Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека

ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА В изобретении описаны соединения формулы (I) их соли, а также фармацевтические композиции для борьбы с инфицированием людей вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к соединениям, композициям и способам борьбы с инфицированием вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам репликации ВИЧ, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения этих соединений для борьбы с инфицированием посредством ВИЧ. Уровень техники Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности штаммом ВИЧ-1. Большинство из утвержденных к применению современных средств борьбы с инфицированием посредством ВИЧ воздействуют на ферменты вирусную ревертазу и протеазу, а одно дополнительное утвержденное к применению лекарственное средство воздействует наgp41, подавляя проникновение вирусов. Затруднением является резистентность ВИЧ по отношению к имеющимся лекарственным средствам, входящим в группы ферментов ревертаз и протеаз. Поэтому важно обнаружить и использовать новые противоретровирусные соединения. В заявке на патент Японии 03-227923 описаны кумарины, обладающие анти-ВИЧ активностью. Соединение формулы описано в качестве синтетического промежуточного продукта синтеза пирано[2,3-b]хинолиновых алкалоидов в публикации М. Sekar and K.J. Rajendra Prasad (1998), J. Nat. Prod. 61: 294-296. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новой группе соединений, обладающих ингибирующей активностью по отношению к репликации ВИЧ. Кроме того, типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают активностью, как ингибиторы, в исследовании репликации ВИЧ, проводимом с использованием клеток. Для специалиста в данной области техники другие объекты настоящего изобретения понятны из приведенного ниже описания и примеров. Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) в которой связь а является двойной связью и связь b является ординарной связью или связь а является ординарной связью и связь b является двойной связью;R1 обозначает Н, (С 1-С 6)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил- или Het-(C1-С 6)алкил-, где Het означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома N, и при этом каждый из фрагментов (C1-С 6)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил- и Het-(С 1-С 6)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -О(С 1-С 6)алкил, -SH, -S(C1-C6)алкил, -NH2, -NH(С 1-С 6)алкил илиR3 обозначает (С 1-С 6)алкилиден и связь с является двойной связью, где Y обозначает О; R31 обозначает (С 1-С 6)алкил, (С 1-С 6)галогеналкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, (С 3-С 7)циклоалкил, арил, (С 3 С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил-, арил(С 1-С 6)алкил- или Het-(С 1-С 6)алкил-, где Het означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и N, при этом каждый из фрагментов (С 1-С 6)алкилиден, (С 1-С 6)алкил, (С 1-С 6)галогеналкил, (С 2 С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил-, арил(С 1-С 6)алкил-, Het-(C1-С 6)алкил- и -YR31 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей (С 1-С 6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С 1-С 6)алкил;R4 обозначает фенил, нафтил или Het, где Het означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S; и при этом каждый из фрагментов фенил, нафтил или Het необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гало-1 018655R6 и R7 все независимо выбран из группы, включающей Н, галоген и (С 1-С 6)алкил; при условии, что если связь а является ординарной связью и связь b является двойной связью; X обозначает NR1; R1 обозначает Н; R2 обозначает О; R4 обозначает незамещенный фенил; R6 обозначаетCl; R7 обозначает Н и связь с является двойной связью, то R3 не обозначает =СН-СН(СН 3)2; где "арил", если выше не определено иначе, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,или их соль. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир как лекарственное средство. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира; и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей. В одном варианте осуществления этого объекта фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере одно другое противовирусное средство. Подробное описание изобретения Определения При использовании в настоящем изобретении применяются приведенные ниже определения, если не указано иное. Термин "заместитель" при использовании в настоящем изобретении, если не указано иное, означает атом, радикал или группу, которая может быть связана с атомом углерода, гетероатомом или любым другим атомом, который может быть частью молекулы или ее фрагмента и который в противном случае может быть связан по меньшей мере с одним атомом водорода. Заместители, находящиеся в конкретной молекуле или ее фрагменте, являются такими, которые приводят к химически стабильным соединениям,как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "(С 1-Cn)алкил" при использовании в настоящем изобретении, где n является целым числом,по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до n атомов углерода. "(С 1-С 6)алкил" включает, но не ограничивается только ими, метил, этил, пропил (н-пропил), бутил (н-бутил), 1 метилэтил (изопропил), 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (третбутил), пентил и гексил. Аббревиатура Me означает метильную группу; Et означает этильную группу, Pr означает пропильную группу, iPr означает 1-метилэтильную группу, Bu означает бутильную группу иtBu означает 1,1-диметилэтильную группу. Термин "(C1-Cn)алкилиден" при использовании в настоящем изобретении, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до n атомов углерода, которые,как заместители, связаны с молекулой или ее фрагментом двойной связью."(C1-С 6)алкилиден" включает, но не ограничивается только ими, группы CH2=, CH3CH=,CH3CH2CH=,Если не указано иное, термин "(С 2-Cn)алкилиден" включает отдельные стереоизомеры, если это возможно, включая, но не ограничиваясь только ими, (Е) и (Z) изомеры и их смеси. Если (С 2Cn)алкилиденовая группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "(С 2-Cn)алкенил" при использовании в настоящем изобретении, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ненасыщенный ациклический, обладающий линейной или разветвленной цепью радикал, содержащий от 2 до n атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом двойной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этинил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил и 1-бутенил. Если не указано иное, термин "(С 2-Cn)алкенил" включает отдельные стереоизомеры, если это возможно, включая,но не ограничиваясь только ими, (Е) и (Z) изомеры и их смеси. Если (С 2-Cn)алкенильная группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "(С 2-Cn)алкинил" при использовании в настоящем изобретении, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ненасыщенный ациклический, обладающий линейной или разветвленной цепью радикал, содержащий от 2 до n атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом тройной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и 1-бутинил. Если (С 2Cn)алкинильная группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "(С 3-Cm)циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении, где m является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклоалкильный заместитель,содержащий от 3 до m атомов углерода и включает, но не ограничивается только ими, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "(С 3-Cm)циклоалкил(С 1-Cn)алкил-" при использовании в настоящем изобретении, где n и m,оба, являются целыми числами, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода, определенный выше, который сам замещен циклоалкильным радикалом, содержащим от 3 до m атомов углерода, определенным выше. Примеры (С 3 С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкила- включают, но не ограничиваются только ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1 циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 2-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил и 2 циклогексилэтил. Если (С 3-Cm)циклоалкил(С 1-Cn)алкильная группа является замещенной, это означает,что заместители могут быть присоединены к его циклоалкильной или алкильной части или к ним обеим,если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, тетрагидронафтил и дигидронафтил. Термин "арил(С 1-Cn)алкил-" при использовании в настоящем изобретении, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода, определенный выше, который сам замещен арильным радикалом, определенным выше. Примеры арил(С 1-Cn)алкила- включают, но не ограничиваются только ими, фенилметил(бензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил. Если арил(С 1-Cn)алкильная группа является замещенной, то это означает, что заместители могут быть присоединены к арильному или алкильному фрагменту или к ним обоим, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "Het" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает 4-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл,содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О,N и S, или 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий,если это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и S, если не указано иное. Если группа Het является замещенной, это означает, что заместители могут быть присоединены к ее любому атому углерода или гетероатому, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "Het-(C1-Cn)алкил-" при использовании в настоящем изобретении и если не указано иное,где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода, определенный выше, который сам содержит заместитель Het, определенный выше. Примеры Het-(C1-Cn)алкила- включают, но не ограничиваются только ими, тиенилметил, фурилметил, пиперидинилэтил, 2-пиридинилметил, 3-пиридинилметил, 4 пиридинилметил, хинолинилпропил и т.