Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90

Изобретение относится к ингибиторам HSP90, содержащим ядро конденсированного аминопиридина, которые являются полезными в качестве ингибиторов HSP90, и их применению в лечении болезней и расстройств, связанных с HSP90, таких как рак, аутоиммунная болезнь или нейродегенеративная болезнь.HSP90 являются убиквитарными белками-шаперонами, которые вовлечены в регулярную укладку белка и стабилизацию широкого круга белков, включая ключевые белки, включенные в сигнальную трансдукцию, контроль клеточного цикла и регулирование транскрипции. Исследователи сообщали, что белки-шапероны HSP90 связаны с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназы, включая, например, Raf-1, EGFR, киназы семейства v-Src, Cdk4 и ErbB-2,многие из которых сверхэкспрессированы или мутированы при различных раках (Buchner J. TIBS, 1999,24, 136 141; Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai, K. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 220304). Исследования, кроме того, показывают, что определенные ко-шапероны, например HSP70,p60/Hop/Sti1, Hip, Bag1, HSP40/HDj2/Hsj1, иммунофилины, р 23 и р 50, могут помогать HSP90 в ее функции (Caplan, A. Trends in Cell. Biol. 1999, 9, 262-68). Путем мутационного анализа было показано, что HSP90 является необходимым для выживания нормальных эукариотических клеток. Однако HSP90 сверхэкспрессирован во многих типах опухолей,что показывает, что он может играть важную роль в выживании раковых клеток и что раковые клетки могут быть более чувствительными к ингибированию HSP90, чем нормальные клетки. Например, раковые клетки обычно имеют большое количество мутировавших и сверхэкспрессированных онкобелков,которые зависят от HSP90 при укладке. В дополнение, из-за того, что окружение опухолей обычно является неблагоприятным благодаря гипоксии, питательной недостаточности, ацидозу и т.д., опухолевые клетки могут быть особенно зависимы от HSP90 для выживания. Более того, ингибирование HSP90 вызывает одновременное ингибирование количества клиентных онкобелков, а также рецепторов гормонов и транскрипционных факторов, делая их привлекательной мишенью для антиракового агента. Действительно, бензохинонансамицины, семейство натуральных продуктов, которые ингибируют HSP90, продемонстрировало доказательства терапевтической активности в клинических испытаниях. Несколько многообещающих родственных ансамицину ингибиторов HSP90 находятся в данное время в клиническом испытании, а именно 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), 17-диметиламиноэтиламино 17-деметоксигелданамицин (17-DMAG) и IPI-504. Другой класс ингибиторов HSP90 представляет собой синтетические препараты на основе пуринового скаффолда. В данное время многие ингибиторы HSP90 на основе пуринового скаффолда показывают положительные доклинические результаты; при этом лидером является CNF-2024, который в данное время находится в фазе 1 клинического испытания. Недавние исследования наводят на мысль, что белки теплового шока (HSPs) играют важную роль в нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА),амиотропный латеральный склероз (АЛС), болезнь Хантингтона (БХ) (Luo, G.-R. Int. J. Biol. Sci., 2007,3(1), 20-26; Dickey, С., J. Clin. Invest., 2007, 117(3), p. 648-658). Было показано, что манипулирование белками HSP, такое как понижающая регуляция HSP90 или повышающая регуляция HSP70, дает положительные эффекты при нескольких нейродегенеративных расстройствах: путем либо снижения агрегирования белка, либо способствования правильной укладке белков для восстановления их функции. Лекарства, нацеленные на белок HSP90, являются совершенно новыми в терапии рака и нейродегенеративных болезней. Исследования, относящиеся к HSP90, быстро развиваются, и поэтому существует необходимость в новых и активных соединениях. В этой связи это изобретение относится к конденсированным аминопиридиновым соединениям, полезным в качестве ингибиторов HSP90. Сущность изобретения Данное изобретение относится к ингибиторам HSP90, содержащим ядро конденсированного аминопиридина, которые являются полезными в качестве ингибиторов HSP90, и их применению в лечении болезней, связанных с HSP90, и расстройств, таких как рак, аутоиммунная болезнь или нейродегенеративная болезнь. Соответственно, данное изобретение предлагает соединение, имеющее общую формулу (I) или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их сольваты,где U является N или СН;W представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, тиол, алкил, замещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный диалкиламино, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, CF3, NO2, CN, N3, сульфонил, ацил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил или замещенный циклоалкил;X отсутствует или представляет собой O, S, S(O), S(O)2, N(R8), C(O), CF2, C(R8) или C2-C6-алкил,C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, в котором одна или более метиленовых групп может быть прервана или закончена O, S, SO, SO2, N(R8), C(O), где R8 представляет собой водород, ацил, алифатику или замещен-1 019103 ную алифатику;Z представляет собой амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный диалкиламино, замещенный или незамещенный алкилкарбониламино;V представляет собой водород, прямой или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил,замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, одна или более метиленовых групп которого может быть прервана или закончена O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный циклоалкил, где R8 представляет собой водород, ацил, алифатику или замещенную алифатику. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В первом воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (I), как иллюстрировано выше, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами. Во втором воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (II), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами: где Х 2 и Х 5 представляют собой независимо CR21 или N;R21-R23 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила,замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3,замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; или R22 и R23 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное конденсированное 5-8-членное кольцо, при необходимости замещенное 0-3 гетероатомами;M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8);X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере Х 2 и X5 независимо представляют собой СН или N; R21-R23 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; или R22 и R23 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное конденсированное 5-8-членное кольцо, при необходимости замещенное 0-3 гетероатомами;M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8); M4 представляет собой водород, галоген, CN, N3, гидрокси, амино,CF3, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил; а X, Y и Z являются такими, как определено ранее.