Производное триазола в качестве ингибитора hsp90

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) 5-[4-(2-Метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид является ингибитором HSP90 и может применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция 015366 Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединению, которое принимает участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции HSP90, кроме того, к фармацевтическим композициям, которые содержат это соединение, и к применению соединения для лечения заболеваний, в которых задействованы HSP90. Правильная укладка и конформация белков в клетках обеспечивается молекулярными шаперонами и является чрезвычайно важной для регуляции равновесия между синтезом и распадом белков. Шапероны являются важными для регуляции многих главных функций в клетках, таких как, например, пролиферация клеток и апоптоз (Jolly и Morimoto, 2000; Smith и др., 1998; Smith, 2001). Белки теплового шока (HSP) Клетки в ткани реагируют на внешние стрессы, такие как, например, нагревание, гипоксия, окислительный стресс, или токсические вещества, такие как тяжелые металлы или спирты, путем активации многих шаперонов, которые известны под термином "белки теплового шока" (HSP). Активация HSP защищает клетки от повреждений, инициируемых такими стрессовыми факторами,ускоряет восстановление физиологического состояния и приводит к стресс-толерантному состоянию в клетке. Дополнительно к первоначально открытому защитному механизму по отношению к внешнему стрессу, опосредуемому HSP, в дальнейшем также были описаны другие важные функции шаперонов для конкретных HSP в нормальных условиях без стресса. Таким образом, различные HSP регулируют,например, правильную укладку, внутриклеточную локализацию и функцию или регулируемый распад многих биологически важных белков в клетках. HSP образуют семейство генов с отдельными генными продуктами, с помощью которых различается клеточная экспрессия, функция и локализация в различных клетках. Наименование и классификация в пределах этого семейства основывается на их молекулярном весе, например, HSP27, HSP70 и HSP90. Причиной некоторых заболеваний человека является неправильная укладка белков (см. обзор, например, Tytell и др., 2001; Smith и др., 1998). Следовательно, в таких случаях будет являться пригодным развитие терапевтических подходов, основывающихся на механизме шаперон-зависимой укладки белков. Например, некорректная укладка белков приводит к агрегации белков с нейродегенеративной прогрессией в случае болезни Альцгеймера, прионных заболеваний или синдрома Хантингтона. Неправильная укладка белков также может приводить к потере функции дикого типа, вследствие чего может происходить неправильная регуляция молекулярной и физиологической функции.HSP также приписывают важное значение при многих опухолевых заболеваниях. Получены данные, указывающие на то, что, например, экспрессия определенных HSP коррелирует со стадией прогрессии опухолей (Martin и др., 2000; Conroy и др., 1996; Kawanishi и др., 1999; Jameel и др., 1992; Hoang и др., 2000; Lebeau и др., 1991). Тот факт, что HSP90 задействованы во многих центральных онкогенных путях передачи сигналов в клетках и определенные естественные продукты, обладающие противораковым действием, нацелены наHSP90, привел к появлению концепции, что ингибирование функционирования HSP90 должно быть целесообразным при лечении опухолевых заболеваний. В настоящее время клиническое исследование проходит ингибитор HSP90, 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG), производное гельданамицина.HSP90 составляет около 1-2% общей массы белков в клетке. Обычно он находится в виде димера в клетке и связан со многими белками, так называемыми ко-шаперонами (см., например, Pratt, 1997).HSP90 является чрезвычайно важным для жизнеспособности клеток (Young и др., 2001) и играет решающую роль в ответной реакции на клеточный стресс путем взаимодействия со многими белками, нативная укладка которых модифицирована вследствие внешнего стресса, такого как, например, тепловой шок, для восстановления исходной укладки или предотвращения агрегации белков (Smith и др., 1998). Получены также данные, указывающие на то, что HSP90 является важным в качестве буфера против действия мутаций, предположительно путем коррекции некорректной укладки белков, вызванной мутацией (Rutherford и Lindquist, 1998). Дополнительно, HSP90 также является регуляторно важным. В физиологических условиях HSP90,вместе с его гомологом в эндоплазматическом ретикулуме GRP94, принимает участие в клеточном равновесии для обеспечения стабильности конформации и созревания различных взаимосвязанных с ними ключевых белков. Их можно разделить на три группы: рецепторы стероидных гормонов, Ser/Thr или тирозинкиназы (например, ERBB2, RAF-1, CDK4 и LCK) и совокупность различных белков, таких как, например, мутированный р 53 или каталитическая субъединица теломеразы hTPET. Каждый из этих белков является существенно важным для регуляции физиологических и биохимических процессов в клетках. Фиксированное семейство HSP90 у людей состоит из четырех генов, цитозольная HSP90a, индуцибельная изоформа HSP90P (Hickey и др., 1989), GRP94 в эндоплазматическом ретикулуме (Argon и др., 1999) и HSP75/TRAP1 в митохондриальном матриксе (Felts и др., 2000). Предполагают, что все представители этого семейства имеют сходный образ действия, однако в зависимости от их локализации в клетке свя-1 015366 зываются с различными взаимосвязанными с ними белками. Например, ERBB2 является специфическим взаимосвязанным белком для GRP94 (Argon и др., 1999), в то время как обнаружено, что рецептор 1 типа фактора некроза опухоли (TNFR1) или белок ретинобластомы (Rb) являются взаимосвязанными с TRAP1HSP90 вовлечен в различные комплексные взаимодействия с большим количеством взаимосвязанных с ним белков и регуляторных белков (Smith, 2001). Несмотря на то, что точные молекулярные данные до сих пор еще не установлены, с помощью биохимических опытов и исследований путем кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей в последние годы повысилась возможность расшифровки деталей функционирования шаперонов HSP90 (Prodromou и др., 1997; Stebbins и др., 1997). Следовательно, HSP90 представляет собой АТФ-зависимый молекулярный шаперон (Prodromou и др,1997), с димеризацией, которая является важной для гидролиза АТФ. Связывание АТФ приводит к образованию тороидальной димерной структуры, в которой два N-концевых домена вступают в тесный контакт друг с другом и действуют в качестве переключателя конформации (Prodromou и Pearl, 2000). Известные ингибиторы HSP90 Первым открытым классом ингибиторов HSP90 были бензохиноновые анзамицины с соединениями гербимицина А и гельданамицина. Первоначально для них была идентифицирована реверсия злокачественного фенотипа в фибробластах, которая индуцируется трансформацией с v-Src онкогеном (Uehara и др., 1985). Позже было показано сильное противоопухолевое действие в условиях in vitro (Schulte и др., 1998) и на животных моделях в условиях in vivo (Supko и др., 1995). Затем при проведении иммунной преципитации и исследований на аффинных матрицах было показано, что в основной механизм действия гельданамицина