Ингибиторы syk протеинкиназ

Изобретение направлено на соединения формул I-V и их таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства, которые являются ингибиторами киназы Syk. Изобретение также направлено на промежуточные соединения, используемые для получения таких соединений, получение таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, способы ингибирования активности Syk-киназы, способы ингибирования агрегации тромбоцитов, и способы предотвращения или лечения ряда состояний, опосредованных, по меньшей мере, частично активностью Syk-киназы, такой как нежелательный тромбозоз и неходжкинская лимфома. Перекрестные ссылки на родственные заявки По данному изобретению заявляется приоритет предварительной заявки на патент США 61/120348, поданной 5 декабря 2008 г.; предварительной заявки на патент США 61/120346, поданной 5 декабря 2008 г.; предварительной заявки на патент США 61/045406, поданной 16 апреля 2008 г.; и предварительной заявки на патент США 61/045499, поданной 16 апреля 2008 г.; полные раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Предпосылки создания изобретения Данное изобретение направлено на пиримидин-5-карбоксамидные соединения, которые действуют в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (Syk) и/или JAK-киназ. Данное изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие пиримидин-5-карбоксамидные соединения, и способы применения соединений или композиций для лечения состояний, характеризующихся иными показаниями. Изобретение также направлено на способы получения соединений, описанных здесь. Уровень техники Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые являются ответственными за контроль ряда процессов сигнальной трансдукции внутри клеток (см., например, Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts, книга I и II, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния,1995). Полагают, что протеинкиназы вследствие сохранения их структуры и каталитической функции эволюционировали из общего предкового гена. Едва не все киназы содержат схожий 250-300 аминокислотный каталитический домен. Киназы можно сгруппировать в семейства по субстратам, которые они фосфорилируют (например, белок тирозин, белки серин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы мотивы последовательностей, которые в основном соответствовали каждому из этих семейств (см.,например, HanksHunter, (1995), FASEB J., 9:576-596; Knighton и др., (1991), Science, 253:407-414; Hiles и др., (1992), Cell, 70:419-429; Kunz и др., (1993), Cell, 73:585-596; Garcia-Bustos и др., (1994), EMBO J.,13:2352-2361). Многие заболевания являются связанными с аномальными клеточными ответами, инициированными протеинкиназа-опосредованными событиями. Эти заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, злокачественную опухоль, сердечно-сосудистые заболевания, аллергию, астму, болезнь Альцгеймера и гормоносвязанные заболевания. Вследствие этого, предпринимались значительные усилия в медицинской химии для поиска ингибиторов протеинкиназ для применения в качестве терапевтических средств. Опосредованная иммунорецепторным тирозиновым активирующим мотивом (ITAM) передача сигналов возникает в качестве первичного события в сигнальных путях, ответственных за патологии у человека. ITAM-опосредованная передача сигналов является ответственной за передачу сигналов активирования, инициируемых классическими иммунорецепторами, такими как Тклеточные рецепторы, В-клеточные рецепторы, Fc-рецепторы в иммунных клетках, GPVI и FcRIIa в тромбоцитах, к расположенным далее внутриклеточным молекулам, таким как Syk и ZAP-70 (Underhill,D.M и Goodridge, H.S., Trends Immunol., 28:66-73, 2007). Связывание лиганда ITAM-содержащим рецептором запускает передачу сигналов, которая позволяет рекруитмент белков из семейства нерецепторных тирозинкиназ, называемых Src семейством. Эти киназы фосфорилируют остатки тирозина в ITAM последовательности, области, с которой взаимодействуют тандемные SH2 домены на или Syk либо ZAP-70.Syk или ZAP-70 с дифосфорилированной ITAM последовательностью индуцирует конформационное изменение в киназах, которые позволяют фосфорилирование тирозина самих киназ. Фосфорилированные члены Syk-семейства активируют множество расположенных ниже белков сигнальных путей, которые включают Src гомологичный 2 (SH2) домен, содержащий лейкоцит-специфический фосфопротеин 76 кДа (SLP-76), линкер активирования Т-клетки (LAT) и PLC (фосфолипаза С)2. Патологии у человека, приписываемые дисфункциональной ITAM-опосредованной передаче сигналов, включают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная волчанка, рассеянный склероз, гемолитическая анемия, иммуно-тромбоцитопеническая пурпура и гепарининдуцированная тромбоцитопения и артериосклероз. Интересно, многие из вышеуказанных заболеваний,как полагают, случаются из-за поперечного связывания Fc-рецепторов антителами, которые посредствомSyk активируют каскад передачи сигналов в тучных, базофильных и других иммунных клетках, что приводит к высвобождению клеточных медиаторов, ответственных за воспалительные реакции. Высвобождение медиаторов и продуцирование цитокинов в зависимых от стимулирования IgE аллергических и воспалительных реакциях из тучных клеток и базофилов может контролироваться ингибированием тирозинкиназной активности Syk (Rossi, A.B. и др., J. Allergy Clin. Immunol., 118:749-755, 2006). При иммунотромбоцитопении антитело-связанные тромбоциты разрушаются селезенкой посредством Fcрецептор/ITAM/Syk-опосредованного процесса (Crow, A.R. и др., Blood, 106:реферат, 2165, 2005). Индуцированная лекарственными средствами тромбоцитопения, вызываемая гепарин-тромбоцитарный фактор 4 - иммунными комплексами, которые активируют FcRIIa тромбоцитов, также включает Syk пере-1 019973 дачу сигналов ниже контактирования с рецептором (Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001). Тромбоцитные агонисты индуцируют передачу сигналов "изнутри наружу" посредством интегринов, что приводит к связыванию фибриногена и агрегации тромбоцитов. Это инициирует передачу сигналов "снаружи внутрь", которая порождает дополнительную стимуляцию тромбоцитов. Syk активируется в течение обеих фаз передачи сигналов посредством интегринов, и ингибирование Syk, как показано, ингибирует адгезию тромбоцитов к иммобилизованным белкам (Law, D.A. и др., Blood, 93:2645-2652,1999). Высвобождение арахидоновой кислоты и серотонина и агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, заметно ингибируются в тромбоцитах, полученных от Syk дефектных мышей (Poole, А. и др., EMBO J., 16:2333-2341, 1997). Таким образом, Syk-ингибиторы также могут обладать антикоагулянтным действием. Исходя из роли, которую Syk играет в Ig-индуцированной активации тромбоцитов,она, вероятно, будет иметь важное значение при артериосклерозе и рестенозе. Артериосклероз является классом заболеваний, характеризующихся уплотнением и отвердеванием артериальных стенок кровеносных сосудов. Хотя все кровеносные сосуды являются восприимчивыми к этому серьезному дегенеративному состоянию, аорта и коронарные артерии, питающие сердце, подвергаются ему чаще. Артериосклероз имеет важное клиническое значение, так как он может увеличить риск сердечных приступов,инфарктов миокарда, ударов и аневризм. Традиционное лечение артериосклероза включает процедуры васкулярной реканализации в случае менее серьезной закупорки и хирургическое коронарное шунтирование для крупной закупорки. Серьезный недостаток интраваскулярных процедур заключается в том, что у значительного числа прошедших лечение индивидуумов некоторые или все из лечившихся сосудов подвергаются рестенозу (то есть повторно сужаются). Например, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии после ЧТКА случается в 10-50% пациентов, подвергающихся этой процедуре, и впоследствии требует либо дополнительной ангиопластики, либо обходного сосудистого шунта для коронарной артерии. Кроме того, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии после стентирования случается в 10-20% пациентов, подвергающихся этой процедуре, и впоследствии требует повторения лечения для сохранения достаточного кровотока через пораженную артерию. Рестеноз обычно случается в относительно короткий промежуток времени, например приблизительно меньше чем шесть месяцев, после лечения. Хотя точные гормональные и клеточное процессы, промотирующие рестеноз, не были определены,рестеноз, как полагают, частично обязан механическому повреждению стенок кровеносных сосудов, вызываемому баллонным катетером или другим интраваскулярным приспособлением. Например, процесс ЧТКА в дополнение к открыванию закупоренной артерии также вызывает повреждение резидентных гладкомышечных клеток (ГМК) коронарной артерии. В ответ на это повреждение слипающиеся тромбоциты, инфильтрирующие макрофаги, лейкоциты или гладкие мышцы клеток сами высвобождают клеточные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), с последующей пролиферацией и миграцией медиальных ГМК через внутреннюю элластичную ламину в область интимы сосуда. Дальнейшая пролиферация и гиперплазия ГМК интимы и наиболее значительно продуцирование больших количеств внеклеточного матрикса на протяжении трех-шести месяцев вызывает заполнение и сужение васкулярного пространства, достаточное для значительного затруднения кровотока. В дополнение к роли, которую Syk играет в Ig-индуцированной активации тромбоцитов, Syk играет очень важную роль в коллаген-опосредованной передаче сигнала. Первичным адгезивным белком, ответственным за адгезию и активирование тромбоцитов, является коллаген. Коллаген является нитевидным белком, содержащимся в фиброзных колпачках атеросклеротических бляшек, который подвергается воздействию крови во время разрушения бляшек. Коллаген функционирует в первую очередь путем связывания фактора фон Виллебранда, который связывает тромбоциты благодаря GPIb на их мембране. Коллаген функционирует во вторую очередь путем вовлечения двух коллагеновых рецепторов на тромбоцитах, GPVI и интегрина 21. GPVI присутствует в мембранах тромбоцитов в виде комплекса с FcR,взаимодействие необходимо для экспрессии GPVI. Активирование FcRIIa на тромбоцитах вызывает изменение формы тромбоцитов, секрецию и тромбоз. Передача сигналов посредством GPVI/FcR комплекса инициируется фосфорилированием тирозина ITAM домена FCR и далее рекруитментом Syk. Активирование GPVI вызывает индукцию разнообразных тромбоцитарных функций, включая активирование интегринов 21 с получением прочной адгезии тромбоцитов, и GP IIb-IIIa, которые опосредствуют агрегацию тромбоцитов и развитие тромбоза; секрецию тромбоцитов, позволяющую доставку воспалительных белков, таких как CD40L, RANTES и TGF, к стенкам сосудов; и экспрессию Р-селектина, который позволяет рекруитмент лейкоцитов. Поэтому полагают, что Syk-ингибиторы могут ингибировать тромботические события, опосредованные адгезией тромбоцитов, активированием и агрегацией. Было сообщено, что фосфорилирование тирозина внутриклеточного белка (активация), индуцированное стимуляцией рецептора для антитела IgG, FcR, и фагоцитоз, опосредованный FcR, значительно ингибируются в макрофагах, полученных от Syk дефектной мыши (Crowley, M.T. и др., J. Exp. Med.,186:1027-1039, 1997). Это предполагает то, что Syk играет довольно важную роль в FcRопосредованном фагоцитозе макрофагами. Также было сообщено, что антисмысловой олигонуклеотид Syk подавляет ингибирование апоптоза-2 019973 эозинофилов, индуцированное GM-CSF (Yousefi, S. и др., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996), и показано,что Syk является существенным для сигнала увеличения жизни эозинофилов, вызываемого GM-CSF и т.