-2 019103 В третьем воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (III), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами: где Х 1-Х 5 независимо представляют собой N или CR21, где R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино, гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, замещенной карбонильной группы, сульфонила,ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила;M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8);X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере X является S; Y представляет собой водород; Z является амино; М 1-М 4 и Х 1-Х 5 являются такими, как определено выше. В одном примере Х 1-Х 5 независимо представляют собой N или CR21, где R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8); M4 представляет собой водород, галоген, CN, N3, гидрокси, амино, CF3, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил и X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере X является S; Y представляет собой водород; Z является амино; М 1-М 4 и Х 1-Х 5 являются такими, как определено выше. В четвертом воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (IV), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами: где Х 2 и Х 5 независимо представляют собой СН или N;R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино,гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила;Cy является насыщенным или ненасыщенным конденсированным 5-8-членным кольцом, при необходимости замещенным 0-3 гетероатомами;M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O;-3 019103 М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8);X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере X является S; Y представляет собой водород; Z является амино; R21, M1-М 4 и X2,Х 5 являются такими, как определено выше. В одном примере X2 и X5 независимо представляют собой СН или N; R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; Cy является насыщенным или ненасыщенным конденсированным 5-8-членным кольцом, при необходимости замещенным 0-3 гетероатомами; M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил,C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO,SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8); M4 представляет собой водород, галоген, CN, N3, гидрокси, амино, CF3, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил,циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил и X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере X является S; Y представляет собой водород; Z является амино; R21, M1-M4 и X2,X5 являются такими, как определено выше. В пятом воплощении соединений данного изобретения имеются соединения, представленные формулой (V), как иллюстрировано ниже, или ее геометрическими изомерами, энантиомерами, диастереомерами, рацематами, фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и их сольватами: где Х 2 и Х 5 независимо представляют собой СН или N;R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, замещенного амино,гидрокси, замещенного гидрокси, тиола, замещенного тиола, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, замещенной карбонильной группы, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила;Y1 и Y3 независимо представляют собой O, S, N(R8), CH(R21);M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсутствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8);R10 и R20 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере X является S; Y представляет собой водород; Z является амино; n, R21, M1-M4, Х 2,X5, Y1 и Y3 являются такими, как определено выше. В одном примере Х 2 и Х 5 независимо представляют собой СН или N; R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидрокси, тиола, алкила, замещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкиламино, замещенного или незамещенного диалкиламино, замещенного или незамещенного алкилтио, замещенного или незамещенного алкилсульфонила, CF3, NO2, CN, N3, сульфонила, ацила, арила, замещенного арила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила или замещенного циклоалкила; Y1 и Y3 независимо представляют собой O, S, N(R8), CH(R21); n составляет 1, 2 или 3; M1 отсутствует или представляет собой C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил; М 2 отсут-4 019103 ствует или представляет собой O, S, SO, SO2, N(R8) или С=O; М 3 отсутствует или представляет собой С=O, O, S, SO, SO2 или N(R8); M4 представляет собой водород, галоген, CN, N3, гидрокси, амино, CF3,C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил; R10 и R20 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил и X, Y и Z являются такими, как определено ранее. В одном примере X является S; Y представляет собой водород; Z является амино; n, R21, M1-M4, Х 2,Х 5, Y1 и Y3 являются такими, как определено выше. Представителями соединений по изобретению являются соединения, выбранные из табл. A, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли,пролекарства и их сольваты. Таблица А Изобретение, кроме того, предлагает способы для предотвращения или лечения болезней или состояний, включающих аберрантную пролиферацию, дифференциацию или выживание клеток. В одном воплощении изобретение, кроме того, предлагает применение одного или более соединений изобретения в производстве лекарств для прекращения или уменьшения болезней, включающих аберрантную пролиферацию, дифференциацию или выживание клеток. В предпочтительных воплощениях болезнью является рак или нейродегенеративные заболевания. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения рака у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения нейродегенеративных болезней у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Термин "рак" относится к любому раку, вызванному пролиферацией злокачественных неопластических клеток, такому как опухоли, неоплазмы, карциномы, саркомы, лейкозы, лимфомы и т.п. Например,раки включают (но не ограничиваются ими) мезотелиому, лейкозы и лимфомы, такие как кожнаяT-клеточная лимфома (КТКЛ, CTCL), некожная периферическая T-клеточная лимфома, лимфомы, связанные с T-клеточным лимфотропным вирусом человека (HTLV), такие как T-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ATLL), В-клеточная лимфома, острые нелимфоцитные лейкозы, хронический лимфоцитный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, лимфомы и множественная миелома, лимфома не-Ходжкина, острый лимфатический лейкоз (ОЛЛ, ALL), хронический лимфатический лейкоз (ХЛЛ, CLL), лимфома Ходжкина, лимфома Буркита, T-клеточный лейкозлимфома взрослых, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, АМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ,СМЛ) или гепатоклеточную карциному. Кроме того, примеры включают миелодисплазический синдром,детские твердые опухоли, такие как опухоли мозга, нейробластому, ретинобластому, опухоль Вилмса,костные опухоли и саркомы мягких тканей, обычные твердые опухоли взрослых, такие как раки головы и шеи (например, оральный, ларингеальный, назофарингеальный и эзофагеальный), раки мочеполовой системы (например, простаты, мочевого пузыря, почек, матки, яичек, семенников), рак легких (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак груди, рак поджелудочной железы, меланому и другие раки кожи, рак желудка, опухоли мозга, опухоли, связанные с синдромом Горлина (например, медуллобластома, менингиома и т.д.) и рак печени. Дополнительные примеры форм рака, которые можно лечить- 19019103 соединениями, являющимися объектом изобретения, включают (но не ограничиваются ими) рак скелетных или гладких мышц, рак желудка, рак тонкого кишечника, карциному прямой кишки, рак слюнной железы, рак эндометрия, рак надпочечников, анальный рак, ректальный рак, рак паращитовидной железы и рак гипофиза. Дополнительными видами рака, при которых соединения, описанные здесь, могут быть полезными в предотвращении, лечении и изучении, являются, например, карцинома ободочной кишки, семейный аденоматозный полипоз, карцинома и наследственный неполипозный колоректальный рак или меланома. Кроме того, раки включают (но не ограничиваются ими) лабиальную карциному, карциному гортани,карциному гипофарингса, карциному языка, карциному слюнной железы, карциному желудка, аденокарциному, рак щитовидной железы (медуллярную и папиллярную карциному щитовидной железы), ренальную карциному, карциному почечной паренхимы, карциному шейки, карциному тела матки, карциному эндометрия, карциному хориона, карциному семенника, карциному мочевого пузыря, меланому,опухоли мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома и периферические нейроэктодермальные опухоли, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хороидальную меланому, семиному, рабдомиосаркому,краниофарингеому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Эвинга