буфер 2) и центрифугируют 10 мин при 1000 g. Супернатант отбирают и вновь центрифугируют 20 мин при 25000 g. Осадок гомогенизируют в 50 объемах буфера 2 и центрифугируют 20 мин при 8000 g. Супернатант и его мягкий, зыбкий надслой отбирают и вновь центрифугируют 20 мин при 25000 g. Полученный осадок суспендируют в 5 мМ HEPES/4,5 мМ Трис буфера, содержащем 1 мМNa4EDTA (pH 7,6) (буфер 3), и суспензию вновь центрифугируют. Такую процедуру отмывки проводят четырежды, причем при последней отмывке EDTA исключают из состава буфера. Конечный осадок ресуспендируют в 5 объемах буфера 2 и сохраняют в жидком азоте. В эксперименте по рецепторному связыванию используют меченный тритием МК-801 с удельной активностью 210 Ки/моль. Реакционная смесь (конечный объем 0,5 мл) содержит 200 мкл буфера 2, 50 мкл меченого лиганда (50 нМ р-р) и 250 мкл суспензии мембран. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 50 мкл немеченого лиганда. Реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч в присутствии расчетных концентраций исследуемых соединений формулы (I). По окончании инкубации пробы фильтруют через стекловолокнистые фильтры GF/B (Whatman), предварительно смоченные в 0,3% полиэтиленэмине в течение 2 ч при 4 С. Каждую пробирку промывают один раз холодным буфером 2, затем фильтры промывают три раза тем же объемом буфера. Фильтры сушат на воздухе, до полного высыхания, и переносят в сцинтилляционные флаконы. Фильтры заливают 5 мл сцинтилляционной смеси, содержащей 4 г РРО (2,5-дифенилоксазол), 0,2 г РОРОР [1,4-бис (5-фенил-2-оксазолил)бензол)] на 1 л толуола. Радиоактивность регистрируют на сцинтилляционном счетчике Wallac1411 с эффективностью счета около 46%. Белок во всех экспериментах определяют по методу Лоури. В статистической и графической обработке используют пакеты специальных программ Statistica 6.0, Sigma Plot 9.0, GraphPad Prism 4. Для тестированных соединений определяют значения показателя IC50. В результате этих испытаний было установлено, что величина IC50 для наиболее активного соединения Ia настоящего изобретения составляет 2,4 мкМ, что свидетельствует о высокой степени сродства к NMDA-рецепторам и сильной антагонистической активности в отношении указанного подтипа глутаматных рецепторов. Пример 18. Определение активности соединений в отношении дофаминовых рецепторов. Для получения мембранных препаратов дофаминовых рецепторов стриатумы от 4 животных тщательно гомогенизируют в 10 мл ледяного (0-4 С) 50 мМ Tris-HCl буфера (рН 7,4 при 4 С), используя гомогенизатор тефлон-стекло. Полученную суспензию центрифугируют при 40000 g в течение 20 мин в- 11014100 ультрацентрифуге Optima L-70K (Beckman Coulter). После центрифугирования супернатант сливают, осадок ресуспендируют повторной гомогенизацией в том же объеме буфера, затем вновь центрифугируют. Процедуру отмывки проводят трижды, полученный осадок ресуспендируют в 10 мл 50 MM Tris-HCl инкубационного буфера (рН 7,4 при 37 С) с добавлением солей (120 ММ NaCl, 5 MM KCl, 2 ММ CaCl2-2 Н 2 О, 1 MM MgCl2-6H2O) и используют по 250 мкл в указанной процедуре связывания [G-3H]-SCH-23390 (Д 1-тип дофаминового рецептора) и [G-3 Н]спироперидола (Д 2-тип дофаминового рецептора). Радиолигандный анализ. Полученную мембранную фракцию инкубируют с [G-3 Н]-меченным лигандом, который добавляют в инкубационную смесь в объеме 50 мкл в конечной концентрации 0,1 нМ в течение 20 мин при температуре 37 С с использованием твердотельного термостата Термит (НПО ДНК-диагностика). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 50 мкл немеченого спироперидола (20 мкМ) или - SCH23390, которое в среднем не превышает 12-14% от общего. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим связыванием.IC50 по отношению к [G-3H]-спипеперидолу (удельная активность 95 Ки/ммоль) или [G-3 Н]SCH23390 (удельная активность 60 БСи/ммолъ) определяют при добавлении в инкубационную среду 50 мкл исследуемых соединений в конечных концентрациях в диапазоне 10-3-10-10 М. Объем инкубационной смеси составляет 500 мкл. Процесс связывания останавливают путем добавления 2 мл ледяного 50 мМTris-HCl буфера и быстрой фильтрации через стекловолоконные фильтры типа GF/B (Whatman) с последующей промывкой ледяным буфером общим объемом 14 мл. Фильтры предварительно смачивают перед экспериментом в ледяном 50 мМ Tris-HCl буфере в течение 3 ч. Далее фильтры высушивают в течение 12 ч при комнатной температуре, затем помещают в сцинтилляционную жидкость (реактив Брея) объемом 4 мл и используют для сцинтилляционного счета. Радиоактивность каждой пробы измеряют в течение 2 мин на сцинтилляционном счетчике WallaC 1411. Эффективность счета для трития составляет 40-45%. Определение содержания белка в пробах проводят по методу Лоури. Оптическую плотность (Х=700 нм) измеряют на спектрофотометре СФ-46 (ЛОМО). Результаты обрабатывают с помощью стандартных статистических программ с исчислением среднего арифметического и SEM. Для всех тестированных соединений определяют значения показателя IC50. Результаты испытаний свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) в условиях in vitro не проявляют нейрохимически значимой тропности к Д 1-дофаминовым и Д 2-дофаминовым рецепторам стриатума крыс. Величина IC50 по отношению к Д 1-дофаминовому рецептору, например для соединения Ia, составляет 220 мкМ, а величина IC50 по отношению к Д 2-дофаминовому рецептору составляет 