Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы

Саксти Гордон, Мюррей Кристофер Уилльям, Бердини Валерио (GB),Безонг Гилберт Эбай (DE), Хамлетт Кристофер Чарльз Фредерик,Джонсон Кристофер Норберт (GB),Вудхэд Стивен Джон (US), Ридер Майкл, Рис Дэвид Чарльз (GB),Мевеллек Лоранс Анн, Анжибо Патрик Рене (FR), Фрейн Эдди Изобретение относится к новым соединениям, являющимся хиноксалиновыми производными формулы (I): к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например рака. Жан Эдгар, Говартс Том Корнелис Хортенсе, Вертс Йохан Эрвин Эдмонд,Перера Тимоти Пьетро Сурен,Гилиссен Роналдус Арнодус Хендрика Йозеф, Вробловски Бертольд (BE),Лакрамп Жан Фернан Арман (FR),Папаникос Александра (BE), Керолль Оливье Алексис Жорж, Паскье Элизабет Тереза Жанна, Пийят Изабелль Нелль Констанс (FR), Бонне Паскаль Гислен Андре, Эмбрехтс Вернер Констант Йохан (BE), Аккари Рхалид (FR), Мерпул Ливен (BE)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АСТЕКС ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД (GB) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой хиноксалиновые производные, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например рака. Краткое описание изобретения В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы (I) включая любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму,где n представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2, 3 или 4;-С(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6 алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6 алкил, замещенный группой -S(=O)2-C1-6 алкил, R6,C1-6 алкил, замещенный группой R6, C1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-R6, гидрокси-C1-6 алкил, замещенный группой R6, C1-6 алкил, замещенный группой -Si(CH3)3; каждый R1a независимо выбран из водорода, C1-4 алкила, гидрокси-C1-4 алкила, C1-4 алкила, замещенного группой амино- или моно- или ди(C1-4 алкил)амино, и C1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора; каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C1-4 алкила, С 2-4 алкенила,C1-4 алкокси, гидрокси-C1-4 алкила, гидрокси-C1-4 алкокси, галоген-C1-4 алкила, галоген-C1-4 алкокси, гидроксигалоген-C1-4 алкила, C1-4 алкокси-C1-4 алкила, R13, C1-4 алкокси, замещенного группой R13, -C(=O)-R13,С 1-4 алкила, замещенного группой -NR7R8, C1-4 алкокси, замещенного группой -NR7R8, -NR7R8 и-C(=O)-NR7R8; или когда две R2 группы связаны со смежными атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулыC1-6 алкил,C2-6 алкенил,С 2-6 алкинил,галоген-C1-6 алкил,необязательно замещенный группой -O-C(=O)-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C2-6 алкинил, гидроксигалоген-C1-6 алкил, циано-C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный карбоксилом, C1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-O-C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, где каждый C1-6 алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или группой -O-C(=O)-C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный группой R9, С 1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-R9, C1-6 алкил, замещенный гидроксилом иR9, С 2-6 алкенил, замещенный группой R9, C2-6 алкинил, замещенный группой R9, С 1-6 алкил, замещенный группой -NR10R11, С 1-6 алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6 алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, C1-6 алкил-С(R12)=N-O-R12, С 1-6 алкил, замещенный группойR4 и R5, каждый независимо, представляют собой водород, С 1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил,C1-6 алкокси-C1-6 алкил, где каждый C1-6 алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-С 1-6 алкил, -S(=O)2-NR14R15, С 1-6 алкил, замещенный группойR6 представляет собой С 3-8 циклоалкил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О или S; при этом указанные С 3-8 циклоалкил, фенил,4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из C1-6 алкила, гидроксила,гидрокси-C1-6 алкила, галогена, C1-6 алкокси, С 1-6 алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -S(=О)2-С 1-6 алкила,-S(=O)2-NR14R15;R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-6 алкил;R9 представляет собой С 3-8 циклоалкил, фенил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О или S, при этом указанные С 3-8 циклоалкил, фенил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый-1 023222 необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, С 1-4 алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-C1-4 алкила, циано,циано-C1-4 алкила, С 1-4 алкил-О-C(=O)-, С 1-4 алкила, замещенного группой С 1-4 алкил-O-C(=O)-,С 1-4 алкил-C(=O)-, галогена, галоген-C1-4 алкила, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4 алкила, замещенного группой -NR14R15, С 1-4 алкокси, -S(=O)2-С 1-4 алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-4 алкила, замещенного группой-NH-S(=O)2-галоген-C1-4 алкил, -С(=O)-R13, фенил-C1-6 алкила, 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О или S; или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О или S;R12 представляет собой водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный группой C1-4 алкокси;R13 представляет собой С 3-8 циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный С 3-8 циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6 алкила, -C(=O)-С 1-6 алкила или -NR14R15;R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и их фармацевтически приемлемые соли. В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагаются комбинации соединения формулы (I) с одним или несколькими противораковыми средствами. В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий в качестве первого активного ингредиента соединение формулы (I) и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих от рака. В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предлагаются способы получения соединения формулы (I). В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). Предлагается также применение соединения формулы (I) в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, в частности рака. В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, в частности рака. В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) для лечения рака в комбинации с одним или несколькими противораковыми средствами. Предлагается также применение соединения формулы (I) для лечения рака в комбинации с одним или несколькими противораковыми средствами, где одно или несколько противораковых средств включают ингибитор киназы.WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494,WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947 и WO 00/42026,каждый из которых раскрывает ряд гетероциклильных производных. Подробное описание изобретения Если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа(включая применения, способы и другие аспекты настоящего изобретения) включают ссылки на все другие подгруппы формул (например, I', I", I, I0, I0', I0", I0), подгруппы, предпочтения, варианты воплощения и примеры, определенные в настоящем описании. Префикс "Сх-y" (где х и у представляют собой целые числа), как он используется в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С 1-6 алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, C3-6 циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода,C1-4 алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т.