и плазмоцитому. Как один объект изобретения, данное изобретение предусматривает применение одного или более соединений изобретения в производстве лекарств для лечения рака. В одном воплощении данное изобретение включает применение одного или более соединений изобретения в производстве лекарства, которое предотвращает дальнейшую аберрантную пролиферацию,дифференциацию или выживание клеток. Например, соединения по изобретению могут быть применены для предотвращения роста размера опухоли или достижения метастатического состояния. Соединения,являющиеся объектом изобретения, можно вводить для того, чтобы останавливать прогрессирование или распространение рака. В дополнение, данное изобретение включает применение соединений, являющихся объектом изобретения, для предотвращения рецидива рака. Это изобретение, кроме того, охватывает лечение или предотвращение клеточных пролиферативных расстройств, таких как гиперплазии, дисплазии и предраковые патологические изменения. Дисплазия является ранней формой предракового патологического изменения, распознаваемой в биопсии патологом. Соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить с целью предотвращения продолжения увеличения или превращения в раковые указанных гиперплазии, дисплазии или предраковых патологических изменений. Примеры предраковых патологических изменений могут возникнуть в коже,эзофагеальной ткани, груди и цервикальной интраэпителиальной ткани."Комбинированная терапия" включает введение соединения, являющегося объектом изобретения, в дополнительном сочетании с другими биологически активными ингредиентами (такими как (но не ограничиваясь ими) второй и иной антинеопластический агент) и нелекарственной терапией (такой как (но не ограничиваясь ими) хирургия или лечение радиацией). Например, соединения по изобретению можно применять в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усилить действие соединений изобретения. Соединения по изобретению можно вводить одновременно (в виде единого препарата или отдельного препарата) или вслед за другой лекарственной терапией. В целом, комбинированная терапия предусматривает введение двух или более лекарств в течение отдельного цикла или курса терапии. По одному объекту изобретения соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить в сочетании с одним или более отдельных агентов, которые модулируют протеинкиназы, включенные в различные болезненные состояния. Примеры таких киназ могут включать (но не ограничиваются ими) серин/треонин-специфические киназы, рецепторные тирозин-специфические киназы и нерецепторные тирозин-специфические киназы. Серин/треонин киназы включают митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), мейоз-специфическую киназу (MEK), RAF и киназу Аврора. Примеры семейств рецепторных киназ включают рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (например, HER2/neu, HER3,HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); рецептор фактора роста фибробластов (FGF) (например, FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); рецептор фактора роста/рассеяния гепатоцитов (HGFR) (например, MET, RON, SEA, SEX); инсулиновый рецептор (например,IGFI-R); Eph (например, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2,MDK5, SEK); Ax1 (например, Мер/Nyk, Rse); RET и рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) (например, PDGF-R, PDG-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1). Семейства нерецепторных тирозин-киназ включают (но не ограничиваются ими) BCR-ABL (например,р 43abl, ARG); BTK (например, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK и SYK. По другому объекту изобретения соединения, являющиеся объектом изобретения, можно вводить в сочетании с одним или более отдельных агентов, которые модулируют некиназные биологические мишени или процессы. Такие мишени включают гистондеацетазы (HDAC), ДНК-метилтрансферазу(DNMT), белки теплового шока (например, HSP90) и протеосомы. В предпочтительном воплощении соединения, являющиеся объектом изобретения, можно сочетать с антинеопластическими агентами (например, синтетическими препаратами, моноклональными антите- 20019103 лами, антисмысловой РНК и гибридными белками), которые ингибируют одну или более биологических мишеней, таких как Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF2024,RG108, BMS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322,Obatodax, ABT737 и AEE788. Такие сочетания могут усилить терапевтическую эффективность по сравнению с эффективностью, достигаемой с помощью любого из агентов по отдельности, и могут предотвращать или замедлять появление резистентных мутационных вариантов. В определенных предпочтительных воплощениях соединения по изобретению вводят в сочетании с химиотерапевтическим агентом. Химиотерапевтические агенты охватывают широкий диапазон терапевтического лечения в области онкологии. Эти агенты вводят на различных стадиях болезни с целью сокращения опухоли, разрушения остающихся раковых клеток, оставшихся после хирургии, индуцирования ремиссии, поддержания ремиссии и/или облегчения симптомов, связанных с раком или его лечением. Примеры таких агентов включают (но не ограничиваются ими) алкилирующие агенты, такие как производные горчичного газа (меклоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мефалан, ифосфамид), этиленимины (тиотепа, гексаметилмеланин), алкилсульфонаты (бисульфан), гидразины и триазины (алтретамин, прокарбазин, дакарбазин и темозоломид), нитрозомочевины (кармустин, ломустин и стрептозоцин), ифосфамид и соли металлов (карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин); растительные алкалоиды,такие как подофиллотоксины (этопозид и тенипозид), таксаны (паклитаксель и доцетаксель), алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин) и аналоги камптотекан (иринотекан и топотекан); противоопухолевые антибиотики, такие как хромомицины (дактиномицин и пликамицин), антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, митоксантрон, валрубицин и идарубицин), и разнообразные антибиотики, такие как митомицин, актиномицин и блеомицин; антиметаболиты, такие как антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, аминоптерин), антагонисты пиримидина (5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, капецитабин и гемцитабин), антагонисты пурина(6-меркаптопурин и 6-тиогуанин), и ингибиторы аденозиндеаминазы (кладрибин, флударибин, меркаптопурин, клофарабин, тиогуанин, неларабин и пентостатин); ингибиторы топоизомеразы, такие как ингибиторы топоизомеразы I (иронотекан, топотекан), и ингибиторы топоизомеразы II (амсакрин, этопозид, этопозид фосфат, тенипозид); моноклональные антитела (алемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, ритуксимаб, трастузумаб, ибритумомаб тиуксетан, цетуксимаб, панитумомаб, тозитумомаб, бевацизумаб) и разнообразные антинеопластики, такие как ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (гидроксимочевина); ингибитор адренокортикальных стероидов (митотан); ферменты (аспарагиназа и пегаспаргаза); антимикротрубочные агенты (эстрамустин) и ретиноиды (бексаротен, изотретиноин, третиноин (ATRA. В конкретных предпочтительных воплощениях соединения по изобретению вводят в сочетании с хемопротективным агентом. Хемопротективные агенты действуют для защиты организма или минимизации побочных действий химиотерапии. Примеры таких агентов включают (но не ограничиваются ими) амифостин, месну и дексразоксан. По одному объекту изобретения соединения, являющиеся объектом изобретения, вводят в сочетании с радиационной терапией. Радиацию обычно вводят внутренне (имплантацией радиоактивного материала рядом с местом локализации рака) или внешне из оборудования, которое предоставляет протонное(рентгеновское или гамма-) или корпускулярное излучение. Там, где комбинированная терапия дополнительно содержит радиационное лечение, радиационное лечение можно