195 мкМ. Пример 19. Определение активности соединений в отношении холинергических рецепторов. Для изучения сродства соединений настоящего изобретения к рецепторам ацетилхолина никотинового типа проводят эксперименты по радиолигандному связыванию испытуемого соединения и радиоактивного селективного лиганда с мембранами мозга крыс. В качестве лиганда используют меченный тритием Никотин с удельной активностью 140 Ки/ммоль, полученный методом твердофазного мечения. Выделение плазматических мембран мозга проводят по методу Romano С. and A.Goldstein, (Science,1980, 210, p. 647-650). При этом беспородных самцов крыс массой 200-250 г декапитируют, извлекают целый мозг и гомогенизируют его в 10 объемах ледяного буфера (Hepes, 50 mM; NaCl, 118 мМ; СаС 12,2.5 мМ; KCl, 4.8 мМ; MgSO4, 1.2 мМ; рН 7.4) в гомогенизаторе тефлон-стекло. Гомогенат центрифугируют в течение 30 мин при 17500 g. Полученный осадок суспендируют в 20 объемах холодной дистиллированной воды и оставляют на час для осмотического разрушения. Образовавшуюся суспензию вновь центрифугируют в течение 30 мин при 17500 g. Полученный осадок суспендируют в буфере и снова осаждают при том же режиме. Осадок ресуспендируют в буфере до конечной концентрации (40 мг исходной ткани на 1 мл буфера). Радиолигандный анализ. Пробирки заполняют реакционной смесью, содержащей в конечном объеме 50 мкл [3 Н]Никотина, 250 мкл буфера и 200 мкл белковой суспензии мембран, полученной, как указано выше. Неспецифическое связывание определяют при добавлении немеченого лиганда в диапазоне концентраций от 10-10 до 10-4 М в трипликатах. Пробирки с реакционной смесью инкубируют при постоянном встряхивании при 37 С в течение 40 мин. Затем пробирки для остановки реакции быстро погружают в лед. Через 20 мин содержимое пробирок подвергают ультрафильтрации сквозь фильтры GF/C, предварительно выдержанные в течение суток в 0,3% растворе полиэтиленимина при 4 С. После промывки холодным буфером фильтры переносят во флаконы и добавляют сцинтилляционную жидкость на основе диоксана. Радиоактивность проб определяют на сцинтилляционном счетчике Wallac 1411 с эффективностью счета около 40-44%. Результаты обрабатывают с помощью специализированной программы GRAPHPAD Prizm. Результаты испытаний свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) характеризуются высокой степенью сродства к местам связывания[3 Н]-никотина с мембранами мозга крыс. Концентрационная зависимость влияния никотина на связывание меченого лиганда описывается классической кривой с величиной IC50, равной 0,13 мкМ. Соединение Ia смещает концентрационную кривую вправо до значенийIC50, равных 3,20 мкМ. Данная область концентраций рассматривается в качестве высокой степени аффинности к рецептору. Пример 20. Определение антихолинэстеразной активности соединений. Антихолинэстеразную активность соединений формулы (I) изучают в опытах in vitro с применением стандартного набора реактивов для определения холинэстеразы (ХЭ) фирмы Lachema (Чешская Республика). Принцип метода состоит в том, что ХЭ расщепляет субстрат бутирил-тиохолинийодид на маслянную кислоту и тиохолинийодид, который вступает в реакцию с дитио-биснитробензойной кислотой с образованием желтого окрашивания. Определение проводят на ФЭКе модели КФ-2-УХЛ-4.2 (Россия). Для выявления способности ингибировать ХЭ исследуемые соединения добавляют в раствор, содержащий фермент ХЭ и субстрат, и наблюдают за изменением окрашивания по сравнению с контролем. Ингибирующую активность выражают в ИК 50-концентрации ингибитора, при которой активность фермента блокируется на 50% по сравнению с контролем. В табл.1 представлены результаты определения антихолинэстеразной активности наиболее активного соединения данного изобретения в сравнении с наиболее известными лекарственными препаратами данной фармакологической группы. Таблица 1. Антихолинэстеразная активность соединения Ia в сравнении с эзерином, прозерином и галантамином Пример 21. Определение активности соединений в отношении адренергической системы. Активность соединений, соответствующих настоящему изобретению, по отношению к адренергической системе, исследована в ряде поведенческих тестов с применением фармакологических анализаторов, позволяющих изменять нормальный уровень нейротрансмиттеров в патологическую сторону: влияние на депримирующие эффекты резерпина, гиподинамический эффект -метил-п-тирозина. Известно, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является норадреналин (НА), который осуществляет медиаторную функцию в периферических нервных окончаниях и в синапсах ЦНС. По современным представлениям норадреналин, выделяющийся в процессе нервного импульса из пресинаптических нервных окончаний, активирует норадреналино-чувствительную аденилатциклазу клеточной мембраны адренорецепторной системы, что приводит к усилению образования вторичного медиатора цАМФ и далее осуществлению адренергических физиологических эффектов. Центральное симпатомиметическое действие обусловлено возбуждением норадреналин- и дофаминергических структур мозга и выражается в поведенческой гиперактивности, ускорении мнестических и когнитивных функций мозга, активации электроэнцефалографических (ЭЭГ) показателей - электрической активности головного мозга. Другой путь активации норадренергической системы характерен для непрямых симпатомиметиков типа амфетамина и других препаратов -фенилэтиламинового