д. Термин "гало" или "галоген", как он используется в настоящем описании, относится к атому фтора,хлора, брома или йода. Термин "C1-4 алкил" или "C1-6 алкил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изо-2 023222 пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и подобные. Термин "С 2-4 алкенил" или " С 2-6 алкенил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь. Термин "C2-4 алкинил" или " C2-6 алкинил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь. Термин "С 1-4 алкокси" или "С 1-6 алкокси", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -О-С 1-4 алкильной группе или -О-С 1-6 алкильной группе, гдеC1-4 алкил и C1-6 алкил имеют значения, определенные в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные. Термин "C1-4 алкокси-C1-4 алкил" или "С 1-6 алкокси-C1-6 алкил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С 1-4 алкил-O-C1-4 алкильной группе илиC1-6 алкил-O-C1-6 алкильной группе, где C1-4 алкил и С 1-6 алкил имеют значения, определенные в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и подобные. Термин "С 3-8 циклоалкил", как он используется в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, включающему от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и подобные. Термин "С 3-8 циклоалкенил", как он используется в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, включающему от 3 до 8 атомов углерода, содержащему углеродуглеродную двойную связь. Термин "гидрокси-C1-4 алкил" или "гидрокси-C1-6 алкил", как он используется в настоящем описании,в качестве группы или части группы относится к C1-4 алкильной или C1-6 алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой. Термины "гидрокси-C1-4 алкил" или "гидрокси-C1-6 алкил" поэтому включают моногидрокси-C1-4 алкил,моногидрокси-C1-6 алкил, а также полигидрокси-C1-4 алкил и полигидрокси-C1-6 алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены гидроксильной группой, таким образом,гидрокси-C1-4 алкил или гидрокси-C1-6 алкил могут содержать одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и подобные. Термин "галоген-C1-4 алкил" или "галоген-C1-6 алкил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С 1-4 алкильной или С 1-6 алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин "галоген-C1-4 алкил" или "галоген-C1-6 алкил" поэтому включает моногалоген-C1-4 алкил, моногалоген-C1-6 алкил, а также полигалоген-C1-4 алкил и полигалоген-C1-6 алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены атомом галогена, таким образом, галоген-C1-4 алкил или галоген-C1-6 алкил могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и подобные. Термин "гидроксигалоген-C1-4 алкил" или "гидроксигалоген-C1-6 алкил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С 1-4 алкильной или C1-6 алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой, и один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин " гидроксигалоген-C1-4 алкил" или "гидроксигалоген-C1-6 алкил" поэтому относится к C1-4 алкильной или С 1-6 алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода замещены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена. Термин "гидрокси-C1-4 алкокси" или "гидрокси-C1-6 алкокси", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -O-C1-4 алкильной группе или -O-C1-6 алкильной группе, где С 1-4 алкильная и С 1-6 алкильная группа имеет значение, определенное выше, и один или более чем один атом водорода C1-4 алкильной или С 1-6 алкильной группы замещен гидроксильной группой. Термин "гидрокси-C1-4 алкокси" или "гидрокси-C1-6 алкокси" поэтому включают моногидрокси-C1-4 алкокси,моногидрокси-C1-6 алкокси, а также полигидрокси-C1-4 алкокси и полигидрокси-C1-6 алкокси. Один, два,три или более атомов водорода могут быть замещены гидроксильной группой, таким образом, гидроксиC1-4 алкокси или гидрокси-C1-6 алкокси могут содержать одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и подобные. Термин "галоген-C1-4 алкокси" или "галоген-C1-6 алкокси", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -O-C1-4 алкильной группе или -O-C1-6 алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термины "галоген-C1-4 алкокси" или "галоген-C1-6 алкокси" поэтому включают моногалоген-C1-4 алкокси, моногалоген-C1-6 алкокси, а также полигалоген-C1-4 алкокси и полигалоген-C1-6 алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены атомом галогена, таким образом, гало-3 023222 ген-C1-4 алкокси или галоген-C1-6 алкокси могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и подобные. Термин "гидроксигалоген-C1-4 алкокси", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -О-С 1-4 алкильной группе, где C1-4 алкильная группа имеет значение, определенное в настоящем описании и где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин "гидроксигалоген-C1-4 алкокси" поэтому относится к -O-C1-4 алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода замещены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена. Термин "галоген-C1-4 алкокси-C1-4 алкил", как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С 1-4 алкил-O-C1-4 алкильной группе, где C1-4 алкил имеет значение,определенное в настоящем описании и где в одной или в обеих C1-4 алкильных группах один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин "галоген-C1-4 алкокси-C1-4 алкил" поэтому относится к С 1-4 алкил-O-C1-4 алкильной группе, где в одной или в обеих С 1-4 алкильных группах один, два,три или более атома водорода замещены атомом галогена и где C1-4 алкил имеет значение, определенное в настоящем описании. Предпочтительно в одной из C1-4 алкильных групп один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительно галоген-C1-4 алкокси-C1-4 алкил означает C1-4 алкил,замещенный группой галоген-C1-4 алкокси. Термин " гидроксигалоген-C1-4 алкокси-C1-4 алкил", как он используется в настоящем описании, относится к C1-4 алкил-О-С 1-4 алкильной группе, где C1-4 алкил имеет значение, определенное в настоящем описании и где в одной или в обеих C1-4 алкильных группах один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термины "гидроксигалоген-C1-4 алкокси-C1-4 алкил" поэтому относятся к C1-4 алкил-O-C1-4 алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4 алкильных группах один, два, три или более атомов водорода замещены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена и где С 1-4 алкил имеет значение, определенное в настоящем описании. Термин "гидрокси-C2-6 алкенил", как он используется в настоящем описании, относится кC2-6 алкенильной группе, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой, и где C2-6 алкенил имеет значение, определенное в настоящем описании. Термин "гидрокси-C2-6 алкинил", как он используется в настоящем описании, относится к С 2-6 алкинильной группе, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и где С 2-6 алкинил имеет значение, определенное в настоящем описании. Термин фенил-C1-6 алкил, как он используется в настоящем описании, относится к C1-6 алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой. Термин циано-C1-4 алкил или циано-C1-6 алкил, как он используется в настоящем описании, относится к C1-4 алкильной или C1-6 алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой. Термин "гетероциклил", как он используется в настоящем описании, включает, если в контексте не указано иное, как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например,термин "гетероциклильная группа" включает в пределах охватываемого объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклические кольцевые системы. Как правило, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 кольцевых членов, в большинстве случаев от 5 до 10 кольцевых членов. Ссылки на от 4 до 7 кольцевых членов включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и ссылки на от 4 до 6 кольцевых членов включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примеры моноциклических групп включают группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, в большинстве случаев от 3 до 7, предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов и в большинстве случаев 9 или 10 кольцевых членов. Когда в настоящем описании делается ссылка на гетероциклильные группы, гетероциклическое кольцо может быть, если в контексте не указано иное,необязательно замещенным (т.