проводить в любое подходящее время, поскольку достигается полезный эффект от совместного действия сочетания терапевтических агентов и радиационного лечения. Например, в соответствующих случаях полезное действие все равно достигается, если радиационное лечение временно исключают из введения терапевтических агентов,возможно на несколько дней или даже недель. Будет оценено то, что соединение изобретений может быть полезным при лечении расстройств, таких как (но без ограничения ими) антипролиферативные расстройства (например, раки); нейродегенеративные болезни, включая болезнь Хантингтона, полиглутаминовую болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилептические припадки, стрионигральную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, торсионную дистонию, спастическую кривошею и дискинезию, семейный тремор,синдром Жилля де ла Туретта, болезнь диффузных телец Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, внутримозговое кровоизлияние, первичный латеральный склероз, спинальную мышечную атрофию, боковой амиотрофический склероз, гипертрофическую интерстициальную полиневропатию, пигментный ретинит, наследственную атрофию зрительного нерва, наследственную судорожную параплегию, прогрессирующую атаксию и синдром Ши-Драгера; метаболические болезни, включая диабет 2 типа; дегенеративные болезни глаза, включая глаукому, возрастную макулярную дегенерацию,рубеотическую глаукому; воспалительные болезни и/или расстройства иммунной системы, включая ревматоидный артрит (РА), остеоартрит, ювенильный хронический артрит, болезнь "трансплантат против хозяина", псориаз, астму, спондилоартропатию, псориаз, болезнь Крона, воспалительную болезнь пищеварительного тракта, язвенный колит, алкогольный гепатит, диабет, синдром Сьегрена, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, мембранозную гломерулопатию, дискогенную боль, системную красную волчанку; болезнь, включающую ангиогенез, включая рак, псориаз, ревматоидный артрит; психологические расстройства, включая биполярную болезнь, шизофрению, манию, депрессию и слабоумие;- 21019103 сердечно-сосудистые болезни, включая предотвращение и лечение нарушений сосудистой и миокардиальной тканей, связанных с ишемией и реперфузией, сердечную недостаточность, реатеноз и артериосклероз; фиброзные болезни, включая фиброз печени, кистозный фиброз и ангиофиброму; инфекционные заболевания, включая грибковые инфекции, такие как кандидоз или Candida Albicans, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, такие как простой герпес, вирус полиомиелита, риновирус и вирус Коксаки, протозойные инфекции, такие как малярия, инфекция Лейшмания, инфекция Трипаносома бруцей,токсоплазмоз и коккидиоз, и гематопоэтические расстройства, включая талласемию, анемию и анемию серповидных клеток. В одном воплощении соединения по изобретению можно применять для индуцирования или ингибирования апоптоза, процесса физиологической смерти клеток, критичного для нормального развития и гомеостаза. Альтерации апоптических путей дают вклад в патогенез множества болезней человека. Соединения по изобретению, в качестве модуляторов апоптоза, будут полезными в лечении множества болезней человека с расстройствами апоптоза, включая рак (в частности, но без ограничения ими, фолликулярные лимфомы, карциномы с мутациями р 53, гормонозависимые опухоли груди, простаты и яичников и предраковые патологические изменения, такие как семейный аденоматозный полипоз), вирусные инфекции (включая, но без ограничения ими, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейн-Барра, вирус Синдбис и аденовирус), аутоиммунные болезни (включая, но без ограничения ими, системную красную волчанку, иммуно-опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные болезни пищеварительного тракта и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративные расстройства (включая, но без ограничения ими, болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное со СПИД, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и церебеллярное вырождение), СПИД, миелодиспластические синдромы, апластическую анемию, инфаркты миокарда, связанные с ишемическим повреждением, инсульт и реперфузионное повреждение,аритмию, атеросклероз, токсин-индуцированные или алкоголь-индуцированные болезни печени, гематологические болезни (включая, но без ограничения ими, хроническую анемию и апластическую анемию),дегенеративные болезни скелетно-мышечной системы (включая, но без ограничения ими, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительный риносинусит, кистозный фиброз, рассеянный склероз, почечные болезни и раковую боль. В дополнение к антираковой и антитуморогенной активности, ингибиторы HSP90 также были вовлечены в широкое множество других применений, включая применение в качестве противовоспалительных агентов, агентов против инфекционных болезней, агентов для лечения аутоиммунной реакции,агентов для лечения инсульта, ишемии, рассеянного склероза, сердечных расстройств, расстройств, связанных с центральной нервной системой, и агентов, полезных для промотирования регенерации нервов(PCT/US99/07242); Gold, патент США 6210974 B1; DeFranco et al., патент США 6174875). В литературе имеются сообщения о том, что фиброгенетические расстройства, включая (но без ограничения ими) склеродерму, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и пульмональный фиброз, также можно лечить с помощью ингибиторов HSP90. По одному объекту изобретение предлагает применение соединений изобретения для лечения и/или предотвращения иммунного ответа или иммунно-опосредованных ответов и болезней, таких как предотвращение или лечение отторжения, сопровождающего трансплантацию синтетических или органических пересаживаемых материалов, клеток, органов или тканей для замены всех или части функций тканей,таких как сердце, почка, печень, костный мозг, кожа, роговица, сосуды, легкое, поджелудочная железа,кишечник, конечность, мышца, нервная ткань, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, клетки панкреатического островка, включая ксенотрансплантаты и т.д.; для лечения или предотвращения болезни трансплантат-против-хозяина, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тироидит, тироидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, увеит, ювенильный или недавно приобретенный сахарный диабет, увеит, болезнь Грейвса, псориаз, атопический дерматит, болезнь Крона, язвенный колит, васкулит, болезни, опосредованные аутоантителами, апластическая анемия, синдром Эванса, аутоиммунная гемолитическая анемия и т.п.; и, кроме того, для лечения инфекционных болезней, вызывающих аберрантный иммунный ответ и/или активацию, таких как травматическая или патоген-индуцированная иммунная дисрегуляция, включая, например, ту, которая вызвана гепатитными инфекциями В и С, ВИЧ, инфекцией золотого стафилококка, вирусным энцефалитом,сепсисом, паразитическими болезнями, где поражение вызвано воспалительным ответом (например,проказа); и для предотвращения или лечения болезней кровообращения, таких как артериосклероз, атеросклероз, васкулит, нодозный полиартериит и миокардит. В дополнение, данное изобретение можно применять для предотвращения/подавления иммунного ответа, связанного с лечением генотерапией, таким как введение чуждых генов в собственные клетки и экспрессия кодированного продукта. Таким образом, в одном воплощении изобретение относится к способу лечения болезни или расстройства иммунного ответа или иммунно-опосредованного ответа или расстройства у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения- 22019103 по изобретению. По одному объекту изобретение предлагает применение соединений изобретения в лечении множества нейродегенеративных болезней, неполный список которых следующий:I) расстройства, характеризующиеся прогрессирующим слабоумием, в отсутствие других заметных неврологических признаков, такие как болезнь