Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу

Настоящее изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, представляющим собой соединение формулы (1), которое представляет собой 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновое производное или его соль, и новым фармакологическим эффектам агонистов глюкокортикоидного рецептора. В формуле (1) R1 представляет собой формулу (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а); R2 представляет собой -(CO)-R8,-(CO)O-R9, или т.п.; R2-O- замещен в 4- или -5-положении бензольного кольца A; R3 представляет собой алкильную группу; R4, R5, R6 или R7 представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может содержать заместитель, или т.п.; m, n, p или q имеет значение 0, 1 или т.п.; R8, R9 или подобные представляют собой алкильную группу, которая может содержать заместитель, алкенильную группу. Область изобретения Настоящее изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, включающим 2,2,4 триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, которые являются полезными в качестве фармацевтических средств. Агонисты глюкокортикоидного рецептора по настоящему изобретению являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний или иммунных заболеваний, в частности, в качестве профилактического или терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита. Предпосылки изобретения Глюкокортикоидный рецептор представляет собой 94 кДа лиганд-активируемый внутриклеточный транскрипционный фактор, который является членом суперсемейства ядерных рецепторов. Известно, что этот рецептор влияет на регуляцию метаболизма углеводов, белков и жиров и т.п., подавление иммунных или воспалительных ответов, активацию центральной нервной системы, регуляцию сердечно-сосудистой функции и основного и связанного со стрессом гомеостаза и т.п., что вызвано его транскрипционнорегуляторным действием (SOUGOU RINSYOU, 54(7), 1951-2076 (2005), JP-A-2002-193955). Такие лекарственные средства, которые связываются с глюкокортикоидным рецептором, обладают действием агониста глюкокортикоидного рецептора или антагониста глюкокортикоидного рецептора. Однако эти действия существенно отличаются друг от друга, и, какое из этих действий проявляют лекарственные средства, определяют по некоторому отличию их химических структур. В качестве типичных агонистов глюкокортикоидного рецептора известны агонисты глюкокортикоидного рецептора, синтезируемые в живом организме, такие как кортизол и кортикостерон, синтетические агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон (JP-A2002-193955). Эти агонисты глюкокортикоидного рецептора обычно называют стероидами из-за стероидной структуры, которую они имеют и их используют для лечения различных заболеваний. Однако существуют случаи, когда эти стероиды при их применении дают побочные эффекты, такие как стероидная пептическая язва, стероидная пурпура, стероидный панкреатит, стероидный диабет, стероидная катаракта, стероид-индуцированная глаукома (IGAKU DAIJITEN, NANZANDO, The 17th edition,1038-1040). Поэтому для предотвращения этих побочных эффектов рассчитывают на создание лекарственного средства, которое не имеет стероидную структуру. С другой стороны, соединения, имеющие 1,2-дигидрохинолиновую структуру, раскрыты как модуляторы глюкокортикоидного рецептора в WO 2004/018429, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716 и т.д. Диапазон соединений, раскрытых в WO 2004/018429, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716, очень широкий, и они имеют различные химические структуры, и, в качестве одной из таких структур, раскрыты соединения, имеющие 1,2-дигидрохинолиновую структуру. Однако в указанных документах нет никакого конкретного раскрытия, что соединения, имеющие такие типы химических структур, обладают действием агониста глюкокортикоидного рецептора, то есть обладает или нет 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2 дигидрохинолиновое производное, содержащее замещенную оксигруппу, действием агониста глюкокортикоидного рецептора. Раскрытие изобретения Решаемые задачи Очень интересной задачей является открытие нового фармакологического действия 2,2,4-триметил 6-фенил-1,2-дигидрохинолинового производного, содержащего замещенную оксигруппу. Средства решения задач Авторы настоящего изобретения провели исследования, целью которых было найти новое фармакологическое действие 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолинового производного, содержащего замещенную оксигруппу, и в результате было обнаружено, что 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2 дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, проявляют отличную агонистическую активность в отношении глюкокортикоидного рецептора и являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний. Кроме того, 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, показали отличный эффект ингибирования (эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости, эффект ингибирования хориоидальной васкуляризации, эффект улучшения при заболеваниях роговицы, соответственно) на моделях глазных воспалительных заболеваний (модели хориоидальной неоваскуляризации (CNV) у крыс или модели заболевания роговицы у крысы) при введении глазных капель. Кроме того, эти производные также показали отличный эффект ингибирования в отношении сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита у мышей и было обнаружено, что эти производные являются полезными, в частности, для профилактического или терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, таким образом, было создано настоящее изобретение. 2,2,4-Триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу, в настоящем изобретении означают соединения, представленные формулой (1), и их соли (далее в настоящей заявке указаны как "соединение по настоящему изобретению"), и агонист глюкокортикоид-1 019091 ного рецептора, включающий соединение по настоящему изобретению, и медицинская композиция,включающая, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, представляют собой настоящее изобретение, предпочтительно профилактическое или терапевтическое средство, включающее, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, от воспалительных заболеваний, более предпочтительно профилактическое или терапевтическое средство, включающее, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, от глазных воспалительных заболеваний или дерматита.[R1 представляет собой формулу (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а)R3 представляет собой низшую алкильную группу;R4, R5, R6 или R7 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу или формильную группу;m, n, p или q имеет значение 0, 1 или 2; в случае, когда m, n, p или q имеет значение 2, каждый R4, R5, R6 или R7 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения;R8, R9, R10 или R11 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;R12 и R13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу. То же применимо далее в настоящей заявке. Далее определения терминов и фраз (атомы, группы и подобные), используемые в настоящем описании, объясняются более подробно. Кроме того, желательный охват и особенно желательный охват каждого определения является применимым, когда применяют определение терминов и фраз путем определения других терминов и фраз."Низшая алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6. Конкретные примеры такой группы включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, н-гептильную, ноктильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изопентильную группы и подобные."