п. Если Het-(C1-Cn)алкильная группа является замещенной, это означает, что заместители могут быть присоединены к ее фрагменту Het или алкильному фрагменту, или к ним обоим, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "гетероатом" при использовании в настоящем изобретении означает О, S или N. Термин "гетероцикл" при использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает 3-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и S; или одновалентный радикал, образованный из него путем удаления атома водорода. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими, азети-3 018655 дин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, оксазолидин, пиррол, тиофен, фуран,пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, тетразол, пиперидин, пиперазин, азепин, диазепин, пиран, 1,4-диоксан, 4-морфолин, 4-тиоморфолин, пиридин, пиридин-N-оксид, пиридазин,пиразин и пиримидин и их насыщенные, ненасыщенные и ароматические производные. Термин "гетерополицикл" при использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает гетероцикл, определенный выше, сконденсированный с одним или большим количеством других циклов, включая карбоцикл, гетероцикл или любой другой цикл; или одновалентный радикал, образованный из него путем удаления атома водорода. Примеры таких гетерополициклов включают, но не ограничиваются только ими, индол, изоиндол, бензимидазол, бензотиофен, бензофуран, бензопиран, бензодиоксол, бензодиоксан, бензотиазол, хинолин,изохинолин и нафтиридин и их насыщенные, ненасыщенные и ароматические производные. Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении означает галогенидный заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром или йод. Термин "(C1-Cn)галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода, определенный выше, в котором один или большее количество атомов водорода содержат галогенидный заместитель. Примеры (C1-Cn)галогеналкила включают, но не ограничиваются только ими, хлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, фторметил,дифторметил, трифторметил, фторэтил и дифторэтил. Термины "-О-(C1-Cn)алкил" или "(C1-Cn)алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении являющиеся взаимозаменяемыми, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означают атом кислорода, дополнительно связанный с алкильным радикалом, содержащим от 1 до n атомов углерода, определенным выше. Примеры -О-(C1-Cn)алкила включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу (СН 3 О-), этоксигруппу (СН 3 СН 2 О-), пропоксигруппу(трет-бутоксигруппу; (СН 3)3 С-О-). Если -O-(C1-Cn)алкильный радикал является замещенной, это означает, что он замещен по своему (C1-Cn)алкильному фрагменту, так чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термины "-S-(C1-Cn)алкил" или "(C1-Cn)алкилтиогруппа" при использовании в настоящем изобретении являющиеся взаимозаменяемыми, где n является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает атом серы, дополнительно связанный с алкильным радикалом, содержащим от 1 до n атомов углерода, определенным выше. Примеры -S-(C1-Cn)алкила включают, но не ограничиваются только ими, метилтиогруппу (CH3S-), этилтиогруппу (CH3CH2S-), пропилтиогруппу(трет-бутилтиогруппу; (СН 3)3 С-S-). Если -S-(C1-Cn)алкильный радикал или его окисленное производное,такое как -SO-(C1-Cn)алкильный радикал или -SO2-(C1-Cn)алкильный радикал, является замещенной, это означает, что он замещен по своему (C1-Cn)алкильному фрагменту, так чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники. Термин "оксогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает атом кислорода, как заместитель связанный с атомом углерода двойной связью (=O). Термин "тиооксогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает атом серы, как заместитель связанный с атомом углерода двойной связью (=S). Термин "СООН" при использовании в настоящем изобретении означает карбоксигруппу (-С(=О)ОН). Специалисту в данной области техники хорошо известно, что карбоксигруппы могут быть заменены эквивалентными функциональными группами. Примеры таких эквивалентных функциональных групп, входящих в объем настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются только ими, сложноэфирные, амидные, имидные, бороновые, фосфоновые, фосфорные, тетразольные, триазольные, Nацилсульфамидные (RCONHSO2NR2) и N-ацилсульфонамидные (RCONHSO2R). Термин "эквивалентная функциональная группа" при использовании в настоящем изобретении означает атом или группу, которая может заменить другой атом или группу, которая обладает сходными электронными, характеристиками, характеристиками гибридизации или связывания. Термин "защитная группа" при использовании в настоящем изобретении означает защитные группы, которые можно использовать при синтетических превращениям, включая, но не ограничиваясь только ими, примеры, которые приведены в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWileySons, New York (1981) и предыдущих ее изданиях. Следующее обозначение используется в субформулах для обозначения связи, которая образуется с оставшейся частью указанной молекулы. Термин "его соль" при использовании в настоящем изобретении означает любую соль присоединения с кислотой и/или с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, его фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении означает соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая по медицинским соображениям при-4 018655 годна для применения с соприкосновением с тканями людей и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции и т.п. при разумном соотношении преимущества/риск, обычно растворимую или диспергирующуюся в воде или масле и эффективную для применения по назначению. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. Перечень подходящих солей приведен, например, в публикации S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, p. 1-19. Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой" при использовании в настоящем изобретении означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образующиеся с неорганическими кислотами, включая, но не ограничиваясь только ими, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, сульфаминовую кислоту,азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п., и с органическими кислотами, включая, но не ограничиваясь только ими, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, масляную кислоту,камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, диглюконовую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, гликолевую кислоту, глицерофосфорную кислоту, полусерную кислоту, гексановую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, 2 гидроксиэтансульфоновую кислоту (изетионовую кислоту), молочную кислоту, гидроксималеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезитиленсульфоновую кислоту,метансульфоновую кислоту,нафталинсульфоновую кислоту,никотиновую кислоту,2 нафталинсульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, памоевую кислоту, пектиновую кислоту, фенилуксусную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, пропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфаниловую кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундекановую кислоту и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием" при использовании в настоящем изобретении означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных кислот и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образующиеся с неорганическими основаниями, включая, но не ограничиваясь только ими, аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или катион металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичные амины, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, килические амины и основные ионообменные смолы, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дихлоргексиламин,лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, тетраметиламмониевые соединения,тетраэтиламмониевые соединения,пиридин,N,N-диметиланилин,N-метилпиперидин,Nметилморфолин, дихлоргексиламин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин, 1-фенамин, N,Nдибензилэтилендиамин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дихлоргексиламин, холин и кофеин. Термин "его сложный эфир" при использовании в настоящем изобретении означает сложный эфир соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в котором любой из заместителей -СООН в молекуле заменен на заместитель -COOR, в котором фрагментом R сложного эфира является любая углеродсодержащая группа, которая образует сложноэфирный фрагмент, включая, но не ограничиваясь только ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен. Термин "его сложный эфир" включает, но не ограничивается только ими, его фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" при использовании в настоящем изобретении означает сложные эфиры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в котором любой из заместителей -СООН в молекуле заменен на заместитель -COOR, в котором фрагмент R сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (включая, но не ограничивается только ими, метил, этил, пропил,1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, бутил); алкоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими метоксиметил); ацилоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими ацетоксиметил); арилалкил (включая, но не ограничивается только ими, бензил); арилоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими, феноксиметил) и арил (включая, но не ограничивается только ими фенил), необязательно замещенный галогеном, (C1-С 4)алкилом или (С 1-С 4)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры приведены в публикации Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Также фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются in vivo при инъекции млекопитающему и превращаются в кислотную форму соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент,содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу. В частности,сложные эфиры могут представлять собой (C1-С 16)алкиловый сложный эфир, незамещенный бензиловый сложный эфир или бензиловый сложный эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (C1 С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом. Термин "млекопитающее" при использовании в настоящем изобретении означает людей, а также млекопитающих, не являющихся людьми, которые подвержены инфицированию посредством ВИЧ. Млекопитающие, не являющиеся людьми, включают, но не ограничиваются только ими, домашних животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, кошки, кролики, крысы и мыши, и животных,не являющихся домашними. Термин "лечение" и "борьба с" при использовании в настоящем изобретении означает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для облегчения или устранения симптомов инфицирования посредством ВИЧ и/или для уменьшения вирусной нагрузки пациента. Термин"лечение" также включает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, после воздействия вируса на индивидуума, но до появления симптомов заболевания и/или для предупреждения образования в крови обнаруживаемых концентраций вируса, и введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для предупреждения перинатальной передачи ВИЧ от матери к младенцу путем введения матери до родов и младенцу в первые дни жизни. Термин "противовирусное средство" при использовании в настоящем изобретении означает средство, которое эффективно для подавления образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь только ими, средства, которые препятствуют действию механизмов хозяина или вируса, необходимых для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Термин "ингибитор репликации ВИЧ" при использовании в настоящем изобретении означает средство, способное уменьшать или устранять способность ВИЧ к репликации в клетках хозяина, in vitro, exvivo или in vivo. Предпочтительные варианты осуществления. В описанных ниже предпочтительных вариантах осуществления подробно описаны группы и заместители соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Ядро. Ядро-А. В одном варианте осуществления X обозначает О или NR1; а является ординарной связью иb является двойной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ia) в которой с, R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-В. В другом варианте осуществления X обозначает О; а является ординарной связью; b является двойной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ib) в которой с, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-С. В другом варианте осуществления X обозначает NR; а является ординарной связью; b является двойной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ic) в которой с, R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что, если R1 обозначает Н и R2 обозначает О, соединения формулы (Ic) могут существовать в двух возможных таутомерных формах,-6 018655 Ядро-D. В альтернативном варианте осуществления X обозначает N; а является двойной связью; и b является ординарной связью. В этом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Id) в которой с, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что, если связь с является ординарной связью, атом углерода, связанный с -СООН и заместителями R3, может находиться в двух возможных стереохимических конфигурациях, как показано в приведенных ниже формулах (Ie) и (If) в которых а, b, X, R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Согласно изобретению установлено, что соединения формулы (Ie) обладают улучшенной активностью по сравнению с соединениями формулы (If). Ядро-Е. Поэтому в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ie) в которой а, b, X, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-F. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,описываются формулой (If) в которой a, b, X, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-G. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,описываются формулой (Ig) Ядро-Н. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,описываются формулой (Ih) в которой R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-I. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,описываются формулой (Ii) в которой R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-J. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,описываются формулой (Ij) в которой R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что, если R1 обозначает Н и R2 обозначает О, соединения формулы (Ii) и (Ij) также все могут существовать в двух возможных таутомерных формах, как это описано для соединений формулы (Ic) выше. Ядро-K. В альтернативном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Ik) в которой R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ядро-М. В альтернативном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (Im) в которой R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Любое и каждое отдельное определение a, b и X, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением с, R2, R3, R4, R6 и R7, приведенным в настоящем изобретении.R1-А. В одном варианте осуществления, если X обозначает -NR1, R1 обозначает Н, (С 1-С 6)алкил,(С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил- или Het-(C1-С 6)алкил-; где Het обозначает 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов N; каждый из фрагментов (С 1-С 6)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил- и Het-(С 1-С 6)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -O(C1-С 3)алкил, -NH2, -МН(С 1-С 3)алкил или -NС 1 С 3)алкил)2.R1-С. В еще одном варианте осуществления, если X обозначает -NR1, R1 обозначает Н, СН 3,-8 018655 СН 2 СН 3,или Любое и каждое отдельное определение R1, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением с, R3, R4, R6 и R7, приведенным в настоящем изобретении.-СН 3. Любое и каждое отдельное определение b и R2, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением с, X, R1, R3, R4, R6 и R7, приведенным в настоящем изобретении.R3-А. В одном варианте осуществления R3 обозначает (С 1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил; где каждый из фрагментов (С 1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С 1-С 6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу иR3-В. В другом варианте осуществления R3 обозначает (С 1-С 6)алкил или (С 2-С 6)алкенил; и связь с является ординарной связью.R3-С. В другом варианте осуществления R3 обозначает (С 1-С 6)алкилиден и связь с является двойной связью.R3-D. В другом варианте осуществления R3 выбран из группы, включающей -СН 2 СН 2 СН 3,-СН 2 СН(СН 3)2, -СН 2 СН=СН 2 и -СН 2 С(СН 3)=СН 2; связь с является ординарной связью; или R3 обозначает =СНСН 2 СН 3 и связь с является двойной связью.R3-Е. В альтернативном варианте осуществления R3 обозначает -Y-(C1-С 6)алкил, -Y-(С 1 С 6)галогеналкил, -Y-(С 2-С 6)алкенил, -Y-(С 2-С 6)алкинил, -Y-(С 3-С 7)циклоалкил, -Y-арил, (С 3 С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил-Y-, арил(С 1-С 6)алкил-Y- или Het-(C1-С 6)алкил-Y-; где Y обозначает О; где каждый из фрагментов -Y-(С 1-С 6)алкил, -Y-(С 2-С 6)алкенил, -Y-(C2-С 6)алкинил, Y-(С 3 С 7)циклоалкил, -Y-арил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил-Y-, арил(С 1-С 6)алкил-Y- и Het-(С 1-С 6)алкил-Yнеобязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей (С 1-С 6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С 1-С 6)алкил; связь с является ординарной связью.R3-F. В другом варианте осуществления R3 обозначает -О-(С 1-С 6)алкил, -О-(С 1-С 6)галогеналкил, -О(С 2-С 6)алкенил, -О-(С 2-С 6)алкинил, -О-(С 3-С 7)циклоалкил, -О-арил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил-О-,арил(С 1-С 6)алкил-О- или Het-(С 1-С 6)алкил-О-; где каждый из фрагментов -О-(С 1-С 6)алкил, -О-(С 2-С 6)алкенил, -О-(С 2-С 6)алкинил, -О-(С 3 С 7)циклоалкил, -О-арил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкил-О-, арил(С 1-С 6)алкил-О- и Het-(С 1-С 6)алкил-Онеобязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей (С 1-С 6)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С 1-С 6)алкил; и связь с является ординарной связью.R3-G. В другом варианте осуществления R3 обозначает -О(С 1-С 6)алкил, -О-(С 1-С 6)галогеналкил, -О(С 2-С 6)алкенил, -О(С 2-С 6)алкинил, -О-(С 3-С 7)циклоалкил, -О-арил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 3)алкил-Оили Het-(C1-С 3)алкил-О-; где Het обозначает 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О и N; и где каждый из фрагментов -О(С 1-С 6)алкил, -О-(С 3-9 018655 С 7)циклоалкил и Het-(C1-С 3)алкил-О- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С 1-С 3)алкил, цианогруппу, оксогруппу и -О(С 1 С 6)алкил; и связь с является ординарной связью.R3-Н. В другом варианте осуществления R3 обозначает -О(С 1-С 6)алкил, -О-(С 1-С 6)галогеналкил,-О(С 2-С 6)алкенил, -О(С 2-С 6)алкинил или -О-(С 3-С 7)циклоалкил; где каждый из фрагментов -О(С 1-С 