ряда, которые вызывают высвобождение из депо норадреналина, который уже далее воздействует на адренорецепторы. Это характерно для большинства препаратов с психостимулирующим действием амфетаминового ряда и структурно сходных лекарственных препаратов - непрямых симпатомиметиков. В эксперименте центральное симпатомиметическое действие оценивается по показателю усиления спонтанной двигательной активности и поведенческих реакций. Указанные эффекты анализируются в условиях блокады синтеза медиаторов с помощью -метил-п-тирозина - ингибитора синтеза НА и дофамина (ДА), а также в условиях опустошения нейрональных депо медиаторов резерпином, так, как описано ниже. А. Влияние соединений на поведение и спонтанную двигательную активность. Локомоторная активность у животных, помещенных в новую обстановку, состоит из ориентировочно-исследовательской реакции (ОИР) в течение первых 4-6 мин и локомоции, которая обусловлена циклами поведенческой активности. Введение веществ, имеющих психостимулирующую активность,увеличивает уровень локомоции, т.е. переводит спонтанную локомоцию на уровень локомоторной гипе- 13014100 рактивности, минуя ОИР. Исследование проводят на мышах-самцах массой 20-22 г и крысах-самцах массой 180-200 г. Регистрацию спонтанной двигательной активности мышей проводят с помощью актометра "Опто-варимекс"(Колумбус, США) по методу Svensson, Thieme (1969). Двигательную активность регистрируют каждые 10 мин в течение 2-4 ч до и после введения исследуемого соединения. Исследуемые соединения вводят в дозах 1-10-12,5-25-50 и 100 мг/кг. Параллельно регистрируют двигательную активность контрольных животных, которым вводят внутрь соответствующий объем физиологического раствора. С помощью метода пробит-анализа вычисляют значение ЭД 200 дозы, вызывающей увеличение двигательной активности в 2 раза (200%) по отношению к контролю. В табл. 2 представлены результаты определения двигательной активности наиболее активного соединения данного изобретения в сравнении с известными лекарственными препаратами данной фармакологической группы. Результаты испытаний свидетельствуют о том, что соединение формулы (I) при введении мышам подкожно, начиная с дозы 5 мг/кг, увеличивает спонтанную локомоторную активность животных. Увеличение дозы до 10-20 мг/кг ведет к усилению двигательного возбуждения, которое при дальнейшем повышении доз (до 30-40 мг/кг) сменяется угнетением, появлением стереотипных и судорожных проявлений. При введении мышам внутрь аналогичные проявления центральной стимулирующей активности соединения Ia проявляются в более высоком диапазоне доз (12,5-100 мг/кг). Факт наличия непрямого симпатомиметического действия указывает, что оно в существенной мере компенсируют те побочные явления, которые характерны для ингибиторов NMDA-рецепторов. Б. Исследование поведенческих реакций в тесте "открытого поля". Влияние на поведенческие реакции у крыс изучают по методу "открытого поля" с помощью актометра "Варимекс" (Колумбус, США). Выраженность стереотипных поведенческих реакций оценивают в баллах, а спонтанную двигательную активность - в абсолютных значениях счетчика прибора за 10 мин в течение 2-4 ч после введения исследуемого соединения в дозах 1-12,5-25-50 и 100 мг/кг, внутрь. В сравнительных экспериментах используют фенамин и сиднокарб. Результаты исследования представлены в табл.2. В сравнительных экспериментах с фенамином и сиднокарбом соединение Ia при подкожном введении уступает по силе центрального стимулирующего действия фенамину, а при введении внутрь действует более чем в 3 раза слабее фенамина и близок к сиднокарбу. По выраженности локомоторного возбуждения у мышей эффект соединения Ia сходен с эффектами фенамина и сиднокарба. Соединения (I f-h) при введении внутрь животным в диапазоне доз до 100 мг/кг оказывают центральный возбуждающий эффект, сравнимый с действием соединения Ia. Таблица 2. Сравнительная активность соединения Ia, фенамина и сиднокарба по тестам локомоторного возбуждения у мышей и стереотипии у крыс ЭД 50 - доза, вызывающая появление стереотипных реакций у 50% крыс; ЭД 200 - доза, вызывающая повышение спонтанной двигательной активности у мышей в 2 раза. В. Влияние соединений на депримирующий эффект резерпина у мышей. Способность соединений формулы (I) высвобождать НА из нейрональных депо (непрямое симпатомиметическое действие) изучают в антирезерпиновом тесте (при опустошении этих депо резерпином). Исследование проводят на мышах-самцах массой 18-20 г, которым внутрибрюшинно вводят резерпин в дозе 2 мг/кг. Резерпин оказывает депрессивное действие на ЦНС, вызывая уменьшение двигательной активности (гиполокомоцию), птоз и гипотермию. Гиполокомоцию регистрируют с помощью актометра "Опто-Варимекс" (Колумбус, США), птоз оценивают визуально в баллах по 4-бальной шкале, гипотермию определяют с помощью электротермометра ТПЭМ-1 по температуре в прямой кишке. Исследуемые соединения вводят перорально и подкожно в дозах 1, 5 и 10 мг/кг. Введение резерпина мышам в дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) вызывает через 2 ч снижение спонтанной двигательной активности животных более чем на 80%, птоз выраженностью 3,40,4 балла и снижение ректальной температуры на 2,80,6 С. Соединение Ia, введенное в дозе 10 мг/кг (подкожно) через 2 ч после резерпина, восстанавливает- 14014100 сниженную двигательную активность мышей до уровня активности животных контрольной