Низшая алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6. Конкретные примеры такой группы включают винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, гептенильную, октенильную, изопропенильную, 2-метил-1-пропенильную и 2-метил-2-бутенильную группы и подобные."Низшая алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6. Конкретные примеры такой группы включают этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гептинильную,октинильную, изобутинильную и изопентинильную группы и подобные."Низшая циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8. Конкретные примеры такой группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононанильную и циклодеканильную группы."Арильная группа" относится к остатку, образованному путем удаления одного атома водорода из моноциклической ароматической углеводородной группы или бициклической или трициклической конденсированной полициклической ароматической углеводородной группы, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. Конкретные примеры такой группы включают фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группы и подобные, в частности, предпочтительной является фенильная группа."Гетероциклическое кольцо" относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота,атома кислорода и атома серы, в кольце (предпочтительно содержащему один или два гетероатома в кольце и насыщенному или ненасыщенному моноциклическому 5 или 6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему от 3 до 5 атомов углерода), или бициклическому или трициклическому конденсированному полициклическому гетероциклическому кольцу (предпочтительно содержащему один или два гетероатома в кольце и бициклическому или трициклическому конденсированному полициклическому гетероциклическому кольцу, содержащему от 7 до 13 атомов углерода). Конкретные примеры "насыщенного моноциклического гетероциклического кольца" включают пирролидиновое, пиразолидиновое, имидазолидиновое, триазолидиновое, пиперидиновое, гексагидропиридазиновое, гексагидропиримидиновое, пиперазиновое, гомопиперидиновое и гомопиперазиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота в кольце, тетрагидрофурановое и тетрагидропирановое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом кислорода в кольце, тетрагидротиофеновое и тетрагидротиопирановое кольца и подобные, содержащие по меньшей мере один атом серы в кольце, оксазолидиновое, изоксазолидиновое и морфолиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом кислорода в кольце и тиазолидиновое, изотиазолидиновое и тиоморфолиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом серы в кольце. Кроме того, такое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом или подобными с образованием бициклического или трициклического конденсированного полициклического гетероциклического кольца, такого как дигидроиндольное, дигидроиндазольное, дигидробензимидазольное, тетрагидрохинолиновое, тетрагидроизохинолиновое, тетрагидроциннолиновое, тетрагидрофталазиновое, тетрагидрохиназолиновое, тетрагидрохиноксалиновое,дигидробензофурановое, дигидроизобензофурановое, хромановое, изохромановое, дигидробензотиофеновое, дигидроизобензотиофеновое, тиохромановое, изотиохромановое, дигидробензоксазольное, дигидробензизоксазольное, дигидробензоксазиновое, дигидробензотиазольное, дигидробензизотиазольное,дигидробензотиазиновое, ксантеновое, 4 а-карбазольное или перимидиновое кольца и подобные. Конкретные примеры "ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца" включают дигидропиррольное, пиррольное, дигидропиразольное, пиразольное, дигидроимидазольное, имидазольное, дигидротриазольное, триазольное, тетрагидропиридиновое, дигидропиридиновое, пиридиновое, тетрагидропиридазиновое, дигидропиридазиновое, пиридазиновое, тетрагидропиримидиновое, дигидропиримидиновое, пиримидиновое, тетрагидропиразиновое, дигидропиразиновое и пиразиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота в кольце, дигидрофурановое, фурановое, дигидропирановое и пирановое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом кислорода в кольце,дигидротиофеновое, тиофеновое, дигидротиопирановое и тиопирановое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом серы в кольце, дигидрооксазольное, оксазольное, дигидроизоксазольное,изоксазольное, дигидрооксазиновое и оксазиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере,атом азота и атом кислорода в кольце, дигидротиазольное, тиазольное, дигидроизотиазольное, изотиазольное, дигидротиазиновое и тиазиновое кольца и подобные, содержащие, по меньшей мере, атом азота и атом серы в кольце. Кроме того, такое ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом или подобными с образованием бициклического или трициклического конденсированного полициклического гетероциклического кольца, такого как индольное, индазольное,бензимидазольное, бензотриазольное, дигидрохинолиновое, хинолиновое, дигидроизохинолиновое, изохинолиновое, фенантридиновое, дигидроциннолиновое, циннолиновое, дигидрофталазиновое, фталазиновое, дигидрохиназолиновое, хиназолиновое, дигидрохиноксалиновое, хиноксалиновое, бензофурановое, изобензофурановое, хроменовое, изохроменовое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, тиохроменовое, изотиохроменовое, бензоксазольное, бензизоксазольное, бензоксазиновое, бензотиазольное, бензизотиазольное, бензотиазиновое, феноксантиновое, карбазольное, -карболиновое, фенантридиновое,акридиновое, фенантролиновое, феназиновое, фенотиазиновое или феноксазиновое кольца и подобные. Из перечисленных выше "гетероциклических колец" пиперидиновое, морфолиновое, имидазольное,пиридиновое, фурановое, тиофеновое, оксазольное или тиазольное кольца являются предпочтительным."Гетероциклическая группа" относится к остатку, образованному путем удаления атома водорода из гетероциклического кольца, описанного выше."Низшая алкоксигруппа" относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метокси, этокси,н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, изопропокси, изобутокси,втор-бутокси, трет-бутокси и изопентоксигруппы и подобные."Низшая алкилтиогруппа" относится к группе, образованной путем замещения атома водорода меркаптогруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, н-бутилтио, н-пентилтио, н-гексилтио, н-гептилтио, н-октилтио, изопропилтио, изобу-3 019091"Низшая алкилкарбонильная группа" относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы низшей алкильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбонильную,этилкарбонильную,н-пропилкарбонильную,н-бутилкарбонильную,нпентилкарбонильную, н-гексилкарбонильную, н-гептилкарбонильную, н-октилкарбонильную, изопропилкарбонильную, изобутилкарбонильную, втор-бутилкарбонильную, трет-бутилкарбонильную и изопентилкарбонильную группы и подобные."Низшая алкоксикарбонильная группа" относится к группе, образованной путем замещения атома водорода формильной группы низшей алкоксигруппой. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбонильную,этоксикарбонильную,н-пропоксикарбонильную,н-бутоксикарбонильную,нпентоксикарбонильную, н-гексилоксикарбонильную, н-гептилоксикарбонильную, н-октилоксикарбонильную,изопропоксикарбонильную,изобутоксикарбонильную,втор-бутоксикарбонильную,третбутоксикарбонильную и изопентоксикарбонильную группы и подобные."Низшая алкилкарбонилоксигруппа" относится к группе, образованной путем замещения атома водорода гидроксигруппы низшей алкилкарбонильной группой. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси, нпентилкарбонилокси, н-гексилкарбонилокси, н-гептилкарбонилокси, н-октилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси и изопентилкарбонилоксигруппы и подобные."Низшая алкильная группа, которая может содержать заместитель", относится к "низшей алкильной группе", которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы 1, предпочтительно один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы 2."Арильная группа, которая может содержать заместитель" и/или "гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель" относятся к "арильной группе" и/или "гетероциклической группе",которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы 1,предпочтительно один или несколько заместителей, выбранных из описанной ниже группы 2.Ra и Rb в указанной выше группе "-NRaRb" могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой заместитель, выбранный из описанной ниже группы 1, предпочтительно из описанной ниже группы 2.[Группа 1] Атом водорода, низшая алкильная группа и низшая алкоксикарбонильная группа.[Группа 2] Атом водорода и низшая алкильная группа. Термин "несколько групп", как он используется в настоящем изобретении, означает, что значения каждой из групп могут быть одинаковыми или отличными от друга, и означает 2 или более, но не более чем количество групп, которое может быть введено в замещаемое положение(положения), и такое количество предпочтительно составляет 2 или 3 и особенно предпочтительно 2. Кроме того, в настоящем изобретении атом водорода и атом галогена также включены в понятие"Агонист глюкокортикоидного рецептора", как этот термин используется в настоящем изобретении,относится к агонисту, который проявляет полное агонистическое действие или частичное агонистическое действие путем связывания с глюкокортикоидным рецептором."Профилактическое или терапевтическое средство", как этот термин используется в настоящем изобретении, означает лекарственные средства для профилактики и/или лечения заболеваний. Что касается медицинского применения "агониста глюкокортикоидного рецептора" в настоящем изобретении, нет никаких специальных ограничений, при условии, что заболевание представляет собой такое, при котором агонист глюкокортикоидного рецептора является эффективным в качестве профилак-4 019091 тического или терапевтического средства, и, как правило, его можно применять ко всем заболеваниям,которые можно лечить глюкокортикостероидами. Например, можно указать эндокринные заболевания, такие как хроническая адренокортикальная дисфункция (первичная, вторичная, гипофизарная, ятрогенная), острая адренокортикальная дисфункция(недостаточность надпочечников), адреногенитальный синдром, субострый тиреоидит, синдром тиреотоксикоза [тиреоидный (отравление) кризис], злокачественный экзофтальм в результате заболевания щитовидной железы, дефицит АСТН изолята, идиопатическая гипогликемия; коллагеноз, такой как красная волчанка (системная и хроническая дисковидная), системный ангиит (включая синдром аорты, узелковый периартерит, полиартерит, гранулематоз Вегенера), множественный миозит (дерматомиозит), склеродерму; заболевания почек, такие как нефроз, нефротический синдром; заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность; аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, астматический бронхит (включая детский астматический бронхит), аллергия и отравление, вызванные лекарственными средствами или другими химическими веществами (включая лекарственную сыпь, токсикодерму), сывороточная болезнь; заболевания крови, такие как пурпура (тромбоцитопеническая и нетромбоцитопеническая), апластическая анемия, лейкоз (включая острый лейкоз, острую инверсию хронического миелоидного лейкоза, хронический лимфатический лейкоз, поражение кожи при лейкозе),гемолитическая анемия, гранулоцитопения; заболевания пищеварительного тракта, такие как язвенный колит, региональный энтерит, улучшение физического состояния при серьезных заболеваниях (включая прекращение рака и спру); заболевания печени, такие как фульминантный гепатит, острый гепатит типа застоя желчи, хронический гепатит, цирроз; легочные заболевания, такие как саркоидоз, диффузная интерстициальная пневмония (включая фиброз легкого, лучевой пневмонит); серьезную инфекцию; заболевания туберкулезом, такие как туберкулез легких, туберкулезный менингит, туберкулезный плеврит, туберкулезный перитонит, туберкулезный перикардит; неврологические заболевания, такие как энцефаломиелит (включая энцефалит, миелит), периферический неврит (включая синдром Гильена-Барре), миотония, злокачественная миастения, рассеянный склероз (включая глазной невромиелит), хорея малая, паралич лицевого нерва, паутинная оболочка ретинита спинного мозга; злокачественные опухоли, такие как злокачественная лимфома (лимфосаркоматоз, ретикулосаркоматоз, болезнь Ходжкина, кожный ретикулез, грибовидный микоз) и подобные заболевания (близко родственные заболевания), ацидофильная гранулема, рецидив метастазов рака молочной железы; пищеварительный симптом (тошнота, рвота) при введении средства против злокачественной опухоли (такого как цисплатин); хирургические заболевания,такие как резекция надпочечника, хирургическое вмешательство у пациента с адренокортикальной гипофункцией, отек легкого после вмешательства, трансплантация органа или ткани, интоксикация или яд насекомого (включая серьезный укус), не идентифицированное лихорадочное состояниие; заболевания,относящиеся к акушерству и гинекологии, такие как предотвращение адгезии после ортопедической хирургической операции маточных труб; урологические заболевания, такие как рак предстательной железы или хронический мирингит, эксудативный мирингит, трубный стеноз, болезнь Меньера и синдром Меньера, острую сенсориневральную глухоту, вазомоторный ринит, аллергический ринит, поллиноз (сенная лихорадка), прогрессирующую злокачественную гранулему, фарингит, отек гортани, последующее лечение после оториноларингологической хирургической операции, дизосмию, острый или хронический (повторяющийся) сиаладенит; хирургические заболевания полости рта, такие как хронический стоматит,глоссит; ревматические заболевания, такие как ревматическая лихорадка (включая ревматический кардит), ревматическая полимиалгия, анкилозирующий спондилит (ревматоидный спондилит); описанные ниже воспалительные заболевания и подобные."Воспалительное заболевание" в настоящем изобретении конкретно не ограничено, при условии,что оно представляет собой заболевание, сопровождающееся воспалением. Например, можно указать заболевания, такие как воспалительное костно-суставное расстройство, глазное воспалительное заболевание, астму, бронхит, ринит, дерматит, воспалительное заболевание кишечника и подобные, предпочтительно воспалительное костно-суставное расстройство, глазное воспалительное заболевание и дерматит. В данном случае, "воспалительное костно-суставное расстройство" конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание сустава с воспалением. Например, можно указать ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит (включая болезнь Стилла), остеоартрит, остеопороз, спондилоартрит и подобные, предпочтительно можно указать ревматоидный артрит или остеоартрит."