6)алкил и -О-(С 3-С 7)циклоалкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С 1-С 3)алкил, цианогруппу, оксогруппу и -O(C1-С 6)алкил; и связь с является ординарной связью.R3-I. В другом варианте осуществления R3 обозначает -О(С 1-С 6)алкил; где -О(С 1-С 6)алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей цианогруппу, оксогруппу и -О(С 1-С 6)алкил; и связь с является ординарной связью.R3-J. В другом варианте осуществления R обозначает -О(С 2-С 4)алкил; и связь с является ординарной связью.R3-K. В другом варианте осуществления R выбран из группы, включающей Любое и каждое отдельное определение с и R3, приведенное в настоящем изобретении, можно объ- 10018655 единить с любым и каждым отдельным определением а, b, X, R1, R2, R4, R6 и R7, приведенным в настоящем изобретении.R4-А. В одном варианте осуществления R4 обозначает фенил или нафтил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,(С 1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 1-С 6)галогеналкил, (С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 1-С 6)алкил, -S(C1-С 6)алкил иR4-В. В другом варианте осуществления R4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 1-С 4)галогеналкил, (С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 1-С 4)алкил, -S(C1 С 4)алкил и -NС 1-С 4)алкил)2; где (С 1-С 4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.R4-С. В другом варианте осуществления R4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С 1-С 4)алкил,(С 2-С 4)алкенил, (С 1-С 4)галогеналкил, (С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 1-С 4)алкил, -S(C1-С 4)алкил и -NС 1 С 4)алкил)2; где (С 1-С 4)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.R4-D. В другом варианте осуществления R4 обозначает фенил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, -СН 3, -СН 2 СН 3,-CH2CH2CH3, -СН(СН 3)2, -С(СН 3)3, -СН=СН 2, CH2F, CF3, -CF2CH3, -CH2CH2F, циклопропил, -OCH3,-ОСН 2 СН 3, -SCH3, -N(CH3)2.R4-E. В другом варианте осуществления R4 выбран из группы, включающейR4-F. В другом варианте осуществления R4 обозначает группу формулыR4-G. В альтернативном варианте осуществления R4 обозначает Het, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С 1 С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 1-С 6)галогеналкил, (С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 1-С 6)алкил, -S(C1-С 6)алкил иR4-Н. В другом альтернативном варианте осуществления R4 обозначает Het, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,(С 1-С 6)алкил и -O(C1-С 6)алкил; где Het обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и S; или Het обозначает 9- или 10-членный гетерополицикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей О, N и S.R4-I. В другом альтернативном варианте осуществления R4 обозначает Het, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,(С 1-С 6)алкил и -O(C1-С 6)алкил; где Het выбран из группы, включающейR4-J. В другом альтернативном варианте осуществления R4 выбран из группы, включающей Любое и каждое отдельное определение R4, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением а, b, с, X, R1, R2, R3, R6 и R7, приведенным в настоящем изобретении. Специалист в данной области техники должен понимать, что, когда заместитель R4 замещен несимметрично относительно оси вращения связи, соединяющей R4 с ядром, возможны поворотные изомеры или атропоизомеры. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых заместитель R4 замещен несимметрично относительно оси вращения связи, соединяющей R4 с ядром, и в которых атом углерода, связанный с заместителями -СООН и R3, является хиральным, как это описано выше, будут содержать два хиральных центра, хиральный атом углерода асимметричную ось вращения, поэтому атропоизомеры будут существовать в виде диастереоизомеров. Однако отдельные диастереоизомерные атропоизомеры могут быть или не быть обнаруживающимися и/или разделяющимися в зависимости от относительных количеств каждого атропоизомера, содержащегося при равновесии, и степени стерической заторможенности вращения вокруг этой связи и, таким образом, от скорости, с которой происходит вращение, приводящее к взаимопревращению этих атропоизомеров. После разделения отдельные атропоизомеры могут быстро или медленно превращаться друг в друга с образованием равновесной смеси атропоизомеров.R6-А. В одном варианте осуществления R6 обозначает Н, галоген или (С 1-С 3)алкил.R6-В. В другом варианте осуществления R6 обозначает Н, F, Cl, Br или СН 3.R6-С. В другом варианте осуществления R6 обозначает Н, F, Cl или Br.R6-D. В другом варианте осуществления R6 обозначает Н, Cl или Br. Любое и каждое отдельное определение R6, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением а, b, с, X, R1, R2, R3, R4 и R7, приведенным в настоящем изобретении.R7-А. В одном варианте осуществления R7 обозначает Н или F.R7-В. В другом варианте осуществления R7 обозначает Н. Любое и каждое отдельное определение R7, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением а, b, с, X, R1, R2, R3, R4, R6 и R7, приведенным в настоящем изобретении. Примеры предпочтительных субродовых вариантов осуществления настоящего изобретения приведены в представленной ниже таблице, в которой каждая замещающая группа каждого варианта осуществления определена в соответствии с приведенными выше определениями. Примерами наиболее предпочтительных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются все отдельные соединения, перечисленные в приведенных ниже табл. 1-3. Обычно подразумеваются все таутомерные и изомерные формы и их смеси, например отдельные таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомеры, атропоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры,рацематы, рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любых из указанных выше форм химических структур или соединений, если в названии соединения или структуре специально не указана стереохимия или изомерная форма. В данной области техники хорошо известно, что биологическая и фармакологическая активность соединения сильно зависит от стереохимической конфигурации соединения. Так, например, энантиомеры часто обладают сильно различающейся биологической активностью, включая различия фармакокинетических характеристик, включая метаболизм, связывание с белком и т.п., и фармакологических характеристик, включая тип проявляющейся активности, степень активности, токсичность и т.п. Поэтому специалист в данной области техники должен понимать, что один энантиомер может быть более активным или может оказывать более благоприятное воздействие при содержании, превышающем содержание другого энантиомера, или когда он отделен от другого энантиомера. Кроме того, специалист в данной области техники на основании настоящего описания и подготовки в данной области техники должен понимать, как отделить, обогатить или селективно получить энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Получение чистых стереоизомеров, например энантиомеров и диастереоизомеров, или смесей с необходимым энантиомерным избытком (ЭИ) проводят по одной или большему количеству следующих методик (а) выделения или разделения энантиомеров или (b) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с помощью их комбинаций. Методики разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективного комплексообразования хозяин-гость, разделения или синтеза с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективного синтеза, ферментативного и неферментативного кинетического разделения или самопроизвольной энантиоселективной кристаллизации. Такие методики в целом описаны в публикациях Chiral Separation Techniques: A PracticalApproach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; Т.Е. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John WileySons, 1999; и Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc,2000. Кроме того, также существуют методики количественного определения энантиомерного избытка и чистоты, например газовая хроматография, ВЭЖХ, капиллярный электрофорез и ЯМР, и определения абсолютной конфигурации и конформации, например дисперсия кругового оптического вращения, рентгенография кристаллов и ЯМР. Фармацевтическая композиция. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить млекопитающим, нуждающимся в борьбе с инфицированием посредством ВИЧ, в виде фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира; и одного или большего количества обычных нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей. Конкретный состав композиции зависит от растворимости и химической природы соединения, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или системно. Если один хиральный активный ингредиент обладает не такой биологической активностью, как другой, то подразумевается, что фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,может включать рацемическую смесь активного ингредиента, смесь, обогащенную одним энантиомером активного ингредиента, или чистый энантиомер активного ингредиента. Предполагается, что смесь, обогащенная одним энантиомером активного ингредиента, содержит от более 50 до примерно 100% одного энантиомера активного ингредиента и от примерно 0 до менее 50% другого энантиомера активного ингредиента. Предпочтительно, если композиция включает смесь, обогащенную одним энантиомером активного ингредиента, или чистый энантиомер активного ингредиента, так чтобы композиция включала от более 50 до примерно 100% физиологически более активного энантиомера и/или менее токсичного энантиомера. Хорошо известно, что один энантиомер активного ингредиента может быть физиологически более активным при одном терапевтическом показании, а другой энантиомер активного ингредиента может быть физиологически более активным при другом терапевтическом показании; поэтому предпочтительные энантиомерные составы фармацевтической композиции могут быть разными при использовании композиции при разных терапевтических показаниях. Для перорального введения соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир можно приготовить в виде любой перорально приемлемой дозированной формы, включая, но не ограничиваясь только ими, водные суспензии и растворы, капсулы и таблетки. Для системного введения,включая, но не ограничиваясь только ими, подкожное, внутрикожное, внутривенное, внутримышечное,внутрисуставное, внутрисиновиальное, надчревное, внутриоболочечное и проводимое в пораженные ткани введения путем инъекции или вливания, предпочтительно использовать раствор соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира в фармацевтически приемлемом стерильном водном растворителе. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, разбавители, инертные наполнители и добавки, а также методики приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в фармацевтических публикациях, таких как Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition,- 15018655Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott WilliamsWilkins, 2004. Вводимая доза зависит от известных факторов, включая, но не ограничиваясь только ими, активность и фармакодинамические характеристики конкретного использующегося соединения и режима,времени и пути введения; возраста, диеты, пола, массы тела и общего состояния здоровья реципиента; характера и тяжести симптомов; тяжести и протекания инфекции; типа сопутствующего лечения; частоты лечения; необходимого результата и решения лечащего врача. Обычно соединение наиболее предпочтительно вводить в дозе, которая обычно приводит к противовирусному воздействию без проявления каких-либо вредных побочных эффектов. Можно полагать, что суточная доза активного ингредиента составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/(кг массы тела), а предпочтительная доза составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг. Обычно фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, вводят от примерно 1 до примерно 5 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывного вливания. Такое введение можно использовать в виде длительного или разового лечения. Количество активного ингредиента,которое можно комбинировать с носителями с получением разовой дозированной формы, меняется в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Типичный препарат содержит от примерно 5 до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительно, если такие препараты содержат от примерно 20 до примерно 80% активного соединения. Поэтому в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает рацемическую смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Альтернативный вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей смесь, обогащенную одним энантиомером соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей чистый энантиомер соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира. Комбинированная терапия. При комбинированной терапии соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир вводят совместно по меньшей мере с одним дополнительным противовирусным средством. Дополнительные средства можно комбинировать с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, для приготовления разовой дозированной формы. Альтернативно, эти дополнительные средства можно вводить по отдельности, одновременно или последовательно в качестве части многокомпонентной дозированной формы. Если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает комбинацию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли,или сложного эфира и одного или большего количества дополнительных противовирусных средств, то и соединение и дополнительное средство должны содержаться в дозах, составляющих примерно от 10 до 100%, более предпочтительно - примерно от 10 до 80% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии. В случае синергетического взаимодействия между соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, и дополнительным противовирусным средством или средствами, дозу любого перорального или всех активных средств, содержащихся в комбинации, можно уменьшить по сравнению с дозой,обычно вводимой в режиме монотерапии. Противовирусные средства, предназначенные для использования в такой комбинированной терапии, включают средства (соединения или биологические вещества), которые эффективно подавляют образование и/или репликацию вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь только ими, средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие средства можно выбрать из группы,включающей ингибиторы НЗРВ (нуклеозидной или нуклеотидной ревертазы; включая, но не ограничиваясь только ими, зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, эмтрицитабин, абакавир и тенофовир); ингибиторы ННЗРВ (ненуклеозидной ревертазы; включая, но не ограничиваясь только ими, невирапин, делавирдин, эфавиренц, каправирин, этравирин, рилпивирин и BILR 355); ингибиторы протеазы (включая, но не ограничиваясь только ими, ритонавир, типранавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир, фозампренавир, атазанавир, лопинавир, VX-385 и ТМС-114); ингибиторы проникновения, включая, но не ограничиваясь только ими,антагонисты CCR5 (включая, но не ограничиваясь только ими, маравирок (UK-427,857) и TAK652),антагонисты CXCR4 (включая, но не ограничиваясь только ими, AMD-11070); ингибиторы слияния (включая, но не ограничиваясь только ими, энфувиртид (Т-20 и другие (включая, но не ограничиваясь только ими, BMS-488043); ингибиторы интегразы (включая, но не ограничиваясь только ими, MK-0518, с-1605, BMS-538158 иGS 9137); ингибиторы ТАТ; ингибиторы созревания (включая, но не ограничиваясь только ими, РА-457); иммуномодулирующие средства (включая, но не ограничиваясь только ими, левамизол). Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно применять по меньшей мере с одним другим соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с одним или большим количеством противогрибковых или антибактериальных средств (включая, но не ограничиваясь только ими, флуконазол). Поэтому в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает одно или большее количество противовирусных средств. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в которой одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере одно ННЗРВ. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере одно НЗРВ. В еще одном варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор протеазы. В еще одном варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор проникновения. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор интегразы. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве лабораторного реагента и реагента для научных исследований. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в качестве положительного контроля для аттестации методик анализа, включая, но не ограничиваясь только ими, имитационные анализы с использованием клеток и исследования репликации вирусов in vitro или in vivo. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для борьбы с вирусным заражением материалов или его предупреждения и тем самым снижать опасность инфицирования вирусами персонала лаборатории и медицинского персонала или пациентов, соприкасающихся с такими материалами (например, кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными приборами и одеждой и аппаратурой и материалами для сбора крови). Производные, включающие поддающуюся обнаружению метку. Производное соединения формулы (I) может включать поддающуюся обнаружению метку. Такие метки обеспечивают распознавание, прямое или косвенное, производного, так что его можно обнаружить, исследовать и количественно определить. Поддающаяся обнаружению метка сама может поддаваться обнаружению, исследованию и количественному определению или она может взаимодействовать с одним или большим количеством других фрагментов, которые сами включают одну или большее количество поддающихся обнаружению меток, так что происходящее между ними взаимодействие позволяет обнаружить, исследовать и количественно определить производное. Такие соединения также можно использовать в качестве зондов при исследовании репликации ВИЧ, включая, но не ограничиваясь только ими, исследование механизма действия вирусных белков и белков хозяина, участвующих в репликации ВИЧ, исследование изменений конформации таких вирусных белков и белков хозяина при различных условиях и исследование взаимодействий с объектами, которые связываются с этими вирусными белками и белками хозяина или иным образом взаимодействуют с ними. Производные можно использовать при анализах для идентификации соединений, которые взаимодействуют с вирусными белками и белками хозяина, анализы включают, но не ограничиваются только ими, анализы вытеснения, при которых определяют степень замены производных вследствие взаимодействия с вирусными белками и белками хозяина. Такие производные также можно использовать для осуществления ковалентных и нековалентных взаимодействий с вирусными белками и белками хозяина или для идентификации остатков вирусных белков и белков хозяина, которые взаимодействуют с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Поддающиеся обнаружению метки, предполагающиеся для применения с производными соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцентные метки, хемолюминесцентные метки, хромофоры, антитела, ферментные маркеры, радиоактивные изотопы, метки сродства и фотохимически реакционноспособные группы. Флуоресцентная метка является меткой, которая флуоресцирует, испускает излучение одной длины волны после поглощения излучения другой длины волны. Флуоресцентные метки включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцеин; Texas Red; аминометилкумарин; родаминовые красители, вклю- 17018655 чая, но не ограничиваясь только ими, тетраметилродамин (TAMRA); красители Alexa, включая, но не ограничиваясь только ими, Alexa Fluor 555; цианиновые красители, включая, но не ограничиваясь только ими, Су 3; флуоресцирующие молекулы на основе европия или лантанидов и т.