Альцгеймера; старческое слабоумие по типу Альцгеймера и болезнь Пика (ограниченная предстарческая атрофия);II) синдромы, сочетающие прогрессирующее слабоумие с другими заметными неврологическими аномалиями, такие как А) синдромы, возникающие в основном у взрослых (например, болезнь Хантингтона, множественная системная атрофия, сочетающая слабоумие с атаксией и/или проявлениями болезни Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (Стил-Ричардсон-Ольшевский), болезнь диффузных телец Леви и кортикодентатонигральная дегенерация); и В) синдромы, возникающие в основном у детей или молодых взрослых (например, болезнь Галлерворден-Шпатца и прогрессирующая семейная миоклоническая эпилепсия);III) синдромы постепенно развивающихся аномалий положения тела и движения, такие как дрожательный паралич (болезнь Паркинсона), стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, торсионная дистония (торсионный спазм; деформирующая дистония мышц), спазматическая кривошея и другие дискинезии, семейный тремор и синдром Жилля де ла Туаретта;IV) синдромы прогрессирующей атаксии, такие как церебеллярные дегенерации (например, церебеллярная кортикальная дегенерация и оливопонтоцеребеллярная атрофия (ОПЦА, ОРСА и спиноцеребеллярная дегенерация (афазия Фрейдриха и связанные расстройства);V) синдром расстройства центральной автономной нервной системы (синдром Ши-Драгера);VI) синдромы мышечной слабости и истощения без сенсорных изменений (мотонейронная болезнь,такая как боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия (например, инфантильная спинальная мышечная атрофия (Вердниг-Хоффман), ювенильная спинальная мышечная атрофия (Вольфарт-Кугельберг-Веландер) и другие формы семейной спинальной мышечной атрофии), первичный латеральный склероз и наследственная судорожная параплегия;VII) синдромы, сочетающие мышечную слабость и истощение с сенсорными изменениями (прогрессирующая невральная мышечная атрофия; хронические семейные полиневропатии), такие как перонеальная мышечная атрофия (Шарко-Мари-Тут), гипертрофическая интерстициальная полиневропатия(Дежерин-Сота) и разнообразные формы хронической прогрессирующей невропатии;VIII) синдромы прогрессирующей потери зрения, такие как пигментная дегенерация ретины (пигментный ретинит), и наследственная атрофия зрительного нерва (болезнь Лебера). Кроме того, соединения по изобретению можно использовать для коррекции хроматина. Изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения, описанных выше. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие гидраты соединений изобретения. Термин "гидрат" включает (но не ограничивается ими) гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.п. Изобретение, кроме того, охватывает фармацевтические композиции, содержащие любую твердую или жидкую физическую форму соединения по изобретению. Например, соединения могут быть в кристаллической форме, в аморфной форме и иметь любой размер частиц. Частицы могут быть микронизированными или могут быть агломерированными, представлять собой крупночастичные гранулы, порошки, масла, маслянистые суспензии или любую другую форму твердой или жидкой физической формы. Соединения по изобретению и их производные, фрагменты, аналоги, гомологи, фармацевтически приемлемые соли или гидрат могут быть включены в фармацевтические композиции, подходящие для введения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Такие композиции обычно содержат терапевтически эффективное количество любого из вышеупомянутых соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно эффективное количество при лечении рака составляет количество, эффективное для селективного индуцирования терминальной дифференциации подходящих неопластических клеток и меньшее, чем то количество, котором обусловливает токсичность для больного. Будет оценено то, что соединения по изобретению можно применять в сочетании с иммунотерапевтическим агентом. Одной формой иммунотерапии является генерирование активного системного опухолеспецифического иммунного ответа, исходящего от хозяина, путем введения вакцинной композиции в точке, удаленной от опухоли. Различные типы вакцин были предложены, включая вакцины на основе выделенных антигенов опухоли и антиидиотипические вакцины. Другой подход состоит в применении опухолевых клеток из субъекта, подлежащего лечению, или производного от таких клеток (обзорSchirrmacher et al. (1995), J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 121:487). В патенте США 5484596 Hanna Jr. et al. заявляют способ для лечения операбельной карциномы для предотвращения рецидива или метастаз, содержащий хирургическое удаление опухоли, диспергирование клеток коллагеназой, облучение клеток и вакцинирование больного по меньшей мере тремя последовательными дозами приблизительно по 107 клеток.- 23019103 Будет оценено то, что соединения по изобретению могут преимущественно быть применены в сочетании с одним или более других терапевтических агентов. Примеры подходящих агентов для дополнительной терапии включают агонист 5 НТ 1, такой как триптан (например, суматриптан или наратриптан); аденозин-А 1 агонист; ЕР-лиганд; NMDA-модулятор, такой как антагонист глицина; блокатор натриевого канала (например, ламотригин); антагонист вещества Р (например, антагонист NK1); каннабиноид; ацетаминофен или фенацетин; ингибитор 5-липоксигеназы; антагонист лейкотриенового рецептора; базисный противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни (БПРП, DMARD) (например,метотрексат); габапентин и родственные соединения; трициклический антидепрессант (например, амитриптиллин); нейрон-стабилизирующее антиэпилептическое лекарство; моноаминергический ингибитор захвата (например, венлафаксин); ингибитор матричной металлопротеиназы; ингибитор синтазы оксида азота (NOS), такой как iNOS или nNOS-ингибитор; ингибитор высвобождения или действия фактора некроза опухоли альфа; терапию антителами, такую как терапия моноклональными антителами; антивирусный агент, такой как нуклеотидный ингибитор (например, ламивудин) или модулятор иммунной системы (например, интерферон); опиоидный анальгетик; локальный анестетик; стимулятор, включая кофеин; H2-антагонист (например, ранитидин); ингибитор протонного насоса (например, омепразол); антацид(например, гидроксид алюминия или магния); ветрогонное средство (например, симетокон); противоотечное средство (например, фенилеприн, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин); противокашлевое средство(например, кодеин, гидрокодон, кармифен, карбетапентан или декстраметорфан); мочегонное средство или седативный или неседативный антигистаминный препарат. Соединения по изобретению можно вводить с помощью любых подходящих средств, включая, без ограничения, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, имплантационное, пероральное, сублингвальное, буккальное, назальное, пульмональное, трансдермальное, топическое, вагинальное,ректальное и трансмукозальное введение или подобное. Топическое введение может также включать применение трансдермального введения, такого как трансдермальные "пластыри" или электрофоретические устройства. Фармацевтические препараты включают твердые, полутвердые или жидкие препараты(таблетка, драже, пастилка, капсула, суппозиторий, крем, мазь, аэрозоль, порошок, жидкость, эмульсия,суспензия, сироп, инъекция и т.д.), содержащие соединение по изобретению в качестве активного ингредиента, которое подходит для выбранного способа введения. В одном воплощении фармацевтические композиции вводят перорально и поэтому приготовляют в форме, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого препарата. Подходящие твердые пероральные готовые формы включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, драже, саше и шипучки, порошки и т.