группы,уменьшает более чем на 70% птоз и полностью устраняет гипотермический эффект резерпина, переводя его в гипертермический. Соединение Ia действует на эффекты резерпина примерно в 2 раза слабее фенамина (в равной дозе). Сиднокарб в дозе 25 мг/кг в этих опытах оказывает незначительное влияние на эффекты резерпина. Соединения (I f-h) при введении внутрь животным в диапазоне доз до 100 мг/кг изменяют выраженность депримирующих эффектов резерпина (гиподинамия, птоз, гипотермия) подобно соединениюIa. Результаты антирезерпинового теста наиболее активного соединения данного изобретения в сравнении с известными лекарственными препаратами данной фармакологической группы представлены в табл. 3. Таким образом, проведенные на мышах эксперименты показали, что в центральном действии соединений настоящего изобретения присутствует компонент, связанный с непрямыми симпатомиметическими свойствами, выражающимися в антагонизме к эффектам резерпина. В то же время, по выраженности указанных свойств соединения формулы (I) существенно уступают фенамину, психостимулирующее действие которого связано с влиянием на высвобождение медиатора из быстрообновляемых (лабильных) депо НА в пресинаптической области нейрона. Таблица 3. Влияние соединения Ia на депримирующие эффекты резерпина у мышей в сравнении с фенамином и сиднокарбом Г. Влияние соединений на гиподинамический эффект -метил-п-тирозина у мышей. Механизм центрального действия исследуемых соединений оценивают также в экспериментах с использованием в качестве фармакологического анализатора -метил-п-тирозина (альфа-МТ)ингибитора фермента тирозин-гидроксилазы, участвующего в биосинтезе дофамина из тирозина в нервных окончаниях. Опыты проводят на мышах-самцах массой 18-20 г, которым вводят -метил-п-тирозина в дозе 250 мг/кг, внутрибрюшинно. Введение -метил-п-тирозина вызывает снижение локомоторной активности животных более чем в 6 раз, что отражает снижение уровня дофамина в головном мозге. Через 6 ч после инъекции -метил-п-тирозина, животным вводят подкожно исследуемые соединения в дозе 10 мг/кг и регистрируют двигательную активность. Регистрацию двигательной активности осуществляют на актометре "Опто-Варимекс" (Колумбус, США). В качестве препарата сравнения используют фенамин (10 мг/кг, подкожно) и сиднокарб (25 мг/кг, подкожно). Результаты исследования представлены в табл. 4. На фоне предварительного введения -метил-п-тирозина соединение Ia оказывает слабое влияние на гиподинамию, чем отличается от фенамина и в еще большей степени от сиднокарба, которые - первый частично, а второй полностью - устраняют изменения двигательной активности животных, вызванные введением ингибитора тирозин-гидроксилазы. Соединения (I f-h) при введении внутрь в диапазоне доз до 100 мг/кг проявляют эффект, подобный соединению Ia. Таким образом, проведенные эксперименты показывают, что соединения формулы (I) практически не влияют на эффект -метил-п-тирозина у мышей и отличаются в этом отношении от фенамина и сиднокарба. В частности, соединения по изобретению уступают фенамину по влиянию на спонтанную двигательную активность животных, не вызывают дезорганизации целенаправленной деятельности, но превосходят фенамин по силе и продолжительности активирующего влияния на ЭЭГ у крыс. Кроме того,они не оказывает существенного периферического симпатомиметического действия. С учетом наличия у соединений по изобретению психостимулирующих свойств в исследуемых дозах можно полагать, что механизм их центрального действия не определяется влиянием на биосинтез нейромедиатора дофамина и превращением последнего в норадреналин с последующим накоплением в- 15014100 стабильных депо в нервных окончаниях, что показывает отсутствие у исследуемых соединений негативных эффектов, связанных с психостимулирующей активностью. Таблица 4. Влияние соединения Ia на гиподинамию, вызванную альфа-метилпаратирозином у мышей, в сравнении с фенамином и сиднокарбом- альфа-МТ, - -метил-п-тирозин, 250 мг/кг, внутрибрюшинно;- различие с контролем (альфа-МТ) достоверно при Р 0,05,- при Р=0,05. Пример 22. Оценка нейропротективной активности соединений на модели рассеянного склероза. Способность соединений формулы (I) оказывать нейропротективное действие при лечении или предотвращении нейродегенеративных заболеваний была определена in vivo на экспериментальной модели рассеянного склероза человека. Такой моделью служит экспериментальный аутоиммунный (аллергический) энцефаломиелит (ЭАЭ) - индуцируемое антигенами миелина и опосредованное Т-клетками аутоиммунное заболевание лабораторных животных, которое сходно по клиническим и гистологическим признакам с рассеянным склерозом человека (Steinman, L. // Springer Seminars Immunopathhol., 1992, v.14,p. 79-93). Методика оценки влияния соединений формулы (I) на снижение степени тяжести ЭАЭ у экспериментальных животных представлена ниже. А. Ингибирование развития ЭАЭ у мышей. Влияние на течение нейровоспаления при ЭАЭ у мышей. В эксперименте используют мышей линии SJL/J в возрасте 6-7 недель, которых перед началом исследования в течение недели содержат в лаборатории в условиях отсутствия неспецифической патогенной флоры, со свободным доступом к пище и воде, для адаптации к окружающей обстановке. Все процедуры выполняют в соответствии с правилами Institutional Animal Care and Use of the University of Catania,Italy. Формируют одну контрольную и три экспериментальные группы животных, каждая из которых состоит из 7-8 животных. У всех животных контрольной и экспериментальных групп индуцируют ЭАЭ по методу J. St. Louiset al. ( Rosi S, et al.