Глазное воспалительное заболевание" конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание глаза с воспалением. Например, в качестве воспалительных заболеваний переднего сегмента глазного яблока можно указать кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, синдром сухих глаз (его также называют "сухой глаз"), аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление переднего сегмента глазного яблока после операции и воспаление при отторжени глазного трансплантата и подобные, предпочтительно синдром сухих глаз (его также называют "сухой глаз") и аллергический конъюнктивит. Что касается воспалительных заболеваний заднего сегмента глазного яблока, можно указать возрастную дегенерацию желтого пятна (раннюю возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна сухого типа и/или возрастную дегенерацию желтого пят-5 019091 на мокрого типа), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярную макулопатию, спазмотическую эпимакулярную мембрану, пролиферативную витреоретинопатию, пигментарную дегенерацию сетчатки, закупорку центральной вены сетчатки, закупорку центральной артерии сетчатки, закупорку боковых вен сетчатки, закупорку боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерацию, вызванные отслоением или поражением сетчатки, воспаление заднего сегмента глазного яблока после операции, ретинит, увеит, склерит, глазной неврит и подобные, предпочтительно, возрастную дегенерацию желтого пятна (раннюю возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна сухого типа и/или возрастную дегенерацию желтого пятна мокрого типа), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярную макулопатию, спазмотическую эпимакулярную мембрану, пролиферативную витреоретинопатию, пигментарную дегенерацию сетчатки,закупорку центральной вены сетчатки, закупорку центральной артерии сетчатки, закупорку боковых вен сетчатки, закупорку боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерацию, вызванные отслоением или поражением сетчатки, ретинит и подобные, особенно предпочтительно можно указать возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию и диабетический отек желтого пятна. Также, "дерматит", указанный в настоящем изобретении, конкретно не ограничен, при условии, что он представляет собой заболевание кожи, сопровождающееся воспалением. Например, можно указать экзему/дерматит (острую экзему, субострую экзему, хроническую экзему, контактный дерматит, муммулярную экзему, автосенсибилизированный дерматит, атопический дерматит, младенческую экзему, хронический лишай Видаля, другой нейродерматит, себоррейный дерматит, кератодерму, прогрессирующую мозолистую кератодермию Пальмариса, другой дерматит рук/пальцев, генитальную/анальную экзему,наружное ухо или экзему внешнего слухового прохода/дерматит, экзему, дерматит и т.п. вокруг преддверия носа и крыльев носа), пруриго (включая детскую почесуху, детскую папулезную крапивницу,персистентную крапивницу), крапивницу, псориаз и парапсориаз (псориаз обыкновенный (тяжелый случай), артропатический псориаз, псориатическую эритродерму, пустулярный псориаз, акродерматит, герпетиформное импетиго, синдром Рейтера), пустулезное высыпание на ладонях и ступнях, красный плоский лишай, доброкачественные опухоли, эритему (экссудативную мультиформную эритему, узелковую эритему), анафилактоидную пурпуру (аллергическую, Schonlein, Henoch), болезнь Вебера-Кристиана,окуло-кожный синдром (эрозивный эктодерматоз pluriorificialis, синдром Стивенса-Джонсона, дерматостоматит, синдром Фука, болезнь Бехета, острая язва вульвы Липшуца), болезнь Рейно, гнездную алопецию, пузырчатку (обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, синдром Senear-Usher, вегетирующую пузырчатку), герпетиформный дерматит Дюринга (включая пемфигоид, гестационный пруриго), врожденный буллезный эпидермолиз, опоясывающий лишай, эритродермию (включая красный питириаз), милиарную диссеминирующую болезненную волчанку, аллергический ангитит и родственные заболевания (включая питириаз лишаевидный и вариолиформный острый), язвенную хроническую пиодермию, подкожный адипонекроз новорожденных и подобные, предпочтительно экзему/дерматит, пруриго, крапивницу, псориаз и парапсориаз или атопический дерматит, особенно предпочтительно атопический дерматит."Иммунное заболевание" для такой профилактики конкретно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание иммунитета, в частности, можно указать "аутоиммунное заболевание"."Соль" соединения по настоящему изобретению конкретно не ограничена, при условии, что она является фармацевтически приемлемой солью. Примеры включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или подобные; соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота,терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2 этандисульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфатный сложный эфир, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота, сульфосалициловая кислота или подобные; четвертичные аммониевые соли с метилбромидом, метилиодидом или подобные; соли с галогеновым ионом,таким как ион брома, ион хлора, ион иода или подобные; соли с щелочным металлом, таким как литий,натрий, калий или подобные; соли с щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний или подобные; соли с металлом, таким как железо, цинк или подобные; соли с аммиаком; соли с органическим амином, таким как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2D-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин, N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин или подобные. В случае, когда присутствуют геометрические изомеры или оптические изомеры в соединении по настоящему изобретению, эти изомеры также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того,соединение по настоящему изобретению может образовывать гидрат или сольват. В случае, когда присутствуют таутомеры в соединении по настоящему изобретению, эти таутомеры также включены в объем настоящего изобретения. В случае, когда присутствует полиморфизм и группа полиморфизма (система полиморфизма) в соединении по настоящему изобретению, этот полиморфизм и группа полиморфизма (система полиморфизма) также включены в объем настоящего изобретения."Группа полиморфизма (система полиморфизма)" в настоящем описании означает каждую кристаллическую форму на каждой стадии, где кристаллическая форма изменяется в зависимости от условий и состояний (состояния также включают состояние в композиции лекарственного средства) изготовления,кристаллизации и хранения и подобные, а также процесс получения в целом.(А) Примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, определенные ниже, и их соли в соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (1), и его солях.(A1) R1 представляет собой формулу (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а) и/или(А 4) R3 представляет собой низшую алкильную группу; и/или(А 5) R4, R5, R6 или R7 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу или формильную группу; и/или(А 7) в случае, когда m, n, p или q имеет значение 2, каждый из R4, R5, R6 или R7 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения; и/или(А 8) R8, R9, R10 или R11 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или(А 9) R12 и R13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу,которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу. Таким образом, из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей, примеры включают соединения, которые включают один или сочетание двух или более, выбранных из описанных выше(В) Предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, определенные ниже, и их соли, которые относятся к соединениям, представленным общей формулой (1), и их солям.