задействовано связывание с HSP90 (Whitesell и др., 1994; Schulte и Neckers, 1998). Дополнительно, при проведении кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что гельданамицин конкурирует за АТФ-связывающий сайт и ингибирует внутреннюю АТФ-азную активность HSP90 (Prodromou и др., 1997; Panaretou и др.,1998). Это предотвращает образование мультимерного HSP90 комплекса, который функционирует в качестве шаперона для взаимосвязанных с ним белков. Вследствие этого взаимосвязанные с ним белки распадаются путем убиквитин-протеасомного механизма. Производное гельданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG) проявляет неизмененные свойства при ингибировании HSP90, деградации взаимосвязанных с ним белков и противоопухолевую активность в клеточных культурах и на моделях ксенотрансплантированных опухолей у мышей (Schulte и др, 1998; Kelland и др, 1999), но обладает значительно сниженной цитотоксичностью на печень по сравнению с гельданамицином (Page и др., 1997). В настоящее время 17AAG проходит фазуI/II клинических исследований. Радикикол, макроциклический антибиотик, также вызывает ревизию v-Src и v-Ha-Rasиндуцированного злокачественного фенотипа фибробластов (Kwon и др., 1992; Zhao и др., 1995). Радикикол разрушает большое количество сигнальных белков в результате ингибирования HSP90 (Schulte и др., 1998). Путем кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что радикикол также связывается с N-концевым доменом HSP90 и ингибирует присущую АТФ-азную активность (Roe и др., 1998). Как известно, антибиотики кумаринового типа связываются с АТФ-связывающим сайтом HSP90 гомолога ДНК-гиразы у бактерий. Кумарин, новобиоцин, связывается с карбокси-терминальным концомHSP90, то есть с другим сайтом в HSP90, чем бензохинон-анзамицины и радикикол, которые связываются с N-терминальным концом HSP90 (Marcu и др., 2000b). Ингибирование HSP90 новобиоцином приводит к распаду большого количества HSP90-зависимых сигнальных белков (Marcu и др., 2000 а). Распад сигнальных белков, например, ERBB2, показан с применением PU3, ингибитора HSP90, который является производным пуринов. PU3 вызывает остановку клеточного цикла и дифференциацию клеточных линий рака молочной железы (Chiosis и др., 2001).HSP90 в качестве терапевтической цели Вследствие участия HSP90 в регуляции большого количества путей передачи сигналов, которые являются чрезвычайно важными для фенотипа опухоли, и открытия, что определенные природные продукты проявляют их биологическое действие путем ингибирования активности HSP90, HSP90 в настоящее время исследуется в качестве новой цели для развития опухолевого терапевтического средства (Neckers и др., 1999). Основным механизмом действия гельданамицина, 17AAG и радикикола является ингибирование связывание АТФ с АТФ-связывающим сайтом в N-терминальном конце белка и результирующие ингибирование внутренней АТФ-азной активности HSP90 (см., например, Prodromou и др., 1997; Stebbins и др., 1997; Panaretou и др., 1998). Ингибирование АТФ-азной активности HSP90 предотвращает пополнение ко-шаперонами и способствует образованию HSP90 гетерокомплекса, который вызывает распад взаимосвязанных с ним белков с помощью убиквитин-протеасомного механизма (см., например, Neckers и др., 1999; Kelland и др., 1999). Лечение опухолевых клеток с помощью ингибиторов HSP90 приводит к селективному распаду важных белков, обладающих чрезвычайной значимостью при таких процессах,-2 015366 как пролиферация клеток, регуляция клеточного цикла и апоптоз. Это зачастую проявляется нарушением регуляции в опухолях (см., например, Hostein и др., 2001). Благоприятным логическим обоснованием развития ингибитора HSP90 является тот факт, что можно достичь эффективного противоопухолевого действия путем одновременного распада множества белков, которые связаны с трансформированным фенотипом. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединению, которое ингибирует, регулирует и/или модулирует HSP90, к композициям, которые содержат это соединение, и к способам его применения для лечения HSP90-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, вирусные заболевания, такие как, например, гепатит В (Waxman, 2002); иммуносупрессия в трансплантатах (Bijlmakers, 2000 и Yorgin, 2000); заболевания, индуцированные воспалением (Bucci, 2000), такие как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозная дегенерация (Fuller, 2000); заболевания, связанные с ангиогенезом (Hur, 2002 и Kurebayashi, 2001), такие как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз и опухолевый ангиогенез; инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания; ишемия; стимуляция регенерации нервов (Rosen и др., WO 02/09696; Degranco и др., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 В 1); фиброгенетические заболевания, такие как, например, склерома, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких(Strehlow, WO 02/02123). Изобретение также относится к применению соединения в соответствии с изобретением для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и к применению при заболеваниях, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков,таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера (Sittler,Hum. Mol. Genet, 10, 1307, 2001; Tratzelt и др., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer и др., J.Biol. Chem., 276, 45160, 2001). В заявке WO 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения GRP94 (гомолога или паралога Н 5 Р 90)-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому,хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы,плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки,рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому,астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому,лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.A. Kamal и др. в Trends in Molecular Medicine, том 10,6, июнь 2004, описали терапевтические и диагностические применения активации HSP90, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы и сердечнососудистых заболеваний. Следовательно, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, и это является задачей настоящего изобретения. Было обнаружено, что 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-Nметил-N-бутилбензамид и его соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. В частности, они обладают ингибирующими свойствами по отношению к HSP90. Следовательно, настоящее изобретение относится к 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4 триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамиду в качестве лекарственного средства и/или активного компонента лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-Nбутилбензамида для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболевай, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение пациенту,который в этом нуждается, 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-Nметил-N-бутилбензамида. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади; коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Уровень техники В заявке WO 2006/087077 описаны другие производные триазола в качестве ингибиторов HSP90.