п. Хемолюминесцентная метка является меткой, которая может вступать в химическую реакцию с излучением света. Хемолюминесцентные метки включают, но не ограничиваются только ими, люминол,люциферин, люцигенин и т.п. Хромофор является меткой, которая селективно поглощает при некоторых длинах волн видимого света и пропускает или отражает при других, поэтому соединения, которые содержат хромофор, выглядят цветными. Хромофоры включают, но не ограничиваются только ими, натуральные и синтетические красители. Антитело является белком, который образуется в иммунной системе в ответ на конкретный антиген, который специфически связывается с этим антигеном. Антитела, предполагающиеся для применения в качестве поддающихся обнаружению меток, включают, но не ограничиваются только ими, антитела против следующих объектов: полигистидиновые метки, глутатион-S-трансфераза (GST), гемагглютинин(ГА), эпитопные метки FLAG, метка Мус, связывающийся с мальтозой белок (СМБ), белок, обладающий зеленой флуоресценцией (БЗФ) и т.п. Ферментный маркер является ферментом, наличие которого можно определить с помощью методики анализа, специфичной для каталитической активности этого фермента. Ферментные маркеры, предполагающиеся для применения в качестве поддающихся обнаружению меток, включают, но не ограничиваются только ими, люциферазу, пероксидазу хрена (HRP), -галактозидазу и т.п. Радиоактивный изотоп является изотопом атома, который при радиоактивном распаде испускает радиоактивное излучение. Радиоактивные изотопы включают, но не ограничиваются только ими, 14 С, 3 Н,31 Р, 121I, 125I и т.п. Метка сродства является меткой, которая обладает высоким сродством к другому фрагменту, обозначаемому, как компонент связывания. Такую метку сродства можно использовать для образования комплекса с компонентом связывания, так чтобы комплекс можно было селективно обнаружить или выделить из смеси. Метки сродства включают, но не ограничиваются только ими, биотин и его производное, полипептид гистидин, полиаргинин, фрагмент амилозного сахара или определенный эпитоп, распозанваемый специфическим антителом; подходящие эпитопы включают, но не ограничиваются только ими, глутатион-S-трансферазу (GST), гемагглютинин (ГА), эпитопные метки FLAG, метку Мус, связывающийся с мальтозой белок (СМБ), белок, обладающий зеленой флуоресценцией, и т.п. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые могут использоваться в качестве зондов, также можно снабдить использующейся в качестве метки фотохимически реакционноспособной группой, которая при активации светом преобразуется из инертной группы в реакционноспособную группу, такую как свободный радикал. Такие группы можно использовать для активации производного так, чтобы оно могло образовать ковалентную связь с одним или большим количеством остатков вирусного белка или белка хозяина. Фотохимически реакционноспособные группы включают, но не ограничиваются только ими, фотоаффинные метки, такие как бензофенон и азидные группы. Производное соединения формулы (I) описывается формулой (Ic')Q обозначает поддающуюся обнаружению метку; с, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Производное соединения формулы (I) описывается формулой (Ii')Q обозначает поддающуюся обнаружению метку;Q обозначает флуоресцентную метку или метку сродства.Q выбран из группы, включающей биотин, флуоресцеин, TAMRA, Alexa Fluor 555, Су 3, флуоресцирующие молекулы на основе европия или лантанидов, полигистидиновые метки, глутатион-Sтрансферазу (GST), гемагглютинин (ГА), эпитопные метки FLAG, метку Мус и радиоактивный изотоп,выбранный из группы, включающей 14 С, 3 Н, 31 Р, 121I и 125I. Предполагается, что соединительным элементом L может быть любая химически стабильная группа, которая помещает поддающуюся обнаружению метку Q в подходящее положение в соединение и/или в любой другой фрагмент или фрагменты, с которыми он взаимодействует, так чтобы производное соединения можно было бы обнаружить, исследовать и количественно определить. Если Q обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент L включает множество атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и S; атомы связаны с образованием линейной или разветвленной цепи, которая необязательно включает одно или большее количество карбоциклических или гетероциклических колец, так что среднее расстояние между атомом N, с которым связан L, и Q составляет от примерно 2 до примерно 100 . Если Q обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент L включает множество атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и S; атомы связаны с образованием линейной или разветвленной цепи, которая необязательно включает одно или большее количество карбоциклических или гетероциклических колец, так что среднее расстояние между атомом N, с которым связан L, и Q составляет от примерно 10 до примерно 50 . Если Q обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент L включает множество атомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С, О, N и S; атомы связаны с образованием линейной или разветвленной цепи, которая необязательно включает одно или большее количество карбоциклических или гетероциклических колец, так что среднее расстояние между атомом N, с которым связан L, и Q составляет от примерно 25 до примерно 35 . Если Q обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент L включает линейную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей С, О, N и S; линейная цепь необязательно включает от 1 до 5 карбоциклических или гетероциклических колец и необязательно содержит в качестве заместителей (С 1-С 6)алкил, галоген, -О-(С 1 С 6)алкил, оксогруппу или тиооксогруппу. Если Q обозначает флуоресцентную метку или метку сродства, соединительный элемент L включает линейную цепь, содержащую от 10 до 50 атомов, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей С, О, N и S; линейная цепь необязательно включает от 1 до 3 карбоциклических или гетероциклических колец и необязательно содержит в качестве заместителей (С 1-С 6)алкил, галоген, -О-(С 1 С 6)алкил, оксогруппу или тиооксогруппу. Предпочтительный пример производного описывается формулой (D1) Методология и синтез. Синтез соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно проводить по описанной общей методике, представленной ниже на схемах, на которых а, b, с, X, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Другие указания для специалиста в данной области техники приведены в конкретных примерах, представленных ниже в настоящем изобретении. Соединения формулы (Ia), в которой X обозначает О или NR1, связь с является ординарной связью,2R обозначает О, R3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную,арилалкильную или Het-алкильную группу, и R1, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно получить, как это представлено ниже на схеме 1. Промежуточные продукты формулы (II), в которой X обозначает О или NH и R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, имеются в продаже или их получают по методикам,известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Конденсация с подходящим производным янтарной кислоты, проведенная по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (III), в которой R обозначает защитную группу сложноэфирной группы,такую как метил или этил. Алкилирование промежуточных продуктов (III) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (IV), в которой R3 обозначает необязательно замещенную алкильную,алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Het-алкильную группу. Предполагается, что одну группу R3 можно превратить в другую группу R3 по методикам, хорошо известным в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, на любой удобной с химической точки зрения промежуточной стадии, указанной на схеме. Гидролиз защитной группы сложноэфирной группы промежуточных продуктов (IV) дает соединения формулы (Ia), в которой X обозначает О или NR1, R2 обозначает О, связь с является ординарной связью, R3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Het-алкильную группу, и R1, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Промежуточные продукты формулы (IV), в которой X обозначает NH, также можно превратить в соединения формулы (Id), в которой связь с является ординарной связью, R2 обозначает -О(С 1-С 6)алкил и(Ic), в которой связь с является ординарной связью, R2 обозначает О и R1, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, по методикам алкилирования, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, с последующим гидролизом защитной группы сложноэфирной группы. Соединения формулы (Id), в которой связь с является ординарной связью, R2 обозначает Н или (С 1 С 6)алкил и R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно получить,как это представлено ниже на схеме 2. Промежуточные продукты формулы (IIa), в которой R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, имеются в продаже или их получают