2-амино-7,8-дигидро-6н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оны, способ их получения, способ терапии с их помощью, компонент композиции, композиция и лекарственное средство на их основе, 2,4-диоксо­пиперидиновые соединения для их получения

2-АМИНО-7,8-ДИГИДРО-6 Н-ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-5-ОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ТЕРАПИИ С ИХ ПОМОЩЬЮ, КОМПОНЕНТ КОМПОЗИЦИИ, КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ,2,4-ДИОКСОПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Предлагаются 2-амино-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оны, их стереоизомеры,таутомеры и фармацевтически приемлемые соли; композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и один или больше 2-амино-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5 оновых соединений, самостоятельно или совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом. Раскрываются также способы применения 2-амино-7,8-дигидро-6Hпиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновых соединений, самостоятельно или совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, для профилактики или лечения вирусных,аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. 016152 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновным соединениям, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям; композициям новых соединений либо самостоятельно, либо совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и с фармацевтически приемлемым носителем; а также способам применения новых соединений, самостоятельно или совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, для профилактики или лечения вирусных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и связанных с пролиферацией клеток. Сведения о предшествующем уровне техники Тепловой шок, или стресс резко повышает в клетке производство высококонсервативных шапероновых (chaperone) белков некоторых классов, обычно называемых белками теплового шока (HSP - от англ. heat-shock proteins). Эти шапероны, включая члены семейства HSP60, HSP70 и HSP90, представляют собой АТФ-зависимые молекулы (АТФ - аденозинтрифосфат), облегчающие/обеспечивающие правильное свертывание (син. - фолдинг, от англ. - folding) белка-клиента (т.е. белка, который для поддержания своей активности и стабильности должен взаимодействовать с шаперонами), не допускающие неспецифической агрегации и поддерживающие молекулу белка в активной конформации. Семейство HSP90, состоящее из HSP90 и , Grp94 и TRAP-1, представляет собой один из наиболее распространенных клеточных белков, составляющий в нормальных условиях от 1 до 2% общего белкового содержания клетки. Среди клеточных шаперонов HSP90 уникален в том, что он требуется не для общего котрансляционного фолдинга белков, а только для фолдинга уникальной группы клеточных белков, многие из которых представляют собой ключевые сигнальные молекулы, критично важные для роста, дифференцировки и апоптоза клеток. На данный момент установлена связь с HSP90 уже более чем у 100 белков, и этот список быстро увеличивается. Кристаллографические исследования показали наличие необычной щели связывания АТФ низкого сродства в N-концевом домене, высококонсервативной для четырех членов семейства HSP90. Связывание и гидролиз АТФ играют важную роль в регуляции функций шаперонов. Перекрытие АТФсвязывающего сайта ансамициновыми антибиотиками гелданамицином (GM) и гербимицином А (HA), а также структурно неродственным им метаболитом грибков радициколом ингибирует собственную АТФазную активность HSP90 и блокирует АТФ/АДФ-регулируемые циклы (АДФ - аденозиндифосфат) ассоциации/диссоциации между HSP90 и белками-клиентами. Соответственно, конкурентные по АТФ-сайту ингибиторы HSP90 индуцируют дестабилизацию белков-клиентов и в конце концов их убиквитинзависимое разрушение.HSP90 привлек к себе огромный интерес в качестве новой противораковой мишени, после того как выяснилось, что многие его клиенты являются, фактически, онкобелками, которые в раковых клетках часто сверхэкспрессируются, мутируют или конститутивно активны. К числу таких белков относятся хорошо известные противораковые мишени, такие как рецепторные тирозиновые киназы (HER-2/neu,рецептор фактора роста эпидермиса EGFR, Met и рецептор инсулиноподобного фактора роста-1(Flt3, v-Src), химерные онкопротеины (Bcr-Abl, NPM-ALK), регуляторы клеточного цикла (CDK4 иCDK6), факторы транскрипции (эстрогеновые и андрогеновые рецепторы ER и AR, индуцируемые гипоксией фактор HIF-1) и регуляторы апоптоза (сурвивин и Apaf-1). Следует отметить, что белкиклиенты HSP90 функционально участвуют в развитии всех шести характерных признаков рака, включающих (примеры соответствующих белков-клиентов HSP90 даны в скобках) (1) самодостаточность сигналов роста (ErbB2, Raf-1), (2) нечувствительность к сигналам подавления роста (Plk, Myt1), (3) избежание апоптоза (Akt, RIP), (4) неограниченный потенциал репликации (hTERT), (5) усиленные ангиогенез (HIF-1, FAK) и (6) инвазию и метастазирование (Met). Ассоциация с HSP90 приводит к тому, что эти иначе нестабильные онкобелки начинают правильно функционировать в разнообразных сигнальных путях, которые важны для поддержания нерегулируемого роста и угрожающего фенотипа опухолей. Инактивация HSP90 конкурирующими по АТФ-сайту ингибиторами индуцирует одновременное удаление большого количества онкобелков и вызовет параллельное ингибирование различных онкогенных сигнальных путей. Таким образом, нарушив работу только одного фермента HSP90, его ингибитор уникальным образом обеспечивает совместную атаку на несколько этапов онкогенеза и блокирует все шесть характерных свойств рака. В зависимости от клеточного контекста ингибиторы HSP90 эффективно вызывают остановку роста, дифференцировку и апоптоз раковых клеток in vitro и in vivo. Кроме того, в результате онкогенной трансформации (например, накопления мутировавшего белка) и клеточного стресса (например, низкого рН или недостатка питательных веществ) сам HSP90 сверхэкспрессирован в раковых клетках (приблизительно в 2-20 раз). Показано, что сверхэкспрессия HSP90 коррелирует с плохим прогнозом рака молочной железы. Раковые клетки легко приспосабливаются к неблагоприятному микроокружению, они могут приобрести лекарственную устойчивость, что отчасти вызвано свойственной им генетической нестабильностью и пластичностью. Более того, большинство форм рака полигенны и несут в себе большое количест-1 016152 во сигнальных нарушений. HSP90 может оказаться ключевым компонентом механизма, позволяющего определенным раковым клеткам избегать смерти при апоптозе, а также приводящего в действие альтернативные или перекрестные сигнальные пути, дающие возможность выработать устойчивость к специфическим видам лекарственной терапии. Соответственно, ингибирование HSP90 может одновременно нарушить работу множества онкогенных сигнальных путей и, тем самым, оказаться эффективным методом лечения разнообразных видов опухолей, трудно поддающихся терапии 20-23. Эти виды рака включают, например, рак молочной железы 1, яичников 2, простаты 3, хронический миелоцитарный лейкоз(ХМЛ)4, меланому 5, желудочно-кишечные стромальные опухоли 6, базофильный лейкоз 7, опухоль яичка 7,острый миелобластный лейкоз 8, 9, опухоль желудка 10, легких 11, головы и шеи 12, глиобластому 13, рак толстой кишки 14, щитовидной железы 15, желудка, печени, множественную миелому 16, рак почек 17 и лимфому 18,19. Помимо рака, ингибиторы HSP90 могут также применяться для лечения неонкологических заболеваний, при которых пораженные клетки характеризуются повышенной экспрессией и использованиемHSP90. Такие болезни включают, но не ограничиваются, вирусные заболевания, вызванные вирусом гепатита В (HBV), гепатита С (HCV) и простого вируса герпеса типа 1 (HSV-1), а также аутоиммунные заболевания, включая такие, которые опосредованы постоянной активацией лимфоцитов. Во всех этих случаях повышенная активность HSP либо облегчает сборку и репликацию вирусных частиц, либо обеспечивает нарушенную трансдукцию сигнала в неправильно активированных лимфоцитах. Более того,показано, что ингибиторы HSP90 увеличивают активность других белков теплового шока, напримерHSP70, что может приводить к нейропротекции и кардиопротекции при ишемических повреждениях и повреждениях, вызванных агрегацией белков. Таким образом, ингибиторы HSP90 имеют терапевтический потенциал при лечении определенных расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистых заболеваний. Сущность изобретения В соответствии с одним аспектом изобретение относится к 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3d]пиримидин-5-оновым соединениям, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. 2-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства представляют собой ингибиторы HSP90, полезные при лечении вирусных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и связанных с пролиферацией клеток. В соответствии с одним аспектом 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения соответствуют формуле (I) а также стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам указанного соединения, гдеRa выбран из следующей группы:R выбран из следующей группы:(1) водород,(2) замещенный или незамещенный C1-C6-алкил,(3) C2-C6-алкенил,(4) замещенный или незамещенный арил,(5) замещенный или незамещенный гетероарил и(6) замещенный или незамещенный гетероциклил;Rb выбран из следующей группы:(1) замещенный или незамещенный арил,(2) замещенный или незамещенный гетероарил. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения клеточных пролиферативных заболеваний у людей или животных, нуждающихся в таком лечении, включающим введение указанному субъекту соединения формулы (I) в количестве, эффективном для снижения или профилактики у него пролиферации клеток. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения клеточных пролиферативных заболеваний у людей или животных, нуждающихся в таком лечении, включающим введение указанному субъекту соединения формулы (I) в количестве, эффективном для снижения или профилактики у него пролиферации клеток, совместно по меньшей мере с одним дополнительным агентом для лечения рака.-2 016152 В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к терапевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) совместно по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом для лечения рака, которые обычно используют в терапии этого заболевания. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам терапии состояний путем модулирования активности HSP90. В соответствии с некоторыми аспектами состояние представляет собой вирусное, аутоиммунное, сердечно-сосудистое заболевание, а также заболевание центральной нервной системы и связанное с пролиферацией клеток. В соответствии с одним аспектом изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения рака, такого как, например, рак легких или бронхов, простаты, яичка, молочной железы, поджелудочной железы, толстой кишки и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и проходящих внутри печени желчевыводящих путей, почек и мочеполовой системы; почечной лоханки; мочевого пузыря; тела и шейки матки; яичников; множественная миелома; рак пищевода; острый миелобластный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, лимфобластный лейкоз; лимфома; миелолейкоз; базофильный лейкоз; рак мозга, оральной полости и глотки, гортани, головы, шеи, глиобластома, рак тонкого кишечника, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО); опухоль желудка; лимфома, неходжкинская лимфома; меланома и аденома ворсинчатой части толстого кишечника. В соответствии с одним аспектом изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения вирусных заболеваний. Такие заболевания включают, например, вирусные заболевания, вызванные вирусом гепатита В (HBV), вирусом гепатита С (HCV), а также вирусом простого герпеса типа 1(HSV-1). В соответствии с одним аспектом изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения аутоиммунных заболеваний. В соответствии с некоторыми аспектами аутоиммунное заболевание опосредовано постоянной активацией лимфоцитов. В соответствии с одним аспектом изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний центральной нервной системы. Изобретение относится также к композициям, наборам, способам применения и способам получения соединений изобретения и родственных синтетических интермедиатов, как показано в подробном описании изобретения. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В соответствии с одним аспектом изобретение относится к 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3d]пиримидин-5-оновым соединениям, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. 