(Bl) R1 представляет собой формулу (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а); и/или(B4) R3 представляет собой низшую алкильную группу; и/или(B5) R4 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или нитрогруппу; и/или(B6) R5 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу; и/или(B7) R6 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу;(B8) R7 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; и/или(B10) в случае, когда m, n или р имеет значение 2, каждый из R4, R5 или R6 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения; и/или(B12) R8 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель,низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или(B13) R9 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, или арильную группу, которая может содержать заместитель; и/или(B14) R10 или R11 представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, или низшую циклоалкильную группу; и/или(B15) R12 и R13 могут иметь одинаковые или отличные друг от друга значения и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу,которая может содержать заместитель, или гетероциклическую группу. Таким образом, из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей, примеры включают соединения, которые включают одно или сочетание двух или более, выбранных из описанных выше(С) Предпочтительные примеры R1 в соединении по настоящему изобретению включают соединение, в котором R1 представляет собой формулу (2 а-1), (2 а-2), (2 а-3), (3 а-1), (3 а-2), (4 а-1), (4 а-2), (4 а-3),(5 а-1) или (5 а-2) более предпочтительные примеры R1 включают соединение, в котором R1 представляет собой формулу (2 а-1), (2 а-2), (2 а-3), (3 а-1), (3 а-2), (4 а-2) или (5 а-1). Соединения, которые соответствуют этому условию (С) и описанным выше условиям (А) и/или (В),и их соли являются особенно предпочтительными.(D) Предпочтительные примеры R2 в соединении по настоящему изобретению включают соединение, в котором R2 представляет собой -(CO)-R8, -(SO2)-R11 или - (СО) NR12R13, более предпочтительные примеры включают соединение, в котором R2 представляет собой -(СО)-R8 или -(SO2)-R11, и еще более предпочтительные примеры включают соединение, в котором R2 представляет собой -(CO)-R8. Соединения, которые соответствуют этому условию (D) и описанным выше условиям (А) и/или (В),и являются особенно предпочтительными.(E) Предпочтительные примеры R3 в соединении по настоящему изобретению включают соединение, в котором R3 представляет собой метильную группу. Соединения, которые соответствуют этому условию (Е) и описанным выше условиям (А) и/или (В),и их соли являются особенно предпочтительными.(F) Предпочтительные примеры положения замещения R2-O- в соединении по настоящему изобретению включают случай, когда R2-O- замещен в 4-положении бензольного кольца А. Соединения, которые соответствуют этому условию (F) и описанным выше условиям (А) и/или (В),и их соли являются особенно предпочтительными.(G) Предпочтительные конкретные примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения и их соли. 6-[4-(Фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метоксибензоилокси)фенил]-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,6-[4-(2-хлорбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2 дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-бутирилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиофен-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-изобутирилокси-2-метоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-фенилацетоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[5-(фуран-2-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-5-пропионилоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-5-(пиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-3-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(пиридин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-[4-(2-ацетоксибензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилтиобензоилокси)фенил]-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тиазол-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил 1, 2-дигидрохинолин,6-[4-(2-фторбензоилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2 дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(5-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метоксикарбонилбензоилокси)фенил]-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(6-метилпиридин-3-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-трет-бутилкарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил 1,2-дигидрохинолин,6-[4-(2-хлорпиридин-4-илкарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин,-9 019091 6-(4-циклопентилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-этилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-[4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-этиламинокарбонилокси]-2-метоксифенил]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-[4-(4-хлорфениламинокарбонилокси)-2-метоксифенил]-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-[2-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонилокси)фенил]-5-(2-метоксифениламинометил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин,6-(4-диметиламинокарбонилокси-2-метоксифенил)-5-(5-метилтиофен-2-илкарбонилоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин. Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со следующими процедурами. Отдельные конкретные процедуры получения подробно объясняются в "Примерах получения" в примерах. Эти примеры предназначены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. В описанных ниже путях синтеза, hal представляет собой атом галогена и fmoc представляет собой 9-флуоренилметоксикарбонильную группу. Соединение по настоящему изобретению (I)-(а) (соединение, в котором R2 представляет собой-(СО)-R8 в общей формуле (1, соединение по настоящему изобретению (I)-(b) (соединение, в которомR2 представляет собой -(CO)O-R9 в общей формуле (1, соединение по настоящему изобретению (I)-(с)(соединение, в котором R2 представляет собой -(SO2)-R11 в общей формуле (1, соединение по настоящему изобретению (I)-(d) (соединение, в котором R2 представляет собой -(CO)NR12R13 в общей формуле(I)-(d) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соответствующим галогенангидридом кислоты (III), (IV), (V) и (VI) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, пиридин, тетрагидрофуран (далее в настоящей заявке указан как ТГФ), N,N-диметилформамид (далее в настоящей заявке указан как ДМФА), в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин (далее в настоящей заявке указан как DIEA), при температуре от 0 до 100 С, в течение времени от 10 мин до 2 дней. Путь синтеза 1. Соединение по настоящему изобретению (I)-(а) (соединение, в котором R2 представляет собой-(СО)-R8 в общей формуле (1 также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 2. Так, например, соединение (I)-(а) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соответствующей карбоновой кислотой (VII) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин, DIEA, и агента конденсации, такого как N,N'дициклогексилкарбодиимид, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,при температуре от 0 С до комнатной температуры, в течение времени от 30 мин до 3 дней. Соединение по настоящему изобретению (I)-(d) (соединение, в котором R2 представляет собой-(CO)NR12R13 в общей формуле (1 также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 3. Так,например, соединение (I)-(d) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с 1,1'карбонилдиимидазолом (далее в настоящей заявке указан как CDI) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ТГФ, в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от комнатной температуры до 50 С, в течение времени от 30 мин до 12 ч, с последующим взаимодействием с соответствующим амином (VIII) при температуре от комнатной температуры до 100 С в течение времени от 30 мин до 5 ч. Путь синтеза 3. Соединение по настоящему изобретению (I)-(е) (соединение, в котором R2 представляет собой-(СО)NR12R13, R13 представляет собой атом водорода в общей формуле (1 можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 4. Так, например, соединение (I)-(е) можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соответствующим изоцианатом (IX) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ТГФ, ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин, DIEA, при температуре от 0 С до комнатной температуры, в течение времени от 30 мин до 1 дня. Соединение по настоящему изобретению (I)-(f) (соединение, в котором R1 представляет собой (3 а) в общей формуле (1 также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 5. Так, например, после введения R2 в соединение (X) в соответствии с путем синтеза 1-4 соединение по настоящему изобретению (I)-(f) можно получить путем обработки в органическом растворителе, таком как ДМФА, метилендихлорид, в присутствии основания, такого как пиперидин, при температуре от 0 до 50 С, в течение времени от 5 мин до 24 ч. Соединение (II)-(а) (соединения, в которых R1 представляет собой (2 а) в соединении (II, соединение (II)-(b) (соединения, в которых R1 представляет собой (3 а) в соединении (II, соединение (II)-(с) (соединения, в которых R1 представляет собой (4 а) в соединении (II и соединение (II)-(d) (соединения, в которых R1 представляет собой (5 а) в соединении (II можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 6. Так, например, соединения (XII) можно получить путем взаимодействия соединения (XI) с метансульфонилхлоридом в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин, DIEA, при температуре от 0 С до комнатной температуры, в течение времени от 30 минут до 3 дней. Соединение (XVII)-(а) - (XVII)-(d) можно получить путем взаимодействия полученного соединения (XII) с соответствующим фенолом (XIII), анилином (XIV), бензойной кислотой (XV) или тиофенкарбоновой кислотой (XVI) в органическом растворителе, таком как ДМФА,метилендихлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, DIEA, гидрид натрия, при температуре от 50 до 100 С, в течение времени от 1 ч до 2 дней. Соединение (II)-(а) - (II)-(d) можно получить путем обработки полученного соединения (XVII)-(а) - (XVII)-(d) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, 1,4-диоксан, в присутствии кислоты, такой как хлористый водород, трифторуксусная кислота, при температуре от 0 С до комнатной температуры, в течение времени от 1 ч до 2 дней.(соединения, в которых R1 представляет собой (5 а) в соединении (II также можно синтезировать в соответствии с путем синтеза 7. Так, например, соединения (XVII)-(а), (XVII)-(с) и (XVII)-(d) можно получить путем взаимодействия соединения (XI) с соответствующим фенолом (XIII), бензойной кислотой(XV) или тиофенкарбоновой кислотой (XVI) в органическом растворителе, таком как бензол, ТГФ, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, и реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, при комнатной температуре, в течение времени от 1 ч до 2 дней. Соединение (II)-(а), (II)-(с) и (II)-(d) можно получить путем обработки полученного соединения (XVII)-(а), (XVII)-(с) и (XVII)-(d) в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, 1,4-диоксан, в присутствии кислоты, такой как хлористый водород, трифторуксусная кислота, при температуре от 0 С до комнатной температуры, в течение времени от 1 ч до 2 дней.(X) можно получить путем взаимодействия соединения (II)-(b) с 9-флуоренилметоксикарбонилхлоридом в растворителе, таком как 1,4-диоксан, вода, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия,при температуре от 0 до 50 С, в течение времени от 1 до 24 ч.(XX) можно получить путем взаимодействия бороновой кислоты (XVIII) с галогенидом или трифлатом(XIX) в растворителе, таком как ДМФА, этанол, толуол, вода, в присутствии основания, такого как карбонат цезия,карбонат натрия,фосфат калия,и катализатора,такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), при температуре от 50 до 120 С, в течение времени от 12 ч до 2 дней. Соединение (XXI) можно получить путем обработки полученного соединения (XX) в растворителе, таком как метилендихлорид, ТГФ, в присутствии кислоты,такой как трибромид бора, хлористый водород, при температуре от -78 С до комнатной температуры, в течение времени от 1 ч до 1 дня. Соединение (XXII) можно получить путем обработки полученного соединения (XXI) в атмосфере водорода, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, 1,4 диоксан, ТГФ, в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, диоксид платины, при комнатной температуре, в течение времени от 2 ч до 2 дней. Соединение (XXIII) можно получить путем обработки полученного соединения (XXII) в ацетоне, в присутствии иода, при температуре от 80 до 130 С,в течение времени от 24 ч до 5 дней. Соединение (XXIV) можно получить путем взаимодействия полученного соединения (XXIII) с хлордиметиловым эфиром в органическом растворителе, таком как метилендихлорид, ДМФА, в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин, DIEA. Соединение (XXV) можно получить путем обработки полученного соединения (XXIV) в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ, в присутствии восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, при температуре от 0 до 50 С, в течение времени от 1 ч до 1 дня. Соединение (XI) можно получить путем взаимодействия полученного соединения (XXV) с соответствующим галогенидом (XXVI) в органическом растворителе, таком как ДМФА, этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, DIEA, при температуре от комнатной температуры до 100 С, в течение времени от 1 до 24 ч. Путь синтеза 9. Подробное описание этого аспекта изобретения представлено в разделе "Фармакологические испытания" в примерах, описанных ниже. Сначала, для исследования активности связывания соединения по настоящему изобретению с глюкокортикоидным рецептором (далее в настоящей заявке указан как "GR") осуществляли конкурентный анализ связывания с рецептором методом поляризации флуоресценции с использованием набора для конкурентного анализа GR (изготовитель Invitrogen, cat No. Р 2816). В результате, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало степень связывания с GR более чем 64%. Затем, для оценки эффекта соединения по настоящему изобретению как GR агониста исследовали эффект ингибирования продукции IL-6 в клеточной линии роговичного эпителия человека, стимулированной липополисахаридом (далее в настоящей заявке указан как "LPS"). В результате, соединение по настоящему изобретению показало отличный эффект ингибирования продукции IL-6, таким образом,- 15019091 соединение по настоящему изобретению обладает агонистическим эффектом в отношении GR и является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний. Кроме того, для оценки возможности применения соединения по настоящему изобретению в качестве терапевтического средства от воспалительных заболеваний переднего сегмента глазного яблока в форме глазных капель исследовали эффект ингибирования протечки красителя в модели аллергического конъюнктивита у мышей и эффект улучшения заболевания роговицы в модели заболевания роговицы у крыс. В результате, соединение по настоящему изобретению показало эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости и эффект улучшения при заболевании роговицы. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний переднего сегмента глазного яблока, в частности, в качестве профилактического или терапевтического средства от аллергического конъюнктивита и синдрома сухих глаз(его также называют "сухой глаз"). Кроме того, для оценки возможности применения соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных заболеваний заднего сегмента глазного яблока исследовали эффект ингибирования хориоидальной неоваскуляризации в модели хориоидальной неоваскуляризации у крыс путем введения глазных капель. В результате, соединение по настоящему изобретению показало эффект ингибирования неоваскуляризации. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического и терапевтического средства от воспалительных заболеваний заднего сегмента глазного яблока, в частности, в качестве профилактического и терапевтического средства от заболеваний сетчатки, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия. Кроме того, для оценки возможности применения соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства от дерматита исследовали эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в модели атопического дерматита у мышей путем местно инстилляции. В результате, соединение по настоящему изобретению также показало эффект ингибирования сосудистой гиперпроницаемости в этой модели. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве профилактического и терапевтического средства от дерматита, в частности, в качестве профилактического и терапевтического средства от атопического дерматита. Как результат описанных выше фармацевтических испытаний, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве агониста GR в виде фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один из агонистов GR в качестве активного ингредиента, в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительных или иммунных заболеваний, включающего по меньшей мере один из агонистов GR в качестве активного ингредиента, в качестве профилактического или терапевтического средства от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, включающего по меньшей мере один из агонистов GR в качестве активного ингредиента, и т.п. Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо перорально или парентерально. Примеры лекарственной формы включают таблетку, капсулу, гранулу, порошок, препарат для инъекций,глазные капли, суппозиторий, чрескожный абсорбируемый препарат, мазь, аэрозоль (включая препарат для ингаляции) и подобные, и такой препарат можно получить с использованием традиционных технологических процедур. Например, пероральный препарат, такой как таблетка, капсула, гранула или порошок, можно получить, необязательно добавляя необходимое количество эксципиента, такого как лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, светлый кремневый ангидрид, карбонат кальция или гидрофосфат кальция; смазывающего вещества, такого как стеариновая кислота, стеарат магния или тальк; связующего, такого как крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; разрыхлителя, такого как карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза или цитрат кальция; агента покрытия, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макроголь или силиконовая смола; стабилизатора, такого как этил п-гидроксибензоат или бензиловый спирт; корригента, такого как подсластитель, подкислитель или отдушка, или подобных веществ. Парентеральный препарат, такой как препарат для инъекций или глазные капли, можно получить,необязательно добавляя необходимое количество агента тоничности, такого как хлорид натрия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, хлорид калия, сорбит или маннит; буфера, такого как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, ацетат натрия, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота или трометамол; поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, полиокси 40 стеарат или полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло 60; стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия; консерванта, такого как бензалконийхлорид, парабен, бензотонийхлорид, пгидроксибензоатный сложный эфир, бензоат натрия или хлорбутанол; агента регулирования рН, такого как хлористо-водородная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия; агента против раздражения, такого как бензиловый спирт, или подобных веществ. Дозу соединения по настоящему изобретению можно подходящим образом выбрать в зависимости от типа симптомов, возраста, лекарственной формы или подобных факторов. Например, в случае перо- 16019091 рального препарата, его можно вводить, как правило, в количестве от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день, в виде одной дозы или нескольких раздельных доз. Кроме того, в случае глазных капель, препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, как правило, в концентрации от 0,0001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./об.), можно вводить в виде одной дозы или нескольких раздельных доз. Преимущество настоящего изобретения Настоящим изобретением обеспечиваются агонисты глюкокортикоидного рецептора, включающие соединение по настоящему изобретению, которые являются полезными в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, профилактическое и терапевтическое средство от воспалительного заболевания, включающее по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента, и профилактическое и терапевтическое средство от глазных воспалительных заболеваний или дерматита, включающее по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора в качестве активного ингредиента. В частности, агонисты глюкокортикоидного рецептора для такой профилактики являются полезными от глазных воспалительных заболеваний или дерматита и являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от воспалительного заболевания переднего глазного сегмента,такого как кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, синдром сухих глаз (его также называют "сухой глаз"), аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление переднего глазного сегмента после операции и воспаление при отторжении глазного трансплантата; воспалительного заболевания заднего глазного сегмента, такого как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна, неоваскулярная макулопатия, спазмотическая эпимакулярная мембрана, пролиферативная витреоретинопатия, пигментарная дегенерация сетчатки, закупорка центральной вены сетчатки, закупорка центральной артерии сетчатки, закупорка боковых вен сетчатки, закупорка боковых артерий сетчатки, воспаление или дегенерация, вызванные отслоением или поражением сетчатки, ретинит, увеит, склерит, глазной неврит; и/или дерматита, такого как экзема/дерматит, пруриго, крапивница, псориаз и парапсориаз, атопический дерматит. Способ осуществления настоящего изобретения Далее в настоящей заявке будут описаны примеры получения соединения по настоящему изобретению, препаративные примеры и результаты фармакологического испытания. Однако эти примеры описаны в целях лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Примеры получения Ссылочный пример 1. 