//Neuroscience, 2006,142, pp.1303-1315). Для этого мышей иммунизируют 75 мкг миелинового липопротеидного белка (далее обозначенным как PLP), эмульгированного с адьювантом Фрейнда (CFA) и 0.6 мг/мл Mycobacterium tuberculosis H37RA (Difco, Detroit, MI, USA) для создания эмульсии в соотношении 1:1. PLP был синтезирован Genemed synthesis (San Francisco CA). Каждая мышь получает подкожную инъекцию 200 мкл эмульсии, разделенной на 4 части, в подмышечную область и паховые лимфоузлы. В качестве ко-адьюванта используют коклюшный токсин (Pertussis toxin, Calbiochem, Nottingham, UK), который вводят внутрижелудочно в дозе 200 нг/на мышь через 0 и 2 дня после иммунизации. Начиная со второго дня после иммунизации, животным экспериментальных групп вводят перорально исследуемое соединение формулы (I) 6 раз в неделю: 1-й экспериментальной группе - в дозе 1,0 мг/кг; 2-й экспериментальной группе - в дозе 3,0 мг/кг; 3-й экспериментальной группе - в дозе 5,0 мг/кг. Лечение исследуемым соединением проводят в течение 30 дней. Мышей контрольной и экспериментальных групп наблюдают ежедневно в течение 30 дней после иммунизации, взвешивают и регистрируют проявление клинических признаков ЭАЭ. В зависимости от степени выраженности клинических признаков ЭАЭ, животных сортируют, используя следующую шкалу: 0 - отсутствие симптомов (нет болезни); 1 - понижение тонуса хвоста; 2 ослабление мышц задних конечностей, нарушение походки (умеренный парапарез); 3 - паралич задних конечностей (сильный парапарез); 4 - полная паралитическая неподвижность (состояние умирания); 5 смерть животного.- 16014100 Первичные критические точки: средние клинические кумулятивные показатели (средние показатели накопления препарата в организме животного), атака, продолжительность болезни. Статистический анализ для значимых различий клинических показателей проводят путем ANOVA для непарных данных. Р величина 0.05 принята как статистически значимая. Как показали исследования, соединения формулы (I) оказывают значительное нейропротективное действие, т.к. обладают способностью ингибировать развитие ЭАЭ у мышей. Установлено, что в контрольной группе животных средние кумулятивные значения клинических показателей ЭАЭ в течение 2 недель после иммунизации составляют 87,5%. Это стандартный уровень показателей проявления ЭАЭ в контроле в диапазоне 2 недель после иммунизации. В опытных группах мышей исследуемые соединения формулы (I) оказывают дозо-зависимым образом положительное влияние на развитие болезни в сравнении с контрольной группой. Например, соединение Ia в высокой дозе(5,0 мг/кг) значительно уменьшает кумулятивные эффекты ЭАЭ, которые отмечаются только у 33,3% (2 из 6) мышей в течение 30-дневного периода наблюдения. В низкой и средней дозах соединение Ia также вызывает снижение уровня проявлений болезни, который составляет в группах 60 и 71.4% соответственно. В этих дозах отмечается также снижение кумуляции и продолжительности проявлений заболевания. Таким образом, по набранным клиническим оценкам установлено достоверное отклонение (р 0,05) между экспериментальными группами (от 33,3%) и контрольной группой (87,5%), подтверждающее, что исследуемые соединения подавляют симптомы ЭАЭ. Кроме того, средний день начала болезни в экспериментальных группах составляет от 4,2 дней до 6 дней в зависимости от дозы исследуемого соединения,что значительно выше, чем в контрольной группе. Это свидетельствует о том, что выражение симптомов склонно к замедлению в экспериментальных группах и что соединения формулы (I) подавляют проявление симптомов ЭАЭ. У животных, которым были введены исследуемые соединения, общее состояние практически возвращалось к норме, в то время как у контрольных животных состояние полного развития болезни было стабильным и длилось до конца эксперимента. Эти результаты показывают, что соединения формулы (I) могут явиться эффективными агентами для лечения рассеянного склероза человека, поскольку способствует предупреждению развития ЭАЭ. Пример 23. Определение влияния соединений на активацию когнитивных функций. Когнитивно-стимулирующую активность соединений настоящего изобретения оценивают в ряде поведенческих экспериментов на животных по их способности улучшать память и обучение у мышей, а также оказывать антиамнестическое действие у животных с экспериментально вызванной амнезией. А. Оценка антиамнестического действия соединений в тесте условного рефлекса пассивного избегания на живой модели скополамин-индуцированной амнезии. Оценку влияния соединений на способность животных к обучению и воспроизведению навыков проводят в условиях выработки простых условно-рефлекторных реакций с использованием УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания). Нарушение обучения и хранения информации моделируют с помощью амнестического действия центрального холиноблокирующего средства скополамина. Эксперименты проводят на мышах-самцах массой 20-22 г, формируя группы по 10-12 животных на каждую исследуемую дозу. УРПИ вырабатывают по методу step down, в освещаемой камере с электродным полом и спасательной платформой посредине. В новых условиях поведение животного при помещении его в камеру (новую обстановку) выражается в виде