п. Подходящие жидкие пероральные готовые формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном воплощении данного изобретения композицию приготовляют в капсуле. В соответствии с этим воплощением композиции данного изобретения содержат, в дополнение к активному соединению и инертному носителю или разбавителю, твердую желатиновую капсулу. Любой инертный наполнитель, который обычно используют в качестве носителя или разбавителя,можно применять в готовых формах данного изобретения, такой как, например, камедь, крахмал, сахар,целлюлозный материал, акрилат или их смеси. Предпочтительным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. Композиции могут, кроме того, содержать распадающийся агент (например, кроскамелезу натрия) и скользящее вещество (например, магния стеарат) и, в дополнение, могут содержать одну или более добавок, выбранных из связующего вещества, буфера, ингибитора протеазы, поверхностно-активного вещества, солюбилизирующего агента, пластификатора, эмульгатора, стабилизирующего агента, агента, повышающего вязкость, подсластителя, пленкообразующего агента или любого их сочетания. Более того, композиции данного изобретения могут быть в форме готовых форм с контролируемым высвобождением или мгновенным высвобождением. Для жидких готовых форм фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями, эмульсиями или маслами. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртово/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и забуференные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного,растительного или синтетического происхождения, например масло арахиса, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло рыбьей печени. Растворы или суспензии могут также включать сопутствующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций,физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или натрия бисульфит; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для восстановления тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Уровень pH может быть установлен с помощью кислот или оснований, таких как хлористо-водородная кислота или гидроксид натрия.- 24019103 В дополнение, композиции могут, кроме того, содержать связующие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), распадающиеся агенты (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскамелезу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, натриевый гликолят крахмала, примогель), буферы (например, трис-HCl, ацетат, фосфат) с различными pH и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения адсорбции на поверхностях, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Плюроник F68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), усилители проникновения, солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), вещество, способствующее скольжению (например, коллоидный диоксид кремния), антиоксиданты(например, аскорбиновая кислота, натрия метабисульфит, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), агенты, увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая камедь), подсластители (например, сахароза, аспартам, лимонная кислота), вкусоароматические агенты (например, мята перечная, метилсалицилат или вкус апельсина), консерванты (например, тримеросал, бензиловый спирт,парабены), скользящее вещество (например, стеариновая кислота, стеарат магния, полиэтиленгликоль,лаурилсульфат натрия), средства, способствующие текучести (например, коллоидный диоксид кремния),пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), глазировочные и пленкообразующие агенты (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или адъюванты. В одном воплощении активные соединения приготовляют с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выделения из организма, так, например, готовая форма с контролируемым высвобождением, включающая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких готовых форм будут очевидны лицам, квалифицированным в данной области. Материалы можно также приобретать в Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с моноклональными антителами к вирусным антигенам) можно также использовать в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть приготовлены согласно способам, известным лицам, квалифицированным в данной области, например, описанным в патенте США 4522811. Особенно преимущественным является приготовление пероральной композиции в форме дозированных единиц для легкости введения и однородности дозировки. Форма дозированной единицы, которая применяется здесь, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для субъекта, подлежащего лечению; причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для того, чтобы произвести желаемое терапевтическое действие в комплексе с требуемым фармацевтическим носителем. Детальная разработка форм дозированной единицы изобретения диктуется и прямо зависит от уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического действия, которое следует достичь, и ограничений, присущих области приготовления таких активных соединений для лечения индивидуумов. Фармацевтические композиции могут быть помещены в контейнер, пакет или диспенсер вместе с инструкциями по введению. Ежедневное введение можно повторять непрерывно в течение периода от нескольких дней до нескольких лет. Пероральное лечение можно продолжать в период между одной неделей и всей жизнью больного. Предпочтительно введение может иметь место в течение пяти последовательных дней, после этого времени больной может быть осмотрен, чтобы определить, требуется ли дальнейшее введение. Введение может быть непрерывным или периодическим, например лечение в течение ряда последовательных дней, сопровождающееся периодом отдыха. Соединения данного изобретения можно вводить внутривенно в первый день лечения, с пероральным введением на второй день и во все последующие дни после. Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области, например, с помощью способов смешивания, гранулирования или таблетирования. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения активные агенты смешивают с добавками, принятыми для этой цели, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают принятыми способами в подходящие для введения формы, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные,спиртовые или масляные растворы и т.п., как подробно описано выше. Количество соединения, вводимого больному, является меньшим, чем количество, которое было бы токсичным для больного. В определенных воплощениях количество соединения, которое вводят больному, является меньшим, чем количество, которое вызывает концентрацию соединения в плазме больного,- 25019103 равную или превышающую уровень токсичности соединения. Предпочтительно концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 10 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 25 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 50 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 100 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 500 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 1000 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 2500 нМ. В одном воплощении концентрацию соединения в плазме больного поддерживают приблизительно равной 5000 нМ. Оптимальное количество соединения,которое следует вводить больному в практике данного изобретения, будет зависеть от конкретного применяемого соединения и типа рака, который лечат. Определения Ниже приведены определения различных терминов, использованных при описании этого изобретения. Эти определения распространяются на термины, которые использованы во всем этом описании и формуле изобретения, если нет иных ограничений в особых случаях, либо индивидуально, либо в качестве части большой группы."