е. незамещенным или замещенным) одним или несколькими заместителями, которые обсуждаются в настоящем описании. Гетероциклильные группы могут представлять собой гетероарильные группы, содержащие от 5 до 12 кольцевых членов, в большинстве случаев от 5 до 10 кольцевых членов. Термин "гетероарил" используется в настоящем описании для обозначения гетероциклильной группы ароматического типа. Термин"гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца. Термин "неароматическая группа" охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы, не имеющие ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклические кольцевые системы.-4 023222 Термины "ненасыщенный" и "частично насыщенный" относятся к кольцам, где кольцевая структура(структуры) содержит атомы, совместно имеющие более чем одну валентную связь, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну множественную связь, например С=С, СС или N=C связь. Термин "полностью насыщенный" относится к кольцам, где отсутствуют какие-либо множественные связи между кольцевыми атомами. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин. Примеры неароматических гетероциклильных группы включают группы, содержащие от 3 до 12 кольцевых членов, в большинстве случаев от 5 до 10 кольцевых членов. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и типично содержат от 1 до 5 гетероатомов в качестве кольцевых членов (в большинстве случаев 1, 2, 3 или 4 гетероатома в качестве кольцевых членов), обычно выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные части (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные части(например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминовые части (например, как в пирролидине), циклические амидные части (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные части (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их сочетания (например, тиоморфолин). Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил,3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2 Н-пиран или 4 Н-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины. В азотсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце кольцо должно содержать по меньшей мере один кольцевой атом азота. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминовые части (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон,пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин 1,1-диоксид,[1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их сочетания. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных группх включают азиридин, морфолин, тиоморфолин,пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин(например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6 Н-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин,пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или связанные мостиковой связью кольцевые системы, такие как окса- и азааналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). Объяснение разницы между конденсированными и связанными мостиковой связью кольцевыми системами см. в Advanced OrganicChemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, p. 131-133, 1992. Гетероциклильные группы, каждая, могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами заместителей. Например, гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. Когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, она типично является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя. Термин "арил", как он используется в настоящем описании, относится к карбоциклическим ароматическим группам, включающим фенильную, нафтильную, инденильную и тетрагидронафтильную группы. В одном варианте воплощения R1 представляет собой водород, С 1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С 1-6 алкокси-C1-6 алкил, С 1-6 алкил, замещенный группой -NR4R5, C1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-С 1-6 алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6 алкил, замещенный группойR6,-C(=O)-R6,-C(=O)-C1-6 алкил,-C(=O)-галоген-C1-6 алкил,-C(=O)-гидроксигалоген-C1-6 алкил, С 1-6 алкил, замещенный группой -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6 алкил,-S(=O)2-NR14R15. В одном варианте воплощения R1 представляет собой C1-6 алкил. В одном варианте воплощения R1 представляет собой CH3- или CD3-. В одном варианте воплощения каждый R1a представляет собой водород.-5 023222 В одном варианте воплощения R2 независимо выбран из галогена, циано, C1-4 алкила, C2-4 алкенила,C1-4 алкокси, гидрокси-C1-4 алкила, гидрокси-C1-4 алкокси, галоген-C1-4 алкокси, C1-4 алкокси-C1-4 алкила, R13,C1-4 алкокси, замещенного группой R13, -C(=O)-R13, C1-4 алкила, замещенного группой NR7R8, C1-4 алкокси,замещенного группой NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8. В одном варианте воплощения R2 представляет собой С 1-4 алкокси. В одном варианте воплощения R2 представляет собой CH3O- или CD3O-; R3 может представлять собой С 1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, гидроксигалоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С 1-6 алкокси-C1-6 алкил,где каждый С 1-6 алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами,С 1-6 алкил, замещенный группой R9, С 1-6 алкил, замещенный группой -NR10R11, С 1-6 алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6 алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NR10R11,C1-6 алкил, замещенный группой C(=O)-O-C1-6 алкил, С 1-6 алкил, замещенный группой -O-C(=O)-NR10R11,С 1-6 алкил, замещенный карбоксилом, C1-6 алкил, замещенный группой -NR12-S(=O)2-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил,замещенный группой -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6 алкил, замещенный гидроксилом и R9,C1-6 алкил-С(R12)=N-O-R12, C1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-NR10R11, C1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-R9, С 2-6 алкинил, замещенный группой R9, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил или R13. В одном варианте воплощения R1 представляет собой C1-6 алкил, каждый R1a представляет собой водород, n представляет собой целое число, имеющее значение 2, каждый R2 представляет собойC1-4 алкокси и R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой -NR10R11. В одном варианте воплощения R10 представляет собой водород или C1-6 алкил и R11 представляет собой водород, C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, -С(=O)-С 1-6 алкил, -S(=O)2-С 1-6 алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидрокси-C1-6 алкил, -C(=O)-гидроксигалоген-C1-6 алкил, C(=O)-R6, циано-C1-6 алкил, R6, С 1-6 алкил, замещенный группой R6, -C(=O)-галоген-C1-6 алкил или C1-6 алкил, замещенный группой Si(CH3)3. В одном варианте воплощения R10 представляет собой водород, -CH3, -CH2CH3 или -CH(CH3)2 и R11 представляет собой водород, -CH3, -CH2CH3 или -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 или -CH2CH2F,-C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH,-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3,-C(=O)-циклопропил,-CH2CH2CN,циклопропан,циклопентан,2,2,6,6-тетраметилпиперидин, -CH2C3H5, -CH2-тетрагидрофуран, -С(=O)-(1-метилпиперидин-3-ил),-C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3 или -CH2-С 6 Н 5. В одном варианте воплощения R1 представляет собой -CH3, каждый R1a представляет собой водород, n представляет собой целое число, имеющее значение 2, каждый R2 представляет собой CH3O- и R3 представляет собой -CH2CH2NHCH(CH3)2. В одном варианте воплощения R1 представляет собой -CH3, каждый R1a представляет собой водород, n представляет собой целое число, имеющее значение 2, каждый R2 представляет собой CH3O- и R3 представляет собой -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3. В одном варианте воплощения R1 представляет собой -CH3, каждый R1a представляет собой водород, n представляет собой целое число, имеющее значение 2, каждый R2 представляет собой CH3O- и R3 представляет собой -CH2CH2NH2. В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании,выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемая соль.