2-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли представляют собой ингибиторы HSP90, полезные при лечении вирусных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и связанных с пролиферацией клеток. В соответствии с одним аспектом 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения соответствуют формуле (I) а также стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, гдеRa выбран из следующей группы:R выбран из следующей группы:(1) водород,(2) замещенный или незамещенный C1-C6-алкил,(3) C2-C6-алкенил,(4) замещенный или незамещенный арил,(5) замещенный или незамещенный гетероарил и(6) замещенный или незамещенный гетероциклил;Rb выбран из следующей группы:(1) замещенный или незамещенный арил,(2) замещенный или незамещенный гетероарил.-3 016152 В соответствии с другими аспектами изобретение относится к соединениям формулы (Ia) а также таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, где группы R, Ra иRb соответствуют ранее определенным для соединений формулы (I). В соответствии с некоторыми аспектами соединений формул (I) или (Ia) Ra представляет собой водород. В соответствии с другими аспектами Ra представляет собой C1-C6-алкил. В соответствии с некоторыми такими аспектами Ra представляет собой метил. В соответствии с некоторыми аспектами Rb представляет собой арил или гетероарил. В соответствии с некоторыми такими аспектами Rb выбран из группы, состоящей из следующих остатков: фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил, тиазолил и тиенил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. В соответствии с некоторыми аспектами изобретение относится к соединениям, где упомянутые выше группы Rb содержат заместители из числа замещенных или незамещенных арилов или гетероарилов. В соответствии с другими аспектами группы Rb содержат заместители из числа галогенов. В соответствии с другими аспектами группы Rb содержат заместитель фтор. В соответствии с другими аспектами группы Rb содержат заместители, выбранные из группы,включающей алкил, галоалкил, алкокси и галоалкокси. В соответствии с другими аспектами группы Rb содержат заместитель метил. В соответствии с другими аспектами группы Rb содержат заместитель метокси. В соответствии с другими аспектами Rb выбран из следующей группы: замещенный арил, замещенный гетероарил, где указанный арил и гетероарил выбраны из группы, состоящей из следующих остатков: пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил. В соответствии с некоторыми аспектами упомянутые группы содержат от одного до двух заместителей из числа гало, алкокси, алкил, амино, алкиламино, галоалкил и галоалкокси. В соответствии с другими аспектами R выбран из следующей группы: водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В соответствии с некоторыми такими аспектами R выбран из следующей группы: метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В соответствии с другими аспектами R выбран из следующей группы: водород, бензил, 1-(4 метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В соответствии с другими аспектами R представляет собой водород. В соответствии с другим аспектом 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения соответствуют формуле (II) а также стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, гдеRa выбран из следующей группы:R выбран из следующей группы:(1) водород,(2) замещенный или незамещенный C1-C6-алкил,(3) замещенный или незамещенный арил,(4) замещенный или незамещенный гетероарил, а также(5) замещенный или незамещенный гетероциклил,если n=1, то X соответствует С, Y в каждом положении независимо выбран из числа CQ1 и N, a Z выбран из числа CR2 и N, причем не более трех групп Y и Z соответствуют N, и если n=0, то X соответствует С или N, a Y в каждом положении независимо выбран из числа CQ1,-4 016152N, NQ2, О и S, причем не более четырех групп X и Y соответствуют N и NQ2 и не более одной группы Y соответствует S или О;Q1 в каждом положении независимо выбран из следующей группы:(1) водород,(2) галоген,(3) замещенный или незамещенный C1-C6-алкил,(4) замещенный или незамещенный C2-C6-алкенил,(5) замещенный или незамещенный C2-C6-алкинил,(6) замещенный или незамещенный C3-C7-циклоалкил,(7) замещенный или незамещенный C5-C7-циклоалкенил,(8) замещенный или незамещенный арил,(9) замещенный или незамещенный гетероарил,(10) замещенный или незамещенный гетероциклил,(11) замещенный или незамещенный амино,(12) -OR3 или -SR3,(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3 или -SO2N(R3)2,(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3 или -N(R3)SO2R3,(15) -CN, а такжеQ2 в каждом положении независимо выбран из следующей группы:(1) водород,(3) замещенный или незамещенный C1-C6-алкил,(4) замещенный или незамещенный C2-C6-алкенил,(5) замещенный или незамещенный C2-C6-алкинил,(6) замещенный или незамещенный C3-C7-циклоалкил,(7) замещенный или незамещенный C5-C7-циклоалкенил,(8) замещенный или незамещенный арил,(9) замещенный или незамещенный гетероарил и(10) замещенный или незамещенный гетероциклил;R2 в каждом положении независимо выбран из следующей группы:(1) водород,(2) галоген,(3) замещенный или незамещенный C1-C3-алкил иR3 в каждом положении независимо выбран из следующей группы:(1) водород,(2) замещенный или незамещенный C1-C6-алкил,(3) замещенный или незамещенный C2-C6-алкенил,(4) замещенный или незамещенный C2-C6-алкинил,(5) замещенный или незамещенный C3-C7-циклоалкил,(6) замещенный или незамещенный C5-C7-циклоалкенил,(7) замещенный или незамещенный арил,(8) замещенный или незамещенный гетероарил и(9) замещенный или незамещенный гетероциклил,причем если Ra соответствует амино, то X, Y, Z и n совместно не образуют фенил, 4-алкилфенил,4-алкоксифенил или 4-галофенил. В соответствии с другими аспектами 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения соответствуют формуле (IIa) а также таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, где Ra, R, X, Y, Z и n соответствуют ранее данному описанию для формулы (II). В соответствии с некоторыми аспектами, если n=0, то X соответствует С, a Y, соседний с X, отличается от О. В соответствии с некоторыми аспектами соединений формул (II) и (IIa) Ra представляет собой водород.-5 016152 В соответствии с другими аспектами Ra представляет собой C1-C6-алкил. В соответствии с некоторыми такими аспектами Ra представляет собой метил. Для соединений формул (I), (Ia), (II) или (IIa) примеры замещенных алкильных групп включают арилалкильную, гетероарилалкильную, циклоалкилалкильную, гетероциклилалкильную, аминоалкильную, алкиламиноалкильную, диалкиламиноалкильную и сульфонамидоалкильную группы. Примеры арильных групп включают фенильные группы. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, фуранил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В соответствии с одним аспектом одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков: замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный пиридил, замещенный и незамещенный пиримидинил, замещенный и незамещенный пиразинил, замещенный и незамещенный индолил, замещенный и незамещенный тиазолил, а также замещенный и незамещенный тиенил. В соответствии с одним аспектом одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков: пиперидинил, морфолинил, пирролидинонил и бензиламино. В соответствии с одним аспектом одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков: циклогексил и циклопентил. В соответствии с одним аспектом одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков: циклогексенил и циклопентенил. В соответствии с одним аспектом одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков: замещенный арил, замещенный гетероциклил, замещенный гетероарил, замещенный C3-C7-циклоалкил, а также замещенный C5-C7-циклоалкенил, где указанные арил, гетероциклил, гетероарил, C3-C7 циклоалкил и C5-C7-циклоалкенил выбраны из следующей группы: пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол,фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, морфолино, пиперидинил, пирролидинил, тиенил, циклогексил, циклопентил, циклогексенил и циклопентенил. В соответствии с некоторыми аспектами упомянутые группы содержат один или больше заместителей из числа гало, алкокси,алкил, амино, алкиламино, галоалкил и галоалкокси. В соответствии с одним аспектом одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков: замещенный и незамещенный пиридил, замещенный и незамещенный пиразинил, замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный изохинолинил, замещенный и незамещенный пиримидинил,замещенный и незамещенный пиразолил, а также замещенный и незамещенный фуранил. В соответствии с некоторыми аспектами упомянутые группы содержат один или два заместителя из числа гало, алкокси,алкил, амино, алкиламино, галоалкил и галоалкокси. В соответствии с другими аспектами одна из групп Q1 или Q2 выбрана из следующих остатков:(2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил,1-метил-1H-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторофенил,2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторофенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил,2,5-дифторофенил, 2,6-дифторофенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил,2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлоро-4-метоксипиримидин-5-ил,2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил, 2-хлорофенил, 2-хлоропиридин-3-ил, 2-хлоропиридин-4-ил,2-дифторо-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фторо-3-метоксифенил,2-фторо-3-метилфенил, 2-фторо-4-метилфенил, 2-фторо-5-метоксифенил, 2-фторо-5-метилфенил,2-фторофенил, 2-фторопиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил,2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторометилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил,2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил,2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил,2-трифторометоксифенил, 2-трифторометоксифенил, 3,4-диметоксифенил,3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил,3-бромофенил, 3-хлоропиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил,3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фторо-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторофенил,3-фторопиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил,3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3 Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил,3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторометоксифенил, 3-трифторометилфенил,4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторопиримидин-2-ил, 4-хлоро-2,5-диметоксифенил,4-хлоро-2-фторофенил, 4-хлоро-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлоропиридин-3-ил,4-дифторо-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторопиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил,4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1 Н-пиразол-3-ил, 4-фторо-2-метоксифенил,4-фторо-2-метилфенил, 4-фторофенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил,4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил,4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил,5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил,5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлоро-4-метоксипиримидин-2-ил,-6 016152 5-хлоро-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторо-2-метоксифенил,5-фторо-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фторо-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторопиридин-2-ил,5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторометилпиримидин-2-ил,6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлоропиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил,6-фторопиридин-2-ил, 6-фторопиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил,6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил,6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил,6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифтороэтокси)пиразин-2-ил, а также 6-трифторометилпиридин-2-ил. В соответствии с одним аспектом Q1 представляет собой гало. В соответствии с одним аспектом Q1 представляет собой алкил. В соответствии с некоторыми аспектами Q1 представляет собой метил. В соответствии с одним аспектом остаток R2 выбран из числа водорода и фторо. В соответствии с некоторыми аспектами R2 представляет собой фторо. В соответствии с одним аспектом остаток R2 выбран из числа алкилов. В соответствии с некоторыми аспектами R2 представляет собой метил. В соответствии с одним аспектом остаток R2 выбран из числа алкоксигрупп. В соответствии с некоторыми аспектами R2 представляет собой метокси. В соответствии с одним аспектом Q1 представляет собой OR3. В соответствии с одним аспектом остаток R3 выбран из следующей группы: метил, этил, изопропил,циклопентил и циклогексил. В соответствии с одним аспектом остаток R3 выбран из следующей группы: замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный тиазолил, замещенный и незамещенный пиридил, замещенный и незамещенный пиразинил, а также замещенный и незамещенный пиримидинил. В соответствии с одним аспектом остаток R3 выбран из следующей группы: 2-аминоэтил,2-пиперидинилэтил, 2-пиперазинилэтил, 2-морфолинилэтил и 2-(N-метилпиперазинил)этил. В соответствии с некоторыми аспектами остаток R выбран из следующей группы: водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В соответствии с некоторыми такими аспектами R выбран из следующей группы: метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В соответствии с другими аспектами R выбран из следующей группы: водород, бензил,1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединениям формулы (III) а также стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, гдеRa выбран из следующей группы:R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой водород, алкил, алкокси или гало; каждый из остатков R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из следующей группы: водород, алкил, алкокси, гало, замещенный или незамещенный арил, а также замещенный или незамещенный гетероарил; либо стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения.-7 016152 В соответствии с некоторыми аспектами изобретение относится к соединениям формулы (IIIa) а также таутомерам и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, где группы Ra, R4,R5, R6, R7, R8 и R9 соответствуют определенным ранее для соединений формулы (III). В соответствии с некоторыми аспектами Ra представляет собой водород. В соответствии с некоторыми аспектами Ra представляет собой замещенный или незамещенныйC1-C6-алкил. В соответствии с некоторыми такими аспектами Ra представляет собой метил. В соответствии с некоторыми аспектами изобретения R4 выбран из следующей группы: водород,бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В соответствии с другими аспектами R выбран из следующей группы: метил, этил, аллил,3-метилбутил и изобутил. В соответствии с некоторыми аспектами R5 представляет собой водород или фторо. В соответствии с некоторыми аспектами R5 представляет собой фторо. В соответствии с некоторыми аспектами R5 представляет собой метил или метокси. В соответствии с некоторыми аспектами каждая из групп R7, R8 и R9 представляет собой водород. В соответствии с некоторыми аспектами R6 представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы: гало, алкокси, алкил, амино,алкиламино, галоалкил и галоалкокси. В соответствии с некоторыми аспектами остаток R6 выбран из группы, содержащей только замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанный арил и гетероарил выбраны из следующей группы: фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В соответствии с некоторыми аспектами упомянутые выше группы могут содержать один или два заместителя из числа гало, алкокси, алкил, амино, алкиламино, галоалкил и галоалкокси. В соответствии с другими аспектами R6 выбран из следующей группы:(2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил,2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторофенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторофенил,2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторофенил, 2,6-дифторофенил,2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил,2-хлоро-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил, 2-хлорофенил,2-хлоропиридин-3-ил, 2-хлоропиридин-4-ил, 2-дифторо-3-метоксифенил, 2-этилфенил,2-этокситиазол-4-ил, 2-фторо-3-метоксифенил, 2-фторо-3-метилфенил, 2-фторо-4-метилфенил,2-фторо-5-метоксифенил, 2-фторо-5-метилфенил, 2-фторофенил, 2-фторопиридин-3-ил,2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил,2-метокси-5-трифторометилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил,2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил,2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил,2-трифторометоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил,3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромофенил,3-хлоропиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил,3-этинилфенил, 3-фторо-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторофенил, 3-фторопиразин-2-ил,3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил,3-метил-3 Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил,3-трифторометоксифенил, 3-трифторометилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил,4-амино-5-фторопиримидин-2-ил, 4-хлоро-2,5-диметоксифенил, 4-хлоро-2-фторофенил,4-хлоро-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлоропиридин-3-ил, 4-дифторо-2-метилфенил,4-этокси-5-фторопиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил,4-этил-1 Н-пиразол-3-ил, 4-фторо-2-метоксифенил, 4-фторо-2-метилфенил, 4-фторофенил,4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил,4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил,-8 016152 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил,5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил,5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлоро-4-метоксипиримидин-2-ил,5-хлоро-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил,5-фторо-2-метоксифенил, 5-фторо-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фторо-6-метоксипиразин-2-ил,5-фторопиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил,5-трифторометилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлоропиразин-2-ил,6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторопиридин-2-ил, 6-фторопиридин-3-ил,6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил,6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил,6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифтороэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторометилпиридин-2-ил. В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы или стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам указанных соединений, гдеR4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой водород или гало;R6a выбран из следующей группы: гало, замещенный или незамещенный арил, а также замещенный или незамещенный гетероарил. В соответствии с некоторыми аспектами настоящее изобретение относится к соединениям формулы или таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам указанных соединений, где группы R4, R5 и R6a соответствуют определенным ранее для соединений формулы (IV). В соответствии с некоторыми аспектами структуры соединений формул (IV) или (IVa) R4 выбран из следующей группы: водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2 морфолинопропил. В соответствии с другими аспектами R выбран из следующей группы: метил, этил, аллил,3-метилбутил и изобутил. В соответствии с некоторыми аспектами R5 представляет собой водород или фторо. В соответствии с некоторыми аспектами R5 представляет собой фторо. В соответствии с некоторыми аспектами R6a представляет собой арил или гетероарил, содержащий один или два заместителя из следующей группы: гало, алкокси, алкил, амино, алкиламино, галоалкил и галоалкокси. В соответствии с некоторыми аспектами R6a выбран из группы: замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбраны из следующей группы: фуранил, пирролил, фенил,пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В соответствии с некоторыми аспектами указанные выше группы содержат один или два заместителя из числа гало, алкокси, алкил, амино, алкиламино, галоалкил и галоалкокси.-9 016152 В соответствии с некоторыми аспектами R6a выбран из следующей группы:(2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил,2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторофенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторофенил,2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторофенил, 2,6-дифторофенил,2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил,2-хлоро-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил, 2-хлорофенил,2-хлоропиридин-3-ил, 2-хлоропиридин-4-ил, 2-дифторо-3-метоксифенил, 2-этилфенил,2-этокситиазол-4-ил, 2-фторо-3-метоксифенил, 2-фторо-3-метилфенил, 2-фторо-4-метилфенил,2-фторо-5-метоксифенил, 2-фторо-5-метилфенил, 2-фторофенил, 2-фторопиридин-3-ил,2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил,2-метокси-5-трифторометилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил,2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил,2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил,2-трифторометоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил,3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромофенил,3-хлоропиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил,3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фторо-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторофенил,3-фторопиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил,3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3 Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил,3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторометоксифенил, 3-трифторометилфенил,4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторопиримидин-2-ил, 4-хлоро-2,5-диметоксифенил,4-хлоро-2-фторофенил, 4-хлоро-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлоропиридин-3-ил,4-дифторо-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторопиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил,4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1 Н-пиразол-3-ил, 4-фторо-2-метоксифенил,4-фторо-2-метилфенил, 4-фторофенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил,4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил,4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил,5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил,5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлоро-4-метоксипиримидин-2-ил,5-хлоро-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторо-2-метоксифенил,5-фторо-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фторо-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторопиридин-2-ил,5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторометилпиримидин-2-ил,6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлоропиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил,6-фторопиридин-2-ил, 6-фторопиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил,6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил,6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил,6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифтороэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторометилпиридин-2-ил. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы соединений, перечисленных в примере 9, табл. 1-5, а также к его стереоизомерам, таутомерам,фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению, его стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, причем соединение выбрано из следующей группы:(R)-2-амино-7-[4-фторо-2-(4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6 Нпиридо[4,3-d]пиримидин-5-он; а также 2-амино-7-(4-фторо-2-фуран-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он. В соответствии с другим направлением реализации изобретения соединения изобретения демонстрируют спиральную симметрию. Конкретно, соединения настоящего изобретения могут представлять собой атропоизомеры, являющиеся подклассом конформеров, которые можно выделить в виде индивидуального химического соединения и существование которых вызвано ограниченными возможностями вращения вокруг одинарной связи.