ориентировочно-исследовательской активности (обследовании камеры). Как только животное спустится с платформы на электродный пол, оно получает электрический удар по лапам (50 В в течение 3-5 с), после чего его возвращают обратно в жилую клетку. Обучение проводят в три сессии, критерием обученности животных является удержание на платформе в течение 1 мин. Функциональное состояние памяти оценивают по способности мышей к воспроизведению выработанного навыка УРПИ при помещении животного в камеру на спасательную платформу через 2 ч после выработки условно-рефлекторной реакции и амнестического воздействия. Для моделирования амнезии мышам вводят скополамин в дозе 1 мг/кг, внутрибрюшинно, за 15-20 мин до введения исследуемых соединений. Скополамин является центральным М-холиноблокатором,который вызывает расстройство памяти (амнезию) и снижает способность к обучению. Исследуемые соединения вводят перорально, в дозе 10 мг/кг, за 40 мин до обучения. Основанием для использования указанных доз является начальная активная доза соединения Ia, взятого в качестве препарата сравнения,и составляющая 3 мг/кг, перорально. Как показали исследования, в группах мышей, получавших соединение формулы (1), способных к обучению животных было в 1,5-2,5 раза больше, чем в контрольной группе. Результаты исследования представлены в табл. 5, из которой видно, что соединения настоящего изобретения значительно ослабляют выраженность амнестического действия скополамина и активируют выработку и воспроизведение УРПИ в условиях скополамин-индуцированной амнезии.- 17014100 Таблица 5. Влияние соединений формулы (I) на процессы обучения и памяти в тесте УРПИ у мышей Б. Активность соединений в сравнении с известными ноотропными препаратами. Сравнительную оценку когнитивно-стимулирующей активности соединений настоящего изобретения и известных ноотропов проводят на мышах и крысах с помощью стандартных тестов, таких как УРПИ, УРАИ (тест условного рефлекса активного избегания), на модели амнезии, вызванной электорошоком (МЭШ), модели скополаминой амнезии и в элекстрофизиологических экспериментах. В качестве препаратов сравнения используют пирацетам, меклофеноксат (центрофеноксин) и такрин. Результаты сравнительных испытаний представлены в табл. 6. Как видно из табл. 6, соединения настоящего изобретения оказывают положительное влияние на когнитивные функции у животных с дефицитом обучаемости, а также на моделях амнезии, вызванной введением холинолитического препарата скополамина (1,0 мг/кг, п/к) и воздействием максимального электрошока. По величине эффективных доз соединение Ia, при выработке УРАИ и УРПИ, превосходит ноотропные препараты пирацетам и меклофеноксат. В отличие от пирацетама и ацефена, соединение Ia оказывает положительное влияние на когнитивные функции как у нормальных животных, так и у животных с дефицитом обучения, тогда как ноотропные препараты действуют преимущественно в условиях нарушения указанных функций. Под влиянием соединения Ia наблюдается улучшение ассоциативных функций головного мозга, о чем свидетельствуют результаты экспериментов по решению животными экстраполяционной задачи в условиях стрессорной ситуации, в которых он также превосходил пирацетам и ацефен. В электрофизиологических экспериментах соединение Ia оказывает активирующее влияние на ЭЭГ старых крыс, увеличивая мощность ее спектра и восстанавливая нарушенную функциональную асимметрию между полушариями головного мозга, характерную для молодых животных, чем отличается от пирацетама, вызывающего противоположный эффект. Таблица 6. Когнитивно-стимулирующая активность соединений формулы (I) в сравнении с известными ноотропами- дозы препаратов, оказывающие одинаково выраженный эффект 50%) Пример 24. Определение антидепрессивной активности соединений. Антидепрессивную активность соединений оценивают по их влиянию на психоэмоциональные и поведенческие характеристики животных в стандартных тестах, моделирующих развитие эмоциональнострессового состояния. Стрессовое состояние у животных вызывают при помещении их в камеру с водой, оснащенной вращающимся ребристым колесом. После неудачных попыток выбраться из воды жи- 18014100 вотные принимают характерную неподвижную позу, которую расценивают как проявление подавленности, отчаяния. Антидепрессивное действие исследуемых соединений устанавливают по увеличению активности животных относительно контрольной группы в эксперименте, как описано ниже. А. Оценка антидепрессивного действия соединений на модели вращающегося колеса. Опыты проводят на мышах-самцах массой 20-22 г. Исследуемое соединение вводят опытным животным подкожно в дозах 5 и 10 мг/кг. Контрольной группе животных вводят физиологический раствор в тех же дозах. На каждую дозу берут 8-10 животных. Через 1 ч после введения соединений или физиологического раствора опытных и контрольных животных помещают в камеру с водой (с температурой 24-26 С), оснащенной вращающимся встроенным ребристым колесом со счетным выходом. Регистрируют интенсивность вращения колеса по числу вращений колеса при попытках выбраться из воды. Регистрацию проводят в течение 1 ч. Результаты оценивают на 6-й и 12-й минутах опыта. Результаты исследований представлены в табл. 7, из которых видно, что соединения формулы (I) существенно увеличивают интенсивность вращений ребристого колеса, что свидетельствуют о выраженном антидепрессивном эффекте. Так, через 1 