Алифатическая группа" или "алифатика" представляет собой неароматический фрагмент, который может быть насыщенным (например, отдельная связь) или содержать один или более участков ненасыщенности, например двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может быть прямоцепной,разветвленной или циклической, содержать углерод, водород или, при необходимости, один или более гетероатомов и может быть замещенной или незамещенной. Алифатическая группа, если ее используют в качестве связующего звена, предпочтительно содержит между приблизительно 1 и приблизительно 24 атомами, более предпочтительно между приблизительно 4 и приблизительно 24 атомами, более предпочтительно между приблизительно 4-12 атомами, более обычно между приблизительно 4 и приблизительно 8 атомами. Алифатическая группа, если ее используют в качестве заместителя, предпочтительно содержит между приблизительно 1 и приблизительно 24 атомами, более предпочтительно между приблизительно 1 и приблизительно 10 атомами, более предпочтительно между приблизительно 1 и 8 атомами,более обычно между приблизительно 1 и приблизительно 6 атомами. В дополнение к алифатическим углеводородным группам, алифатические группы включают, например, полиалкоксиалкилы, такие как,например, полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Такие алифатические группы могут быть,кроме того, замещенными. Подразумевается, что алифатические группы включают алкильную, замещенную алкильную, алкенильную, замещенную алкенильную, алкинильную, замещенную алкинильную группы, описанные здесь. Термин "замещенная карбонильная группа" включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, соединенный двойной связью с атомом кислорода, и их таутомерные формы. Примеры фрагментов, которые содержат замещенный карбонил, включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты,амиды, эфиры, ангидриды и т.д. Термин "карбонильный фрагмент" относится к группам, таким как "алкилкарбонильные" группы,где алкильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе, "алкенилкарбонильные" группы,где алкенильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе, "алкинилкарбонильные" группы, где алкинильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе, "арилкарбонильные" группы, где арильная группа ковалентно присоединена к карбонильной группе. Более того, термин также относится к группам, где один или более гетероатомов ковалентно связаны с карбонильным фрагментом. Например, термин включает фрагменты, такие как, например, аминокарбонильные фрагменты (где атом азота присоединен к углероду карбонильной группы, например амид). Термин "ацил" относится к карбонильным группам, замещенным водородом, алкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным циклоалкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным гетероциклом, арилом и гетероарилом. Например, ацил включает группы, такие как(C1-C6)алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил, t-бутилацетил и т.д.), (C3-C6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил, пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3 карбонил, фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил, 1 Н-пирроил-2-карбонил, 1H-пирроил-3-карбонил,бензо[b]тиофенил-2-карбонил и т.д.). В дополнение, алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая,арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть любой из групп, описанных в соответствующем определении. Если указано, ацильная группа является "при необходимости замещенной", она может быть незамещенной или, при необходимости, замещенной одним или более заместителями (обычно от 1 до 3 заместителей), независимо выбранных из группы заместителей, приведенных ниже в определении для "замещенный" или алкильная, циклоалкильная, гетероциклическая, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть замещены, как описано выше в предпочтительном и более предпоч- 26019103 тительном списках заместителей соответственно. Термин "алкил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и имеющие от 2 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительно алкенильные радикалы являются "низшими алкенильными" радикалами, имеющими от 2 до приблизительно 10 атомов углерода и более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины "алкенил" и "низший алкенил" охватывают радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или, альтернативно, "Е" и "Z" ориентации. Термин "алкинил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные радикалы являются "низшими алкинильными" радикалами, имеющими от 2 до приблизительно 10 атомов углерода и более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2-бутинил и 1-пентинил. Термин "циклоалкил" охватывает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от 3 до приблизительно 12 атомов углерода. Термин "циклоалкил" охватывает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от 3 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются "низшие циклоалкильные" радикалы, имеющие от 3 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "циклоалкенил" охватывает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющее от 3 до 12 атомов углерода. Циклоалкенильные радикалы, которые являются частично ненасыщенными карбоциклическими радикалами, содержащими две двойные связи (которые могут быть или не быть сопряженными), могут называться "циклоалкилдиенил". Более предпочтительными циклоалкенильными радикалами являются "низшие циклоалкенильные" радикалы, имеющие от 4 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Термин "алкокси" охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные участки из от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются "низшие алкоксильные" радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода и более предпочтительно имеющие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Термин "алкоксиалкил" охватывает алкильные радикалы, имеющие один или более алкоксильных радикалов, присоединенных к алкильному радикалу, а именно, с образованием моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкилных радикалов. Термин "арил", по отдельности или в сочетании, означает карбоциклические ароматические системы, содержащие одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе по типу боковых заместителей или могут быть конденсированными. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Термины "гетероциклил", "гетероцикл" "гетероциклический" или "гетероцикло" охватывают насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные гетероатом-содержащие радикалы циклической формы, которые могут также называться "гетероциклил", "гетероциклоалкенил" и "гетероарил" соответственно, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.д.); насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил и т.д.); насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, триазолидинил и т.д.). Примеры частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Гетероциклические радикалы могут включать пятивалентный азот, такой как в тетразольном и пиридиновом радикалах. Термин "гетероцикл" также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с арильными или циклоалкильными радикалами. Примеры таких конденсированных бициклических радикалов включают бензофуран, бензотиофен и т.п.- 27019103 Термин "гетероарил" охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примеры гетероарильных радикалов включают ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4 Н-1,2,4-триазолил, 1 Н-1,2,3-триазолил, 2 Н-1,2,3 триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1 Н-тетразолил, 2 Н-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например тиенил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота,например оксазолил,изоксазолил,оксадиазолил(например,1,2,4-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил,1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и т.