п. Так как увеличение жизни эозинофилов при аллергических нарушениях, таких как астма, тесно связано с переходом заболевания в хроническую стадию, Syk-ингибиторы также могут служить в качестве терапевтических средств для хронического эозинофильного воспаления. Syk является важной для активирования В-клеток посредством В-клеточного рецептора для антигена и вовлечена в метаболизм фосфатидилинозитола и увеличение концентрации внутриклеточного кальция, вызываемого стимуляцией рецептора антигена (Hutchcroft, J.E. и др., J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992 и Takata, M. и др., EMBO J.,13:1341-1349, 1994). Таким образом, Syk-ингибиторы можно использовать для контроля функционирования В-клеток и, следовательно, можно полагать, что они могут служить в качестве терапевтических средств для антитело-связанных заболеваний.Syk связывается с Т-клеточным рецептором для антигена, быстро подвергается фосфорилированию тирозина посредством перекрестного связывания рецептора и синергически действует на внутриклеточные сигналы, опосредованные Src тирозинкиназами, такими как Lck (Couture, С. и др., Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 91:5301-5305, 1994 и Couture, С. и др., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994). Syk присутствует в популяциях зрелых Т-клеток, таких как внутриэпителиальныеТ-клетки и непримированныеТклетки, и, как сообщалось, являются способными фосфорилировать многочисленные компоненты TCR каскада передачи сигналов (Latour, S. и др., Mol. Cell. Biol., 17:4434-4441, 1997). Вследствие этого, Sykингибиторы могут служить в качестве агентов для ингибирования клеточного иммунитета, опосредованного Т-клеточным рецептором для антигена. В недавних сравнительных исследованиях геномной гибридизации было установлено, что Syk является другим геном, важным в патогенезе лимфомы из клеток мантии (ЛКМ) (Chen, R. и др. Journal ofClinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (издание на основе материалов конференции) т. 25,18S (20 июня, дополнение), 2007: 8056). ЛКМ представляет 5-10% от всех неходжкинских лимфом и является трудной для лечения формой лимфомы. Она среди В-клеточных лимфом имеет наихудший прогноз со средней выживаемостью три года. Было сообщено, что Syk сверхэкспресируется в ЛКМmTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) в фолликулярных, мантийных клетках, клетках Беркитта и диффузных больших В-клетках неходжкинских лимфом (Leseux, L., и др., Blood, 2006; 108:4156-4162). Некоторые доказательства говорят о том, что многие В-клеточные лимфомы зависят от сигналов выживаемости, опосредованных В-клеточным рецептором (BCR). BCR передача сигналов индуцирует олигомеризацию рецептора и фосфорилирование Ig ииммунорецепторных тирозиновых активирующих мотивов посредством SRC семейства киназ. ITAM фосфорилирование вызывает рекруитмент и активирование Syk, которая инициирует расположенные ниже события и усиливает первоначальный сигнал BCR. Показана роль тонической BCR передачи сигналов в нормальных В-клетках и Syk-зависимой выживаемости линии клеток неходжкинской лимфомы in vitro (Chen, L., и др., Blood, 2006; 108:34283433), Syk-ингибирование является многообещающей разумной мишенью лечения определенных Вклеточных лимфом и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) (Stefania Gobessi, Luca Laurenti,Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, реферат 1123). Недавние данные показывают, что введение мультикиназного ингибитора, который ингибирует Syk, может иметь значительную клиническую активность у ХЛЛ пациентов (Friedberg J.W. и др., Blood 2008, 112(11), реферат 3). Онкогенный потенциал селезеночной тирозинкиназы (Syk) был описан рядом разных параметров. Клинически, сообщается о сверхэкспрессии Syk в лимфоме из мантийных клеток (Rinaldi, А., и др., Br. J.Haematol, 2006; 132:303-316) и TEL-Syk составном белке (Translocated ETS Leukemia (лейкоз с транслокацией ETS, генерированной хромосомной транслокацией (t(9;12)(q22;p12, которая приводит к повышенной Syk-активности и связана с миелодиспластическим синдромом (Kuno, Y., и др., Blood, 2001; 97:1050-1055). Лейкоз индуцируют у мышей посредством адаптивно перенесенных клеток костного мозга, которые экспрессирует человеческая TEL-Syk (Wossning, Т., JEM, 2006; 203:2829-2840). Более того, в мышиных первичных клетках костного мозга сверхэкспрессия Syk вызывает IL-7 независимый рост в культуре (Wossning, Т., и др., JEM, 2006; 203:2829-2840). Интересно то, что Syk передача сигналов по-видимому необходима для развития и выживаемости В-клеток у человека и мыши. Индуцируемое ослабление В-клеточного рецептора (Lam, K., и др., Cell,1997; 90:1073-1083) или Igoc (Kraus, M., и др., Cell, 2004; 117:787-800) вызывает гибель периферических В-клеток у мышей. Сверхэкспрессия протеиновой тирозинфосфатазы PTP-RO, которая, как известно,отрицательно регулирует Syk-активность, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз у линии клеток, происходящих из неходжкинских лимфом (Chen, L., и др., Blood, 2006; 108:3428-3433). Наконец, Вклеточные лимфомы редко демонстрируют потерю BCR экспрессии и антиидиотипная терапия редко вызывает резистентность (Kuppers, R. Nat. Rev. Cancer, 2005; 5:251-262).-3 019973 Включение антиген-специфического В-клеточного рецептора (BCR) активирует многочисленные сигнальные пути, которые в итоге регулируют статус клеточного активирования, промотируя выживаемость и размножение клона. Передача сигналов через BCR становится возможной путем ее ассоциации с двумя другими членами иммуноглобулинового суперсемейства; Ig и Ig, каждый из которых несет иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM) (Jumaa, Hendriks и др. Annu Rev. Immunol.,23: 415-45 (2005). ITAM домен непосредственно фосфорилируется Src семейством киназ в ответ на включение BCR. Селезеночная тирозинкиназа (Syk) стыкуется с ITAM и фосфорилирует его, что приводит к процессу, который усиливает киназную активность и к аутофосфорилированию Syk и фосфорилированию тирозина многочисленных субстратов, расположенных ниже по ходу сигнала (Rolli, Gallwitz и др. Mol. Cell., 10(5): 1057-69 (2002). Этот сигнальный путь активен в В-клетках, начиная с перехода из про- в пре-В-клеточную стадию развития, когда экспрессируется вновь образованный пре-BCR. В действительности, В-клеточное развитие задерживается на про-В-клеточной стадии в Syk нокаутных мышахCell, 117(6): 787-800 (2004) вызывает гибель периферических В-клеток у мышей. В-клетки человека вероятно также требуют Syk для пролиферации и выживания. Сверхэкспрессия протеин тирозинфосфатазыPTP-RO, отрицательного регулятора Syk-активности, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в линии клеток, происходящих из неходжкинских лимфом (НХЛ) (Chen, Juszczynski и др. Blood, 108(10): 3428-33 (2006). Разрушение Syk посредством миРНК в НХЛ линии SUDHL-4 приводила к блокировкеG1/S перехода клеточного цикла (Gururajan, Dasu и др. J. Immunol., 178(1): 111-21 (2007). Вместе эти данные указывают на то, что Syk передача сигналов является необходимой для развития, пролиферации и даже выживаемости В-клеток человека и мыши. Наоборот, онкогенный потенциал Syk был описан рядом разных параметров. Клинически сообщается о сверхэкспрессии Syk в лимфоме из мантийных клеток (Rinaldi, Kwee и др. Br. J. Haematol., 132(3): 303-16 (2006) и TEL-Syk составном белке (лейкоз с транслокацией ETS), генерированной хромосомной транслокацией (t(9; 12)(q22;p12, которая приводит к повышенной Syk-активности и связана с миелодиспластическим синдромом (Kuno, Abe и др., Blood, 97(4): 1050-5 (2001). Лейкоз индуцируют у мыши посредством адаптивно перенесенных клетках костного мозга, которые экспрессирует человеческая TELSyk (Wossning, Herzog и др., J. Exp. Med., 203(13): 2829-40 (2006). Более того, в мышиных первичных клетках костного мозга сверхэкспрессия Syk вызывает IL-7 независимый рост в культуре (Wossning, Herzog и др., 2006). Равным образом, Syk, как сообщено, опосредствует сигналы выживаемости mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) в фолликулярных, мантийных клетках, клетках Беркитта и диффузных больших В-клетках НХЛ (Leseux, Hamdi и др., Blood, 108(13): 4156-62 (2006). Дополнительные недавние исследования также указывают на то, что Syk-зависимые сигналы выживаемости могут играть роль в злокачественности В-клеток, включая DLBCL, лимфому из клеток мантии и фолликулярную лимфому (Gururajan, Jennings и др., 2006; Irish, Czerwinski и др. J. Immunol., 176(10): 5715-9 (2006). Показана роль тонической BCR передачи сигналов в нормальных В-клетках и Syk-зависимой выживаемости линии клеток НХЛ in vitro, специфическое ингибирование Syk может указывать на возможность применимости для лечения определенных В-клеточных лимфом. Недавно R406 (Rigel Pharmaceuticals) был предложен для ингибирования ITAM передачи сигналов в ответ на различные стимулы, включая FcR1 и BCR индуцированное Syk-активирование (Braselmann,Taylor и др. J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3): 998-1008(2006). Интересно, этот АТФ-конкурентный ингибитор Syk являлся также активным и против Flt3, cKit, и JAK-киназ, но не против Src киназы (Braselmann,Taylor и др., 2006). Активирующие мутации Flt3 связывают с ОМЛ, и ингибирование этой киназы в настоящее время является объектом клинического исследования (Burnett и Knapper, Hematology Am Soc.Hematol. Educ. Program., 2007: 429-34 (2007). Сверхактивирование тирозинкиназы cKit также связывают с гематологическими злокачественными образованиями, и она является мишенью для терапии злокачественной опухоли (Heinrich, Griffith и др., Blood, 96(3): 925-32 (2000). Подобным образом JAK3 передача сигналов вовлечена в лейкозы и лимфомы и в настоящее время ее используют в качестве потенциальной терапевтической мишени (Heinrich, Griffith и др., 2000). Существенно то, что мультикиназная ингибирующая активность R406 ослабляет BCR передачу сигналов в образцах линии клеток лимфомы и первичной лимфомы человека, что приводит к апоптозу первых (Chen, Monti и др., Blood, 111(4): 2230-7(2008). Более того, сообщено о благоприятных результатах при проведении II фазы клинического испытания с применением этого соединения при рефрактерной НХЛ и хроническом лимфоцитарном лейкозе(Friedberg J.W. и др., Blood, 2008; 112(11), реферат 3). Несмотря на то что точный механизм действияR406 неясен, данные свидетельствуют о том, что ингибирование киназ, опосредствующих передачу сигналов выживаемости в лимфоцитах, является клинически полезным. Дополнительные недавние исследования также говорят о том, что Syk-зависимые сигналы выживаемости могут играть роль в злокачественности В-клеток, включая DLBCL, мантийно-клеточную лимфому и фолликулярную лимфому (см., например, S. Linfengshen и др., Blood, февр. 2008; 111: 2230-2237; J.M. Irish и др., Blood, 2006; 108: 31353142; A. Renaldi и др., Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316; М. Guruoajan и др., J. Immunol., 2006; 176:-4 019973 5715-5719; L. Laseux и др., Blood, 2006; 108: 4156-4162. Патенты и заявки на патенты, описывающие замещенные пиримидиндиаминовые соединения,включают заявку США рег.10/355543, поданную 31 января 2003 г. (US 2004/0029902A1), международную заявку рег.PCT/US 03/03022, поданную 31 января 2003 г. (WO 03/063794), заявку США рег.10/631029, поданную 29 июля 2003 г., международную заявку рег.PCT/US 03/24087 (WO 04/014382), заявку США рег.10/903263, поданную 30 июля 2004 г., и международную заявку рег.PCT/US 2004/24716 (WO 05/016893), раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Замещенные пиримидиндиаминовые соединения также описаны в публикациях международных заявок на патенты : WO 02/059110, WO 03/074515, WO 03/106416, WO 03/066601, WO 03/063794, WO 04/046118, WO 05/016894, WO 05/122294, WO 05/066156, WO 03/002542, WO 03/030909, WO 00/39101,WO 05/037800 и США пат. публ.2003/0149064. Несмотря на то что в данной области достигнут определенный прогресс, остается необходимость в соединениях, которые ингибируют Syk-киназу, а также в способах лечения у пациентов состояний, таких как рестеноз, тромбоз и/или воспаление, которые могут облегчаться при таком ингибировании. Кроме того, доступность соединений, которые селективно нгибируют одну из этих киназ по сравнению с другими киназами, также была бы желательна. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые действуют в качестве ингибиторов Syk-активности (также упомянуты здесь как "Syk-ингибиторы"), а также способы их получения и применения, и содержащие их фармацевтические композиции. Такие соединения имеют следующую структуру (I): или представляют фармацевтически приемлемую соль соединения указанной структуры, где D1, Е 1 и Y принимают определенные ниже значения. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. Соединения настоящего изобретения полезны в широком диапазоне терапевтических применений и могут использоваться для лечения разнообразных состояний, опосредованных, по меньшей мере частично, активностью Syk, у мужчин и у женщин, а также у млекопитающих в целом (также упомянуты здесь как "субъект"). Например, такие состояния включают, но не ограничиваются перечисленным, состояния,связанные с сердечно-сосудистым заболеванием, воспалительным заболеванием или аутоиммунной болезнью. Более конкретно, соединения настоящего изобретения полезны для лечения состояний или нарушений, включая, но не ограничиваясь перечисленным: рестеноз, тромбоз, воспаление, гепарининдуцированную тромбоцитопению, дилатационную кардиомиопатию, серповидно-клеточное заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, васкулярное воспаление, нестабильную стенокардию, острые коронарные синдромы, аллергию, астму, ревматоидный артрит, опосредованные В-клетками заболевания,такие как неходжкинская лимфома, антифосфолипидный синдром, волчанку, псориаз, рассеянный склероз, терминальную стадию почечной недостаточности, гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру и хронический лимфоцитарный лейкоз. Таким образом, в одном варианте осуществления раскрытые способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I),типично в виде фармацевтической композиции, нуждающемуся в этом субъекту. Состояния, связанные с сердечно-сосудистым заболеванием, выбирают из группы, состоящей из острого коронарного синдрома,инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, рефрактерной стенокардии, окклюзивного коронарного тромбоза, случающегося после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, тромботически опосредованного цереброваскулярного синдрома, эмболического инсульта, тромботического инсульта, преходящих ишемических нарушений мозгового кровообращения, тромбоза вен, тромбоза глубоких вен, эмболии сосудов легких, коагулопатии, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, облитерирующего тромбангиита, тромботического заболевания, связанного с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, тромботических осложнений, связанных с искусственным кровообращением, тромботических осложнений, связанных с применением инструментария, такого как используемый при сердечной или другой интраваскулярной катетеризации, внутриаортальный баллон-насос, коронарный стент или сердечный клапан, и состояний, требующих установки протезных приспособлений. Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингиби 1-5 019973 рования Syk-киназной активности образца крови, включающий введение в контакт указанного образца с соединением настоящего изобретения. Настоящее изобретение далее обеспечивает соединения в очищенных формах, а также химические промежуточные соединения. Эти и другие аспекты, цели, признаки и преимущества изобретения будут видны из приведенных далее детального описания и чертежей. В этих целях здесь приводятся различные ссылки, которые более детально описывают определенную дополнительную информацию, методики, соединения и/или композиции, и каждая из которых включена таким образом посредством ссылки во всей своей полноте. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает, каким образом Syk служит ключевым медиатором Fc рецептора опосредованный передача сигналов в биологии клетки и при многочисленных заболеваниях; фиг. 2 показывает, каким образом направленное воздействие на гены Syk указывает на то, что Syk служит ключевым медиатором в биологии тромбоцитов в артериях и селективной мишенью для лечения артериального тромбоза; фиг. 3 показывает общий синтез соединений настоящего изобретения; фиг. 4 А, В и С обеспечивают табл. 2 А, В и С, иллюстрирующие соединения настоящего изобретения и значения Syk IC50; фиг. 5 обеспечивает табл. 3, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения SykIC50; фиг. 6 обеспечивает табл. 4, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения SykIC50; фиг. 7 А и В обеспечивают табл. 5 А и В, иллюстрирующие соединения настоящего изобретения и значения Syk IC50; фиг. 8 показывает ряд соединений, которые, как было установлено, селективно нгибируют Syk в анализах с очищенной киназой. На фиг. 8 А показаны соединения (пример 596 и пример 87 и Р 420-89),которые скринировали при 300 нМ в отношении панели Millipore с очищенными киназами (270 киназ тестировали с 10 мкМ АТФ) для определения активности и селективности к Syk. Данные представляются в виде тепловой карты, определенной по дну. На фиг. 8 В - подмножество очищенных киназ, которые обладают ингибированием 80% с помощью любого из трех соединений. Пример 596 ингибировал только Syk и MLK1. Пример 87 при 50 нМ (в 10 больше, чем его Syk IC50) ингибировал только Syk. P42089 ингибировал множество киназ, включая Syk, JAK2 и JAK3. IC50 для ингибирования Syk приводится для каждого соединения слева тепловой карты. На фиг. 8 С ингибирование киназ, выраженное в процентах, дано в каждой панели в рамках тепловой карты; фиг. 9 показывает селективное ингибирование Syk в линии клеток неходжкинской лимфомы. Вклетки стимулировали анти-BCR антителом в присутствии указанных концентраций Syk специфических ингибиторов примера 596 и примера 87 (фиг. 9 А и 9 В) или двойного Syk/JAK ингибитора Р 420-89 (фиг. 9 С). Анализы вестерн-блоттинга полных клеточных лизатов затем осуществляли для оценки активностиSyk-киназы (pBLNK Y84 и общий BLNK; верхние два геля) и активности Src киназы (pSyk Y352 и общий Syk; нижние два геля). Эксперименты выполняли 2-3 раза каждый, гистограммы представляют среднееСКО pBLNK Y84. Вычисленные значения IC50 ингибирования киназы Syk приводятся наверху графика; фиг. 10 обеспечивает сравнение Syk-специфического и двойного Syk/JAK ингибирования в линии клеток НХЛ. В-клетки стимулировали с помощью анти-BCR (фиг. 10 А) или IL-4 (фиг. 10 В) в течение 15 мин в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано. Клетки затем оценивали на ингибирование сигнальных путей с помощью фосфо-проточной цитометрии. На фиг. 10 А - гистограммы (среднееСКО, n=3), представляющие Src активность (pSyk Y352 MFI) и Syk-активность (pERKY204 MFI) в результате стимуляции BCR при различных условиях обрабтки. На фиг. 10 В - гистограммы,изображающие pSTAT-6 Y641 MFI (среднее СКО, n=3) в результате стимуляции IL-4 в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано; фиг. 11 показывает, каким образом Syk-специфические ингибиторы нарушают пролиферацию и выживаемость и индуцируют апоптоз в НХЛ линии клеток. Syk-зависимый "BCR тип" и Sykнезависимый "не-BCR тип" НХЛ линии клеток был описан ранее (Polo, Juszczynski и др., Proc. Natl. Acad.Syk-специфического ингибитора примера 87. Апоптоз определяли с помощью FACS анализа активной каспазы 3; данные представляются в виде гистограмм. На фиг. 11 С дополнительные линии клеток тестировали на чувствительность к Syk специфического (пример 596 и пример 87) в сравнении с двойнымSyk/JAK (P420-89) ингибированием. Гистограммы представляют среднийСКО (n=3) процент каспаза 3-положительных клеток после каждого состояния; фиг. 12 А показывает, каким образом селективное ингибирование Syk предотвращает BCRиндуцированное активирование мышиных первичных В-клеток. Фиг. 12 В обеспечивает сравнение Sykспецифического и двойного Syk/JAK ингибирования в линии клеток НХЛ. В-клетки стимулировали с-6 019973 помощью анти-BCR (фиг. 12 В) в течение 15 мин в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано. Клетки затем оценивали на ингибирование сигнальных путей с помощью фосфопроточной цитометрии. На фиг. 12 С - кривые проточной цитометрии (среднееСКО, n=3), представляющие Src активность (pSyk Y352 MFI) и Syk-активность (pERK Y204 MFI) в результате стимуляцииBCR при различных условиях обработки; фиг. 13 показывает эффективность на мышиной модели артрита путем специфического ингибирования Syk; фиг. 14 показывает, каким образом гистопатология на мышиной модели подтверждает клинические параметры для Syk специфического ингибитора; фиг. 15 показывает дозозависимое действие ингибирования Syk/JAK на мышиной модели артрита; фиг. 16 обеспечивает мышиную модель иммунной тромбоцитопении; фиг. 17 показывает, каким образом ингибирование Syk предотвращает НХЛ образование опухоли на ксенотрансплантатной мышиной модели с линией клеток НХЛ. Селективный ингибитор Syk примера 87 предотвращает образование опухоли. Ингибирование Syk предотвращает образование опухоли НХЛ в ксенотрансплантате мыши. Мышам дозировали дважды в день 10, 15 или 20 мг/кг соединения примера 87 или наполнитель в качестве контроля, начиная в день инокуляции опухолевых клеток. На фиг. 17 А массы опухолей определяли на 4 неделю после инокуляции для каждого условия лечения. Статистические расхождения относительно наполнителя в качестве контроля изображали в качестве значений Р внутри графика. Детальное описание изобретения Нижеприведенные термины, использованные в данном документе, если не оговорено иное, имеют следующие значения. 1. Сокращения и определения. Использованные здесь сокращения, если не определено иное, являются общепринятыми. Используются следующие сокращения: АсОН=уксусная кислота, AIBN=азобисизобутиронитрил (также азобисизобутилонитрил), водн.=водный, Boc=т-бутилкарбокси, Bz=бензил, ВОР=бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)гексафторфосфат фосфония,ВРО=пероксид бензоила,nBuOH=н-бутанол,CBr4=тетрабромметан, mCPBA=м-хлорпероксибензойная кислота, CH2Cl2 или ДХМ=дихлорметан,Cs2CO3=карбонат цезия, CuCl2=дихлорид меди, DPPA=дифенилфосфорилазид, DIBAL=гидрид диизобутилалюминия, DIEA=основание Хюнига или диизопропилэтиламин, DME=диметиловый простой эфир,EtOAc=этилацетат,ДМФА=диметилформамид,ДМСО=диметилсульфоксид,Et3N=триэтиламин,г=грамм, HATU=гексафторфосфат 2-(1H 7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, Н 2=водород; Н 2 О=вода; HBr=бромистый водород; HCl=хлористый водород, ВИЧ=вирус иммунодефицита человека,ЖХВД=жидкостная хроматография высокого давления,ч=час,IgE=иммуноглобулин Е,IC50=концентрация ингибитора, которая требуется для 50%-ного ингибирования фермента in vitro,IPA=изопропиловый спирт, кг=килограмм, KCN=цианид калия, KOH=гидроксид калия, K2PO4=фосфат калия, LDA=диизопропиламид лития, LiAlH4=алюмогидрид лития, LiOH=гидроксид лития;MeCN=ацетонитрил; МС=масс-спектр, m/z=отношение массы к заряду, МГц=мегагерц, МеОН=метанол,мкМ=микромолярный, мкл=микролитр, мг=миллиграмм, мм=миллиметр, мМ=миллимолярный,ммоль=миллимоль, мл=миллилитр, мОП/мин=единицы миллиоптической плотности на 1 мин,мин=минута, М=молярный, Na2CO3=карбонат натрия, нг=нанограмм, NaHCO3=бикарбонат натрия,NaNO2=нитрит натрия; NaOH=гидроксид натрия, Na2S2O3=бисульфат натрия, Na2SO4=сульфат натрия,NBS=N-бромсукцинамид, NH4Cl=хлорид аммония, NH4OAC=ацетат аммония, NaSMe=метилтиолят натрия,NBS=N-бромсукцинамид,н-BuLi=н-бутил литий,нм=нанометр,нМ=наномолярный,н.=нормальный, NMP=N-метилпирролидин, ЯМР=ядерный магнитный резонанс, Pd/C=палладий-наугле,Pd(PPh3)4=тетракис-(трифенилфосфин)палладий,пМ=пикомолярный,Pin=пинаколято,ПЕГ=полиэтиленгликоль, PPh3 или Ph3P=трифенилфосфин, РЛВ=вирус лейкоза Раушера, Ra-Ni=никель Ренея, SOCl2=тионилхлорид, КТ=комнатная температура, TEA=триэтиламин, ТГФ=тетрагидрофуран,ТФУ=трифторуксусная кислота,ТСХ=тонкослойная хроматография,ТМС=триметилсилил,Tf=трифторметилсульфонил и TSC=тринатрий цитрат. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественные упоминания, если контекст ясно не диктует иначе."Алкил," сам по себе или в качестве части другого заместителя, означает, если не указано иное,прямую или разветвленную цепь, полностью насыщенный алифатический углеводородный радикал, который имеет указанное число атомов углерода. Например, "C1-8 алкил" относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Выражение "незамещенный алкил" относится к алкильным группам, которые не содержат групп, других, чем полностью насыщенные алифатические углеводородные радикалы. Таким образом, выражение включает алкильные группы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Выражение также включает изомеры с разветвленной цепью алкильных групп с прямой цепью, такие как изопропил, т-бутил, изобутил, втор-бутил и т.п. Типичные алкильные-7 019973 группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дальнейшие типичные алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода."Алкенил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к прямой или разветвленной цепи, которая может быть моно- или полиненасыщенной и содержащей указанное число атомов углерода. Например, "C2-C8 алкенил" означает алкенильный радикал, который имеет 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил, то есть-СН=С(Н)(СН 3), -СН=С(СН 3)2, -С(СН 3)=С(Н)2, -С(СН 3)=С(Н)(СН 3), -С(СН 2 СН 3)=СН 2, бутадиенил, например 2-(бутадиенил), пентадиенил, например 2,4-пентадиенил и 3-(1,4-пентадиенил), и гексадиенил среди прочего и их высшие гомологи и стереоизомеры. "Замещенная" алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, присоединенному двойной связью к другому углероду, и те, в которых один из неуглеродных или неводородных атомов присоединен к углероду, не вовлеченному в двойную связь к другому углероду. Каждое место ненасыщенности может находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации относительно двойной связи(-ей). Термин "алкинил", сам по себе или в качестве части другого заместителя, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который может быть моно- или полиненасыщенным и содержащим указанное число атомов углерода. Например, "C2-C8 алкинил" означает алкинильный радикал, который имеет от 2 до 8 атомов углерода, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. "Незамещенный алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью, таким как те, что описаны в отношении незамещенных алкильных групп согласно вышеприведенному определению, за исключением того, что по меньшей мере одна тройная связь присутствует между двух атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, например -CС(Н), 1-пропинил, например -ОС(СН 3), -ОС(СН 2 СН 3), -С(Н 2)CС(Н),-С(Н)2 СС(СН 3) и -С(Н)2 СС(СН 2 СН 3) среди прочего, и их высшие гомологи и изомеры. "Замещенные" алкинильные группы включают алкинильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, присоединенному тройной связью к другому углероду, и те, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, не вовлеченному в тройную связь к другому углероду."Алкилен" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает двухвалентный радикал,производный от алкана, примерами которого является -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-. Типично, алкиленовая группа будет иметь 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и получаться путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкила."Циклоалкил" или "карбоцикл", сам по себе или в комбинации с другими терминами, представляет,если не указано иное, циклические варианты "алкила", "алкенила" и "алкинила", в которых все атомы кольца являются углеродом. "Циклоалкил" или "карбоцикл" относится к моно- или полициклической группе. При использовании применительно к циклоалкильным заместителям термин "полициклический" относится здесь к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам."Циклоалкил" или "карбоцикл" может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. Циклоалкильная группа может иметь одно или несколько двойных или тройных связей. Термин "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая имеет по меньшей мере одно место алкенильной ненасыщенности между вершинами кольца. Термин "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая имеет по меньшей мере одно место алкинильной ненасыщенности между вершинами кольца. Когда"циклоалкил" используют в комбинации с "алкилом", как в С 3-8 циклоалкилС 3-8 алкилене-, подразумевают,что циклоалкильная часть имеет указанное число атомов углерода (например, от трех до восьми атомов углерода), в то время как алкиленовая часть имеет 1-8 атомов углерода. Типично циклоалкильные заместители имеют от 3 до 8 атомов кольца. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1 циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п."Арил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к полиненасыщенной, ароматической, углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, которая может являться одним кольцом или несколькими кольцами (вплоть до трех колец), которые конденсированы вместе или соединены ковалентной связью. Таким образом, выражение в качестве примера включает, но не ограничивается перечисленным, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтил. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. "Замещенная арильная группа" включает, например, -СН 2 ОН (один атом углерода и один гетероатом, заменяющий атом углерода) и -CH2SH. Термин "гетероалкилен" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает двухвалентный радикал, производный от гетероалкила, примерами которого является -CH2CH2-S-CH2CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. В случае гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать либо один, либо оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино,алкилендиамино и т.п.). Более того, в случае алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп какая-либо ориентация связывающий группы не подразумевается.-8 019973 Термины "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический" относятся к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Подразумевают, что использованный здесь термин "гетероатом" включает кислород (О), азот (N), серу(S) и кремний (Si). Каждый гетероцикл может быть присоединен по любому доступному атому углерода или гетероатому кольца. Каждый гетероцикл может иметь одно или несколько колец. Когда присутствуют несколько колец, они могут быть конденсированы вместе или соединены ковалентной связью. Каждый гетероцикл типично содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно эти группы включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы включают 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероциклильных групп включают морфолин-3-он, пиперазин-2-он, пиперазин-1-оксид, пиридин-2-он, пиперидин, морфолин,пиперазин, изоксазолин, пиразолин, имидазолин, пиразол-5-он, пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4 дион, пирролидин, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензооксазепинил дигидродибензооксепин и т.п."Гетероарил" относится к циклическому или полициклическому ароматическому радикалу, который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены и атомы азота необязательно кватернизированы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры гетероарильной группы включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил,1-пиразолил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5 оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3 фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил и 4-пиримидил. Если специально не изложено иное, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных здесь. "Замещенный гетероарил" относится к незамещенной гетероарильной группе согласно вышеприведенному определению, в которой один или несколько членов кольца присоединен к неводородному атому, так как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Типичные заместители включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью -СН 3, -С 2 Н 5, -СН 2 ОН, -ОН, -ОСН 3, -ОС 2 Н 5, OCF3,-OC(=O)CH3,-OC(=O)NH2,-OC(=O)N(CH3)2,-CN,-NO2,-C(=O)CH3,-CO2H,-СО 2 СН 3, -CONH2, -NH2 -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3,-SO2NH2 и гало. "Бициклический гетероарил" относится к бициклическому ароматическому радикалу,который содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены и атомы азота необязательно кватернизированы. Бициклическая гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры бициклической гетероарильной группы включают 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, бензопиразолил, 5-индолил, азаиндол, 1-изохинолил, 5 изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Если специально не изложено иное, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных здесь."Арилгетероарил" или "ариленгетероарил" относится к радикалу, где гетероарильный фрагмент присоединен к арильному фрагменту способом без образования конденсированных колец. Арильная группа присоединяется к остальной части молекулы через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп описаны выше. Термин "фенилгетероарил" или "фениленгетероарил" относится к гетероарильному фрагменту, присоединенному к фенильному фрагменту, присоединенному к остальной части молекулы."Арилгетероциклил" или "ариленгетероциклил" относится к радикалу, где гетероциклильный фрагмент присоединен к арильному фрагменту способом, без образования конденсированных колец. Арильная группа присоединяется к остальной части молекулы через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры арильных и гетероциклильных групп описаны выше. Термин "фенилгетероциклил" или "фениленгетероциклил" относится к гетероарильному фрагменту, присоединенному к фенильному фрагменту, присоединенному к остальной части молекулы. В каждом вышеупомянутом варианте осуществления указание числа атомов, например "C1-8", подразумевается включающим все возможные варианты, которые имеют на один атом меньше. Неограничивающие примеры включают С 1-7, C2-8, C2-7, C3-8, С 3-7 и т.п. Каждый из терминов в данном документе (например, "алкил," "гетероалкил," "арил" и "гетероарил"), если не указано иначе, подразумевается включающим и "незамещенную" и необязательно "замещенную" формы указанного радикала. Типично каждый радикал, если не указано иначе, замещен 0, 1, 2,3, 4 или 5 заместителями. Примеры заместителей для каждого типа радикала приведены ниже."Замещенный" относится к группе согласно приведенному здесь определению, в которой одна или несколько связей к углероду(-ам) или водороду(-ам) заменена на связь к неводородному и неуглеродному атому - "заместителям", таким как, без ограничения перечисленным, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилокси и ацилокси-9 019973 группы; атом сера в группах, таких как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфонные группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амино, алкиламинные, диалкиламинные, ариламинные, алкилариламинные, диариламинные группы, алкоксиамино,гидроксиамино, ациламино, сульфониламино, N-оксиднные, имидные и енаминные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. "Заместители" также включают группы, в которых одна или несколько связей к углеродному(-ным) или водородному(-ным) атомам, заменена связью более высокого порядка (например, двойной- или тройной связью) к гетероатому, такому как кислород в оксо, ацильной,амидо, алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; азот в группах, таких как иминные, оксимные, гидразонные и нитрильные группы. "Заместители" дополнительно включают группы, в которых одна или несколько связей к углеродному(-ым) или водородному(-ым) атомам заменена связью к циклоалкильной, гетероциклильной, арильной и гетероарильной группам. Типичные "заместители" включают, среди прочего, группы, в которых одна или несколько связей к атому углерода или водорода заменены одной или несколькими связями к такой группе, как фтор, хлор или бром. Другим типичным " заместителем" является трифторметильная группа и другие группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие типичные "заместители" включают те заместители, в которых одна или несколько связей к атому углерода или атому водорода заменена связью к кислородному атому при условии, что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную, алкокси, или арилоксигруппу. Другие типичные "заместители" включают алкильные группы, которые имеют аминную или замещенную или незамещенную алкиламинную, диалкиламинную, ариламинную, (алкил)(арил)аминную,диариламинную, гетероциклиламинную, дигетероциклиламинную, (алкил)(гетероциклил)аминную или(арил)(гетероциклил)аминную группу. Кроме того, другие типичные "заместители" включают те заместители, в которых одна или нескольких связей к углеродному(-ым) или водородному(-ым) атомам заменена связью к алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группе. Определенные в данном документе группы могут включать приставку и/или суффикс, которые широко применяются в данной области техники для создания дополнительных хорошо узнаваемых замещающих групп. В качестве примеров "алкиламино" относится к группе формулы -NRaRb. Если не оговорено иное, в случае следующих групп, содержащих Ra, Rb, Rc, Rd и Re:Ra и Rb, каждый независимо выбирают из Н, алкила, алкокси, тиоалкокси, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, или они необязательно объединяются вместе с атомом(-ами), к которым они присоединены, с образованием циклической группы. Когда Ra и Rb присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NRaRb подразумевается включающим 1-пирролидинил и 4-морфолинил.Rc, Rd, Re и Rf, каждый независимо, выбирают из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила или алкиленарила согласно приведенному здесь определению. Типично, отдельный радикал будет иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя, причем те группы, которые имеют два или меньше заместителей, в настоящем изобретении являются предпочтительными. Более предпочтительно радикал будет незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно радикал будет незамещенным. "Заместители" для алкильных и гетероалкильных радикалов (а также тех групп, которые упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил,гетероциклил) могут представлять разные группы, выбранные из -ORa,=O,=NRa,=N-ORa, -NRaRb, -SRa,галогена, -SiRaRb Rc, -OC(O)Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRa-C(O)NRbRc,-NRa-SO2NRbRc, -NRbCO2 Ra, -NH-C(NH2)=NH, -NRaC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)-NRa, -S(O) Ra, -SO2Ra,-SO2NRaRb, -NR SO2R, -CN и -NO2, в числовом диапазоне от нуля до трех, причем те группы, которые имеют нуль, один или два заместителя, являются особенно предпочтительными. В некоторых вариантах осуществления "заместители" для алкильных и гетероалкильных радикалов выбирают из -ORa,=O, -NRaRb, -SRa, галогена, -SiRaRbRc, -OC(O)Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONRaRb,-OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbCO2Ra, -NRa-SO2NRbRc, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRcSO2R, -CN и-NO2, где Ra и Rb принимают значения согласно вышеприведенному определению. В некоторых вариантах осуществления заместители выбирают из -ORa,=O, - NRaRb, галогена, -ОС(О)Ra, -CO2Ra, -CONRaRb,-OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbCO2Ra, -NRa-SO2NRbRc, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRSO2R, -CN и -NO2. Примерами замещенного алкила являются -(СН 2)3NH2, -(СН 2)3NH(СН 3), -(CH2)3NH(CH3)2,-CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2,-CO2H. Примерами заместителей замещенного алкила являются СН 2 ОН, -ОН, -ОСН 3, -ОС 2 Н 5, -OCF3, -ОС(=О)СН 3, -OC(=O)NH2,-OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -СО 2 СН 3, -CONH2, -NH2,-N(CH3)2, -NHSO2CH3,-NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 и гало. Подобным образом "заместители" для арильных и гетероарильных групп варьируют и выбирают из -галогена, -ORa, -OC(O) Ra, -NRaRb,-SRa, -Ra, -CN, -NO2, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Ra, -NRaC(O)NRbRc, -NH-C(NH2)=NH, -NRaC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRa, -S(O) Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRa'Rb, -N3,-CH(Ph)2, перфторС 1-8 алкокси, и перфторС 1-8 алкила, в числовом диапазоне от нуля до суммарного числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где Ra, Rb и Rc независимо выбирают из водорода, C1-6 алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С 1-8 ал- 10019973 кила и (незамещенный арил)окси-С 1-8 алкила. Два "заместителя" на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где Т и U независимо означают -NH-, -О-, -СН 2- или одинарную связь, и q принимает значение 0, 1 или 2. Альтернативно, два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -А-(СН 2)r-В-, где А и В независимо означают -СН 2-, -О-, -NH-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NRa- или одинарную связь и r принимает значение 1, 2 или 3. Одна из одинарных связей таким образом образованного нового кольца необязательно может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо означают целые числа от 0 до 3 и X означает -О-, -NRa-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NRa-. Заместитель Ra в -NRa- и -S(O)2NRa- выбирают из водорода или незамещенного С 1-6 алкила. В противном случаеR' принимает значение согласно вышеприведенному определению. Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые не определены детально в данном документе, составлена путем присваивания названия терминальной части функциональности и далее расположенной рядом функциональности по направлению к точке присоединения. Например, заместитель "арилалкилоксикарбонил" относится к группе (арил)-(алкил)-О-С(О)-. Термин "ацил" относится к группе -C(=O)Rc, где Rc означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил. Ацил включает "ацетильную" группу -С(=О)СН 3."Алкокси" относится к -ORd, где Rd означает алкил согласно приведенному здесь определению. Типичные примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, т-бутокси, трифторметокси и т.п."Алкоксикарбонил" относится к -C(=O)ORd, где Rd означает алкил. Типичные алкоксикарбонильные группы включают, например, те группы, которые показаны ниже Эти алкоксикарбонильные группы могут быть дополнительно замещены путем, который будет очевиден специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с раскрытием данного документа."Алкилсульфонил" относится к -S(=O)2Re, где Re означает алкил. Алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях настоящего изобретения, типично представляют собой C1-6 алкилсульфонильные группы."Алкинилокси" относится к группе -О-алкинил, где алкинил принимает значение согласно приведенному здесь определению. Алкинилокси включает в качестве примера этинилокси, пропинилокси и т.п."Амидино" относится к группе -C(=NRa)NRbRc, где Rb и Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, и где Rb и Rc необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы."Амино" относится к моновалентному радикалу -NRaRb или двухвалентному радикалу -NRa-. Термин "алкиламино" относится к группе -NRaRb, где Ra означает алкил и Rb означает Н или алкил. Термин"ариламино" относится к группе -NRaRb, где по меньшей мере один Ra или Rb означает арил. Термин"(алкил)(арил)амино" относится к группе -NRaRb, где Ra означает алкил и Rb означает арил. Кроме того, в случае диалкиламиногрупп алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут также быть объединены с образованием 3-7 членного кольца с атомом азота, к которому каждая из частей присоединена. Соответственно подразумевается, что группа, представленная в виде -NRaRb, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п."ариламинокарбонил" относится здесь к группе -C(=O)-NRaRb, где Ra или Rb означает арил. Типичные аминокарбонильные группы включают, например, те группы, которые показаны ниже. Эти аминокарбонильные группы могут быть дополнительно замещены путем, который будет очевиден специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с раскрытием данного документа."Аминокарбониламино" относится к группе -NRaC(O)NRaRb, где Ra означает водород или алкил иR и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, и где Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы."Аминосульфонил" относится к -S(O)2NRaRb, где R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала, замещенного гетероциклического радикала, и где Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы и алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению. "Аминосульфонилокси" относится к группе -OSO2NRaRb, где Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклического радикала; Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. "Аминосульфониламино" относится к группе -NRa-SO2NRbRc, где Ra означает водород или алкил и Rb и Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила,замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила,гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала и замещенного гетероциклического радикала, и где Rb и Rc необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил,алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил,циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил,гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению."Аминотиокарбонил" относится к группе -C(S)NRaRb, где Ra и Rb независимо выбирают из группы,состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила,замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала и замещенного гетероциклического радикала, и где Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом,связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил,a- 12019973 замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению."Аминотиокарбониламино" относится к группе -NRaC(S)NRaRb, где Ra означает водород или алкилb и R и Rc необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. "Арилкарбонил" относится к группе -C(=O)Rc, где"Арилокси" относится к -ORd, где Rd означает арил. Типичные примеры арилоксигруппы включают фенокси, нафтокси и т.п."Арилтио" относится к группе -S-арил, где арил принимает значение согласно приведенному здесь определению. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Связь" при использовании элемента в группе Маркуша означает, что соответствующая группа не существует, а группы с обеих сторон связаны непосредственно."(Карбоксил-сложный эфир)амино" относится к группам -NRa-C(O)ORc, где Ra означает алкил или водород."Циклоалкилалкилен" относится к радикалу -RxRy, где Rx означает алкиленовую группу и Ry означает циклоалкильную группу согласно приведенному здесь определению, например циклопропилметил,циклогексенилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил и т.п."Циклоалкилтио" относится к -S-циклоалкилу. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2-фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Циклоалкенилтио" относится к -S-циклоалкенилу. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до сульфинильных или сульфонильных фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Гало" или "галоген" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термины, такие как "галоалкил", подразумеваются включающими алкил, в котором один или несколько водородов замещены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, в числовом диапазоне от одного вплоть до максимально разрешенного числа галогенов, например для алкила, (2m'+1), где m' означает суммарное число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин "галоС 1-8 алкил" подразумевается включающим трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Термин "пергалоалкил" означает, если не указано иное, алкил, замещенный посредством (2m'+1) атомов галогена, где m' означает суммарное число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин "пергалоС 1-8 алкил" подразумевается включающим трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и т.п. Кроме того, термин "галоалкокси" относится к алкоксирадикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена."Гетероалкил" означает алкильный радикал согласно приведенному здесь определению с одним,двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из циано, -ORw, -NRxRy и -S(O)nRz (где n озна- 13019973 чает целое число от 0 до 2), с пониманием того, что точкой присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода гетероалкильного радикала. Rw означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или диалкилкарбамоил. Rx означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил или аралкил. Ry означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,карбоксамидо, моно- или ди-алкилкарбамоил или алкилсульфонил. Rz означает водород (при условии,что n означает 0), алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, амино, моно-алкил-амино, диалкиламино или гидроксиалкил. Типичные примеры включают, например, 2-гидроксиэтил, 2,3 дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2-метилсульфонил-этил. В случае каждого из вышеупомянутых Rw, Rx, Ry и Rz могут быть дополнительно замещены с помощью амино,фтора, алкиламино, ди-алкиламино, ОН или алкокси. Кроме того, приставка, указывающая число атомов углерода (например, C1-C10), относится к суммарному числу атомов углерода в части гетероалкильной группы, не считая циано, -ORw, -NRxRy или -S(O)nRz части."Гетероарилтио" относится к группе -S-гетероарил. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Гетероциклилалкил" или "циклогетероалкил-алкил" означает радикал -RxRy, где Rx означает алкиленовую группу и Ry означает гетероциклильную группу согласно приведенному здесь определению,например тетрагидропиран-2-илметил,4-(4-замещенный-фенил)пиперазин-1-илметил,3 пиперидинилэтил и т.п."Гетероциклилтио" относится к группе -S-гетероциклил. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Нитрозо" относится к группе -NO. Термины "необязательный" или "необязательно", используемые по всему описанию, означают, что позже описанное событие или обстоятельство может, но не должно произойти, и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство случается, и примеры, в которых событие или обстоятельство не возникает. Например, "гетероциклическая группа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой" подразумевает, что алкил может, но не должен присутствовать, и описание включает ситуации,где гетероциклическая группа является моно- или дизамещенный алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена указанной алкильной группой."Необязательно замещенный" означает кольцо, которое необязательно независимо замещено заместителями. Место группы, которое является незамещенным, может быть замещено водородом."Сульфанил" относится к группе -SRf, где Rf принимает значение согласно приведенному здесь определению."Сульфинил" относится к группе -S(=O)-Re, где Re принимает значение согласно приведенному здесь определению."Сульфонил" относится к группе -S(O)2-Re, где Re принимает значение согласно приведенному здесь определению."Сульфониламино" относится к -NRaS(=O)2-Re, где Ra выбирают из группы, состоящей из водорода,алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклила, и Re принимает значение согласно приведенному здесь определению."Сульфонилокси" относится к группе -OSO2-Rc. Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности соединения своих атомов или расположению своих атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". "Стереоизомер" и "стереоизомеры" относятся к соединениям, которые существуют в разных стереоизомерных формах, если они имеют один или несколько асимметричных центров или двойную связь с асимметрическим замещением и, следовательно, могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называют "диастереоизомерами", а те, которые являются неналагающимся зеркальным отражением друг друга, называют"энантиомерами". Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он присоединен к четырем разным группам, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан с помощью правил R- и Sпоследовательности Кана и Прелога или с помощью способа, основанного на вращении молекулой плоскости поляризованного света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (то есть в качестве(+) или (-)-изомеров соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде или отдельного энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, именуют "рацемической смесью". Если не указано иначе, предполагается, что описание включает отдельные стереоизомеры,а также смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. дискуссию в главе 4 Advanced Organic Chemistry, 4-е изд., J. March, John Wiley и Sons, Нью-Йорк, 1992) и различаются по хиральности одного или нескольких стереоцентров."Таутомер" относится к альтернативным формам молекулы, которые отличаются по положению протона, как например енол-кетонные и имин-енаминные таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, характеризующиеся расположением кольцевых атомов -N=C(H)-NH-, таким как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Средний специалист в данной области техники будет осознавать, что возможны иные варианты таутомерного расположения кольцевых атомов. Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей, которые сами содержат дальнейшие заместители (например, замещенный арил, который имеет замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой, которая далее замещена замещенной арильной группой, и т.