-8 023222 В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании,выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемая соль. В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании,выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемая соль.-9 023222 В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании,выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)-N-[3-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]-N'-(2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диамин. Предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)-N'-(1 метилэтил)-N-[3-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин. Предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой N-(3,5-диметоксифенил)-N-[3-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин. Предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль- 10023222 В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I0) включая его любую стереохимически изомерную форму,где n, R1, R2, R3 имеют значения, определенные в настоящем описании,или его фармацевтически приемлемая соль. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (I0) представляет собой соединение формулы (I0') включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемую соль,где n, R2 и R3 имеют значения, определенные в настоящем описании. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (I0) представляет собой соединение формулы (I0") включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемую соль,где R2 и R3 имеют значения, определенные в настоящем описании. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (I0) представляет собой соединение формулы (I0) включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемую соль,где R3 имеет значение, определенное в настоящем описании. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемую соль,где n, R1a, R2 и R3 имеют значения, определенные в настоящем описании.- 11023222 В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемую соль,где R1a, R2 и R3 имеют значения, определенные в настоящем описании. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемую соль,где R1a и R3 имеет значение, определенное в настоящем описании. Во избежание каких-либо сомнений должно быть понятно, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант воплощения и пример для одного заместителя можно использовать в сочетании с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом воплощения и примером для одного или нескольких, предпочтительно всех других заместителей, определенных в настоящем описании, и что все такие варианты воплощения охватываются настоящей заявкой. Способы получения соединений формулы (I) В этом разделе, как и во всех других разделах настоящего описания, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и примеры, определенные в настоящем описании. Как правило, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1. На схеме 1 промежуточное соединение формулы (IV) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где W1 и W2, каждый независимо, представляют собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром и подобные, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(II), подходящего основания, такого как,например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир и вода. Промежуточное соединение формулы (II), где W1 представляет собой хлор и W2 представляет собой бром, можно получить путем взаимодействия 7-бром-2(1 Н)-хиноксалинона с оксихлоридом фосфора или, альтернативно, с тионилхлоридом и N,N-диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как, например, толуол. Промежуточное соединение формулы (IV) также можно получить путем взаимодействия 7-бром-2-(1 Н-пиразол-4-ил)хиноксалина с промежуточным соединением W10-R1, где W10 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные. Промежуточное соединение формулы (IV), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу, можно получить в соответствии с таким же протоколом, но в котором 7-бром-2-(1 Н-пиразол-4 ил)хиноксалин подвергают взаимодействию с промежуточным соединением W10-R1-P, где Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -С(=O)-O-C(CH3)3. Промежуточное соединение формулы (IV) затем подвергают дальнейшему взаимодействию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,ацетат палладия(II), подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир и вода с получением промежуточного соединения формулы (VI). Указанное промежуточное соединение формулы (VI) затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы(VII), где W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, и где Rx и Ry представляют собой C1-4 алкил и Rz представляют собой C1-4 алкил или фенил, например Rx и Ry представляют собой CH3 и Rz представляет собой С(CH3)3 или фенил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, на- 13023222 пример, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид с получением промежуточного соединения формулы (VIII). Промежуточные соединения формулы (VIII) или промежуточные соединения формулы(VIII'), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу, также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) или промежуточного соединения формулы (IV),где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу, с промежуточным соединением формулы-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан. Промежуточные соединения формулы (VIII) можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой -С 1-6 алкил-OH,при этом указанные соединения представлены формулой (I-а), или соединения формулы (I-а), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу, путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Реакцию такого типа также можно осуществить в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан. Альтернативно, промежуточное соединение формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII'), где W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего основания,такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например,N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы(XXV), которое затем можно подвергнуть процедуре удаления защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или изопропанол, с получением соединения формулы (I-а). Соединения формулы (I-a) или соединения формулы (I-а), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу, можно подвергнуть взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как,например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или N,N-диметил-4-аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (IX) (мезилатное производное) или промежуточного соединения формулы (IX') (хлоридное производное) или промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу. Промежуточные соединения формулы (IX) или (IX') затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (X) с получением соединения формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой NR10R11, при этом указанные соединения представлены формулой (I-b), или соединений формулы (I-b), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу. Эту реакцию можно осуществить необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K2CO3, Na2CO3 или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан,N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон, подходящего спирта, например 1-бутанола и подобных. Реакцию такого типа также можно осуществить с подходящей солью промежуточного соединения формулы (X), например HCl солью промежуточного соединения формулы (X), или можно осуществить в