п. Термин "гетероциклоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные гетероциклом. Более предпочтительные гетероциклоалкильные радикалы являются "низшими гетероциклоалкильными" радикалами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода в гетероциклоалкильных радикалах. Термин "алкилтио" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, присоединенных к двухвалентному атому серы. Предпочтительные алкилтиорадикалы имеют алкильные радикалы, содержащие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкилтиорадикалы, имеющие алкильные радикалы, являются "низшими алкилтиорадикалами",имеющими от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкилтиорадикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, содержащие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиорадикалов являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио. Термины "аралкил" или "арилалкил" охватывают арилзамещенные алкильные радикалы, такие как бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Термин "арилокси" охватывает арильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Термины "аралкокси" или "арилалкокси" охватывают аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Термин "аминоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные аминорадикалами. Предпочтительные аминоалкильные радикалы имеют алкильные радикалы, имеющие приблизительно от 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются "низшие аминоалкилы", которые имеют алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются аминоалкильные радикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил и т.п. Термин "алкиламино" означает аминогруппы, которые являются замещенными одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительные алкиламинорадикалы имеют алкильные радикалы, имеющие от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкиламинорадикалами являются "низшие алкиламино", которые имеют алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкиламинорадикалы, имеющие низшие алкильные радикалы,имеющие от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Подходящими низшими алкиламино могут быть монозамещенный H-алкиламино или дизамещенный N,Н-алкиламино, такие как H-метиламино,H-этиламино, N,Н-диметиламино, N,Н-диэтиламино или т.п. Термин "замещенный" относится к замещению одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом конкретного заместителя, включая, но без ограничения, гало, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, тиол, алкилтио, оксо, тиокси, арилтио, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил,алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоалкил, амино,трифторметил, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкил, ариламиноалкил,аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ацил, аралкоксикарбонил, карбоновую кислоту, сульфокислоту, сульфонил, фосфокислоту, арил,гетероарил, гетероцикл и алифатику. Подразумевается, что заместитель может быть, кроме того, заме- 28019103 щенным. Для простоты, фрагменты, которым дано определение и на которые ссылаются по всему тексту, могут быть одновалентными химическими фрагментами (например, алкил, арил и т.д.) или мультивалентными фрагментами, что при соответствующих структурных обстоятельствах понятно лицам, квалифицированным в данной области. Например, фрагмент "алкил" может относиться к моновалентному радикалу(например, CH3-CH2-) или в других случаях бивалентный мостиковый фрагмент может быть "алкилом", в этом случае лица, квалифицированные в данной области, поймут, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -CH2-CH2-), что является эквивалентным термину "алкилен." Подобным образом,в обстоятельствах, при которых требуются двухвалентные фрагменты и утверждают, что они являются"алкокси", "алкиламино", "арилокси", "алкилтио", "арил", "гетероарил", "гетероцикл", "алкил" "алкенил","алкинил", "алифатика" или "циклоалкил", лица, квалифицированные в данной области, поймут, что термины алкокси", "алкиламино", "арилокси", "алкилтио", "арил", "гетероарил", "гетероцикл", "алкил", "алкенил", "алкинил", "алифатическим" или "циклоалкил" относятся к соответствующему двухвалентному фрагменту. Термины "галоген" или "гало" в данном контексте относятся к атому, выбранному из фтора, хлора,брома и йода. В данном контексте термин "аберрантная пролиферация" относится к ненормальному клеточному росту. Фраза "дополнительная терапия" охватывает лечение субъекта агентами, которые снижают или позволяют избежать побочных действий, связанных с комбинированной терапией данного изобретения,включая (но без ограничения ими) те агенты, например, которые снижают токсическое действие антираковых лекарств, например ингибиторы костной резорбции, кардиопротективные агенты; предотвращают или снижают случаи тошноты и рвоты, связанные с химиотерапией, радиотерапией или операцией; или снижают случаи инфицирования, связанные с введением миелосупрессивных антираковых лекарств. Термин "ангиогенез" в данном контексте относится к образованию кровяных сосудов. Конкретно,ангиогенез является мультистадийным процессом, в котором эндотелиальные клетки фокально деградируют и проникают сквозь свою собственную базальную мембрану, мигрируют через интерстициальную строму в направлении ангиогенных стимулов, пролиферируют проксимально к мигрирующему концу,организуются в кровяные сосуды и снова прикрепляются к заново синтезированной базальной мембране(см. Folkman et al., Adv. Cancer Res., vol. 43, p. 175-203 (1985. Антиангиогенные агенты препятствуют этому процессу. Примеры агентов, которые препятствуют нескольким из этих стадий, включают тромбоспонин-1, ангиостатин, эндостатин, альфа-интерферон и соединения, такие как ингибиторы матричной металлопротеиназы (ММР), которые блокируют действие ферментов, которые очищают и создают каналы для прохождения заново формирующихся кровяных сосудов; соединения, такие как альфа.v.beta,3 ингибиторы, которые препятствуют молекулам, которыми пользуются клетки кровяных сосудов для перебрасывания мостика между материнским кровяным сосудом и опухолью; агенты, такие как специфические СОХ-2-ингибиторы, которые предотвращают рост клеток, образующих новые кровяные сосуды; и соединения на основе белка, которые одновременно препятствуют нескольким из этих мишеней. Термин "апоптоз" в данном контексте относится к программируемой клеточной смерти по сигналу ядра у нормально функционирующих клеток человека и животного, когда это диктует возраст или состояние клеточного здоровья и кондиции. "Агент, индуцирующий апоптоз" запускает процесс программируемой клеточной смерти. Термин "рак" в данном контексте означает класс болезней или расстройств, характеризующихся неконтролируемым делением клеток и способностью этих клеток пронизывать другие ткани либо путем прямого роста в соседней ткани через извазию, либо путем имплантации в отдаленных точках путем метатезиса. Термин "соединение", как он определен здесь, включает фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфные формы, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и подобные соединения, имеющие формулу, которая указана здесь. Термин "устройства" относится к любому приспособлению, обычно механическому или электрическому, сконструированному для выполнения конкретной функции. В данном контексте термин "дисплазия" относится к ненормальному клеточному росту. Термин "гиперплазия" в данном контексте относится к избыточному делению или росту клеток. Фраза "иммунотерапевтический агент" относится к агентам, применяемым для переноса иммунитета от донора иммунитета, например другого человека или животного, к хозяину путем прививки. Термин охватывает применение сыворотки или гамма-глобулина, содержащих сформированные антитела, продуцированные другим индивидуумом или животным; неспецифическую системную стимуляцию; адъюванты; активную специфическую иммунотерапию и адаптивную иммунотерапию. Адаптивная иммунотерапия относится к лечению болезни с помощью лекарств или агентов, что включает прививки хозяину сенсибилизованными лимфоцитами, фактором переноса, иммунной РНК или антителами в сыворотке или гамма-глобулине.