д.) не входят в объем изобретения. В таких случаях максимальное число таких замещений равно трем. Например, последовательные замещения замещенных арильных групп ограничены -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арилом."Защитная группа" относится к группе атомов, которая, когда присоединена к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предупреждает реакционную способность такой функциональной группы. Типично, защитная группа может быть селективно удалена в желательный момент осуществления синтеза. Примеры защитных групп могут быть найдены в работахGreene и Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3-e изд., 1999, John WileySons, NY и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т. 1-8, 1971-1996, John WileySons, NY. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную ("CBZ"), трет-бутоксикарбонильную ("Boc"),триметилсилильную ("ТМС"), 2-триметилсилилэтансульфонильную ("TES"), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитровератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, те группы, посредством которых гидроксильная группа либо ацилируется или алкилируется, например, образуя бензиловые и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры (например, ТМС или TIPPS группы) и аллиловые простые эфиры. Термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевается включающим соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, встречающихся в соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональности, соли присоединения основания могут быть получены путем введения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевого основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, производных от фармацевтически-приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II),калия, натрия, цинка и т.п. Соли, производные от фармацевтически-приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилен- 15019973 диамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональности, соли присоединения кислоты могут быть получены путем введения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевой кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, производные от неорганических кислот, например соли соляной, бромисто-водородной, азотной, угольной кислоты, гидрокарбонаты, соли фосфорной кислоты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, соли серной кислоты, гидросульфаты,соли йодисто-водородной или фосфористой кислоты и т.п., а также соли, производные от относительно нетоксических органических кислот, подобных уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, nтолилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и т.п. Также включенными являются соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам и т.п. (см., например, Berge, S.M. и др., Pharmaceutical Salts, Journal of PharmaceuticalScience, 66:1-19, 1977). Определенные отдельные соединения настоящего изобретения содержат и основные и кислотные функциональности, что позволяет превращение соединений в соли присоединения либо основания, либо кислоты. Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем введения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в ином случае соли являются равноценными исходной форме соединения для целей настоящего изобретения. Помимо солевых форм, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в пролекарственной сложноэфирной форме. "Пролекарство(-а)" соединений, описанные здесь, являются теми соединениями, которые легко подвергаются химическим реакциям в физиологических условиях с обеспечением соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения с помощью химических или биохимических способов в ex vivo среде. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения при помещении в слой трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто, но необязательно, являются фармакологически инертными до момента превращения в активное лекарственное средство. Пролекарства типично получают путем маскирования функциональной группы в лекарственном средстве, которая, как полагают, отчасти необходима для проявления активности, прогруппой (определенной ниже) с образованием профрагмента, который подвергается превращению, такому как расщепление, в определенных условиях применения с высвобождением функциональных групп и, следовательно, активного лекарственного средства. Расщепление профрагмента может идти самопроизвольно, например путем реакции гидролиза, или его можно катализировать или индуцировать с помощью другого агента, например с помощью фермента, освещения, кислоты или основания,или с помощью изменения или воздействия физических параметров или характеристик среды, таких как изменение температуры. Агент может быть эндогенным относительно условий применения, таким как фермент, присутствующий в клетках, в которые введено пролекарство, или кислая среда желудка, или он может доставляться экзогенно."Прогруппа" относится к типу защитной группы, которая при использовании для маскирования функциональной группы в рамках активного лекарственного средства с образованием профрагмента превращает лекарственное средство в пролекарство. Прогруппы типично присоединяются к функциональной группе лекарственного средство посредством связей, которые расщепляются в определенных условиях применения. Таким образом, прогруппа является частью профрагмента, которая отщепляется с высвобождением функциональной группы в определенных условиях применения. В качестве специфического примера амидный профрагмент формулы -NH-C(O)CH3 включает прогруппу -С(О)СН 3. Широкий выбор прогрупп, а также получающихся в результате профрагментов, пригодных для маскирования функциональной группы в активных Syk селективно ингибирующих соединениях с получением пролекарства, хорошо известны в уровне техники. Например, гидроксильная функциональная группа может быть замаскирована в виде сульфонатного, сложноэфирного (такого как ацетат или малеат) или карбонатного профрагмента, который можно гидролизовать in vivo с обеспечением гидроксильной группы. Аминофункциональная группа может быть замаскирована в виде амидного, карбаматного,иминного, мочевинного, фосфенильного, фосфорильного или сульфенильного профрагмента, который можно гидролизовать in vivo с обеспечением аминогруппы. Карбоксильная группа может быть замаскирована в виде сложноэфирного (включая метильный, этильный, пивалоилоксиметильный, силилсложноэфирный и тиосложноэфирный), амидного или гидразидного профрагмента, который можно гидролизовать in vivo с обеспечением карбоксильной группы. Изобретение включает сложноэфирные и ацильные группы, известные в данной области техники для модифицирования характеристик растворимости или гидролиза для применения в качестве композиций замедленного высвобождения или пролекарств. Другие специфические примеры пригодных прогрупп и их соответствующих профрагментов будут очевидны- 16019973 специалисту в данной области техники. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. "Сольват" относится к комплексу, образованному путем соединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или смесью обеих. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются перечисленным,метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В общем, сольватированные формы равноценны несольватированным формам и включены в рамки настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы равноценны для использования, рассмотренного настоящим изобретением, и включены в рамки настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все диастереоизомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, разделенные энантиомеры) включены в рамки настоящего изобретения. Эти изомеры могут быть разделены или асимметрично синтезированы с использованием общепринятых способов с получением "оптически чистых" изомеров, то есть изомеров, по существу, свободных от других изомеров конкретного соединения. Если, например, желателен отдельный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметричного синтеза или путем деривации хиральным вспомогательным агентом, где получающуюся диастереоизомерную смесь разделяют и вспомогательную группу расщепляют с обеспечением чистых целевых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, проводят образование диастереоизомерных солей с соответствующей оптически активной кислотой или основанием, и далее расщепляют таким образом образованные диастереомеры путем фракционной кристаллизации или хроматографическим способом, хорошо известным в уровне техники, и затем проводят регенерацию чистых энантиомеров. Соединения настоящего изобретения также могут содержать несвойственные пропорции изотопов атомов в одном или нескольких атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3 Н), йод-125 (125I) или углерод-14 (14 С). Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, или радиоактивные, или нет, включены в рамки настоящего изобретения. Термин "введение" относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному применению, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному введению, введению внутрь пораженных тканей, интраназальному или подкожному введению, или имплантации приспособлений с медленным высвобождением, например миниосмотических насосов, субъекту. Введение осуществляют любым путем, включая парентеральный и чресслизистый (например, буккальный, сублингвальный, палатальный, гингивальный, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, внутрикожное,подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются перечисленным, использование липосомальных композиций, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д. "Агонист" или "активатор" относится к агенту или молекуле,который(-ая) связывается с рецептором изобретения, стимулирует, увеличивает, открывает, активирует,содействует, усиливает активирование или ферментативную активность, сенсибилизирует или повышающе регулирует активность рецептора изобретения. "Антагонист" или "ингибитор" относится к агенту или молекуле, который(-ая) ингибирует рецептор или связывается с ним, частично или полностью блокирует стимуляцию или активность, уменьшает, закрывает, предотвращает, задерживает активирование или ферментативную активность, инактивирует, десенсибилизирует или понижающе регулирует активность рецептора изобретения. Использованный здесь "антагонист" также включает понятия реверсный или обратный агонист. Использованный здесь термин "состояние или нарушение, чувствительное к модуляции Syk" и связанные термины и фразы относятся к состоянию или нарушению, связанному с несоответствующей, например, меньше чем или больше чем нормальная, активностью Syk, и, по меньшей мере частично, чувствительному к или находящемуся под влиянием модуляции Syk (например, Sykантагонист или агонист вызывает некоторое улучшение самочувствия, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Несоответствующая функциональная активность Syk может возникнуть как результат экспрессии Syk в клетках, которые нормально не экспрессируют рецептор, более чем нормального продуцирования Syk, или более медленного, чем нормальное, метаболического инактивирования или элиминации киназы Syk или ее активных метаболитов, повышенной экспрессии Syk или уровня внутриклеточного активирования (что приводит, например, к воспалительным и иммунозависимым нарушениям и состояниям) или уменьшенной экспрессии Syk. Состояние или нарушение, связанное с Syk, может включать"Syk-опосредованное состояние или нарушение". Использованные здесь фразы "состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, Syk-киназной активностью" и родственные фразы и термины относятся к состоянию или нарушению, характеризующемуся несоответствующей, например,больше чем нормальной, Syk-активностью. Несоответствующая Syk функциональная активность может- 17019973 возникнуть как результат Syk-экспрессии в клетках, которые нормально не экспрессируют Syk, или повышенной Syk-экспрессии или уровня внутриклеточного активирования (что приводит, например, к воспалительным и иммунозависимым нарушениям и состояниям). Состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, Syk-киназной активностью, может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей Syk функциональной активностью. Однако состояние или нарушение,опосредованное, по меньшей мере частично, активностью Syk-киназы, является тем, в котором модуляция Syk вызывает некоторое действие на основное состояние или нарушение (например, Syk-антагонист вызывает некоторое улучшение самочувствия, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Использованный здесь термин "воспаление" относится к инфильтрации белых кровяных клеток(например, лейкоцитов, моноцитов и т.д.) в область, лечившуюся от рестеноза. Термин "вмешательство" относится к действию, которое дает эффект или которое предназначено для изменения направления течения патологического процесса. Например, "васкулярное вмешательство" относится к применению интраваскулярной процедуры, такой как ангиопластика или стенирование, с целью открыть закупоренный кровеносный сосуд. Термин "интраваскулярное приспособление" относится к приспособлению, пригодному для процедуры васкулярной реканализации с целью восстановления кровотока через закупоренный кровеносный сосуд. Примеры интраваскулярных приспособлений включают, без ограничения, стенты, баллонные катетеры, аутологичные венозные/артериальные трансплантаты, протезные венозные/артериальные трансплантаты, васкулярные катетеры и васкулярные шунты. Использованный здесь термин "JAK" относится к Янус киназе (RefSeq инв.