присутствии йодида калия. Таким путем могут быть получены соединения, где R3 представляет собой йодо-С 1-6 алкил. Соединения формулы (I-b), где R1 заместитель содержит подходящую защитную группу можно преобразовать в соединение формулы (I-b) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточные соединения формулы (IX) также можно подвергнуть взаимодействию с подходящим азотсодержащим кольцом, охватываемым определением R9, при этом указанное кольцо представлено формулой (XXI) или подходящей солью промежуточного соединения формулы (XXI), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон или спирт, например 1-бутанол, необязательно, в присутствии йодида калия или подходящего основания, такого как,например, Na2CO3, K2CO3 или триэтиламин, с получением соединения формулы (I-d). Промежуточные соединения формулы (IX) также могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (Ха), где Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -С(=O)-О-С(CH3)3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя,такого как, например, диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXX),которое можно подвргнуть процедуре удаления защиты для получения соединения формулы (I-b-1) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XXX) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-С 1-6 алкил-NR10P, где W6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, илиN,N-диметилацетамида. Альтернативно, соединения формулы (1-d) или (1-b-1) также можно получить путем взаимодействия, соответственно, промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6 алкил-N-цикл или W6-C1-6 алкил-NHR10, где W6 имеет значение, определенное выше. Промежуточные соединения формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с W6-R3a, где W6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, или -O-S(=O)2-CH3, и R3a представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, такой как,например, -CH2-С 3 Н 5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия илиCs2CO3,и подходящего растворителя,такого как,например,N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (I-c). Таким образом, соединения формулы (I-c), где R3 представляет собой -S(=O)2-N(CH3)2, также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с диметилсульфамоилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например,N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I-c), где R3a представляет собой -CH2-С(ОН)(R')(R"), где R' представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил и R" представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4 алкил, при этом указанные соединения представлены формулой (I-c-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы(XXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs2CO3 или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид, ацетонитрил или вода. Промежуточные соединения формулы (IV) также могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего основания, такого как, например,трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[1,1-дифенилфосфин] или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (I-c). Соединения формулы (I-b), где R11 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой амино, которые представлены формулой (I-b-2), также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1 А. Схема 1 АN-(3-бромпропил)фталимидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXVI), которое можно преобразовать в соединение формулы (I-b-2) путем взаимодействия с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол. Соединения формулы (I-b), где R1 представляет собой водород, и указанные соединения представлены формулой (I-b-3), можно получить в соответствии со схемой реакций 1 А 1. Схема 1 А 1 На схеме 1 А 1 промежуточное соединение формулы (I-а-1) подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (IX-1), где R" представляет собой -O-S(=O)2-CH3, которое преобразовывают в соединение фор- 15023222 мулы (I-b-3) путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Считается, что специалист в данной области должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить, в каких условиях и для каких определений R1a в реакциях схемы 1 А и схемы 1A1 защитная группа может быть подходящей для реакций, которые нужно осуществить. Например, гидроксильную группу, охватываемую определением R1a, можно защитить при помощи трет-бутилдиметилсилильной группы; NH группу, охватываемую определением R1a, можно защитить при помощи -С(=О)-О-С(CH3)3 группы. Считается, что специалист в данной области также должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить подходящие реакции удаления защиты. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой необязательно замещенный C2-6 алкинил и указанные соединения представлены формулой (I-k), можно получить в соответствии со схемой реакций 1 В. Схема 1 В На схеме 1 В промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы W11-R3b, где R3b представляет собой необязательно замещенный С 2-6 алкинил и W11 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор,или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение W11-R3b, гдеW11 представляет собой -O-S(=O)2-CH3, можно получить путем взаимодействия соответствующего спиртового производного с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например,дихлорметан. Соединения формулы (I-k), где R3b представляет собой С 2-6 алкинил, замещенный гидроксилом и указанные соединения представлены формулой (I-k-1), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1 С. Схема 1 С На схеме 1 С промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например,NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'), которое преобразовывают в соединение формулы (I-k-1) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I-k), где R3b представляет собой С 2-6 алкинил и указанные соединения представлены формулой (I-k-2), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1D. На схеме 1D соединение формулы (I-k-2) получают, подвергая промежуточное соединение формулы (XXXXII) процедуре удаления защиты в присутствии подходящего основания, такого как, например,K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и подобные. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с W13-C2-6 алкинил-Si(CH3)3 в присутствии подходящего основания,такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой этил, замещенный группой-P(=O)(OC1-6 алкил)2, и указанные соединения представлены формулой (I-1) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1E. Схема 1E На схеме 1E промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с ди(C1-6 алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (I-1). Промежуточные соединения формулы (VI) также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 2. На схеме 2 промежуточное соединение формулы (XII) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI), где W1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0),подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир и вода. Промежуточное соединение формулы (XII) подвергают гидрированию на следующей стадии с получением промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Никель, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или тетрагидрофуран, или их смеси. Промежуточные соединения формулы (XIII) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с NH4OH в присутствии Cu20. На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы(XIV), где W5 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир или диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (VI). Эту реакцию также можно осуществить в присутствии Pd2(dba)3 в качестве катализатора, Xphos в качестве лиганда, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3,и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например