Замещенные феноксиаминотиазолоны в качестве модуляторов родственного эстрогеновому рецептору рецептора-α

ЗАМЕЩННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РОДСТВЕННОГО ЭСТРОГЕНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ РЕЦЕПТОРАB1 способам получения этих соединений, их композициям, промежуточным соединениям и производным для лечения состояний, включающих, но не ограниченных ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит,детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания(включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, не чувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые,связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей,хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии,подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз,остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. 016887 Область изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, способам получения соединений, их композициям, промежуточным соединениям и производным для лечения таких состояний, как рак, артрит, воспалительных заболеваний дыхательных путей и метаболических заболеваний. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются модуляторами родственного эстрогену альфа-рецептора (ERR-), которые могут быть использованы для лечения, облегчения, профилактики или ингибирования развития заболеваний, расстройств и состояний, опосредуемых активностью ERR-. Уровень техники Ядерные рецепторы представляют собой члены суперсемейства факторов транскрипции. Члены этого семейства обладают схожими структурными признаками и регулируют разнообразные биологические эффекты (Olefsky, J.M. J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Лиганды активируют или подавляют эти факторы транскрипции, которые контролируют гены, участвующие в метаболизме, дифференцировке и репродукции (Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002, San Diego:Academic Press). В настоящее время в человеческом геноме идентифицировано приблизительно 48 членов этого семейства и родственные лиганды были идентифицированы приблизительно для 28 из них(Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Это семейство белков состоит из модульных структурных доменов, которыми члены этого семейства могут обмениваться без потери функции. Типичный ядерный рецептор содержит гипервариабельный N-конец, консервативную ДНК-связывающую область(DBD), шарнирную область и консервативную лигандсвязывающую область (LBD). Функцией DBD является нацеливание рецептора к определенным последовательностям ДНК (элементы ответа ядерного рецептора гормона (NHR), или NRE), и функцией LBD является распознавание его родственного лиганда. В пределах последовательности ядерного рецептора имеются области, участвующие в активации транскрипции. Область функции активации 1 (AF-1) расположена на N-конце и конститутивно активирует транскрипцию (Rochette-Egly, С. et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, С. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), в то время как область функции активации 2 (AF-2) встроена в LBD и активация ее транскрипции является лигандзависимой (Wurtz, J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Ядерные рецепторы могут существовать в виде мономеров, гомодимеров или гетеродимеров и связываться с прямыми или обратными нуклеотидными повторами (Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual.Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304). Члены этого семейства существуют либо в активированном, либо подавленном основном биологическом состоянии. Основной механизм активации генов включает лигандзависимый обмен сорегуляторными белками. Эти со-регуляторные белки называют co-активаторами или co-репрессорами(McKenna, L.J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). Ядерный рецептор в подавленном состоянии связан с его элементами ответа ДНК и ассоциирован с co-репрессорными белками, которые рекрутируют гистондеацетилазы (HDAC) (Jones, P.L. and Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). В присутствии агониста происходит обмен co-репрессоров с co-активаторами, которые, в свою очередь,рекрутируют факторы транскрипции, которые собираются в АТФ-зависимый хроматинреконструирующий комплекс. Гистоны гиперацетилированы, что приводит к раскручиванию нуклеосомы и облегчению супрессии. Область AF-2 действует как лигандзависимый молекулярный переключатель для обмена со-регуляторными белками. В присутствии агониста область AF-2 претерпевает конформационный переход и представляет поверхность на LBD для взаимодействия с со-активирующими белками. В отсутствие агониста или в присутствии антагониста область AF-2 представляет поверхность,которая промотирует взаимодействия с со-репрессорными белками. Поверхности взаимодействия наLBD как для со-активаторов, так и для со-репрессоров накладываются друг на друга и обеспечивают консервативный молекулярный механизм для активации или супрессии генов, который является общим для членов этого семейства факторов транскрипции (Xu, H.E. et al. Nature. 