по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Конденсация промежуточных продуктов (IIa) с подходящим сложным -кетоэфиром по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (V), в которой R обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил, и R2 обозначает Н или (С 1-С 6)алкил. Алкилирование промежуточных продуктов (V) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (VII), в которой R3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Het-алкильную группу. Альтернативно, промежуточные продукты (IIa) конденсируют с подходящим сложным ,-дикетоэфиром по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, и получают промежуточные продукты формулы (VI), в которой R обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил, и R2 обозначает Н или (С 1-С 6)алкил. Промежуточные продукты (VI) превращают по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так,как описано в приведенных ниже примерах, в промежуточные продукты формулы (VII), в которой R3 обозначает (С 1-С 6)алкилиден или группу формулы -O-R31, в которой R31 является таким, как определено в настоящем изобретении. Предполагается, что одну группу R3 можно превратить в другую группу R3 по методикам, хорошо известным в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, на любой удобной с химической точки зрения промежуточной стадии, указанной на схеме. Гидролиз защитной группы сложноэфирной группы промежуточного продукта (VII) по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах,дает соединения формулы (Id), в которой связь с является ординарной связью, R2 обозначает Н или (С 1 С 6)алкил и R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Альтернативно, соединения формулы (Id), в которой связь с является ординарной связью, R2 обозначает Н или (С 1-С 6)алкил, R3 обозначает-O-R31 или обозначает необязательно замещенную алкильную,алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Het-алкильную группу, и R31, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно получить, как это представлено на схеме 3. Схема 3- 21018655 Промежуточные продукты формулы (VIII), в которой R' обозначает СООН или Н и R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, имеются в продаже или их получают по методикам,известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Промежуточные продукты формулы (IX), в которой LG обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, R обозначает защитную группу сложноэфирной группы, такую как метил или этил, и R2 обозначает Н или (С 1-С 6)алкил, получают из промежуточных продуктов формулы (VIII) по методикам,известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Промежуточные продукты (IX) превращают в промежуточные продукты формулы (X) по реакции с диазотирующим реагентом, таким как 4-ацетамидобензолсульфонилазид, по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Замещение диазогруппы на гидроксигруппу по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так,как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы (XI), в которой R3 обозначает -O-R31, где R31 является таким, как определено в настоящем изобретении. Альтернативно,промежуточные продукты (IX) можно превратить в промежуточные продукты формулы (XI), в которыхR3 обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, включая галогеналкильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или Het-алкильную группу, путем алкилирования по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Сочетание промежуточных продуктов (XI) с подходящим предшественником R4 по методикам, известным специалистам в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах, дает промежуточные продукты формулы(VII), которые гидролизуют в соединения формулы (Id), в которой связь с является ординарной связью,R2 обозначает Н или (С 1-С 6)алкил и R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении, как это представлено на схеме 2. Как отмечено выше, если связь с является ординарной связью, то атом углерода, связанный с заместителями -СООН и R3, может находиться в двух возможных стереохимических конфигурациях, как показано в формулах (Ie) и (If) в которых а, b, X, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Поэтому, если атом углерода, с которым связан R, является единственным стереогенным центром в соединении формулы (I), такое соединение формулы (I) может существовать в виде энантиомеров. При получении из ахиральных предшественников соединение формулы (I) обычно будет находиться в виде рацемической смеси энантиомеров (Ie) и (If). Такую рацемическую смесь можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью любых средств хирального разделения, известных специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, ферментативное разделение, разделение с помощью хиральной хроматографии, реакция с хиральным вспомогательным веществом с образованием физически разделяемой смеси диастереоизомеров, разделения диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного вещества с регенерацией разделенных энантиомеров соединения формулы(I), и другие средства хирального разделения, известные в данной области техники или описанные в настоящем изобретении. Примеры Другие особенности настоящего изобретения станут понятными из приведенных ниже неограничивающих примеров, которые в качестве примеров иллюстрируют основные положения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что приведенные ниже в качестве примеров методики с соответствующими изменениями можно использовать для получения других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описанных в настоящем изобретении. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, если нужно защитить компоненты реакции от воздействия воздуха или воды, реакции проводят в инертной атмосфере (включая, но не ограничиваясь только ими, азот и аргон). Температуры приведены в градусах Цельсия (С). Если не указано иное, то выраженные в процентах содержания и отношения являются объемными. Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (SiO2) по методике, описанной в публикации W.C. Still et al., J. Org. Chem.,(1978), 43, 2923. Macc-спектроскопические анализы проводят с помощью масс-спектрометрии с электрораспылением. Аналитическую ВЭЖХ проводят при стандартных условиях на колонке с обращенной фазой Combiscreen ODS-AQ С 18, YMC, 504,6 мм внутренний диаметр, 5 мкМ, 120 при 220 нм, при элюировании в линейном градиентном режиме, как это описано в приведенной ниже таблице (растворителем А является 0,06% ТФК в Н 2 О; растворителем В является 0,06% ТФК в CH3CN):MeCN: ацетонитрил; МеОН: метанол; МНЗ: множественность заражения; МС: масс-спектрометрия (MALDI-TOF: времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией посредством матричной лазерной десорбции, ББА: бомбардировка быстрыми атомами); ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса; Стадия 1. К раствору альдегида 1a1 (0,5 г, 2,5 ммоль) в Et2O (10 мл) при 0 С прибавляют 4 хлорфенилмагнийбромид (5,0 мл, 5,0 ммоль) и смесь выдерживают при 0 С в течение 15 мин. Прибавляют насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь три раза экстрагируют с помощью EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (гексаны/EtOAc от 100:0 до 3:1) и получают соединение 1 а 2.(10,0 г, 115 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают соединение 1 а 3. Пример 1 В. К раствору соединения 1b1 (20,0 г, 86,3 ммоль) в АсОН (150 мл) прибавляют KBr (12,3 г,103,6 ммоль) и NaBO34H2O (15,9 г, 103,6 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в лед и экстрагируют с помощью EtOAc и органический слой промывают водой и рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Очистка остатка с помощью хроматографии (EtOAc/гексан) дает соединение 1b2. Пример 1 С. Используют методику, описанную в публикации S. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 3750-3752. Стадия 1. К раствору CH3NH-OCH3HCl (12,35 г, 126,6 ммоль) и Et3N (18 мл, 140,2 ммоль) в ДМФ (140 мл) порциями прибавляют соединение 1c1 (24,5 г, 124,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем нагревают при 50 С в течение 16 ч. Смесь разбавляют с помощью EtOAc (300 мл),промывают рассолом (4), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (50% EtOAc/гексаны) и получают промежуточное соединение 1 с 2. Стадия 2. Соединение 1 с 2 (5,25 г, 24,5 ммоль) и 1-этил-4-йодбензол (5,3 мл, 36,7 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (130 мл) и охлаждают при -78 С в течение 30 мин. К этому раствору в течение примерно 40 мин прибавляют n-BuLi (1,6M в ТГФ, 38,2 мл, 61,15 ммоль). Реакцию останавливают путем прибавления 10% водного раствора HCl и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии и получают соединение 1 с 3. Другие промежуточные соединения формулы (II) или (IIa), указанные на схемах 1 и 2, можно получить по методикам, описанным в примерах 1 А, 1 В и 1 С. Стадия 1. К смеси соединения 1 а 3 (пример 1 А) (0,72 г, 2,3 ммоль) и CH2Cl2 прибавляют пиридин (0,725 мл,9,0 ммоль) и 3-карбометоксипропионилхлорид (0,36 мл, 2,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, прибавляют к 1 М HCl и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/гексаны) и получают соединение 2 а 1. Стадия 2. Смесь соединения 2 а 1 (0,54 г, 1,3 ммоль), триэтиламина (4,0 мл) и ангидрида уксусной кислоты(6,0 мл) нагревают при 100 С в течение 18 ч. Смесь прибавляют к 1 М HCl и рассолу (смесь 1:1) и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3,сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии и получают соединение 2 а 2. Стадия 3. К раствору соединения 2 а 2 (0,18 г, 0,44 ммоль) и аллилбромиду (0,6 мл, 6,9 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при 0 С прибавляют Li-ГМДС (0,7 мл, 0,70 ммоль). Когда ТСХ показывает, что реакция завершилась,прибавляют насыщенный раствор NH4Cl и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью флэш-хроматографии (гексан/EtOAc от 100:0 до 4:1) дает соединение 2 а 3. Стадия 4. К смеси соединения 2 а 3 (0,10 г, 0,22 ммоль) и ДМСО (2 мл) прибавляют Н 2 О (0,15 мл) и NaOH(10 н., 0,15 мл) и смесь нагревают при 60 С в течение 1 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором NH4Cl и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют и получают соединение 3002 (табл. 3). Стадия 5. Смесь соединения 3002 (0,0740 г, 0,17 ммоль), EtOAc (2,5 мл) и оксида платины(IV) (8 мг) перемешивают в атмосфере Н 2 в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 3001.