ч после введения исследуемых соединений интенсивность вращения увеличивалась в 1,5-2 раза на 6-й мин и в 5 раза на 12-й мин наблюдения по сравнению с контролем. По активности соединения настоящего изобретения сопоставимы с фенамином (использованным в эквиэффективной дозе) и в 2-3 раза превосходят меридил (на 12-й мин). Таблица 7. Оценка антидепрессивного действия соединений на модели вращающегося колеса Пример 25. Влияния соединений на работоспособность. Оценку влияния соединений формулы (I) на физическую работоспособность исследуют в плавательном тесте. Опыты проводят на мышах. Исследуемое соединение вводят опытным животным подкожно в дозах 5-15 мг/кг. Контрольной группе животных вводят физиологический раствор в тех же дозах. На каждую дозу берут 8-10 животных. Через 30 мин и через 1 ч после введения соединений (опытная группа) или физиологического раствора (контрольная группа) на каждом животном фиксируют груз, составляющий 7,5% от массы тела, и помещают в камеру с водой при температуре воды 24-26 С. Регистрируют время, в течение которого мышь способна удерживаться на поверхности воды. Активность исследуемых соединений оценивают по увеличению продолжительности плавания мышей с грузом в сравнении с контролем. Результаты исследовании представлены в табл. 8. Таблица 8. Оценка влияния соединений на работоспособность животных в плавательном тесте- 19014100 Пример 26. Получение фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей 0,1 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), полученное по примерам 1, смешивают с расчетным количеством целлюлозы микрокристаллической, двуокиси кремния, стеариновой кислоты, тщательно перемешивают и прессуют до получения таблеток массой 52 мг каждая. Получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 27. Получение фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей 1 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством кукурузного крахмала, целлюлозы микрокристаллической, лактозы, повидона, кроскармеллоза натрия, стеарата магния, тщательно перемешивают и прессуют до получения таблеток массой 90 мг каждая. Получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 28. Получение фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей 2,5 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством сахара молочного, поливинилпирролидон низкомолекулярного крахмала картофельного, стеарата кальция, тщательно перемешивают и прессуют до получения таблеток массой 80 мг каждая. Получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 29. Получение фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей 5 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством кукурузного крахмала, лактозы, гидроксипропилцелюлозой и кристаллической целлюлозой. Добавляют растворенную в воде гидроксипропилцеллюлозу и снова тщательно перемешивают. Полученную смесь сушат, гранулируют и добавляют стеарат магния и светлую безводную кремниевую кислоту и прессуют до получения таблеток массой 70 мг. Далее таблетки покрывают обычным образом пленочным покрытием, используя гидроксипропилцеллюлозу. Получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 30. Приготовление таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством сахара молочного, поливинилпирролидон низкомолекулярного крахмала картофельного, стеарата кальция, тщательно перемешивают и прессуют до получения таблеток массой 320 мг каждая.- 20014100 Получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 31. Приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством крахмала, измельченной лактозы, талька, тщательно перемешивают и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 460 мг каждая. По указанной схеме получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 32. Приготовление таблеток, содержащих 60 мг активного ингредиента. Активный ингредиент (соединение формулы 1), крахмал и целлюлозу пропускают через сито и тщательно перемешивают. Полученный порошок смешивают с раствором поливинилпирролидона и гранулируют. Гранулы высушивают при 50 С и соединяют с карбоксиметил натрием, стеаратом магния и тальком. Тщательно перемешивают и прессуют в машине для изготовления таблеток до получения таблеток массой 150 мг каждая. Получают таблетки следующего состава, мг (на одну таблетку): Пример 33. Получение фармацевтической композиции в форме суппозиториев. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством ланолина и растопленного масла какао и тщательно перемешивают. Изготовление суппозиториев осуществляют на автоматах при необходимых технологических режимах методом формования. По вышеуказанной схеме получают суппозитории следующего состава, мг (на один суппозиторий): Пример 34. Получение фармацевтической композиции в форме капсулы, содержащей 5 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством кристаллической лактозы и крахмала кукурузного, тщательно перемешивают. Далее добавляют тальк и стеарат магния и снова перемешивают. Полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера. Получают капсулы следующего состава, мг (на одну капсулу): Пример 35. Получение фармацевтической композиции в форме капсулы, содержащей 50 мг активного ингредиента. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством кристаллической лактозы и целлюлозы микрокристаллической до гомогенного состояния, просеивают, а затем примешивают тальк и стеарат магния. Готовой смесью наполняют твердые или мягкие желатиновые капсулы соответствующего размера. Получают капсулы следующего состава, мг (на одну капсулу): Пример 36. Получение фармацевтической композиции в форме растворов для внутримышечных,внутрибрюшинных или подкожных инъекций. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством вспомогательных веществ. Полученный раствор фильтруют и разливают в ампулы соответствующего размера, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве. А. Получают раствор для инъекций, содержащий в 1 мл: В. Получают раствор для инъекций, содержащий в 5 мл: С. Получают раствор для инъекций, содержащий в 1 мл:D. Получают раствор для инъекций, содержащий в 10 мл: Пример 37. Получение фармацевтической композиции в аэрозольной форме. В качестве активного ингредиента берут соединение формулы (I), смешивают с расчетным количеством этанола, добавляют диспергатор хлордифторметан, охлажденный до -30 С, и заполняют аэрозольные баллончики. Содержание компонентов, мас. % (на один баллончик): ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) где R1 означает водород,R2 означает водород или необязательно замещенный бензил илиR1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают пиперидино-, морфолино-, Nметилпиперазино-,R3 - фенил или замещенный фенил,X означает водород,Y означает водород, цианогруппу, карбоксильную группу,их фармакологически приемлемые соли и/или сольваты. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 2-амино-4-фениламинопиридин, 2 морфолино-3-циано-4-фениламинопиридин, 2-N-метилпиперазино-3-циано-4-фениламинопиридин, 2-Nметилпиперазино-4-фениламинопиридин, 2-бензиламино-3-циано-4-фениламинопиридин, 2-бензиламино-4-фениламинопиридин, 2-морфолино-4-п-хлорфениламинопиридин.- 22014100 3. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с гиперактивацией NMDAрецепторов, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-2 в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. 4. Композиция по п.3, обладающая антагонистической активностью в отношении NMDAглутаматных рецепторов. 5. Композиция по п.3, обладающая когнитивно-стимулирующей активностью. 6. Композиция по п.3, обладающая агонистической активностью в отношении никотиновых холинорецепторов. 7. Композиция по п.3, обладающая активностью ингибитора ацетилхолинэстеразы. 8. Композиция по п.3, проявляющая свойства симпатомиметиков. 9. Средство для лечения или предупреждения заболеваний и расстройств, связанных с гиперактивацией NMDA-рецепторов, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-2 или фармацевтическую композицию по любому из пп.3-8. 10. Средство по п.9, где указанное заболевание и расстройство выбрано из группы, включающей церебрососудистую недостаточность, церебральную ишемию, инсульт, нейропатии, вызванные гипоксией или гипогликемией, мозговой травмой или повреждением спинного мозга, амиотрофический боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, дегенеративные атаксии, кортико-базальную дегенерацию,комплекс Гуама, подострый склерозирующий панэнцефалит, рассеянный (множественный) склероз, рассеянный энцефаломиелит, склероз Шильдера, миелинопатии воспалительного и сосудистого характера,воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Гийена-Барре, болезнь МаркиафавыБигнами, центральный понтинный миелинолиз, нейрооптикомиелит, синдром Девика, болезнь Бало,миелопатии при ВИЧ, красную волчанку ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз,локализованный церебральный васкулит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мультиинфарктное слабоумие, болезнь Гентингтона; нейродегенеративные заболевания, ассоциированные с бактериальной или вирусной инфекциями; неврологические и психиатрические расстройства и заболевания, связанные с эксайтотоксическим нейрональным повреждением, включающие чувство беспричинной тревоги, психоз,депрессию, шизофрению, эпилепсию, мигрень, мышечные спазмы, недержание мочи, паралич, лекарственную, наркотическую или алкогольную зависимость, синдром отмены; состояния с острым или хроническим болевым синдромом. 11. Средство для лечения или предупреждения заболеваний и расстройств, связанных с нарушениями когнитивных функций, способности к обучению, расстройства памяти, запоминания или нарушения внимания, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-2 или фармацевтическую композицию по любому из пп.3-8. 12. Средство по п.11, где указанное заболевание и расстройство выбрано из группы, включающей острые или хронические нейродегенеративные нарушения, связанные с возрастной деменцией, сосудистой деменцией, деменцией эндокринного или метаболического происхождения, травматической деменцией и диффузных повреждений мозга, умственной отсталостью, приемом алкоголя или наркотических средств, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. 13. Способ лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивациейNMDA-рецепторов, включающий введение пациенту соединения, фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-2 или средства по любому из пп.9-10. 14. Способ лечения или предупреждения заболеваний и расстройств, связанных с нарушениями когнитивных функций, способности к обучению, расстройства памяти, запоминания или нарушения внимания, включающий введение пациенту соединения, фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-2 или средства по любому из пп.11-12.