- 11016152 В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к способам производства 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновых соединений. Способы получения репрезентативных соединений изобретения описаны в примерах 1-8. Предполагается, что, помимо соединений формулы (I), их интермедиаты, а также соответствующие способы синтеза также включены в область действия изобретения. В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к композициям, включающим описанные здесь ингибиторы HSP90, а также описанные здесь способы применения ингибиторовHSP90. В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3d]пиримидин-5-она (например, соединение формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa либо его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для введения человеку или животному, самостоятельно или совместно с другими противораковыми агентами. В композициях и способах настоящего изобретения может использоваться множество подходящих противораковых агентов, пригодных для комбинированной терапии. Подходящие противораковые агенты, применяемые совместно с соединениями изобретения, включают агенты, индуцирующие апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие агенты; противопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарствами,токсины и/или радионуклиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны (например, IFN-) и интерлейкины (например, IL-2); агенты адаптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; агенты, индуцирующие дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью трансретиноевая кислота); реагенты для генной терапии; реагенты и нуклеотиды для антисенсной терапии; противоопухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и подобные им препараты. Специалисту известно множество других примеров соединений, применяемых при химиотерапии и противораковой терапии и пригодных для совместного введения с 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5 оновыми соединениями настоящего изобретения. В соответствии с некоторыми аспектами противораковые агенты, применяемые совместно с 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновыми соединениями изобретения, включают агенты, которые стимулируют или индуцируют апоптоз. Индуцирующие апоптоз агенты включают, но не ограничиваются, облучение; ингибиторы киназ (например, киназы рецепторов фактора роста эпидермиса (EGFR, от англ. epidermal growth factor receptor), киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR, от англ. vascular endothelial growth factor receptor), киназы рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR, от англ. fibroblast growth factor receptor), киназу I рецепторов фактора роста тромбоцитов (PGFR, от англ. platelet derived growth factor receptor) и ингибиторы киназы Bcr-Abl, такие как STI-571 (гливек); антисенсные молекулы; антитела (например, герцептин и ритуксан); антиэстрогены(например, ралоксифен и тамоксифен); антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, финастерид,аминоглутетамид, кетоконазол и кортикостероиды); ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) (например,целекоксиб, мелоксикам, NS-398, и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), а также препараты для противораковой химиотерапии (например, иринотекан (камптозар), СРТ-11, флударабин(флудара), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, митоксантрон, милотарг, VP-16, цисплатин, 5-FU, доксорубицин, таксотер или таксол); молекулы, служащие для передачи сигнала в клетках; церамиды и цитокины; а также стауроспорин и подобные им. В соответствии с другими аспектами изобретение относится к способам применения описанных здесь соединений и композиций. Например, описанные здесь соединения и композиции можно использовать для лечения рака. Их можно также применять и для изготовления медикамента для лечения рака. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения людей или животных, страдающих заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, таким как рак. Настоящее изобретение предоставляет способы лечения людей или животных, нуждающихся в таком лечении, эти способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества 2-амино-7,8-дигидро 6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-онового соединения или композиции (например, соединения или композиции формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa, самостоятельно или совместно с другими противораковыми агентами. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения людей или животных, страдающих заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, и нуждающихся в таком лечении; этот способ включает введение указанному субъекту такого количества 2-амино-7,8-дигидро-6 Нпиридо[4,3-d]пиримидин-5-онового соединения или композиции (например, соединения или композиции формулы (I)-(IV, которое эффективно снижает или предотвращает пролиферацию клеток или рост опухоли у субъекта.- 12016152 В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения людей или животных, страдающих заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, и нуждающихся в таком лечении; этот способ включает введение указанному субъекту такого количества 2-амино-7,8-дигидро-6 Нпиридо[4,3-d]пиримидин-5-онового соединения (например, соединения или композиции формулы (I),(Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa, которое эффективно снижает или предотвращает пролиферацию клеток у субъекта, совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом для лечения рака. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами HSP90. Эти ингибиторы полезны при применении в составе фармацевтических композиций для лечения людей или животных, у которых показано ингибирование HSP90, например, при лечении заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, таких как рост опухолевых и/или раковых клеток, опосредованный HSP90. В частности, соединения полезны при лечении рака людей или животных (например, мышей), включая, например, рак легких или бронхов, простаты, яичка, молочной железы, поджелудочной железы, толстой кишки и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и проходящих внутри печени желчевыводящих путей, почек, почечной лоханки, мочевого пузыря, тела и шейки матки, яичников; множественную миелому; рак пищевода; острый миелобластный лейкоз; хронический миелоцитарный лейкоз; лимфолейкоз; миелолейкоз; рак мозга, оральной полости и глотки, гортани, рак тонкого кишечника; неходжкинскую лимфому; меланому и аденому ворсинчатой части толстого кишечника. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способам лечения опосредованныхHSP90 заболеваний. В соответствии с одним способом эффективное количество 2-амино-7,8-дигидро 6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-онового соединения (например, соединения формулы (I), (Ia), (II), (IIa),(III), (IIIa), (IV), (IVa вводят пациенту (например, человеку или животному), нуждающемуся в этом, для опосредования или модулирования активности HSP90. В соответствии с некоторыми аспектами опосредованное HSP90 заболевание относится к числу вирусных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и связанных с пролиферацией клеток. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способам лечения вирусных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и связанных с пролиферацией клеток. В соответствии с одним таким способом эффективное количество 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-онового соединения (например, соединения формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa вводят нуждающемуся в таком лечении пациенту (например,человеку или животному) для лечения вирусных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний центральной нервной системы и связанных с пролиферацией клеток. Репрезентативный анализ для определения активности веществ по ингибированию HSP90 описан в примере 10. В соответствии с предпочтительным аспектом 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3d]пиримидин-5-оновые соединения изобретения характеризуются значением IC50 ингибирования активности HSP90 не больше чем 100 мкМ. В соответствии с более предпочтительными аспектами значениеIC50 не превышает 50 мкМ, а в соответствии с еще более предпочтительными аспектами - 25 мкМ. Еще более предпочтительные аспекты характеризуются IC50 не более 10 мкМ, IC50 для наиболее предпочтительных аспектов не превышает 1 мкМ. Для лучшего понимания изобретения далее приводятся следующие определения."Алкил" или "незамещенный алкил" означает насыщенные углеводородные группы, не содержащие гетероатомы. Таким образом, этот термин включает алкилы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобные им. Термин включает также и разветвленные изомеры прямых алкильных групп, включая, но не ограничиваясь, следующие (они приводятся только для примера): -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3,-C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3,-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH2CH2C(CH3)3,-CH2CH2C(CH2CH3)3,-CH(CH3)CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) и др. Таким образом, фраза "алкильные группы" включает первичные, вторичные и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12, от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода."Алкилен" или "незамещенный алкилен" означает точно такой же остаток, как описано выше для алкила, но содержащий две точки присоединения. Примеры алкиленовых групп включают этилен"Алкенил" или "незамещенный алкенил" означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более углерод-углеродных двойных связей и от 2 до приблизительно 20 атомов углерода. Предпочтительные алкенилы включают прямые или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 12 и от 2 до 6 атомов углерода."Алкинил" или "незамещенный алкинил" означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более углерод-углеродных тройных связей и от 2 до приблизительно 20 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы включают прямые или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 12 и от 2 до 6 атомов углерода."Циклоалкил" или "незамещенный циклоалкил" означает моно- или полициклический алкильный заместитель. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов углерода."Циклоалкенил" или "незамещенный циклоалкенил" означает моно- или полициклический алкильный заместитель, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительные циклоалкенильные группы содержат от 5 до 7 атомов углерода и включают циклопентенил и циклогексенил."Замещенный алкил" означает описанную выше алкильную группу, у которой одна или больше связей к атому (атомам) углерода или водорода заменены на связи к неводородным или неуглеродным атомам, включая, но не ограничиваясь, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в таких группах, как гидроксильная, алкокси, арилокси и сложноэфирная; атом серы в таких группах, как тиолы, алкил- или арил сульфиды, сульфоновая, сульфонильная и сульфоксидная группа; атом азота в таких группах, как амино, амидо, алкиламино, ариламино, алкилариламино, диариламино, N-оксиды, имиды и енамины. Замещенные алкильные группы включают также группы, в которых одна или больше связей к атому (атомам) углерода или водорода заменены на связи более высокого порядка (например, двойную или тройную) к таким гетероатомам, как кислород в составе оксо, карбонильной, карбоксильной и сложноэфирной групп; или азот в составе таких групп, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы включают также такие алкильные группы, в которых одна или больше связей к атому(атомам) углерода или водорода заменены на связи к арилу, гетероарилу, гетероциклилу, циклоалкилу или циклоалкенильной группе. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, помимо прочего, алкильные группы, в которых одна или больше связей к атому (атомам) углерода или водорода заменены на связи к группам фторо, хлоро или бромо. Другой предпочтительной замещенной алкильной группой является трифторметильная группа и другие алкильные группы, содержащие трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие, в которых одна или больше связей к атому (атомам) углерода или водорода заменены на связи к атому кислорода, так чтобы замещенная алкильная группа содержала гидроксильную, алкокси или арилоксигруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, содержащие амино,замещенную или незамещенную алкиламино, ариламино, гетероциклиламиногруппы. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие, в которых одна или больше связей к атому(атомам) углерода или водорода заменены на связи к арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группам. Примеры замещенных алкилов следующие: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3),-(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2CO2H. Далее приведены примеры заместителей замещенных алкилов: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3,ОС(=О)CH3, -OC(=ONH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2,-N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(O)OCH3, -NHSO2-CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 и гало. Значение термина "замещенный алкенил" по отношению к незамещенной алкенильной группе совпадает со значением термина "замещенная алкильная группа" по отношению к незамещенной алкильной группе. Замещенная алкенильная группа включает такие алкенильные группы, в которых неуглеродный и неводородный атом связан с атомом углерода, который, в свою очередь, может участвовать в образовании двойной связи с другим атомом углерода, а может и не участвовать в этом. Значение термина "замещенный алкинил" по отношению к незамещенной алкинильной группе совпадает со значением термина "замещенная алкильная группа" по отношению к незамещенной алкильной группе. Замещенная алкинильная группа включает такие алкинильные группы, в которых неуглеродный и неводородный атом связан с атомом углерода, который, в свою очередь, может участвовать в образовании тройной связи с другим атомом углерода, а может и не участвовать в этом. Значение термина "замещенный циклоалкил" по отношению к незамещенной циклоалкильной группе совпадает со значением термина "замещенная алкильная группа" по отношению к незамещенной алкильной группе. Значение термина "замещенный циклоалкенил " по отношению к незамещенной циклоалкенильной группе совпадает со значением термина "замещенная алкильная группа" по отношению к незамещенной алкильной группе."