(80 мл) и нагревают при 90 С в течение 20 мин, затем по каплям в течение примерно 15 мин прибавляют 4-хлорацетофенон 2b1 (14 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивают при 90 С в течение 30 мин, затем охлаждают и осторожно обрабатывают 5% водным раствором HCl (100 мл) и с помощью EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (15% EtOAc/гексаны) и получают соединение 2b2. Стадия 2. Смесь соединения 2b2 (7,1 г, 33,4 ммоль) и 4-хлоранилина (5,9 г, 46,3 ммоль) в смеси ДМФ/ксилол(7 мл/40 мл) нагревают при 140 С в течение 10 ч. Смесь подвергают распределению между 1 М HCl(40 мл) и EtOAc (150 мл). Органический слой промывают с помощью 1 М HCl, водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии(SiO2, от 15% до 20% EtOAc/гексаны) и получают соединение 2b3. Стадия 3. К смеси соединения 2b3 (4,79 г; 15,5 ммоль), KOtBu (2,0 г; 18,57 ммоль) и ДМФ (23 мл) прибавляют этил-2-бромвалерат (3,2 мл, 18,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливают в 1 н. раствор HCl со льдом (100 мл) и смесь экстрагируют с помощью EtOAc(2100 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (4), сушат (Na2SO4), фильтруют, концентрируют и получают после очистки с помощью хроматографии (EtOAc/гексаны) соединение 2b4 в виде смеси диастереоизомеров. Стадия 4. Смесь соединения 2b4 (отдельными порциями, равными 1,26 г, 0,77 г и 1,09 г; в сумме 7,15 ммоль) и H2SO4 (отдельными порциями, равными 24 мл, 15 мл и 19 мл) вводят в реакцию при 150 С в течение 20 мин. Объединенной реакционной смеси дают немного охладиться и ее по каплям прибавляют к смеси воды со льдом. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3), промывают рассолом (1), сушат (Na2SO4),фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток (0,69 г; 1,76 ммоль) растворяют в EtOH (25 мл) и к этому раствору прибавляют POCl3 (2,4 мл; 27 ммолей). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии и получают соединение 2b5. Стадия 5. К смеси соединения 2b5 (30 мг; 0,072 ммоль) и безводного MeCN (1,8 мл) прибавляют K2CO3(150 мг; 1,1 ммоль) и 4-бромметилпиридин (36 мг; 0,14 ммоль) и смесь нагревают при 70 С и выдерживают в течение 16 ч. Смесь разбавляют с помощью EtOAc (40 мл), промывают рассолом, сушат (Na2SO4),фильтруют и концентрируют и получают соединение 2b6. Стадия 6. Соединение 2b6 гидролизуют по методике, описанной в примере 3 А, стадия 4, и получают соединение 2011 (табл. 2). Стадия 1. К смеси соединения 2b5 (пример 2 В) (20 мг; 0,05 ммоль), безводного MeCN (1,2 мл) и K2CO3 (15 мг; 0,1 ммоль) прибавляют этилйодид (40 мкл; 0,5 ммоль). Смесь выдерживают при 70 С в течение 16 ч, затем разбавляют с помощью EtOAc (40 мл), промывают рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют и получают смесь соединений 2 с 1 и 2 с 2. Стадия 2. Смесь соединений 2 с 1 и 2 с 2 омыляют, как описано в примере 3 А, стадия 4. Очистка смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает соединение 2010 (табл. 2). Пример 3 А. Получение соединения 1058, табл. 1. Стадия 1. К раствору соединения 1 с 3 (пример 1 С) (3,69 г, 14,17 ммоль) в АсОН (88 мл) прибавляют этилацетопируват (2,65 мл, 18,4 ммоль), затем концентрированную H2SO4 (438 мкл). Полученную смесь нагревают при 50 С в течение 16 ч, охлаждают до КТ, затем концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между EtOAc и водой. При перемешивании осторожно прибавляют твердый NaHCO3 и органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (20% EtOAc/гексан) и получают соединение 3 а 1 (менее полярное) и побочный продукт 3 а 2 (более полярный). Стадия 2. К смеси соединения 3 а 1 (2,39 г, 6,26 ммоль) и смеси ТГФ/EtOH (40 мл/10 мл), охлажденной до 0 С,в течение 1 мин прибавляют NaBH4 (213 мг, 5,63 ммоль). Смесь перемешивают при 0 С в течение 40 мин и разбавляют водой и 10% водным раствором HCl. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc и органический экстракт промывают рассолом, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют и получают спирт 3 а 3. Стадия 3. Раствор соединения 3 а 3 (513 мг, 1,34 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) в течение 1 мин по каплям обрабатывают с помощью Li-ГМДС (1 М в ТГФ, 1,56 мл, 1,56 ммоль). Прибавляют йодэтан (0,60 мл, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в атмосфере N2 в течение 30 мин. Реакцию останавливают водой и смесь подвергают распределению между водой и EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют и получают промежуточное соединение 3 а 4. Стадия 4. Смесь соединения 3 а 4 (530 мг, 1,29 ммоль), смеси МеОН/ТГФ (6 мл/6 мл) и 1 н. NaOH (0,77 мл,7,72 ммоль) выдерживают в течение 30 мин. Смесь подвергают распределению между водой и EtOAc и водную фазу подкисляют до рН 5-6 и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют и получают соединение 1058 (табл. 1). Пример 3 В. Получение соединения 1061, табл. 1. Стадия 1. К раствору соединения 1058 (пример 3 А) (230 мг, 0,60 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при перемешивании при 0 С прибавляют Et3N (125 мкл, 0,90 ммоль), затем пивалоилхлорид (85 мкл, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин и затем при КТ в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают при -78 С в течение 30 мин и к этой смеси прибавляют смесь, полученную путем обработки раствора (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона (127 мг, 0,72 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденную до -78 С раствором n-BuLi в гексанах (1,6 М, 487 мкл, 0,78 ммоль), полученную смесь перемешивают при -78 С в течение 30 мин. Смесь медленно нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl (30 мл) и смесь дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (5-45% EtOAc в гексанах) для отделения более полярного аддукта 3b2 от его диастереоизомера 3b1. Стадия 2. К раствору соединения 3b2 (110 мг, 0,20 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2 мл/1 мл) при 0 С прибавляют Н 2 О 2 (62 мкл, 0,61 ммоль), затем по каплям прибавляют LiOHН 2 О (12,2 мг в 0,2 мл Н 2 О). Смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, затем прибавляют 10% Na2SO3 (2 мл) и смесь подвергают распределению между EtOAc и водой (значение рН доводят до 10). Значение рН водной фазы доводят до 4-5 и смесь три раза экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют и остаток растворяют в ДМСО и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получают соединение 1061 (табл. 1) с оптической чистотой с оптической чистотой при энантиомерном избытке 99,7% по данным, полученным с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка ChiralCel OD-R; 4,6250 мм, 10 мкм). Методику, описанную в примере 3 В, можно использовать для разделения рацемических смесей других соединений формулы (I), энантиомеры которого содержат хиральный центр. Стадия 1. Смесь соединения 3 а 3 (пример 3 А) (2,9 г, 7,55 ммоль), безводного диоксана (40 мл), газообразного изобутилена (примерно 10 мл, конденсированных при 0 С) и BF3Et2O (8 мл, 61 ммоль) при 0 С перемешивают при комнатной температуре в герметизированной тефлоновой пробирке в течение 16 ч. При 0 С прибавляют еще изобутилен (примерно 5 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем при 0 С прибавляют BF3Et2O (2 мл) и изобутилен (5 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл), затем твердый NaHCO3 и воду, смесь перемешивают в течение 30 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют (EtOAc) и объединенную органическую фазу сушат над MgSO4,фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент от 10 до 60% EtOAc/гексаны) и получают соединение 3 с 1. Стадия 2. Используют методику, описанную в примере 3 А, стадия 4. Пример 4 А. Получение соединения 1035, табл. 1. Стадия 1. Смесь соединения 1b2 (пример 1 В) (3,0 г, 9,66 ммоль), левулиновой кислоты (1,4 мл, 13,5 ммоль),концентрированной H2SO4 (0,39 мл) и АсОН (30 мкл) нагревают при 130 С в течение 17 ч. Смесь прибавляют к Н 2 О (50 мл) и значение рН доводят до 4 путем прибавления 1 М NaOH. Водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc и н-бутанола и органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат(MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток растирают со смесью Et2O и EtOAc и получают соединение 4 а 1. Стадия 2. К смеси соединения 4 а 1 (1,5 г, 3,84 ммоль) со смесью толуол/МеОН (2:1, 30 мл) прибавляют триметилсилилдиазометан (2 М, 3,0 мл, 6,0 ммоль). Концентрирование смеси при пониженном давлении дает соединение 4 а 2. Стадия 3. К раствору соединения 4 а 2 (0,080 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0 С прибавляют 3-бром-2 метилпропен (0,3 мл, 3,0 ммоль), затем Li-ГМДС (0,5 мл, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ до завершения реакции. Прибавляют водный NH4Cl и смесь экстрагируют с помощью