Р-43408) или ее варианту, который является способным опосредствовать генную экспрессию in vitro или in vivo. JAK варианты включают белки, по существу, гомологичные природной JAK, то есть белки, имеющие одну или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций, инсерций или замен (например, JAK производные, гомологи и фрагменты). Аминокислотная последовательность JAK варианта предпочтительно является по меньшей мере на около 80% идентичной природной JAK, более предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 90% и наиболее предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 95%. Термин "лейкоцит" относится к любым из различных клеток крови, которые имеют ядро и цитоплазму, отделяются в тонкий белый слой при центрифугировании цельной крови и помогают защищать тело от инфекции и болезни. Примеры лейкоцитов включают, без ограничения, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты. Термин "млекопитающее" включает, без ограничения, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней), обезьян, кроликов, мышей и лабораторных животных. Термины "модулировать", "модуляция" и т.п. относятся к способности соединения усиливать или ослаблять функцию и/или экспрессию Syk, где такая функция может включают транскрипционную регуляторную активность и/или связывание с белком. Модуляция может происходить in vitro или in vivo. Модуляция, как описано в данном документе, включает ингибирование, антагонизм, частичный антагонизм, активацию, агонизм или частичный агонизм функции или характеристики, связанной с Syk, либо непосредственно, либо опосредованно, и/или повышающую регуляцию или понижающую регуляцию экспрессии Syk, либо непосредственно, либо опосредованно. В предпочтительном варианте осуществления модуляция является непосредственной. Ингибиторами или антагонистами являются соединения, которые, например, присоединяясь частично или полностью блокируют стимуляцию, уменьшают, предотвращают, ингибируют, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют, или понижающе регулируют сигнальную трансдукцию. Активаторами или агонистами являются соединения, которые,например, присоединяясь, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, облегчают, усиливают активацию, активируют, сенсибилизируют или повышающе регулируют сигнальную трансдукцию. Способность соединения ингибировать функцию Syk можно продемонстрировать в биохимическом анализе,например анализе связывания, или клеточном анализе, например анализе временной трансфекции. Понятие "модуляторы" активности используют в отношении к "лигандам", "антагонистам" и "агонистам",идентифицированным с использованием in vitro и in vivo анализов на активность, и их гомологам и миметикам. Модуляторы включают природные и синтетические лиганды, антагонисты, агонисты, молекулы и т.п. Анализы для идентификации антагонистов и агонистов включают, например, нанесение предполагаемого модулятора - соединения на клетки, в присутствии или отсутствии рецептора изобретения, и затем определение функциональных эффектов на рецептор, вызываемых активностью агентов изобретения. Образцы или анализы, включающие рецептор изобретения, который обрабатывают потенциальным активатором, ингибитором или модулятором, сравнивают с контрольными образцами без ингибитора,активатора или модулятора с целью исследовать степень действия. Относительное значение активности контрольных образцов (необработанных модуляторами) принимают равной 100%. Ингибирование достигается, когда значение активности рецептора изобретения относительно контроля составляетоколо 80%,необязательно 50 или 25-1%. Активирование достигается, когда значение активности рецептора изобретения относительно контроля составляет 110, необязательно 150%, необязательно 200-500 или 10003000% выше."Пациент" относится к человеку и животным, в особенности млекопитающим. Примеры пациентов включают, но не ограничиваются перечисленным, людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов. Возвращаясь к композициям изобретения, термин "фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент" означает носитель или эксципиент, который пригоден для приготовления фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает носитель или эксципиент, который является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения человеком. "Фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент", как используется в описании и формуле изобретения, включает один и больше чем один такой носитель или эксципиент. Термины "фармацевтически эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная доза" относятся к количеству соединения изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который добивается исследователь, ветврач, врач или другой клиницист. Термин "терапевтически эффективное количество" включает то количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в известной мере одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, подлежащего лечению. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, нарушения или состояния и его серьезности и возраста, веса и т.д. подлежащего лечению млекопитающего. Термин "тромбоцит" относится к мелким, неядерным, дискообразным клеткам, которые встречаются в плазме крови млекопитающих и которые обладают функциями, способствующими свертыванию крови. Термины "предотвращать", "предотвращение", "предупреждение" и их грамматические вариации,использованный здесь, относятся к способу частичной или полной задержки или пресечения начала или рецидива расстройства или состояния и/или одного или нескольких его сопутствующих симптомов, или ограждения субъекта от приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния, или снижения риска для субъекта приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния или одного или нескольких его сопутствующих симптомов. Термин "реканализация" относится к процессу восстановления течения или воссоединения прерванного канала тела, такого как кровеносный сосуд. Термин "рестеноз" относится к повторному сужению или закупорке артерии в том же месте, где уже осуществлялось лечение, такое как ангиопластика или стенирование. Выражение "селективно" или "специфически", когда относится к связыванию с рецептором, относится к реакции связывания, решающим фактором протекания которой является присутствие рецептора,часто в виде неоднородной совокупности рецепторов и других биоагентов. Таким образом, при обозначенных условиях соединения связываются с отдельным рецептором по меньшей мере в два раза эффективнее, чем с фоном, и более типично более чем в 10-100 раз. Специфическое связывание соединения при таких условиях требует соединение, которое выбирают по его специфичности относительно отдельного рецептора. Например, небольшие органические молекулы могут быть скринированы с получением только тех соединений, которые специфически или селективно связываются с выбранным рецептором, а не с другими рецепторами или белками. Разнообразные форматы анализов можно использовать для выбора соединений, которые являются селективными для отдельного рецептора. Например, для выбора соединений, которые являются селективными для отдельного рецептора, обычно используют высокопроизводительный скрининг. Использованный здесь термин "серповидно-клеточная анемия" относится к наследственному нарушению красных клеток крови, в которых обе аллели гемоглобина кодируют серповидный гемоглобиновый (S) белок, то есть S/S генотип. Присутствие аномального гемоглобина вызывает продуцирование клеток необыкновенной формы, которые в системе кровообращения не остаются жизнеспособными в течение обычного промежутка времени. Таким образом возникает анемия. "Анемия" состоит в уменьшении числа красных клеток крови и/или гемоглобина в крови. Термин "серповидно-клеточное заболевание" относится к наследственному нарушению красных клеток крови, в которых одна аллель гемоглобина кодирует серповидный гемоглобиновый (S) белок, а другая аллель кодирует другой необычный гемоглобиновый белок, такой как гемоглобин (S), (С), (D), (Е) и (Thal). Примеры генотипов серповидноклеточного заболевания включают, без ограничения, S/S, S/C, S/D, S/E, и S/Thal генотипы. Наиболее общие типы серповидно-клеточного заболевания включают серповидно-клеточную анемию, гемоглобинопатию С, серповидную бета-плюс талассемию и серповидную бета-нуль талассемию. Термин "субъект", определенный здесь, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь перечисленным, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс,мышей и т.п. В предпочтительных вариантах субъектом является человек. Использованный здесь термин "Syk" относится к селезеночной тирозинкиназе (RefSeq инв.Р 043405) или ее варианту, который является способным опосредствовать клеточный ответ к Т-клеточнымSyk, то есть белки, имеющие один или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций, инсерций или замен (например, Syk производные, гомологи и фрагменты). Аминокислотная последовательность Syk варианта предпочтительно является по меньшей мере на около 80% идентичной природной Syk, более предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 90% и наиболее предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 95%. Термин "Syk-ингибитор" относится к любому агенту, который ингибирует каталитическую активность селезеночной тирозинкиназы. Термин "тромбоз" относится к блокировке или свертыванию крови в кровеносном сосуде, вызванном агрегацией клеток, что приводит к закупорке кровотока. Термин "тромбоз" относится к сгустку, который образуется внутри кровеносного сосуда. Термины "лечить", "проводить лечение", "лечение" и их грамматические вариации, использованный здесь, включает частично или полностью задержку, облегчение, уменьшение или снижение интенсивности одного или нескольких сопутствующих симптомов расстройства или состояния и/или смягчение,уменьшение или воспрепятствование одному или нескольким причин расстройства или состояния. Лечение в соответствии с изобретение можно осуществлять превентивно, профилактически, паллиативно или ремедиально. Термин "сосуд" относится к любому каналу для переноса текучей среды, такому как артерия или вена. Например, "кровеносный сосуд" относится к любому из сосудов, через которые кровь циркулирует в теле. Просвет кровеносного сосуда относится к внутреннему открытому пространству или полости кровеносного сосуда. 2. Варианты осуществления изобретения. а. Соединения. Настоящее изобретение в одной группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу (I) или его таутомер либо его фармацевтически приемлемую соль,где Y1 выбирают из группы, состоящей из(а) фенила, замещенного группой, R5, где фенил является дополнительно необязательно замещенным 1-2 заместителями, R7a, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-8 алкила, С 1-8 алкокси,гало, С 1-8 алкилсульфонила и гетероциклила;L выбирают из группы, состоящей из -СО-, -О-, -SO2-, -CONH- и -CONHCH2-; каждый R5 является необязательно дополнительно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-8 алкила, гидроксиС 1-8 алкила-, аминоС 1-8 алкила, C1-8 алкиламино,C1-8 алкилкарбонила, аминокарбонила, циано, гидрокси, оксо, гало, галоС 1-8 алкила, аминосульфонила,С 3-8 циклоалкила и арила;(c) С 3-8 циклоалкила, необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, R7c, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкокси, гало, C1-8 алкилсульфонила и гетероциклила;(d) гетероарила; необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, R 7d , независимо выбранных из группы, состоящей из C 1-8 алкила, амино, гидроксила, оксо, гало, C 1-8 алкокси, гидроксиС 1-8 алкила-, аминоС 1-8 алкила, C 1-8 алкилкарбонила, галоС 1-8 алкила, С 3-8 циклоалкила,C 1-8 аминоциклоалкила, аминоС 1-8 алкиленкарбонила, аминокарбонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленкарбонила,С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленкарбонила,гидроксиС 1-8 алкиленкарбонила,гидроксиС 1-8 алкоксикарбонила, C 1-8 алкоксикарбониламино, арила, арилС 1-8 алкоксикарбониламино, C 1-8 алкилсульфонила, аминоС 1-8 алкиленсульфонила, аминосульфонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленсульфонила,С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленсульфонила,гидроксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкоксисульфонила, аминосульфонила и C 1-8 алкилгетероциклила;(e) гетероциклила; с 1-2 заместителями, R7e, независимо выбранными из группы, состоящей изC1-8 алкила, C1-8 алкокси, гало, C1-8 алкилсульфонила и гетероциклила; каждый Е 1 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила,C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, аминокарбонила, С 1-8 алкоксикарбонилС 1-8 алкилена, С 1-8 