Арил" или "незамещенный арил" означает моноциклические или полициклические ароматические группы, не содержащие гетероатомов в цикле. Такие группы могут содержать от 6 до 14 атомов углерода, но предпочтительно это 6 атомов. Примеры арильных групп, являющихся заместителями в соединениях настоящего изобретения, включают фенил, нафтил и подобные им."Аралкил" или "арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой, как описано выше. Как правило, аралкильные группы в соединениях настоящего изобретения содержат от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильный участок аралкильной группы. Подходящие аралкильные группы в соединениях настоящего изобретения включают, например, бензил и подобные им."Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, как описано выше. Как правило, гетероаралкильные группы в соединениях настоящего изобретения содержат от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильный участок гетероаралкильной группы. Подходящие аралкильные группы в соединениях настоящего изобретения включают, например, пиколил и подобные им."Алкокси" означает R20O-, где R20 представляет собой C1-C7-алкил или замещенный алкил. В соответствии с некоторыми аспектами R20 представляет собой C1-C6-алкил. Репрезентативные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, трет-бутокси, трифторометокси и подобные им."Замещенный амино" означает группу -NR60R61, где R60 и R61 независимо выбраны из следующей группы: водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил,гетероцикл, замещенный гетероцикл, -SO2-алкил, -SO2-замещенный алкил, или где R60 и R61 объединены и совместно со связанным с ними атомом азота формируют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, причем оба остатка R60 и R61 не могут одновременно быть водородом. Если R60 представляет собой водород, a R61 - алкил, то такую замещенную аминогруппу иногда здесь называют алкиламиногруппой. Если R60 и R61 представляют собой алкил, то такую замещенную аминогруппу иногда здесь называют диалкиламиногруппой. Термин "монозамещенная аминогруппа" означает, что либо R60, либо R61 представляет собой водород, но не обе одновременно. Термин "дизамещенная аминогруппа" означает, что ни один из остатков R60 и R61 не может быть водородом. Термин "алкиламино" означает здесь группу -NR60R61, где R60 представляет собой C1-C7-алкил, a 61R - водород или С 1-С 7-алкил. Термин "диалкиламино" означает группу -NR60R61, где оба остатка R60 и R61 представляют собойC1-C7-алкил. Термин "ариламино" означает здесь группу -NR60R61, где R60 представляет собой C5-C7-арил, a 61"Амидино" означает группы вида R40-C(=N)-NR41- (радикал при азоте "N1") и R40(NR41)C=N- (радикал при азоте "N2"), где R40 и R41 могут представлять собой водород, C1-C7-алкил, арил или C5-C7 аралкил."Алкоксиалкил" означает группу вида -alk1-O-alk2, где alk1 представляет собой C1-C7-алкил и alk2 также C1-C7-алкил. Термин "арилоксиалкил" означает группу -(C1-C7-алкил)-О-(C5-C7-арил)."Аминокарбонил" означает здесь группу -C(O)-NH2. "Замещенный аминокарбонил" означает здесь группу -C(O)-NR28R29, где R28 представляет собой C1-C7-алкил и R29 - водород или C1-C7-алкил. Термин "ариламинокарбонил" означает здесь группу -C(O)-NR30R31, где R30 представляет собой"Аралкиламинокарбонил" означает здесь группу -C(O)-NR32R33, где R32 представляет собой C5-C7 аралкил, а R33 - водород, C1-C7-алкил, C5-C7-арил или C5-C7-аралкил."Аминосульфонил" здесь означает группу -S(O)2-NH2."Замещенный аминосульфонил" означает группу -S(O)2-NR34R35, где R34 представляет собой C1-C7 алкил, a R35 - водород или C1-C7-алкил. Термин "аралкиламиносульфониларил" означает здесь группу -(C5-C7-арил)-S(О)2-NH-аралкил."Карбонил" означает двухвалентную группу -С(О)-."Карбонилокси", в целом, означает группу -С(О)-О-. Такие группы включают сложные эфиры,-C(O)-O-R36, где R36 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил или C5-C7-аралкил. Термин "арилкарбонилокси" означает здесь группу -С(О)-О-(арил). Термин "аралкилкарбонилокси" означает здесь группу -С(О)-О-(C5-C7-аралкил)."Циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, как описано выше. Как правило, циклоалкилалкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части циклоалкилалкильной группы."Карбониламино" означает двухвалентную группу -NH-C(O)-, в которой атом водорода амидного азота карбониламиногруппы может быть замещен на C1-C7-алкил, арил или C5-C7-аралкил. Карбониламиногруппы включают такие остатки, как сложные эфиры карбаматов (-NH-C(O)-O-R28) и амидо -NH-C(O)-R28, где R28 представляет собой прямой или разветвленный C1-C7-алкил, C3-C7 циклоалкил или арил или C5-C7-аралкил. Термин "алкилкарбониламино" означает группу -NH-C(O)-R28', где R28' представляет собой алкил,содержащий от 1 до приблизительно 7 атомов углерода в структуре своего каркаса. Термин "арилкарбониламино" означает группу -NH-C(O)-R29, где R29 представляет собой C5-C7 арил. Аналогично этому, термин "аралкилкарбониламино" означает карбониламино, где R29 представляет собой C5-C7-аралкил."Гуанидино" или "гуанидил" означает группы, производные от гуанидина, H2N-C(=NH)-NH2. Такие группы включают связанные по азоту, на который приходится формальная двойная связь (положение "2" гуанидина, например диаминометиленамино, (H2N)2C=NH-), а также связанные по азоту, на который приходится формальная одинарная связь (положения "1" и/или "3" гуанидина, например H2N-C(=NH)NH-). Атомы водорода по любому азоту можно заместить подходящим заместителем, таким как C1-C7 алкил, арил или C5-C7-аралкил."Галоген" или "гало" означает хлоро, бромо, фторо и йодогруппы. Термин "галоалкил" означает алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена."Галоалкильные" группы включают -CF3. Термин "галоалкокси" означает алкоксирадикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена. "Галоалкокси" группы включают -OCF3 и -OCH2CF3."Гетероцикл" или "незамещенная гетероциклическая группа", "гетероцикл" или "незамещенный гетероцикл", а также "гетероциклил" или "незамещенный гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "незамещенная гетероциклоалкильная группа", здесь означают любое неароматическое моноциклическое или полициклическое соединение, содержащее гетероатом, выбранный из числа азота, кислорода или серы. Примеры включают 3- и 4-членные циклы, содержащие гетероатом, выбранный из числа азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членный цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов из числа азота, кислорода или серы; где 5-членный цикл содержит 0-1 двойные связи и 6-членный цикл содержит 0-2 двойные связи; где атомы азота и серы могут быть окислены; где атомы азота и серы могут также быть кватернизированы; и включая любую бициклическую группу, в которой любой из описанных выше гетероциклов сопряжен с бензольным кольцом или другим 5- или 6-членным гетероциклом, независимо описанным выше; причем точка прикрепления такого остатка находится на самом гетероциклическом кольце. Гетероциклические группы могут, например, быть монозамещенными или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными (но не ограниченными) из числа гидрокси, алкокси, гало,оксо (С=О), алкилимино (R31N=, где R31 - алкильная или алкоксигруппа), амино, алкиламино, ациламиноалкил, алкокси, тиоалкокси, полиалкокси, алкил, циклоалкил или галоалкил. Гетероциклическая группа может быть прикреплена по различным положениям, как показано ниже; это должно быть очевидно специалистам в области органической или медицинской химии, прочитавшим настоящее описание."Гетероарил" или "незамещенный гетероарил" означает здесь ароматическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов в ароматическом цикле, причем остальные атомы являются атомами углерода. Термин "гетероарил" включает циклы, в которых гетероатомом является азот, а также частично или полностью насыщенные циклы, в которых по меньшей мере одна циклическая структура является ароматической, такие как, например, бензодиоксозоло (гетероциклическая структура, которая сопряжена с фе, предполагая, что точка прикрепления группы находится на гетероарильном нильной группой, т.е. цикле. Гетероарильные группы могут быть далее замещены, а могут прикрепляться по различным положениям, что должно быть очевидно специалистам в области органической или медицинской химии, прочитавшим настоящее описание. Примеры замещенных и незамещенных гетероарильных групп включают, например, группы, содержащиеся в составе соединений, описанных в этом изобретении, а также группы в приводимых далее структурах:"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, как описано выше. Типично, гетероарилалкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода в составе алкильного фрагмента гетероарилалкильной группы."Сульфонил" означает здесь группу -SO2-. "Алкилсульфонил" означает замещенный сульфонил структуры -SO2R52-, в которой R52 представляет собой C1-C7-алкил. Алкилсульфонильные группы соединений настоящего изобретения, как правило, представляют собой группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в составе "каркаса". Так, типичные алкилсульфонильные группы соединений настоящего изобретения включают, например, метилсульфонил (т.е. R52 представляет собой метил), этилсульфонил (т.е.R52 представляет собой этил), пропилсульфонил (т.е. R52 представляет собой пропил) и подобные им. Термин "арилсульфонил" означает здесь группу -SO2-арил. Термин "гетероциклилсульфонил" означает здесь группу -SO2-гетероциклил. Термин "аралкилсульфонил" означает здесь группу -SO2-аралкил. Термин "сульфонамидо" означает здесь -SO2NH2. Термин "сульфонамидоалкил" означает (алкил)-SO2NH2-."Тио" или "тиол" означает группу -SH. "Алкилтио" или "алкилтиол" означает тиогруппу, замещенную такой алкильной группой, как, например, C1-C6-алкил."Возможно замещенный" означает допустимую замену атома водорода на одновалентный или двухвалентный радикал. "Замещенный" означает замену атома водорода на одновалентный или двухвалентный радикал. Если не указано иначе, подходящие группы замены включают, например, гидроксил,алкокси, нитро, амино, имино, циано, гало, тио, сульфонил, тиоамидо, амидино, оксо, оксамидино,метоксамидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, алкил, галоалкил, алкиламино, галоалки- 17016152 ламино, алкокси, галоалкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, арил и подобные им. Другие подходящие заместители включают указанные для замещенного алкила. Примеры возможных заместителей содержатся также в описании соединений настоящего изобретения. Группа заместителя и сама может быть замещенной. Группа, являющаяся заместителем группы другого заместителя, может представлять собой карбоксил, гало, нитро, амино, циано, гидроксил, алкил,алкокси, аминокарбонил, -SR42, тиоамидо, -SO3H, -SO2R42 или циклоалкил, где R42, как правило, представляет собой водород, гидроксил или алкил. Если замещаемый заместитель содержит прямую углеродную цепь, то замена может быть сделана либо внутри цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и подобные им), либо на ее концах (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и подобные им). Замещаемый заместитель может представлять собой остаток с прямой разветвленной цепью или цикл ковалентно связанных атомов углерода или гетероатомов. Если не указано по-другому, для обозначения заместителей (если это не определено явным образом), сначала пишут название терминальной функциональной группы, а за ней - ближайшую к ней группу в сторону точки прикрепления. Например, заместитель "алкоксигетероарил" означает группу (алкокси)-(гетероарил)-. Молекулярный вес предпочтительных соединений изобретения составляет менее 1000 Да, предпочтительно менее 750 Да. Минимальный молекулярный вес соединений изобретения составляет по меньшей мере 150 Да. Предпочтительные аспекты изобретения характеризуются молекулярным весом молекул в интервале от 150 до 750 Да, более предпочтительно от 200 до 500 Да. Другие аспекты изобретения характеризуются соединениями с молекулярным весом от 300 до 450 Да. В соответствии с еще одним аспектом молекулярный вес находится в диапазоне от 350 до 400 Да. Следует понимать, что приведенные выше определения не включают недопустимые структуры замены (например, метил, замещенный 5 группами фторо). Такие недопустимые замены хорошо известны специалистам."