бутанол. Промежуточные соединения формулы (IV), где R1 представляет собой водород, можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (IV), где R1 является отличным от водорода, при этом указанный R1 представлен как R1',путем взаимодействия с W14-R1', где W14 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как,например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточные соединения формулы (VI), альтернативно, также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 3. На схеме 3 промежуточное соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир, с получением промежуточного соединения формулы (XVI). На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с P(=O)Cl3 или хлорсукцинимидом, необязательно в присутствии растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XVII), которое преобразовывают в промежуточное соединение формулы (VI) путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего основания,такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, необязательно в присутствии подходящего лиганда, такого как,например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и подходящего растворителя, такого как,например, этиленгликоль-диметиловый эфир. В описанной выше реакции промежуточное соединение формулы (III) можно подвергнуть взаимодействию в его защищенной форме, такой как, например Полученное защищенное промежуточное соединение формулы (VI) можно преобразовать в-С 1-6 алкил-OH с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например,триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с ди-трет-бутил-иминокарбоксилатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием с подходящей кислотой, такой как,например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан. Промежуточные соединения формулы (VIII), альтернативно, также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 4. На схеме 4 промежуточное соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XVIII). Промежуточное соединение формулы (XVIII) затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, подходящего основания, такого как, например,K3PO4, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или S-Phos, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода или их смеси. Промежуточные соединения формулы (VIII') можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 4 А. Схема 4 А На схеме 4 А промежуточное соединение формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол. Промежуточные соединения формулы (VIII') можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию в соответствии со следующей схемой реакций 4 В. На схеме 4 В промежуточные соединения формулы (VIII'), где R1 представляет собой водород, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (VIII'-а), можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (VIII'), где R1 представляет собой галоген-C1-6 алкил, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (VIII'-b), путем взаимодействия с W12-C1-6 алкилгалогеном, где W12 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген,например хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Указанные промежуточные соединения формулы (VIII'-b) можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (VIII'-с), где R1 представляет собой необязательно замещенный R6, путем взаимодействия с необязательно замещенным R6 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Когда в промежуточном соединении формулы (VIII'-с) R6 содержит гидроксильную группу, как в промежуточном соединении формулы (VIII'-с-1), тогда указанную гидроксильную группу можно защитить при помощи подходящей защитной группы Р, такой как, например,-О-C(=O)-C1-6 алкил, путем взаимодействия с С 1-6 алкил-C(=O)-W12 в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'-с-2), которое можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (XXXIX) путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXIX) можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (ХХХХ) путем взаимодействия с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, которое можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (XXXXI) путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (X) в подходящем растворителе, таком как,например, ацетонитрил. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXI) затем можно подвергнуть процедуре удаления защиты с получением соединения формулы (I-b-4) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например метанол и подобные. Промежуточные соединения формулы (VIII1) также можно подвергнуть взаимодействию с получением соединений по настоящему изобретению в соответствии со схемами реакций, как представлено на схеме 1. Считается, что специалист в данной области должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить, в каких условиях и для каких определений R1a защитная группа может быть подходящей для реакций, которые нужно осуществить. Например, гидроксильную группу, охватываемую определениемR1a, можно защитить при помощи трет-бутилдиметилсилильной группы; NH группу, охватываемую определением R1a, можно защитить при помощи -C(=O)-O-C(CH3)3 группы. Считается, что специалист в данной области также должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить подходящие реакции удаления защиты.- 21023222 Соединения формулы (I), где R3 представляет собой необязательно замещенный С 1-6 алкил, и указанные соединения представлены формулой (I-c), также можно получить в соответствии с представленной схемой реакций 5. Схема 5 На схеме 5 промежуточное соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с W6-R3a, гдеW6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, и R3a представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, такой как, например,-CH2-С 3 Н 5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XIX). На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенил)фосфинпалладий или Pd2(dba)3(трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0, подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино 2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир, или диоксан, или вода. Соединения формулы (I-c), альтернативно, также можно получить в соответствии с представленной схемой реакций 6. Схема 6 На схеме 6 промежуточное соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с R3a-NH2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), подходящего основания,такого как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего лиганда, такого как, например,1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], с получением промежуточного соединения формулы (XX), которое подвергают взаимодействию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II) или Pd2(dba)3 (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропил-бифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный 5-амино-1,3,4 оксадиазолилом, можно получить в соответствии с представленной схемой реакций 7. На схеме 7 соединение формулы (I-h) подвергают взаимодействию с NH2-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XXXI), которые затем подвергают взаимодействию на следующей стадии сW8-CN, где W8 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный 3,3-диметилморфолином, можно получить в соответствии с представленной схемой реакций 7 А. Схема 7 А На схеме 7 А соединение формулы (I-j") подвергают взаимодействию с 2-амино-2-метил-1 пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXXII), в котором NH2 группа защищена подходящей защитной группой Р, такой как, например, -С(=O)-O-C(CH3)3, путем взаимодействия, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIII). На следующей стадии указанное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания,такого как, например, триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIV), которое