-3 015366 Настоящее изобретение следует рассматривать как селективное изобретение к этому документу. Наиболее близким уровнем техники, который следует упомянуть, является соединение 5-[4-(2-метилфенил)-3 гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-пропилбензамид ("А 47"). В заявке WO 00/53169 описано ингибирование HSP90 кумарином или производным кумарина. В заявке WO 03/041643 А 2 описано ингибирование HSP90 производными зеараланола. Производные пиразола, которые ингибируют HSP90, замещенные ароматическим радикалом в 3-ем или 5-ом положении, описаны в WO 2004/050087 А 1 и WO 2004/056782 А 1. В заявке WO 03/055860 А 1 описаны 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов HSP90. Производные пурина, обладающие ингибирующими свойствами по отношению к HSP90, описаны вWO 02/36075 А 2. В заявке WO 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения GRP94 (гомолога или паралога HSP90)-индуцированных заболевания, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому,злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому,эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак,почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Кроме того, в заявке WO 01/72779 описано применение указанных соединений для лечения вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В,гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-I) и вирус иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-II). Кроме того, в WO 01/72779 описано применение указанных соединений для модуляции GRP94, где модуляция биологической активности GRP94 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса,восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар,спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс. В завершение, в WO 01/72779 описано применение эффективного количества белкового модулятораGRP94 для приготовления лекарственного средства для изменения последующей клеточной реакции на ишемическое состояние в участке ткани особи, путем обработки клеток в участке ткани белковым модулятором GRP94 для такого повышения активности GRP94 в клетках, чтобы изменялась последующая реакция клеток на ишемическое состояние, где последующее ишемическое состояние предпочтительно представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс, или где участок ткани представляет собой донорскую ткань для трансплантации. В заявках, перечисленных ниже, раскрыты комбинации ингибитора HSP90 гельданамицина с другими активными компонентами лекарственных средств: WO 2004/108080 А 2, WO 2005/002506 А 2, WO 2005/000211 А 2, WO 2005/000212 А 2, WO 2005/000213 А 2, WO 2005/000214 А 2, WO 2005/000314 А 1.Zhao JF, Nakano H. и Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncoqene, т. 11, cc. 161-173. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-6 015366 5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид и его фармацевтически пригодным производным, солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. В частности, изобретение относится к соединению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4 триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид и его фармацевтически пригодным производным, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Более предпочтительно, изобретение относится к соединению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н 1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид и его производным моно- и дифосфорной кислоты, тиоксопроизводным, производным моно- и диглюкуроновой кислоты, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Наиболее предпочтительно изобретение относится к соединению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси 4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид. Изобретение также относится к гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Соединение в соответствии с изобретением также может существовать в следующей таутомерной форме Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединения в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств подразумевают соединение в соответствии с изобретением, которое модифицировано, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которое быстро расщепляется в организме с образованием активного соединения в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединения в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115,61-67(1995). Особенно предпочтительными пролекарствами являются производные сложных эфиров фосфорной кислоты, такие как, например, производные сложных эфиром моно- и/или дифосфорных кислот; производные сахаров, такие как, например, моно- и/или диглюкурониды или 5-тиоксопроизводные. Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или стремиться получить, например, исследователь или лечащий врач в ткани, системе, животном или человеке. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, картины заболевания, болезненного состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение также относится к смесям соединения в соответствии с изобретением, например, к смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений. Соединение в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для его получения могут,кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например,в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается. При необходимости, исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения в соответствии с изобретением. Исходные соединения, как правило, являются известными. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se.-7 015366 Соединение в соответствии с изобретением получают с помощью методов, описанных в WO 2006/087077. Реакцию осуществляют с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Реакцию осуществляют в подходящем инертном растворителе. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод,хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран(ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Растворитель более предпочтительно представляет собой, например, тетрагидрофуран. В зависимости от применяемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале от приблизительно -30 до 140, обычно от -10 до 130,в частности, в интервале от приблизительно 30 до приблизительно 125. Защитные группы могут быть удалены с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Расщепление простого эфира, например метилового эфира, осуществляли в подходящем растворителе, как указано выше, предпочтительно путем добавления трибромида бора. Реакцию более предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре реакции в интервале от приблизительно -30 до 50, обычно от -20 до 20, в частности, в интервале от приблизительно-15 до приблизительно 0. Соединение в соответствии с изобретением также может быть получено выделением его в свободном состоянии из его функциональных производным путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза. Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома Н, связанного с атомом N, например те, которые соответствуют формулеI, но содержат NHR' группу (в которой R' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или CBZ) вместо NH2 группы. Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле I, но содержат RO-фенильную группу (в которой R" представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы. Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно. Понятие "аминозащитная группа" в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Понятие "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr, Pbf или Pmc. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил. Понятие "гидроксилзащитная группа" также в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Ти-8 015366 пичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, в особенности 110 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, бензил, пнитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров. Соединение в соответствии с изобретением выделяют в свободном состоянии из его функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или nтолуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические,например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50, предпочтительно между 15 и 30 (комнатная температура). ВОС, OBut, Pbf, Pmc и Mtr группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30, и FMOC группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30. Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, CBZ или бензил),могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности,например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100 и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30 и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5 -10 % Pd/C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Pd/C в метаноле/ДМФА при 20-30. Фармацевтические соли и другие формы Указанное соединение в соответствии с изобретением может использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению этого соединения в форме его фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединения в соответствии с изобретением готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. Приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания,такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединения в соответствии с изобретением. Соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки соединения фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкили моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат,малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединения в соответствии с изобретением включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид,хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лакто-9 015366 бионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединения в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединения в соответствии с изобретением, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин,бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Nэтилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы,прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое включает основные азотсодержащие группы, может быть кватернизировано с помощью таких агентов, как С 1-С 4-алкилгалогениды, например метил, этил, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С 1-С 4-алкилсульфаты, например диметил, диэтил и диамилсульфаты; С 10-С 18-алкилгалогениды, например децил, додецил, лаурил,миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С 1-С 4-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Кислотно-аддитивные соли соединения в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединения в соответствии с изобретением образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в соответствии с изобретением в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Изобретение также относится к применению соединения в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходя- 10015366 щую дозированную форму совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим 5-[4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид и/или его фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,1 мг до 3 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг,соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например,путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы,- 11015366 которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединение в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные,соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или адъюванты и соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединение в соответствии с изобретением и его соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства,например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спрееев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос- 12015366 из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное состояние,которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке. Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные,сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства. Дополнительными активными компонентами предпочтительно являются химиотерапевтические средства, в особенности те, которые ингибируют ангиогенез, и, следовательно, ингибируют рост и распространение опухолевых клеток; предпочтительными согласно настоящему изобретению являются ингибиторы рецептора VEGF, включая робозимы и антисмысловые молекулы, которые направлены на рецепторы VEGF, и ангиостатин и эндостатин. Примерами противораковых средств, которые могут применяться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, обычно являются алкилирующие средства, антиметаболиты; эпидофиллотоксин; противораковый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон или координационные комплексы платины. Противораковые средства предпочтительно выбирают из следующих классов: антрациклины, лекарственные средства барвинка, митомицины, блеомицины, цитотоксическиенуклеозиды, эпотилоны, дискормолиды, птеридины, диинены и подофиллотоксины. Более предпочтительным в указанных классах является, например, карминомицин, даунорубицин,аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5 фторурацил, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, цитарабин, 5-азацитидин, тиогуанин, азатиоприн, аденозин, пентостатин, эритрогидроксинониладенин, кладрибин, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитоарабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как, например, этопозид, этопозид фосфат или тенипозид, мельфалан, винбластин, винорелбин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, децетаксел и паклитаксел. Другие предпочтительные противораковые средства выбирают из группы,включающей дискормолид, эпотилон D, эстрамустин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, гемцитабин, ифосфамид, мельфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, идатрексат,- 13015366 триметрексат, дакарбазин, L-аспарагиназа, камптотецин, СРТ-11, топотекан, арабинозилцитозин, бикалутамид, флутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются антибиотики. Предпочтительные антибиотики выбирают из группы, включающей дактиномицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, блеомицин, пликамицин, митомицин. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ферментов. Предпочтительные ингибиторы ферментов выбирают из группы, включающей ингибиторы деацетилазы гистонов (например, субероиланилид гидроксамовую кислоту [SAHA]) и ингибиторы тирозинкиназы (например ZD 1839 [Iressa]). Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ядерного экспорта. Ингибиторы ядерного экспорта предотвращают выход биополимеров(например, РНК) из клеточного ядра. Предпочтительные ингибиторы ядерного экспорта выбирают из группы, включающей каллистатин, лептомицин В, ратйядон. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ядерного экспорта. Ингибиторы ядерного экспорта предотвращают выход биополимеров(например, РНК) из клеточного ядра. Предпочтительные ингибиторы ядерного экспорта выбирают из группы, включающей каллистатин, лептомицин В, ратйядон. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются иммунодепрессанты. Предпочтительные иммунодепрессанты выбирают из группы, включающей рапамицин, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals). Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:(а) эффективного количества соединения формулы в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме. Применение Соединение согласно настоящему изобретению пригодно в качестве фармацевтически активного компонента для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, в которые вовлечен HSP90. Следовательно, изобретение относится к применению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4 триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида, и его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90. Настоящее изобретение охватывает применение 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол 5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида и его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, например, фибросаркомы, злокачественной миксомы,липосаркомы, хондросаркомы, остеогенной саркомы, хордомы, ангиосаркомы, эндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, синовиальной эндотелиомы, мезотелиомы, саркомы Юинга, лейосаркомы, рабдомиосаркомы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, плоскоклеточного рака, базальноклеточного рака, аденокарциномы, рака протока потовой железы, рака клеток сальной железы, папиллярного рака, папиллярных аденокарцином, цистаденокарцином, рака костного мозга, бронхогенного рака, почечно-клеточного рака, печеночно-клеточной аденомы, рака желчного протока, хориокарциномы, сперматоцитомы, эмбриональной карциномы, опухоли Вильма, рака шейки матки, рака яичек, рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака мочевого пузыря, эпителиального рака, глиомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, невриномы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, меланомы, нейробластомы, ретинобластомы, лейкоза, лимфомы, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема и болезни тяжелых цепей; вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус,арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-I) и вирус иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-II);- 14015366 для иммуносупрессии в трансплантатах; заболеваний, индуцированных воспалением, таких как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозной дегенерации; заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз, опухолевый ангиогенез; инфекционных заболеваний; аутоиммунных заболеваний; ишемии; стимуляции регенерации нервов; фиброгенетических заболеваний, таких как, например, склерома, болезнь Вагнера, системная волчанка,цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких; 5-[4-(2-Метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид может ингибировать, в частности, рост злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастаз, и поэтому пригоден для лечения опухолей. Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида и/или его физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например, почесуха, болезнь ЯкобаКрейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера. Изобретение также относится к применению 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5 ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида и/или его физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы,сердечно-сосудистой системы и кахексии. В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению 5-[4-(2 метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида и/или его физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для модуляции HSP90, где модуляция биологической активности HSP90 вызывает иммунную реакцию у особи,транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации,где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца,асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс. В дальнейшем варианте осуществления, изобретение также относится к применению 5-[4-(2 метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида и/или его физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения ишемии вследствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении,нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса. Способ тестирования для определения действия ингибиторов HSP90 Связывание гельданамицина или 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17AAG) с HSP90 и его конкурентное ингибирование можно использовать для определения ингибирующего действия соединений в соответствии с изобретением (Carreras и др. 2003, Chiosis и др. 2002). В конкретном случае, используют тест связывания радиоактивно меченного лиганда на фильтре. Радиоактивно меченный лиганд, используемый в этом тесте, представляет собой меченный тритием 17 аллиламиногельданамицин, [3H]17AAG. Этот тест связывания на фильтре обеспечивает целевой поиск ингибиторов, которые интерферируют с АТФ-связывающим сайтом. Материалы Рекомбинантный HSP90a человека (экспрессируемый Е.coli, чистота 95%); [3H]17AAG (17 аллиламиногельданамицин, [аллиламино-2,3-3 Н. Удельная активность: 1,111012 Бк/ммоль (Moravek,MT-1717);HEPES фильтрующий буфер (50 мМ HEPES, рН 7,0; 5 мМ MgCI2, БСА 0,01%) Multiscreen FB (1 мкм) фильтровальный планшет (Millipore, MAFBNOB 50). Способ Сначала микротитровальные фильтровальные планшеты на 96 лунок орошали и покрывали 0,1% полиэтиленимином. Исследование осуществляли в следующих условиях:[3H]17AAG: 0,08 мкМ. После окончания реакции супернатант в фильтровальном планшете удаляли путем отсасывания с помощью вакуумной установки (Multiscreen Separation System, Millipore), и фильтр промывали два раза. Затем фильтровальные планшеты измеряли на бета-счетчике (Microbeta, Wallac) со сцинтиллятором"% контроля" определяли на основе значений "импульсы в минуту" и из них рассчитывали IC50 значения соединения. В следующей таблице представлены сравнительные измерения соединения в соответствии с изобретением с "А 47" из ближайшего уровня техники. Соединение "C1" в соответствии с изобретением обладает приблизительно в 10 раз большей активностью относительно ингибирования HSP90. Результаты тестирования Таблица I. Ингибирование HSP90 При указании выше и ниже, вся температура приведена в градусах Цельсия С. В нижеприведенных примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают,при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Условия ЖХ-МСHP 1100 серии Hewlett Packard System, имеющие следующие характеристики: источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 100-1000 пл/е; напряжение фрагментации: 60 В; температура газа: 300 С, DAD: 220 нм. Скорость потока: 2,4 мл/мин. Используемый разделитель уменьшал скорость потока для МС до 0,75 мл/мин после DAD. Колонка: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Растворитель: LiChrosolv качества от Merck KGaA Растворитель А: Н 20 (0,01% ТФУ) Растворитель В: ACN (0,008% ТФУ) Градиент: 20% В 100% В: от 0 до 2,8 мин. 100% В: от 2,8 до 3,3 мин. 100% В 20% В: от 3,3 до 4 мин. Время удерживания Rf или Rt [мин.] и М+Н+ данные ММ, указанные в последующих примерах,представляли собой измеренные результаты ЖХ-МС анализов. Сравнительный пример 1. Приготовление 5-(2,4-дигидрокси-5-фенетилфенил)-4-(2-фторфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазола("А 1"): 1.1 Раствор 15 г 5-бром-2,4-дигидроксибензойной кислоты, 14,4 мл йодметана и 62,9 г карбоната цезия в 100 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь подвергали обычной обработке, получая 16,7 г 5-бром-2,4-диметоксибензойной кислоты("1"). 