Карбоксизащитная группа" означает карбонильную группу, этерифицированную одной из широко распространенных защитных групп сложноэфирного типа, используемых для защиты карбоксильной группы, пока протекает реакция с участием других функциональных участков молекулы. Кроме того,карбоксизащитная группа может быть прикреплена к твердому носителю, так что соединение остается прикрепленным к твердой подложке до отщепления гидролитическими методами с высвобождением соответствующей свободной кислоты. Репрезентативные карбоксизащитные группы включают, например,сложные эфиры алкилов, вторичные амиды и подобные им. Некоторые соединения изобретения содержат асимметрично замещенные атомы углерода. Это приводит к тому, что соединения могут представлять собой смесь стереоизомеров по конкретному асимметрично замещенному атому или индивидуальные стереоизомеры. Таким образом, в настоящее изобретение включены рацемические смеси, смеси энантиомеров, а также этантиомеры соединений изобретения. Значение используемых здесь терминов "S" и "R" при описании конфигураций определены в руководстве IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY",PureAppl. Chem. 45:13-30, 1976. Терминыииспользуются для обозначения атомов в цикле;-сторона плоскости - это такая, на которой расположен предпочтительный заместитель по самому нижнему пронумерованному положению. Заместители, расположенные по другую сторону плоскости обозначаются символом . Следует понимать, что это обозначение отличается от используемого при описании циклических "стереопредков", где символозначает "под плоскостью" и используется при описании абсолютной конфигурации. Терминыиконфигурации здесь соответствуют определенным в руководстве "Chemical Abstracts Index Guide", Appendix IV, paragraph 203, 1987. Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает в настоящем описании нетоксичные соли кислот или щелочно-земельных металлов и 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновых соединений изобретения. Эти соли можно приготовить in situ на этапе финального выделения и очистки 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновых соединений или специально поставив реакцию между основной или кислотной функциональной группой и подходящими неорганической или органической кислотой или основанием соответственно. Примеры солей включают, но не ограничиваются,следующие: ацетаты, адипаты, альгинаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, циклопентанпропионаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, полусульфаты, гептаноаты, гексаноаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты,3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты,паратолуолсульфонаты, а также ундеканоаты. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими агентами, как алкилгалиды, например метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды,бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты; галиды с- 18016152 длинной цепью, например децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; аралкилгалиды, например бензил и фенэтилбромиды, и др. В результате удается получить продукты, растворимые или суспендируемые в воде или масле. Примеры кислот, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая, малеиновая, метансульфоновая,янтарная и лимонная кислоты. Соли присоединения оснований можно приготовить in situ на этапе финального выделения и очистки 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновых соединений или специально поставив реакцию между карбоксильной функциональной группой и подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла или аммония или первичного, вторичного или третичного органического амина. Фармацевтически примлемые соли включают, но не ограничиваются, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и подобные им, а также соли нетоксичных катионов аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные им. Другие примеры органических аминов, полезных при получении солей присоединения кислот, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и подобные им. Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" означает здесь такие пролекарства соединений настоящего изобретения, которые, принимая во внимание сведения из медицины, пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных, не вызывая ненужной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных эффектов, укладываются в разумное отношение полезного эффекта к риску и эффективны для той цели, для которой предназначены, а также цвиттерионные формы соединений изобретения, если они существуют. Термин "пролекарство" означает соединения, быстро превращающиеся in vivo в родительское соединение приведенной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное описание пролекарств приведены в работе Higuchi, Т., and V. Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series 14, а также "Bioreversible Carriers in DrugDesign", in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, обе они включены сюда по ссылке. Термин "опосредованное HSP90 расстройство" означает расстройство, которое можно благоприятно вылечить, ингибируя HSP90. Термин "клеточное пролиферативное заболевание" ("заболевание, связанное с пролиферацией клеток") означает заболевания, включающие, но не ограничивающиеся, например, раком, опухолью, гиперплазией, рестенозом, гипертрофией сердечной мышцы, иммунными расстройствами и воспалениями. Термин "рак" означает онкологическое заболевание, которое можно благоприятно лечить ингибированием HSP90, включая, например, следующие: рак легких или бронхов, простаты, молочной железы,поджелудочной железы, толстой кишки и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и проходящих внутри печени желчевыводящих путей, почек и мочеполовой системы, почечной лоханки, мочевого пузыря, тела и шейки матки, яичников; множественная миелома; рак пищевода; острый миелобластный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз; рак мозга, оральной полости и глотки, гортани, рак тонкого кишечника; желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО); опухоль желудка; лимфома, неходжкинская лимфома; меланома и аденома ворсинчатой части толстого кишечника. Соединения настоящего изобретения могут применяться in vitro или in vivo для ингибирования роста раковых клеток. Соединения могут применяться самостоятельно или в композициях совместно с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты включают, например, агенты обработки, а также модификаторы и усилители доставки лекарства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстроза, гидроксипропилциклодекстрин, поливинилпирролидон, легкоплавкие виды воска, ионообменные смолы и подобные им, а также комбинации двух или более указанных веществ. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., NewJersey, 1991, который включен сюда по ссылке. Эффективное количество соединений изобретения, в общем случае, включает любое количество,достаточное для ингибирования активности HSP90, заметного любым описанным здесь методом анализа,а также любым другим методом анализа активности HSP90, известным специалисту, или определяемого по ингибированию или уменьшению симптомов рака. Количество активного ингредиента, которое можно смешать с веществом-носителем с получением формы единичной дозировки, зависит от того, кого лечат, и от конкретного режима введения. Необходимо понимать, однако, что специфическая дозировка для конкретного пациента зависит от большого количества факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения, маршрута введения, скорости выведения, комбинации лекарств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии. Для данной си- 19016152 туации терапевтически активное количество можно легко определить, проведя рутинные эксперименты,полностью соответствующие компетенции обычного клинициста. В настоящем изобретении терапевтически активной дозой, в общем случае, является общая суточная доза, вводимая пациенту однократно или в несколько приемов в количестве, например, от 0,001 до 1000 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 1 до 30 мг/кг веса тела ежедневно. Единица дозировки может содержать несколько долей, которые совместно составляют суточную дозу. Соединения настоящего изобретения можно вводить орально, парентерально, сублингвально, с помощью аэрозольных или ингаляционных спреев, ректально или местно; при этом лекарство, при желании, может содержать также обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, разбавители и адъюванты. При местном пути введения могут использоваться также приспособления для трансдермального введения, например трансдермальные пластыри и устройства для ионофореза. Термин "парентеральный" здесь включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные,внутригрудинные (интрастернальные) инъекции или инфузии. Вводимые в виде инъекций препараты, например, стерильные инъектируемые водные или масляные суспензии, можно приготовить в соответствии с известными правилами, используя при этом подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты, а также суспендирующие агенты. Стерильные вводимые в виде инъекций препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-пропандиоле. К числу приемлемых, пригодных для использования носителей и растворителей относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды суспендирования часто используют стерильные нелетучие масла. При этом можно использовать любое "мягкое" нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. При приготовлении инъецируемых препаратов могут применяться также жирные кислоты, например олеиновая кислота. Суппозитории для ректального введения лекарства можно изготовить, смешав лекарство с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как кокосовое масло или полиэтиленгликоли, которые находятся в твердом состоянии при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре в заднем проходе. Они плавятся там и высвобождают лекарство. Твердые формы дозировки для орального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, например сахарозой, лактозой или крахмалом. Обычной практикой является включение в такие формы и других веществ, а не только инертных разбавителей, например смазывающих агентов, таких как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может содержать также и буферные агенты. Таблетки и пилюли можно делать с энтерическими покрытиями. Жидкие дозированные формы для орального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно используемые инертные разбавители, такие как вода. Такие композиции могут также содержать добавки, например увлажняющие агенты, эмульсификаторы и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, красители и агенты для запаха. Соединения настоящего изобретения можно вводить также и в виде липосом. Как известно, в общем случае липосомы получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируются моно- или мультиламеллярными, гидратированными жидкими кристаллами, диспергированными в водной среде. При этом может использоваться любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный формировать липосомы. Настоящие композиции в липосомальной форме могут содержать, в дополнение к соединениям настоящего изобретения, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.д. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидил холины(лейцитины) как природные, так и синтетические. Методы формирования липосом известны в уровне техники. См., например, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology", Volume XIV, Academic Press, New York,1976, p. 33 et seq. Хотя соединения изобретения можно вводить как самостоятельные активные фармацевтические агенты, их можно также использовать совместно с одним или более другими агентами, применяемыми для лечения рака. Примеры агентов, полезных для лечения рака в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают, например, иринотекан, топотекан, гемцитабин, гефитиниб, ваталаниб, сунитиниб, сорафениб, эрлотиниб, декстразоксан, гливек, герцептин, 5-фтороурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксаны, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, иматиниб, антрациклины,ритуксимаб, трастузумаб, ингибиторы топоизомеразы I, а также и другие противораковые химиотерапевтические агенты. Упомянутые выше соединения, используемые совместно с соединениями изобретения, будут применяться в терапевтических количествах, приведенных в руководстве Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993), включенном сюда по ссылке, а также в таких терапевтически полезных количествах,которые известны специалисту в соответствующей области.