алкоксикарбонилС 1-8C1-8 алкокси, C1-8 алкоксикарбониламино, оксо, гало, циано, галоС 1-8 алкила, галоС 1-8 алкокси, аминосульфонила, гетероарилсульфинила; амино, гидроксила, C1-8 арилалкилена, фенила, аминоС 1-8 алкила, аминоС 3-8 циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероциклилС 1-8 алкилена; каждый R1a, R1b и R1c независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, гидроксиС 1-8 алкила,C1-8 галоалкила, амино, C1-8 алкиламино, С 1-8 алкоксикарбониламиноС 1-8 алкилена, С 3-8 циклоалкила, гетероарила,C1-8 алкилС 3-8 циклоалкила, С 1-8 алкилтиоС 1-8 алкила, С 1-8 алкилсульфонилС 1-8 алкилена, аминокарбонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкила, галоС 1-8 алкила, арила и гетероциклила; где арил необязательно замещен посредством гидроксила,C1-8 алкокси, гало или галоС 1-8 алкила; или взятый вместе с R3 и атомами, к которым они присоединены, образуетC3-8 циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;R3 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, C1-8 алкиламино, амино аминоС 1-8 алкила, карбокси,С 1-8 алкиламиноС 1-8 алкила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкила, гидроксиС 1-8 алкила; карбоксиС 1-8 алкила, С 3-8 циклоалкилС 1-8 алкила, арилоксиС 1-8 алкила, арилС 1-8 алкила, гетероарилС 1-8 алкила, и гидроксиС 1-8 алкокси и гидроксиС 1-8 алкокси; или он может быть объединен с R1c или R4 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С 3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;R4 означает Н или алкил или может быть объединен с R3 и атомами, к которым они присоединены,с образованием С 3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца; нижний индекс n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4; нижний индекс m означает целое число 1, 2 или 3 и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. В одной группе вариантов Y1 означает В одной группе вариантов Y1 означает В одной группе вариантов Z означает О. В другой группе вариантов Z означает S. В одной группе вариантов D1 означает фенил. В одной группе вариантов R5 означает гетероарил. В другой группе вариантов R5 означает гетероциклил. В другой группе вариантов R5 означает C1-8 алкилгетероциклил. В другой группе вариантов R5 означает фениленгетероарил. В другой группе вариантов R5 означает фениленгетероциклил. В другой группе вариантов R5 означает -L-фенил. В другой группе вариантов R5 означает -L-гетероциклил. В другой группе вариантов R5 означает ацилокси. В другой группе вариантов D1 означает нафтил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из где X означает галоген. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из В другой группе вариантов D1 означает С 3-8 циклоалкил. В другой группе вариантов D1 означает гетероарил. В другой группе вариантов D1 означает гетероциклил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу (I) или его фармацевтически приемлемую соль,где Y1 выбирают из группы, состоящей из(a) фенила, замещенного гетероарильной группой R5, где фенил является дополнительно необязательно замещенным 1-2 заместителями, R7a, независимо выбранными из группы, состоящей изC1-8 алкила, C1-8 алкокси, гало, C1-8 алкилсульфонила и гетероциклила; и гетероарил является необязательно дополнительно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из(c) С 3-8 циклоалкила, необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, R7c, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкокси, гало, C1-8 алкилсульфонила и гетероциклила;(d) бициклического гетероарила; необязательно замещенного посредством 1-2 заместителей, R7d, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила, аминоС 1-8 алкиленкарбонила, аминокарбонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленкарбонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, C1-8 алкоксикарбониламино, арилС 18 алкоксикарбониламино, гидроксила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилсульфонила, аминоС 1-8 алкиленсульфонила, аминосульфонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленсульфонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо, гало, фенил гетероциклила и(е) гетероциклила с 1-2 заместителями, R7e, независимо выбранными из группы, состоящей изC1-8 алкила, C1-8 алкокси, гало, C1-8 алкилсульфонила и гетероциклила; каждый Е 1 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила,C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, аминокарбонила, С 1-8 алкоксикарбонилС 1-8 алкилена, С 1-8 алкоксикарбонилС 1-8C1-8 алкокси, C1-8 алкоксикарбониламино, оксо, гало, циано, галоС 1-8 алкила, галоС 1-8 алкокси, аминосульфонила, гетероарилсульфинила; амино, гидроксила, C1-8 арилалкилена, фенила, аминоС 1-8 алкила, аминоС 3-8 циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероциклилС 1-8 алкилена;- 22019973 каждый R1a, R1b и R1c независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, гидроксиС 1-8 алкила, амино, C1-8 алкиламино, С 1-8 алкоксикарбониламиноС 1-8 алкилена, С 3-8 циклоалкила, гетероарила,C1-8 алкилС 3-8 циклоалкила, С 1-8 алкилтиоС 1-8 алкила, С 1-8 алкилсульфонилС 1-8 алкилена, аминокарбонила,арила, и гетероциклила; где арил необязательно замещен посредством гидроксила, C1-8 алкокси, гало или галоС 1-8 алкила; или взятый вместе с R3 и атомами, к которым они присоединены, образует С 3-8 циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;R3 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, C1-8 алкиламино, амино С 1-8 алкиламиноС 1-8 алкила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкилена, гидроксиС 1-8 алкила и гидроксиС 1-8 алкокси; или он может быть объединен с R1c или R4 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С 3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;R4 означает Н или алкил или может быть объединен с R3 и атомами, к которым они присоединены,с образованием С 3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца; нижний индекс n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4; нижний индекс m означает целое число 1, 2 или 3 и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает С 3-8 циклоалкил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает гетероциклил. Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где любую из гетероциклильных групп формулы I выбирают из группы, состоящей из Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где гетероциклил выбирают из группы, состоящей из Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где гетероарильную группу соединения формулы I выбирают из группы, состоящей из каждая из которых является необязательно замещенной 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алкила, амино, гидроксила, оксо, гало, C1-8 алкокси, гидроксиС 1-8 алкила-,аминоС 1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила, галоС 1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, C1-8 аминоциклоалкила,аминоС 1-8 алкиленкарбонила, аминокарбонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленкарбонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкоксикарбонила, C1-8 алкоксикарбониламино,арила, арилС 1-8 алкоксикарбониламино, C1-8 алкилсульфонила, аминоС 1-8 алкиленсульфонила, аминосульфонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленсульфонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкоксисульфонила, аминосульфонила и C1-8 алкилгетероциклила. Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где гетероарильная группа соединения формулы I является полициклической гетероарильной группой, выбранной из группы, состоящей из необязательно замещенной 1-3 R7d заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила, C1-8 аминоциклоалкила, аминоС 1-8 алкиленкарбонила, аминокарбонила,- 23019973 С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленкарбонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, C1-8 алкоксикарбониламино, арила,арилС 1-8 алкоксикарбониламино, гидроксила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилсульфонила, аминоС 1-8 алкиленсульфонила, аминосульфонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленсульфонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо,гало, фенила и C1-8 алкилгетероциклила; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает бициклический гетероарил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из радикалов необязательно замещенных 1-3 R7d заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изC1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила, аминоС 1-8 алкиленкарбонила, аминокарбонила, С 1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленкарбонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкиленкарбонила, гидроксиС 1-8 алкоксикарбонила,аминокарбонила, амино, C1-8 алкоксикарбониламино, арилС 1-8 алкоксикарбониламино, гидроксила, C1-8 алкокси,C1-8 алкилсульфонила,аминоС 1-8 алкиленсульфонила,аминосульфонила,C1-8 алкиленаминоС 1-8 алкиленсульфонила, С 1-8 алкоксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкиленсульфонила, гидроксиС 1-8 алкоксисульфонила, аминосульфонила, оксо, гало, фенила и C1-8 алкилгетероциклила; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из радикалов и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы.- 24019973 Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 выбирают из группы,состоящей из волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где R5 выбирают из группы,состоящей из каждый из которых является необязательно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алкила, гидроксиС 1-8 алкила-, аминоС 1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила,аминокарбонила, гидрокси, оксо, гало, галоС 1-8 алкила, аминосульфонила и C3-8 циклоалкила. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где R5 выбирают из группы, состоящей из каждый из которых является необязательно замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алкила, гидроксиС 1-8 алкила-, аминоС 1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила,аминокарбонила, гидрокси, оксо, гало, галоС 1-8 алкила, аминосульфонила и C3-8 циклоалкила.- 25019973 Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где R5 выбирают из группы,состоящей из Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где каждый Е 1 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, гетероарила, гетероциклила, гало, C1-8 алоалкила,C1-8 алкокси, C1-8 ацила, аминоС 1-8 алкила, аминосульфонила, C1-8 алкилсульфонила и ациламино. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где каждый Е 1 независимо выбирают из группы, состоящей из Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где каждый Е 1 независимо выбирают из группы, состоящей из Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где R2 означает амино. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент где X и Y, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из СН 2, NH, NCOCH3 и S. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент где каждый R8a и R8b независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и каждый R9a и R9b независимо означает Н, гидроксил, гало или, если указанные радикалы находятся на расположенных рядом атомах углерода, то они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент где каждый R8a и R8b независимо означает Н, или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и каждый R9a и R9b независимо означает Н, или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент где каждый R8a и R8b независимо означает Н, или они могут быть объединены с атомами, к которым присоединены, с образованием конденсированного бензольного кольца; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где фрагмент Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, где фрагмент- 27019973 Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, гдеR3 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, C1-8 алкиламино, аминоС 1-8 алкила, карбокси,аминоС 1-8 алкиламиноС 1-8 алкила,С 1-8 алкоксиС 1-8 алкила,гидроксиС 1-8 алкила,карбоксиС 1-8 алкила,С 3-8 циклоалкилС 1-8 алкила, арилоксиС 1-8 алкила, арилС 1-8 алкила, гетероарилС 1-8 алкила и гидроксиС 1-8 алкокси; или он может быть объединен с R1c или R4 и атомами, к которым они присоединены, с образованием С 3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца;R4 означает Н или алкил или может быть объединен с R3 и атомами, к которым они присоединены,с образованием С 3-8 циклоалкильного или гетероциклильного кольца. Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу где каждый X и Y независимо выбирают из группы, состоящей из СН 2, NH, NCOCH3 и S. Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу где каждый X и Y независимо выбирают из группы, состоящей из СН 2, NH, NCOCH3 и S. Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из- 28019973 Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу Настоящее изобретение в другой группе вариантов обеспечивает соединение, которое имеет формулу где каждый X и Y независимо выбирают из группы, состоящей из СН 2, NH, NCOCH3 и S. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, выбранное из группы, состоящей из