1.2 Смесь 4 г "1" и 2 капли ДМФА в 40 мл тионилхлорида перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. При удалении растворителя получали 4,3 г 5-бром-2,4-диметоксибензоилхлорида("2"), Rf 1,610; ММ 280,5. Продукт подвергали реакции без дополнительной очистки.- 16015366 1.3 Раствор 3,8 г "2" в 25 мл дихлорметана по каплям добавляли при охлаждении на льду к раствору 1,314 мл 2-фторанилина и 1,13 мл пиридина в 25 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. При осуществлении обычной обработки и кристаллизации из изопропанола получали 4,5 г 5-бром-N-(2-фторфенил)-2,4-диметоксибензамида ("3"), Rf 2,217; ММ 355,2. 1.4 2,9 г PCl5 добавляли в атмосфере азота к раствору 4,5 г "3" в 60 мл толуола и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли, остаток растворяли в 100 мл ТГФ и раствор по каплям добавляли при 0 к 138 мл 1 М раствору гидразина в ТГФ. Смесь перемешивали дополнительно в течение 16 ч, обрабатывали обычным образом и кристаллизовали из изопропанола, получая 3,6 г N-(2-фторфенил)-3-бром-4,6-диметоксибензамид гидразона ("4"), Rf 0,952; ММ 369,2 1.5 1,86 г 1,1'-карбонилдиимидазола ("5") добавляли к раствору 3,6 г "4" в 300 мл ТГФ и смесь перемешивали дополнительно в течение 16 ч. Смесь подвергали обычной обработке, остаток кипятили с простым МТВ эфиром и охлаждали, и кристаллы отделяли, получая 700 мг 5-(2,4-диметокси-5 бромфенил)-4-(2-фторфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазола ("6"), Rf 1,413; ММ 395,2. 1.6 600 мг "6", 178,4 мкл стирола (стабилизированного), 430,2 мкл триэтиламина, 14,1 мг ацетата палладия (II) (47% Pd), 19,17 мг три-о-толилфосфина и 4 мл ацетонитрила вносили в колбу объемом 10 мл. Смесь облучали в течение 30 мин при 170 под воздействием микроволн. Добавляли небольшое количество катализатора и смесь дополнительно облучали два раза. К смеси добавляли толуол, затем ее экстрагировали несколько раз водой. Органическую фазу высушивали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии с обращенной фазой, получая 140 мг "7", Rf 1,765; ММ 418,4, и 40 мг "8". 1.7 140 мг "7" гидрировали в стандартных условиях в 10 мл ТГФ в присутствии 0,14 г Pt/C (5%). Затем катализатор отделяли и подвергали обычной обработке, получая 140 мг "9", Rf 1,920, ММ 420,5. 1.8 158,5 мкл трибромида бора добавляли при -10 к раствору 140 мг "9" в 2 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. Добавляли метанол при 0, растворители отделяли и остаток очищали путем хроматографии с обращенной фазой, получая 74 мг"А 1", Rf 1,537; ММ 392,4 и 27 мг"А 2, Rf 1,884; ММ 398,4.("6"), 7 мг хлорида [(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]палладия (II), 5,7 мл окиси углерода и 35 мкл триэтиламина в 20 мл метанола обрабатывали при 100 С и 7,5 бар в течение 20 ч в автоклаве. После этого полученный раствор концентрировали и кристаллизовали из этанола, получая 91 мг метил 5[4-(2-фторфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-диметоксибензоата. 2.2 Аналогично примеру 1.8 при осуществлении реакции 90 мг метил 5-[4-(2-фторфенил)-3 гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-диметоксибензоата получали 57,2 мг соединения 5-[4-(2 фторфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидроксибензойная кислота, Rt 0,598 мин., т/е 332. 2.3 55 мг 5-[4-(2-фторфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидроксибензойной кислоты,2 моль-эквивалента трет-бутилдиметилхлорсилана и 3 моль-эквивалента имидазола в 2 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, получая 2.4 Продукт, полученный в 2.3, растворяли в 1,5 мл ТГФ и добавляли 2 экв. гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Через 1 ч при комнатной температуре добавляли 1,2 экв. пропилметиламина и смесь перемешивали дополнительно в течение 18 ч. После этого добавляли 3 экв. фторида тетраметиламмония и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования продукт отделяли, получая 42 мг "А 46"; Rt 1,139 мин., m/е 387; ММ 386. Следующее соединение получали аналогично 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5 ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-пропилбензамид ("А 47"), ММ 383,4. Пример 1. Соединение в соответствии с изобретением 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид ("С 1") получали аналогично получению "А 47"; 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)11,86 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,14-7,10 (т, 1 Н), 7,037,01 (т, 1 Н), 6,88 (s, 1 Н), 6,26 (s, 1 Н), 3,16 (широкий m, 2 Н), 2,73 (широкий s, 3 Н), 2,14 (s, 3 Н), 1,40 (широкий т, 2 Н), 1,15 (широкий m, 2 Н), 0,81 (широкий m, 3 Н). Пример 2. Синтез "С 1" может быть осуществлен следующим образом: 2.1 5-Бром-2,4-дигидроксибензойная кислота (1) 3,55 кг 2,4-дигидроксибензойной кислоты растворяли в 30 л ледяной уксусной кислоты. Затем по каплям добавляли раствор 1060 мл брома в 10 л ледяной уксусной кислоты при 15 С в течение 8 ч. Затем продолжали перемешивать при 20 С в течение 16 ч, смесь упаривали в вакууме и кристаллический остаток суспендировали в 20 л дихлорметана и перемешивали в течение 1 ч. При фильтрации и высушивании на воздухе получали 4,9 кг белого неочищенного продукта. При перекристаллизации из 30 л толуола/ацетонитрила (1:1) и высушивании получали 3,549 кг (выход 66%) 5-бром-2,4-дигидроксибензойной кислоты (tпл. 210-211,5 С; ММ 233,0). 2.2 Метил 5-бром-2,4-дигидроксибензоат (2) 8,9 кг 5-бром-2,4-дигидроксибензойной кислоты растворяли в 70 л метанола и нагревали до 55 С. Затем туда дозировали 800 мл серной кислоты (конц. = 95-98%) и смесь перемешивали при умеренном нагревании в колбе с обратным холодильником в течение 4 дней, и ежедневно дополнительно добавляли 500 мл серной кислоты (конц. = 95-98%) (3 раза). Реакционную смесь перемешивали в охлажденном растворе (5 С) 9 кг гидрокарбоната натрия в 100 л воды. При осуществлении фильтрации и высушивания в вакууме при 50 С получали 7,87 кг (83%) метил 5-бром-2,4-дигидроксибензоата (белые кристаллы), ММ 247,1. 2.3 Метил 2,4-бисбензилокси-5-бромбензоат (3) 7,86 кг (83%) метил 5-бром-2,4-дигидроксибензоата и 9,65 кг карбоната калия суспендировали в 100 л ацетонитрила при 0 С. После этого смесь нагревали до 80 С и 7575 мл бензилбромида добавляли с помощью капельной воронки в течение 40 мин. После перемешивания при 80 С в течение 16 ч, смесь фильтровали и собранный фильтрат упаривали в вакууме: 12,95 кг (95%) метил 2,4-бисбензилокси-5-бромбензоата (слегка желтые кристаллы); ММ 427,3. 