- 20016152 Соединения изобретения и другие противораковые агенты можно вводить в рекомендованной максимальной клинической дозе или в более низких дозах. Дозировки активных соединений в композициях изобретения можно варьировать так, чтобы получить желаемый терапевтический ответ, в зависимости от маршрута введения, тяжести заболевания и реакции пациента. Комбинацию можно вводить как раздельные составы или в виде единой формы дозировки, содержащей оба агента. При введении в составе комбинации терапевтические агенты можно составить как отдельные композиции, которые дают пациенту одновременно или в разное время, или в виде терапевтического агента, представляющего собой цельную композицию. Антиэстрогены, такие как тамоксифен, ингибируют развитие рака молочной железы, индуцируя прекращение клеточного цикла, для чего требуется ингибитор клеточного цикла p27Kip. Недавно показали, что активация киназного пути Ras-Raf-MAP изменяет статус фосфорилирования p27Kip, так что при этом ослабевает его ингибирующая активность при прекращении клеточного цикла, что вносит вклад в развитие антиэстрогеновой устойчивости (Donovan, et al., J. Biol. Chem. 27(5):40888, 2001). Как описано в работе Donovan et al., ингибирование MAPK сигнального пути действием ингибитораMEK-киназы изменяло статус фосфорилирования р 27 клеточных линий рака молочной железы, не поддающегося действию гормонов, и, тем самым, восстанавливало гормональную чувствительность. Таким образом, в соответствии с одним аспектом соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa) могут использоваться при лечении гормонально зависимых раков, таких как рак молочной железы и простаты, чтобы обратить гормональную устойчивость, обычно наблюдаемую при лечении этих видов рака традиционными противораковыми агентами. В гематологических видах рака, таких как хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хромосомальная транслокация приводит к конститутивно активированной тирозинкиназе Bcr-Abl. Больные пациенты реагируют на гливек - низкомолекулярный ингибитор тирозиновых киназ, так как последний ингибирует активность киназы Abl. Однако на поздних стадиях заболевания пациенты часто сначала реагируют на гливек, но затем происходит рецидив заболевания в связи с обусловленной резистентностью мутацией домена киназы Abl. Исследования in vitro показали, что для развития эффектов Bcr-Abl используется Raf киназа. Кроме того, ингибирование более одной киназы одного пути обеспечивает дополнительную защиту против обусловленных резистентностью мутаций. Таким образом, в соответствии с другим аспектом изобретения соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa) могут использоваться совместно, по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, таким как гливек, при лечении гематологических раков, таких как хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), чтобы обратить или не допустить резистентности по меньшей мере к одному дополнительному агенту. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к наборам, содержащим по крайней мере одно соединение изобретения. Примеры наборов включают 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3d]пиримидин-5-оновое соединение изобретения (например, соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III),(IIIa), (IV), (IVa и упаковочный вкладыш или другую метку с указаниями по лечению клеточного пролиферативного заболевания путем введения соединения в количестве, достаточном для ингибированияHSP90. Синтез примеров. 2-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновых соединений описан в примерах 1-8. Полученные 2-амино-7,8-дигидро-6 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-оновые соединения показаны в табл. 1-5 примера 9. В соответствии с одним аспектом некоторые соединения изобретения, содержащие замещенный 7-фенил, можно приготовить, как показано на схеме 1. Бензиламин 1-С, полученный из хирального амина 1-А восстановительным аминированием, и циннамат 1-D, приготовленный методом гомологизации Вадсворта Эммонса альдегида 1-В, соединяются с образованием продукта сопряженного присоединения 1-Е (Steven D. Bull, Stephen G. Davies, Santiago Delgado-Ballester, Peter M. Kelly, Luke J. Kotchie, MassimoGianotti, Mario Laderas and Andrew D. Smith, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, (23), 3112). Бензильную группу удаляют 1,1 экв. нитрата церия (IV) аммония в ацетонитриле и воде. Полученный амин 1-F ацилируют метилмалонилхлоридом 1-G с образованием соединения 1-Н. Циклизацию проводят с помощью конденсации Дикмана, обрабатывая систему основанием, таким как этоксид натрия. Полученный лактам затем обрабатывают кислотой, такой как HCl, что приводит к декарбоксилированию и образованию соединения 1-I. Соединение 1-J получают О-ацилированием ацетилхлоридом и действием каталитического количества диметиламинопиридина в кипящем растворителе, таком как ацетонитрил или толуол, что приводит к миграции ацетатной группы. Пиримидин 1-K получают, обрабатывая 1-J системой гуанидин/EtOH и диметиламином. Параметоксибензильную группу удаляют на этом этапе (или после присоединения Судзуки) действием нитрата церия (IV) аммония и трифторуксусной кислоты. Фенильный цикл 1-K можно далее функционализировать с помощью реакции присоединения по Судзуки с использованием подходящей борной кислоты, получив биарильное соединение 1-L. Последующее удаление защиты с параметоксибензильной группы приводит к получению амина 1-М. В соответствии с другим аспектом некоторые соединения настоящего изобретения можно приготовить, как показано на схеме 2. Конденсация соответствующего амина, такого как метил амин, с щавелевой кислотой и требуемым альдегидом, таким как 2-А, в кипящем этаноле приводит к образованию кислоты 2-В, которая затем конвертируется в соответствующий сложный эфир 2-С в условиях этерификации, таких как присутствие тионилхлорида в соответствующем спиртовом растворителе при 0 С. Ацетамид 2-Е удается получить, обработав сложный эфир 2-С дикетеном 2-D. Последующая циклизация 2-D в присутствии основания, например метоксида натрия, в условиях нагревания в микроволновой печи позволяет получить лактам 2-F. Образование аминопиридина осуществляют в два этапа: на первом этапе получают промежуточный продукт енамин, для чего лактам нагревают в условиях микроволновой печи в этанольном растворе пирролидина, а на втором этапе к этому раствору добавляют гуанидин-HCl с последующим нагреванием в микроволновой печи. Выделение аминопиримидина 2-G хроматографией ВЭЖХ(высокоэффективная жидкостная хроматография) на обращенной фазе (ОФ) с последующим присоединением к арилборной кислоте в условиях Судзуки при нагревании в микроволновой печи позволяет получить биарильное соединение 2-Н. Схема 2- 22016152 На схеме 3 изображены другие способы синтеза некоторых соединений изобретения. Восстановительное аминирование параанизола 3-А с (S)-1-(4-метоксифенил)этанамином 3-В и боргидридом натрия с просеиванием через молекулярные сита позволяет получить амин 3-С. Затем получают анион амина,например, осуществив реакцию 3-С с н-бутиллитием. Последующее действие эфира циннамата 3-D дает продукт присоединения конъюгата 3-Е. Снятие защиты действием трифторуксусной кислоты позволяет получить амин 3-F, который можно превратить в 3-I, следуя этапам, показанным на схеме 2 и описанным выше. Схема 3 В соответствии с одним аспектом изобретение относится к способу получения соединения формулы(a) взаимодействие соединения формулы (I) с кислотой с образованием соли присоединения кислоты; или(b) взаимодействие соли присоединения кислоты формулы (I) с образованием свободного основания соединения формулы (I); или(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI) с гуанидином или производным гуанидина где Ra, R и Rb соответствуют описанным для формулы (I);R' и R" независимо представляют собой Н или алкил,с образованием соединения формулы (I). В соответствии с одним направлением реализации изобретения изобретение относится к промежуточному соединению формулы (VI). В соответствии с одним аспектом Ra представляет собой метил. В соответствии с другим аспектом интермедиат формулы (VI) представляет собой соединение формулы где R соответствует описанному для формулы (VI);R5 представляет собой водород или гало иR6a выбран из следующей группы: гало, замещенный или незамещенный арил, а также замещенный или незамещенный гетероарил.- 23016152 В соответствии с некоторыми аспектами соединений формул (VI) или (VII) R выбран из следующей группы: водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В соответствии с некоторыми такими аспектами R выбран из следующей группы: метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В соответствии с другими аспектами R выбран из следующей группы: водород, бензил, 1-(4 метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В соответствии с еще одним аспектом R представляет собой водород. В соответствии с некоторыми аспектами R5 представляет собой гало. В соответствии с некоторыми аспектами R5 соответствует фторо. В соответствии с другими аспектами R5 представляет собой водород. В соответствии с некоторыми аспектами R6a соответствует гало. В соответствии с некоторыми аспектами R6a представляет собой бромо. В соответствии с некоторыми аспектами оба остатка R5 и R6a соответствуют гало. В соответствии с другими аспектами R5 представляет собой фторо, a R6a - бромо. В соответствии с некоторыми аспектами остаток R6a выбран из группы: замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбраны из следующей группы: фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В соответствии с некоторыми аспектами R6a выбран из следующей группы:(2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил,1-метил-1H-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторофенил,2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторофенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил,2,5-дифторофенил, 2,6-дифторофенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил,2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлоро-4-метоксипиримидин-5-ил,2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил, 2-хлорофенил, 2-хлоропиридин-3-ил, 2-хлоропиридин-4-ил,2-дифторо-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фторо-3-метоксифенил,2-фторо-3-метилфенил, 2-фторо-4-метилфенил, 2-фторо-5-метоксифенил, 2-фторо-5-метилфенил,2-фторофенил, 2-фторопиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил,2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторометилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил,2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил,2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил,2-трифторометоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил,3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромофенил,3-хлоропиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил,3-этинилфенил, 3-фторо-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторофенил, 3-фторопиразин-2-ил,3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил,3-метил-3 Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил,3-трифторометоксифенил, 3-трифторометилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил,4-амино-5-фторопиримидин-2-ил, 4-хлоро-2,5-диметоксифенил, 4-хлоро-2-фторофенил,4-хлоро-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлоропиридин-3-ил, 4-дифторо-2-метилфенил,4-этокси-5-фторопиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил,4-этил-1 Н-пиразол-3-ил, 4-фторо-2-метоксифенил, 4-фторо-2-метилфенил, 4-фторофенил,4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил,4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил,4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил,5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил,5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлоро-4-метоксипиримидин-2-ил,5-хлоро-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил,5-фторо-2-метоксифенил, 5-фторо-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фторо-6-метоксипиразин-2-ил,5-фторопиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил,5-трифторометилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлоропиразин-2-ил,6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторопиридин-2-ил, 6-фторопиридин-3-ил,6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил,6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил,6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифтороэтокси)пиразин-2-ил,а также 6-трифторометилпиридин-2-ил. В соответствии с другим аспектом гуанидиновое производное представляет собой ацетил гуанидин. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к применению соединений формулы (VI) или (VII) для изготовления соединения формулы (I). Для лучшего понимания настоящего изобретения далее приводятся примеры, но они предназначены только для иллюстрации и не ограничивают область настоящего изобретения.- 24016152 Примеры Соединения настоящего изобретения были синтезированы с использованием описанных здесь методов, а также других методов, хорошо известных специалистам. Соединения и/или интермедиаты охарактеризовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы Waters Millenium с модулем разделения 2690 Separation Module (Milford, MA). Аналитические колонки представляли собой Alltima С-18 4,6250 мм колонки с обращенной фазой, производства Alltech (Deerfield, IL). Использовали градиентное элюирование, обычно начинали с системы 5% ацетонитрил/95% вода и заканчивали 100% ацетонитрила через 40 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУК). Для детекции соединения использовали поглощение в УФ-диапазоне при 220 или 254 нм. Растворители для ВЭЖХ приобрели в компании Burdick and Jackson (Muskegan, MI) или Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). Иногда чистоту проверяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагелевых пластинах со стеклянной или пластиковой основой, таких как, например, гибкие листы Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Результаты анализа ТСХ можно легко определить визуально в ультрафиолетовом свете или используя хорошо известные технологии йодного пара или другие разнообразные методы окрашивания. Масс-спектрометрический анализ проводили на одном из двух инструментов ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): Waters System (масс-спектрометр Alliance HT HPLC и MicromassZQ; колонка: Eclipse XDB-C18, 2,150 мм; система растворителя: 5-95% (35-95%, или 65-95%, или 95-95%) ацетонитрил в воде с 0,05% ТФУК; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярной массы 500-1500; коническое сопло Voltage 20 V; температура колонки 40) или Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC; колонка: XDB-C18, 2,150 мм; система растворителя: 1-95% ацетонитрил в воде с 0,05% ТФУК; скорость потока 0,4 мл/мин; диапазон молекулярной массы 150-850; коническое сопло Voltage 20V; температура колонки 30). Приведенные в описании массы представляют собой массы протонированных родительских ионов. Анализ ГХМС (газовая хроматография/масс-спектрометрия) делали на установке Hewlett Packard(газовый хроматограф НР 6890 Series масс-селективным детектором Mass Selective Detector 5973; объем инжектора 1 мкл; начальная температура колонки 50; заключительная температура колонки 250; время линейного нарастания 20 мин; скорость потока газа 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксана, ModelNo. HP 190915-443, размеры 30,0250,25 м). Анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили для некоторых соединений на прибореVarian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA). Спектральная ссылка делалась либо на ТМС (триметилсилан), либо на известный химический сдвиг растворителя. Образцы некоторых соединений исследовали при повышенной температуре (например, 75), чтобы усилить растворимость образца. Чистоту некоторых соединений изобретения определяли методом элементного анализа (DesertAnalytics, Tucson, AZ). Температуры плавления определяли на приборе Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA). Препаративные разделения проводили на хроматографической системе Flash 40 и KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA) или методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (230-400 меш), либо методом ВЭЖХ с использованием обращенно-фазовой колонки С-18. Типичными использовавшимися для системы Flash 40 Biotage и для колоночной флэш-хроматографии растворителями были дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный гидроксиамин и триэтиламин. Типичные растворители для обращенно-фазовой ВЭЖХ - это ацетонитрил в различных концентрациях и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты.- 25016152 Далее раскрывается значение сокращений, используемых в примерах. Названия соединения настоящего изобретения были получены с помощью программного обеспечения ACD, Версия 5,07 (14 ноября 2001 г.) и пакетной версии того же программного обеспечения 5,04(28 мая 2002 г.), доступных в компании Advanced Chemistry Development, Inc., а также с помощью программы AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature) компании ISIS/Base; в этом программном обеспечении реализована стандартизированная номенклатура IUPAC. Названия других соединений, интермедиатов и исходных веществ также соответствуют стандарту IUPAC.- 26016152 Необходимо понимать, что органические соединения настоящего изобретения могут демонстрировать таутомеризм. Поскольку химические структуры настоящей спецификации могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать также, что изобретение охватывает все таутомерные формы нарисованной структуры. Необходимо понимать также, что настоящее изобретение не ограничивается аспектами, приведенными здесь для иллюстрации, но охватывает все формы соединений, соответствующие области сделанного выше описания. Приводимые далее примеры иллюстрируют способы получения репрезентативных соединений изобретения. Пример 1. Типичная процедура получения соединений изобретения. Этап А. ,-ненасыщенный сложный эфир К раствору триэтилфосфоноацетата (88 ммоль) в сухом ТГФ (176 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (84 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 и температуре -78 С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -70 С. Раствор фосфоната перенесли через канюлю к раствору 2-бромо-4-фторобензальдегида 1-1 (80 ммоль) в ТГФ(160 мл) при перемешивании в атмосфере N2 и температуре -78 С. Полученный раствор нагревали в течение 2 ч до комнатной температуры. Реакцию остановили добавлением водного раствора NH4Cl. Затем смесь проэкстрагировали EtOAc (3). Объединенный органический экстракт промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3), затем высушили (Na2SO4), профильтровали и упарили при пониженном давлении, получив бледно-желтое масло, из которого после охлаждения образовались белые кристаллы. Кристаллы профильтровали и промыли метанолом, получив чистое соединение 1-2. Маточный раствор сконцентрировали, охладили и профильтровали. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока не было получено максимальное (от теоретически возможного) количество Е-этил 3-(2-бромо-4 фторофенил)акрилата в виде белых кристаллов. Этап В. Присоединение асимметричного амина к ,-ненасыщенному сложному эфиру Соединение 1-2 добавили при перемешивании к раствору(S)-N-бензил-1-(4 метоксифенил)этанамина 1-3 (58 ммоль) в сухом ТГФ (116 мл). Реакционную смесь охладили до -78 С,после чего по каплям добавляли н-бутиллитий (56,2 ммоль) в атмосфере N2 и температуре -78 С. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при -78 С. Реакционную смесь распределили между водным раствором NH4Cl и EtOAc, затем проэкстрагировали EtOAc (3). После этого органические слои отделили, промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3), высушили (Na2SO4), профильтровали и упарили при пониженном давлении, получив сырой продукт в виде масла. Сырой продукт очистили на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc), получив в итоге соединение 1-4. Этап С. Снятие защиты с помощью нитрата церия(IV)-аммония (CAN) Исходное соединение 1-4 (81,78 ммоль) растворили в смеси ацетонитрил:вода (5:1, 1,6 л). Затем соединение 1-4 добавили тремя отдельными порциями при перемешивании к CAN (490,68 ммоль). После добавления каждой порции смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Ацетонитрил удалили в вакууме и оставшийся водный слой проэкстрагировали EtOAc (4400 мл). Экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали, получив сырой продукт 1-5. Сырой продукт очистили флэшхроматографией (5% МеОН в ДХМ). К раствору свободного амина 1-5 (5,27 ммоль) в ДХМ (26 мл) добавили при перемешивании триэтиламин (21,08 ммоль) и дикетен (6,33 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали до окончания реакции (контроль по ЖХ/МС). Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ и водным раствором NaHCO3, проэкстрагировали ДХМ (3), органические экстракты объединили,промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3), высушили (Na2SO4), профильтровали, и упарили при пониженном давлении, получив сырой продукт в виде масла. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc), получив соединение 1-6. Этап Е. Циклизация К соединению 1-6 (1,1 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 25% NaOMe в МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 144 С в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водным раствором хлорида аммония, промыли ДХМ (3),затем промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3), высушили (Na2SO4), профильтровали и упарили при пониженном давлении, получив сырой продукт пиперидиндион 1-7, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Этап F. Аминопиримидинлактам К смеси пиперидиндиона 1-7 (0,915 ммоль) и гуанидина HCl (4,573 ммоль) в этаноле (9 мл) добавили пирролидин (18,3 ммоль). Реакционную смесь выдержали в микроволновой печи (прибор PowerMAX) при 160 С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь проэкстрагировали ДХМ (3), промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3), затем высушили(Na2SO4), профильтровали и упарили при пониженном давлении, получив сырой продукт 1-8. Сырой продукт затем очищали на колонке с силикагелем (EtOAc). Этап G. Присоединение по реакции Судзуки К смеси аминопиримидинлактама 1-8 (1 экв.) и борной кислоты или ее сложного эфира(4 экв.) в диметиламине добавили Pd(dppf)2Cl2 (0,4 экв.) и 2 М K2CO3 (8 экв.). Реакционную смесь выдержали в микроволновой печи при 120 С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили ДХМ (3), промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3),затем высушили (Na2SO4), профильтровали и упарили при пониженном давлении, получив сырой продукт. Сырой продукт затем очистили методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на обращенной фазе (преп. ВЭЖХ), получив чистый ингибитор HSP90. Пример 2. Типичная процедура синтеза N-алкилированных соединений изобретения. Этап А. Восстановительное аминирование- 28016152 К раствору свободного амина 1-5 (1 экв.) и альдегида 2-1 (1 экв.) в ДХМ при перемешивании добавили триацетоксиборогидрид натрия (1,1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до окончания реакции (контроль по ЖХ/МС). Затем реакционную смесь распределили между ДХМ и водным раствором NaHCO3, проэкстрагировали ДХМ (3), органические экстракты объединили, промыли Н 2 О (3), насыщенным солевым раствором (3), высушили(Na2SO4), профильтровали и упарили при пониженном давлении, получив сырой продукт соединения 2-2, которое затем использовали без дополнительной очистки. Этапы В-Е. Ацилирование, циклизация, образование аминопиримидинлактама, присоединение по реакции Судзуки. Этапы В-Е проводили аналогично этапам Е-G в примере 1 К раствору Boc-защищенного N-алкилированного лактама в ДХМ добавили 50% ТФУК. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции смесь сконцентрировали и очистили методом препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (преп. ВЭЖХ), получив чистое соединение. Остальные алкилированные амины настоящего изобретения получали аналогичным путем. Пример 3. Смесь метоксида натрия (25% раствор по весу в метаноле, 0,193 моль), метилацетата (0,0644 моль) и 100 мл безводного метанола перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем добавили чистый амид 1-6 (24,1 г, 0,0644 моль). Реакционную смесь кипятили в атмосфере азота в течение 1 ч, затем постепенно отогнали растворитель, пока температура не достигла 85 С. Контроль за реакцией осуществляли методом ВЭЖХ. Реакцию проводили, пока исходное соединение 1-6 не было полностью израсходовано. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и оставшийся растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в 100 мл воды и охладили до 50 С в бане со льдом. Затем добавили к этому раствору 1N HCl до рН 1, при этом температура смеси поддерживалась ниже 10 С. Смесь перемешивали до тех пор, пока не образовалась гомогенная суспензия, и затем профильтровали. Собранный твердый осадок промыли водой (100 мл 3) и высушили на воздухе в течение ночи, получив 20,7 г лактама 1-7 в виде желтоватого твердого вещества с выходом 98,1% и чистотой 98,3% (отношение площади пиков ВЭЖХ).