5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2 дигидрохинолин (ссылочное соединение 1-1) Метил 2-(2,4-диметоксифенил)-5-нитробензоат (Ссылочное соединение 1-1-(1 Смесь 2,4-диметоксифенилбороновой кислоты (25,0 г, 137 ммоль), метил 2-бром-5-нитробензоата(4,81 г, 6,85 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (450 мл) и затем перемешивали в атмосфере аргона при 80 С в течение ночи. После охлаждения к смеси добавляли этилацетат (200 мл), диэтиловый эфир (400 мл) и воду (1000 мл) и затем смесь разделяли. Водный слой экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из этилацетата (150 мл) и диэтилового эфира (150 мл) (два раза). Органический слой объединяли и промывали водой (500 мл, 3 раза) и насыщенным солевым раствором (500 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке ссылочного соединения в виде коричневого масла. 3-Гидрокси-8-нитробензо[с]хромен-6-он (ссылочное соединение 1-1-(2 Раствор метил 2-(2,4-диметоксифенил)-5-нитробензоата (ссылочное соединение 1-1-(1), 43,5 г,137 ммоль) в безводном метилендихлориде (250 мл) охлаждали до -78 С, к раствору добавляли трибромид бора (96,2 г, 384 ммоль) по каплям и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -50 С и к смеси добавляли метанол (300 мл). Осажденные вещества фильтровали с использованием метанола с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (18,0 г) в виде желтого твердого вещества. (Выход 51%).(5,00 г) и затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 кгс/см 2) при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали, затем метанол удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (2 л). Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили при 90 С при пониженном давлении с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (44,02 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 8-Гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-он (ссылочное соединение 1-1-(4 В трубке высокого давления 8-амино-3-гидроксибензо[с]хромен-6-он (ссылочное соединение 11-(3), 40,0 г, 176 ммоль) растворяли в ацетоне (440 мл) -N-метилпирролидоне (240 мл), к раствору добавляли иод (17,9 г, 70,5 ммоль), трубку высокого давления герметично закрывали и затем реакционную смесь перемешивали при 110 С в течение 3 дней. После охлаждения ацетон удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (700 мл), гексан (150 мл) и 1% водный раствор тиосульфата натрия (700 мл) и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из этилацетата (250 мл) и гексана (50 мл) (3 раза). Органический слой объединяли и промывали водой (500 мл, 3 раза) и насыщенным солевым раствором (500 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ (150 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (26,0 г) в виде желтого твердого вещества.(ссылочное соединение 1-1-(5 Смесь 8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-она (ссылочное соединение 1-1-(4), 1,00 г, 3,25 ммоль), хлордиметилового эфира (420 мкл, 5,53 ммоль) и карбоната калия (1,35 г, 9,77 ммоль) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) и перемешивали при 50 С в течение ночи. После охлаждения к смеси добавляли этилацетат (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Все это промывали водой (150 мл, 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (747 мг) в виде желтого твердого вещества. (Выход 66%). 6-(2-Гидрокси-4-метоксиметоксифенил)-5-гидроксиметил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение 1-1-(6 Литийалюминийгидрид (167 мг, 4,40 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (3 мл). Раствор 8-метоксиметокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидро-6-окса-1-азахризен-5-она (ссылочное соединение 1-1-(5), 744,1 мг, 2,12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при температуре 0 С, реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси последовательно добавляли этилацетат (2 мл) и воду (1 мл) и затем добавляли этилацетат(150 мл). Добавляли 1 н водный раствор HCl (6 мл), смесь последовательно промывали водой (100 мл, два раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (750,6 мг) в виде бледно-желтого аморфного продукта. (Количественный)(ссылочное соединение 1-1) Смесь 6-(2-гидрокси-4-метоксиметоксифенил)-5-гидроксиметил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (ссылочное соединение 1-1-(6), 746,1 мг, 2,10 ммоль), метилиодида (131 мкл, 2,10 ммоль) и карбоната калия (582 мг, 4,21 ммоль) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) и перемешивали при 50 С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Смесь последовательно промывали водой (100 мл, два раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (513,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 66%). С использованием доступных соединений было получено следующее ссылочное соединение 1-2 способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения 1-1. Ссылочный пример 2. 5-Хлорметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2 дигидрохинолин (ссылочное соединение 2) 5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение 1-1, 1,02 г, 2,76 ммоль) растворяли в безводном метилендихлориде (10 мл) и затем последовательно добавляли триэтиламин (0,490 мл, 3,52 ммоль) и метансульфонилхлорид (231 мкл, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли хлороформ (50 мл) и воду (50 мл) и смесь разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (515 мг) в виде оранжевого аморфного продукта. (Выход 49%). Ссылочный пример 3. 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение 3-1) 5-Гидроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение 1-1, 511,7 мг, 1,39 ммоль), 5-фтор-2-метилфенол (182 мкл, 1,67 ммоль), три-нбутилфосфин (521 мкл, 2,09 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (526 мг, 2,08 ммоль) растворяли в безводном бензоле (8 мл) и затем смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан (15 мл) и нерастворимые вещества фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (411,4 мг) в виде бесцветного аморфного продукта. (Выход 62%). С использованием ссылочного соединения 1-1 или 1-2 получали следующие ссылочные соединения (No,3-2-3-9) способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения 3-1.(ссылочное соединение 2, 262 мг, 0,675 ммоль), 2-метоксианилина (84 мкл, 0,74 ммоль) и карбоната калия (151 мг, 1,09 ммоль) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) и суспензию перемешивали при 80 С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и смесь разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором(20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (196 мг) в виде желтого аморфного продукта. С использованием ссылочного соединения 2 получали следующее ссылочное соединение 4-2 способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения 4-1. Ссылочный пример 5. 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение 5-1) 5-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (ссылочное соединение 3-1, 424 мг, 0,888 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), добавляли раствор 4 н НCl/1,4-диоксан (666 мкл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл). Смесь промывали последовательно водой (100 мл, два раза) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке ссылочного соединения (241,7 мг) в виде бесцветного твердого вещества. (Выход 63%). С использованием любых соединений из ссылочных соединений 3-2-3-9 и 4-1-4-2 получали следующие ссылочные соединения ( 5-2-5-11) способом, аналогичным способу получения ссылочного соединения 5-1.