2.4 2,4-Бисбензилокси-5-бромбензойная кислота (4) 6,4 кг метил 2,4-бисбензилокси-5-бромбензоата в 18 л ТГФ добавляли к раствору 3 кг гидроксида натрия в 30 л воды. После перемешивания в течение ночи при 68 С смесь охлаждали до 10 С и 7,5 л HCl(конц.: 37%) добавляли с помощью капельной воронки (рН 1). Смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч и после этого фильтровали. Остаток высушивали до постоянного веса в вакууме при 60 С; 5,687 кг (91%) 2,4-бисбензилокси-5-бром-бензойной кислоты (tпл. 150-152C; ММ 413,3). 2.5 2,4-Бисбензилокси-5-бром-N-о-толилбензамид (5) 80 мл ДМФА добавляли к 42 л тионилхлорида. Смесь охлаждали до 2-9 С, и добавляли 11,55 кг 2,4 бисбензилокси-5-бромбензойной кислоты в течение 1 ч. Продолжали перемешивать при этой температуре дополнительно в течение 1 ч и затем при 25 С в течение 16 ч. После этого тионилхлорид отгоняли в вакууме (300 мбар, 46 С). К полученному остатку добавляли 3 л толуола и смесь снова упаривали насухо, и в дальнейшем эту процедуру повторяли два раза. Полученный продукт применяли в следующей реакции без дополнительной очистки. 13,6 кг (плюс толуол).- 19015366 2,8 л о-толуидина и 2,5 л пиридина добавляли к 50 л дихлорметана при 3 С. 13,6 кг 2,4 бисбензилокси-5-бромбензоилхлорид (толуол-влажный), суспендированного в 35 л дихлорметана, добавляли к этому раствору в течение 2 ч. После этого смесь перемешивали в течение ночи при 23 С и твердое вещество отфильтровывали и промывали дихлорметаном (2 х каждый раз с 5 л). Неочищенный продукт, полученный таким образом (8 кг), растворяли в 40 л дихлорметана и последовательно экстрагировали 40 л дистиллированной воды, 50 л соляной кислоты ( 1 моль/л; приготовленной из 5 л HCl конц.: 37% и 50 л воды). Затем органическую фазу промывали 50 л воды. Органическую фазу высушивали в течение 3 дней, используя 6 кг сульфата натрия. Осушитель отфильтровывали с отсасыванием с помощью аспирационного фильтра и фильтрат упаривали насухо на роторном испарителе. При осуществлении перекристаллизации из этанола (35 л, 65 С) и высушивания (50 С/35 мбар) до постоянного веса получали 10,84 кг (82%) 2,4-бисбензилокси-5-бром-N-о-толилбензамида (V 174,5-176 С; ММ 502,4). 2.6 5-(2,4-Бисбензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4-Н-1,2,4-триазол (6) 1,75 кг пентахлорида фосфора добавляли при 3 С к 3,5 кг 2,4-бис-бензилокси-5-бром-N-отолилбензамида в 60 л толуола. После этого смесь нагревали при 135 С в течение 4 ч и затем продолжали перемешивать при 25 С в течение 16 ч. При упаривании в вакууме получали 3,6 кг кристаллического вещества. Его ресуспендировали с 18 л ТГФ и добавляли к раствору 1,38 кг Вос-гидразина в 30 л ТГФ при 3 С в течение 1,5 ч. После нагревания до 25 С и перемешивания в течение 16 ч продукт отфильтровывали с отсасыванием (4,3 кг белого продукта-ТГН-влажный) и применяли непосредственно на следующей реакции. Продукт растворяли в 30 л ТГФ и 7 л соляной кислоты (конц.: 37%) добавляли при 1 С в течение 20 мин. Смесь перемешивали при 23 С в течение 16 ч, охлаждали до -5 С, и по каплям добавляли 7,5 л раствора гидроксида натрия (конц.: 32%) в течение 1,5 ч. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 25 л насыщенного раствора хлорида натрия (приготовленного из 8,75 кг хлорида натрия и 25 л воды). Органическую фазу высушивали, используя 6 кг сульфата натрия, осушитель отфильтровывали с отсасыванием и фильтрат упаривали насухо на роторном испарителе. К остатку добавляли 2 х 5 л толуола и осуществляли "сильную" перегонку для удаления "вовлеченной" оставшейся воды. Остаток, полученный таким образом, сразу подвергали реакции. 1,3 кг карбонилдиимидазола (CDI) растворяли в 100 л ТГФ. После охлаждения до 3 С медленно по каплям добавляли продукт из предыдущей стадии к 25 л ТГФ. После этого смесь перемешивали при 25 С в течение 16 ч и экстрагировали с помощью 30 л насыщенного раствора хлорида натрия и после этого органическую фазу экстрагировали с помощью 25 л 1 н. HCl. Затем органическую фазу промывали 25 л насыщенного раствора хлорида натрия и высушивали, используя 10 кг сульфата натрия. При фильтрации и упаривании органической фазы в вакууме получали твердый остаток, который ресуспендировали в 5 л толуола и снова упаривали насухо в вакууме. При осуществлении перекристаллизации из 20 л 2 пропанола при 70 С получали 2,7 кг (76%) 5-(2,4-бисбензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3 гидрокси-4-Н-1,2,4-триазола, ММ 542,4. 2.7 5-[4-(2-Метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-бис-бензилокси-N-метил-Nбутилбензамид (7): Раствор 2 кг 5-(2,4-бисбензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4-Н-1,2,4-триазола,90 г хлорида (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II), 83 л окиси углерода, 479 г триэтиламина, 400 г N-метилбутиламина в 25 л ТГФ обрабатывали при 120 С и давлении 5-10 бар в течение 20 ч в автоклаве. После этого полученный раствор упаривали и кристаллизовали из этанола, получая 1,4 кг(70%) 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-бис-бензилокси-N-метил-N-бутилбензамида, ММ 476,7. 2.8 5-[4-(2-Метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид ("А 1"): Раствор 1,1 кг 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-бисбензилокси-N-метилN-бутилбензамида, 5% Pd/C (50,5% воды) и 85 л водорода в 10 л ТГФ обрабатывали при 23 С в течение 7 ч в автоклаве. После этого полученный раствор упаривали и кристаллизовали из этанола, получая 738 г(95%) 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида ("С 1"); ММ 396,5. Могут быть выделены две полиморфные формы А 1 и А 2 соединения "С 1 в соответствии с изобретением. Точки плавления: Форма А 1: tпл. 238,50,1 С (n = 6) Форма А 2: tпл 209,60,2 С (n = 6) Форма А 1 является термодинамически более стабильной формой. Спектр порошковой рентгеновской дифрактометрии двух полиморфных форм представлен на фиг. 1. Форма А 2 может быть превращена в А 1, например, путем перемешивания в растворителях, таких как метанол, этанол, ацетон, ДМФА, уксусная кислота, муравьиная кислота, ТГФ или изопропанол. Спектральные данные порошковой XRD полиморфов А 1 и А 2:- 20015366 Для оценки в каждом случае использовали 10 характерных пиков. Методика и результаты Дифракция рентгеновских лучей (XRD) Все образцы анализировали с помощью XRD RT 162-07:D5000 дифрактометр [Bruker AXS]Режим передачиМощность генератора 30 кВ/40 мАCuK1-излучение 1,5406(первичный монохроматор)Позиционно-чувствительный детектор Условия измерения XRD:RT 2214-07:Система порошкового рентгеновского дифрактометра Stoe STADIP 611 KLРежим передачиРежим передачи 40 кВ/40 мАCu-К 1 излучение 1,5406(первичный монохроматор)Позиционно-чувствительный детектор Условия измерения XRD:- 21015366 Приготовление пролекарственных соединений Пример 3. Приготовление моно-[2-(бутилметилкарбамоил)-5-гидрокси-4-(5-оксо-4-о-толил-4,5 дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил] фосфата 700 мг 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-4-бензилокси-2-гидрокси-N-метилN-бутилбензамида вначале вносили в 20 мл ацетонитрила при охлаждении, добавляли 10 мл