преобразовывают в промежуточное соединение формулы (XXXV) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя,такого как, например, дихлорметан. Промежуточное соединение формулы (XXXV) преобразовывают в соединение формулы (I-j') путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например,N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Как было показано выше, соединения формулы (I) или некоторые из описанных выше промежуточных соединений можно получить, подвергая соответствующие защищенные соединения процедуре удаления защиты. Другие реакции введения-удаления защиты показаны на схеме реакций 8. На схеме 8 соединения формулы (I), где R1 представляет собой гидрокси-C1-6 алкил, и указанные соединения представлены формулой (1-e) можно получить, подвергая промежуточное соединение формулы (XXVI) процедуре удаления защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего агента десилилирования, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол, или тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XXVI) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, и указанные соединения представлены формулой(I-f), с промежуточным соединением формулы (XXIV), где W9 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, и Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -O-Si (CH3)2(С(CH3)3) или в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой -C(=O)-R6, где 6R представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо, связанное с С(=O) группой через атом азота,и указанные соединения представлены формулой (I-g), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящих агентов пептидного связывания,таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl. Промежуточные соединения формулы (XXIX) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVIII) с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или вода. Промежуточные соединения формулы (XXVIII) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-f) с промежуточным соединением формулы (XXVII), где W9 имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как,- 24023222 например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I-i) можно получить, исходя из промежуточного соединения формулы(XXIX), путем взаимодействия с NHR4R5 в присутствии подходящих агентов пептидного связывания,таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Последующие реакции введения-удаления защиты также можно использовать, как показано ниже на схеме реакций 9. Схема 9 На схеме 9 применимы следующие реакционные условия: А: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид; В: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например,1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир; С: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например,1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир;F: в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт,например этанол;G: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Считается, что специалист в данной области должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить, в каких условиях и в какой части молекулы защитная группа может быть подходящей. Например, защитную группу на R1 заместителе или на группе пиразола, или защитная группа на R3 заместителе или на R2 заместителе, или сочетания указанных защитных групп. Также считается, что специалист в данной области способен определить наиболее подходящую защитную группу, такую как, например,или O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или -CH2-О-CH2CH2-О-CH3.C(=O)-O-C1-4 алкил или Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Эти дейтерированные соединения можно получить с использованием подходящих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (IV-a) может быть пре образовано в промежуточное соединение формулы (IV-b) путем взаимодействия с йодметаном-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы одно в другое с использованием известных из уровня техники реакций или преобразований функциональных групп. Например, соединения формулы (I), где R1 представляет собой тетрагидропиранил можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусной кислот, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан, или спирт, например метанол, изопропанол и подобные. Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой моногалогеналкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6 алкил, замещенный кольцевой группой, определенной выше в настоящем описании для промежуточного соединения формулы (XXI) и связанной с С 1-6 алкильной группой посредством атома азота, путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (XXI), необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K2CO3 или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон. Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6 алкил-OH, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6 алкил-F, путем взаимодействия с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан,и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Подобным образом,соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6 алкил, замещенный группой R6 или R9,где указанный R6 или R9 замещен группой ОН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6 алкил, замещенный группой R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен группой F, путем взаимодействия с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6 алкил, замещенный группой R6 или 9-NH-S(=O)2-C1-6 алкилом, путем взаимодействия с Cl-S(=O)2-С 1-6 алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например,дихлорметан. Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6 алкил, замещенный группой NR4R5 или NR10R11, путем взаимодействия с NHR4R5 или NHR10R11, либо с использованием такого амино в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например,K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидинон.- 26023222 Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 представляет собой полигалоген-C1-6 алкил или полигидрокси-C1-6 алкил или C1-6 алкил или -S(=O)2-NR14R15 или -S(=O)2-С 1-6 алкил, путем взаимодействия с полигалоген-C1-6 алкил-W или полигидрокси-C1-6 алкил-W или С 1-6 алкил-W или W-S(=O)2-NR14R15 или W-S(=O)2-C1-6 алкил, где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3 или триэтиламин или 4-диметиламино-пиридин или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил или дихлорметан. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 представляет собой C1-6 алкил-OH, путем взаимодействия с W-C1-6 алкил-O-Si(CH3)2(С(CH3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например,N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, замещенный -S(=O)2-С 1-6 алкилом,путем взаимодействия с C1-6 алкил-винилсульфоном в присутствии подходящего основания, такого как,например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол,или путем взаимодействия с С 1-6 алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего агента депротонирования, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например,диметилформамид. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 представляет собой -CH2-CHOH-CH2 путем взаимодействия с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворитепредставляет собой подходящее азотсодерля, такого как, например, N,N-диметилформамид, где жащее кольцо, охватываемое определением R6. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой R6, где указанный R6 замещен группой -С(=О)-O-C1-6 алкил или -S(=O)2-NR14R15, или где R3 представляет собой(I), где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой R6, где указанный R6 представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен группой -CH2-OH, или где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой R9, где указанный R9 представляет собой кольцевую группу,включающую атом азота, который замещен группой -CH2-OH, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R6 или R9 является незамещенным, путем взаимодействия с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой R6, или R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой R9, где указанный R6 или указанный R9 является незамещенным, можно преобразовать в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещен C1-6 алкилом, путем взаимодействия с W-C1-6 алкилом, где W имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя,такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой гидрокси-C1-6 алкил, можно преобразовать в соответствующее карбонильное соединение путем взаимодействия с периодинаном dess-Martin в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой R6, или R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой R9, где указанный R6 или указанный R9 замещенR9 замещен группой C1-6 алкил-CN, путем взаимодействия с цианидом натрия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанол. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой R6, где указанный R6 является незамещенным, или где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой R9, где указанный R9 является незамещенным, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R6 или R9 замещен группой -CH3 или -CH(CH3)2, путем взаимодействия с формальдегидом или ацетоном иNaBH3CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт,например метанол. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6 заместитель, замещенный группой ОН, или где R3 содержит R9 заместитель, замещенный группой ОН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R6 или R9 заместитель замещен группой C1-6 алкилокси, путем взаимодействия с W-C1-6 алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6 заместитель, заме- 27023222 щенный группой C1-6 алкилокси, или где R3 содержит R9 заместитель, замещенный группойC1-6 алкилокси, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R6 или R9 заместитель замещен группой -OH, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6 заместитель, замещенный галогеном, или где R3 содержит R9 заместитель, замещенный галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R6 или R9 заместитель замещен группой -NR14R15, путем взаимодействия с NHR14R15 в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метилпирролидинон. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой-C(=O)-NHCH3 или -C(=O)NR10R11, путем взаимодействия с NH(Si(CH3)3)2 или MeNH3+Cl- или NHR10R11 в присутствии подходящих агентов пептидного связывания,таких как,например,1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания,такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой -С(=O)-O-C1-6 алкил, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный 2-имидазолилом, путем взаимодействия в атмосфере N2 с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан. Это соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный 2-имидазолилом, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой-С(=О)-NH-(CH2)2-NH2, путем взаимодействия с гидроксидом натрия. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой COOH, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой -С(=O)-N(CH3)(OCH3), путем взаимодействия с диметилгидроксиламином в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный 2 группами ОН, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящим растворителем, таким как, например, диоксан или вода. Эти соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой ОН и NR10R11, путем взаимодействия с NH2R10R11, необязательно в солевой форме, такой как, например, NHR10R11+Cl-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na2CO3 или триэтиламин или KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например 1-бутанол или этанол. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-3 алкил, замещенный группой-C(=O)-O-C1-6 алкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-3 алкил, замещенный группой -С(CH3)2-OH, путем взаимодействия с йодметаном и Mg порошком в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой С 1-5 алкил, замещенный группой -С(=О)-О-С 1-6 алкил,можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой -OH, путем взаимодействия с LiAlH4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой С 1-5 алкил, замещенный группой -OH, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-5 алкил, замещенный группой-NH-C(=O)-R6 или группой -NH-C(=O)-С 1-6 алкил или группой -NH-C(=O)-полигидрокси-C1-6 алкил или- 28023222 группой -NH-C(=O)-полигалоген-C1-6 алкил или группой -NH-C(=O)-полигидроксиполигалоген-C1-6 алкил,путем взаимодействия с соответствующим COOH аналогом, например R6-COOH илиCF3-С(CH3)(ОН)-COOH и подобным, в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой NH2, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой NH-C(=O)-CF3, путем взаимодействия с трифторуксусным ангидридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой NH2, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой-NH-полигалоген-C1-6 алкил, например -NH-CH2-CH2-F, путем взаимодействия с полигалоген-C1-6 алкилW, где W определен выше, например, йод-2-фторэтан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой циано, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный тетразолилом, путем взаимодействия с азидом натрия и NH+Cl- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-СCH, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой путем взаимодействия с этилазидоацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-СCH, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой путем взаимодействия с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO4 и L аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Соединения формулы (I), где R3 представляют собой С 2-6 алкинил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C2-6 алкинил, замещенный группой R9, путем взаимодействия с W-R9, где W имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как,например, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, подходящего сокатализатора, так как CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например,диметилсульфоксид. Соединения формулы (I), где R3 включает R9, замещенный галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 включает R9, замещенный группой -NR14R15, путем взаимодействия сNHR14R15 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Соединения формулы (I), где R3 включает C2-6 алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), где R3 включает C2-6 алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как,например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат. Соединения формулы (I), где R3 включает C2-6 алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), где R3 включает C2-6 алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой-P(=O)(OC1-6 алкил)2, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой -P(=O)(OH)2, путем взаимодействия с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Соединения формулы (I), где R9 заместитель замещен группой =O, можно преобразовать в соответствующий восстановленный R9 заместитель путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 включает -NHR10, можно преобразовать в соединение формулы (I),где R3 включает -NR10-(С=O) -необязательно замещенный С 1-6 алкил, путем взаимодействия с соответствующим соединением W-(C=O)-необязательно замещенный C1-6 алкил, где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как,например, ацетонитрил. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный группой NR10(бензил),можно преобразовать в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный группой NHR10, путем взаимодействия с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.