четыреххлористого углерода. Затем по каплям добавляли 0,5 мл N-этилдиизопропиламина и 50 мг 4(диметиламино)пиридина и медленно при -10 С, 326 мкл дибензилфосфонита. Смесь перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 30 мин, добавляли 10 мл 0,5 М KH2PO4 раствора в воде и смесь экстрагировали с помощью простого этилового эфира, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. При осуществлении колоночной хроматографии получали 550 мг (51%) 5-[4-(2 метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-4-бензилокси-2-(дибензилфосфат)-N-метил-N-бутилбензамида (Rf 2,196 мин.; ММ 746,8). Раствор 550 мг 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4 Н-1,2,4-триазол-5-ил]-4-бензилокси-2-(фосфорной кислоты дибензилового эфира)-N-метил-N-бутилбензамида, 5% Pd/C (50,5% воды) и 49,5 мл водорода в 10 мл ТГФ обрабатывали при 23 С в течение 19 ч в автоклаве. После этого полученный раствор упаривали и кристаллизовали из простого этилового эфира; 280 мг (79,8%) моно-[2-(бутилметилкарбамоил)-5 гидрокси-4-(5-оксо-4-о-толил-4,5-дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил] фосфата (Rf 0,645 мин.; ММ 476,4). Пример 4. Получение моно-[4-(бутилметилкарбамоил)-2-(5-оксо-4-о-толил-4,5-дигидро-1 Н-1,2,4 триазол-3-ил)-5-фосфонооксифенил]фосфата (Е) Синтез осуществляли аналогично примеру 3; D: ММ 916; Rf 2,335 мин. Е: ММ 556,4; Rf 0,883 мин. Пример 5. Получение моно-[4-(бутилметилкарбамоил)-5-гидрокси-2-(5-оксо-4-о-толил-4,5-дигидро 1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил] фосфата (F) Синтез осуществляли аналогично примеру 3: F: ММ 476,4; Rf 1,321 мин. Пример 6. Получение N-бутил-2,4-дигидрокси-N-метил-5-(5-тиоксо-4-о-толил-4,5-дигидро-1 Н 1,2,4-триазол-3-ил)бензамида (G) Пример 7. Получение производных глюкуроновой кислоты "С 1" 4 мл калий-фосфатного буфера (0,1 М/рН 7,4 с 1,0 мМ MgCl2), 100 мг натриевой соли уридин-5'дифосфоглюкуроновой кислоты, 10 мг"С 1" (суспендировали в 1 мл 20% ацетонитрила) и 1 мл гомогената печени свиньи вносили во флакон с образцом. Партию инкубировали при 37. Через 24 ч добавляли ацетонитрил, смесь центрифугировали и затем супернатанты упаривали насухо. Разделение и анализ трех региоизомеров осуществляли с помощью ЖХ-МС. Условия ЖХ-МС Система Hewlett Packard HP 1100 серия со следующими характеристиками:- 23015366 Источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 100-1000 m/е; Напряжение фрагментации: 60 В; Температура газа: 300 С; DAD: 220 нм. Скорость потока: 2,4 мл/мин. Используемый распределитель уменьшал скорость потока для МС до 0,75 мл/мин после DAD. Колонка: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Растворитель: LiChrosolv класс от Merck KGaA Растворитель А: H2O (0,01% ТФУ) Растворитель В: ацетонитрил (0,008% ТФУ) Полярный градиент: 5% В 100% В: от 0 до 3,0 мин 100% В: от 3,0 до 3,3 мин 100% В 20% В: от 3,3 до 4 мин Для трех соединений с одинаковой массой были получены следующие значения RT: 1,307, 1,406 и 1,465 мин. Изомер Н был однозначно идентифицирован с помощью ЯМР спектроскопии. Одномерный 1 Н-ЯМР спектр и двухмерные HSQC, НМВС и ROESY спектры были получены при следующих условиях: Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим композициям: Пример А. Флаконы для инъекций рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.- 24015366 Пример Б. Суппозитории Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента. Пример В. Раствор Раствор приготавливали с 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 г NaH2PO42H2O, 28,48 г Na2HPO412 H2O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель. Пример Г. Мазь 500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Д. Таблетки Смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента. Пример Е. Драже Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя. Пример Ж. Капсулы 2 кг активного компонента в соответствии с изобретением помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента. Пример З. Ампулы Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-Nбутилбензамид и его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. 2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемые производные выбирают из группы производных моно- и дифосфорной кислоты, тиоксопроизводных, производных моно- и диглюкуроновой кислоты. 3. Лекарственное средство, содержащее 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4 дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли,сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. 4. Применение 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-N-метил-Nбутилбензамида и его фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90. 5. Применение по п.4 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4-дигидрокси-Nметил-N-бутилбензамида и его фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, вирусных заболеваний, для иммуносупрессии в трансплантатах, заболеваний, индуцированных воспалением, фиброзно-кистозной дегенерации, заболеваний, связанных с ангиогенезом, инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний,ишемии, фиброгенетических заболеваний, для стимуляции регенерации нервов, для ингибирования роста злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастаз, для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков. 6. Применение по п.5, где опухолевые заболевания представляют собой фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы,рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоци- 25015366 тому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому,краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. 7. Применение по п.5, где вирусный патоген вирусных заболеваний выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус,цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-I) и вирус иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-II). 8. Применение по п.5, где заболевания, индуцированные воспалением, представляют собой ревматоидный артрит, астму, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красную волчанку, псориаз и воспалительное заболевание кишечника. 9. Применение по п.5, где заболевания, связанные с ангиогенезом, представляют собой диабетическую ретинопатию, гемангиому, эндометриоз и опухолевый ангиогенез. 10. Применение по п.5, где фиброгенетические заболевания представляют собой склерому, болезнь Вагнера, системную волчанку, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких. 11. Применение по п.5, где заболевания, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, представляют собой почесуху, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера. 12. Лекарственное средство, содержащее 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]2,4-дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамид и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли,сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства. 13. Набор, состоящий из отдельных пакетов:(а) эффективного количества 5-[4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазол-5-ил]-2,4 дигидрокси-N-метил-N-бутилбензамида и/или его фармацевтически приемлемых производных, солей,сольватов, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Порошковая дифракция рентгеновских лучей форм А 1 и А 2 для "С 1"