2002, 415 (6873), 813-817). Естественные лиганды, которые модулируют биологическую активность ядерных рецепторов, были идентифицированы только приблизительно для половины известных ядерных рецепторов. Рецепторы,для которых не было идентифицировано каких-либо естественных лигандов, называют "сиротскими рецепторами". Открытие лигандов или соединений, которые взаимодействуют с сиротским рецептором,ускорит понимание роли ядерных рецепторов в физиологии и механизме заболевания и будет способствовать разработке новых терапевтических подходов. Рецепторы, родственные эстрогену (ERR), составляют подкласс тех рецепторов, для которых не было идентифицировано никаких лигандов.ERR- (также известный как ERR-1), сиротский рецептор, является первым из трех идентифицированных членов подсемейства родственных рецептору эстрогена сиротских ядерных рецепторов (ERR- ). Подсемейство ERR тесно связано с рецепторами эстрогена (ER- и ER-). Первыми были выделены путем скрининга с гибридизацией в условиях низкой строгости ERR- и ERR- (Giguere, V. et al. Nature. 1988, 331, 91-94), после которых был открыт ERR- (Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626).ERR и ER имеют схожие последовательности с самой высокой гомологией, наблюдаемой в их DBD,приблизительно 60%, и все они взаимодействуют с классическим элементом ответа на эстроген ДНК. Недавние результаты в области биохимии позволили предположить, что ERR и ER имеют общиеBiol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Поэтому одной из главных функций ERR является регуляция ответа эстроген-чувствительных генов. Эффект стероидного гормона эстрогена прежде всего опосредуется в молочной железе, кости и эндометрии. Таким образом, идентификация соединений, которые будут взаимодействовать с ERR, должна обеспечить возможность лечения заболеваний, связанных с костями, рака молочной железы и заболеваний репродуктивной сферы. Показано, что ERR- присутствует как в нормальных тканях, так и в раковой ткани молочной железы (Ariazi, E.A. et al. Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). Сообщалось, что главной функцией ERR- в нормальной ткани молочной железы является функция супрессора эстроген-чувствительных генов. Сообщалось, что в клетках рака молочной железы или линиях клеток, которые не являются эстрогенчувствительными (ER- негативными), ERR- находился в активированном состоянии (Ariazi et al.,2002). Следовательно, соединения, которые будут взаимодействовать с ERR-, могут быть использованы в качестве средств для лечения рака молочной железы, который является ER- негативным и нечувствительным к классической антиэстрогенной терапии, или могут быть использованы как дополнительные средства для лечения антиэстроген-чувствительных видов рака молочной железы. Такие средства могут действовать в качестве антагонистов, уменьшая биологическую активность ERR- в этих специфических тканях. У многих женщин после менопаузы наблюдается остеопороз, состояние, которое является результатом сокращения продукции эстрогена. Сокращение уровней эстрогена приводит к увеличению потери костной массы (Turner, R.T. et al. Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Анаболический эффект в отношении развития кости наблюдался при введении эстрогенов пациентам после менопаузы, страдающим остеопорозом (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043-1051), но молекулярный механизм неизвестен, поскольку животные с нокаутом по ER- и ER- имеют незначительные дефекты скелета, в которых обычно опосредуется действие эстрогенов (Korach, K.S. Science. 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. et al.J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). Экспрессия ERR- в кости регулируется эстрогеном (Bonnelye, E. etal. Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR- поддерживается на всех стадиях дифференцировки остеобласта. Суперэкспрессия ERR- в остеобластах свода черепа крыс, общепринятой модели дифференцировки кости, приводит к увеличению формирования костного узелка, в то время как обработка остеобластов свода черепа крыс с использованием ERR- приводит к обратному результату, проявляющемуся в уменьшении формирования костного узелка. ERRтакже регулирует остеопонтин, белок, который, как считается, участвует в формировании матрикса кости. Поэтому соединения, которые модулируют ERR-, увеличивая его активность, могут обладать анаболическим эффектом в отношении регенерации плотности кости и обеспечивать лучший результат,превосходящий существующие подходы, которые предотвращают потерю костной массы, но не обладают никаким анаболическим эффектом. Такие соединения могут усиливать активность рецептора двумя возможными механизмами: i) усиливая ассоциацию рецептора с белками, которые усиливают его активность или улучшают стабильность рецептора и ii) увеличивая внутриклеточные концентрации рецептора и, следовательно, увеличивая его активность. Наоборот, относительно заболеваний костей, которые являются результатом патологического роста костей, соединения, которые будут взаимодействовать сERR- и уменьшать его биологическую активность, могут обеспечить возможность лечения этих заболеваний, замедляя рост кости. Антагонизм ассоциации рецептора с белками-со-активаторами уменьшает активность рецептора.ERR- также присутствует в тканях сердца, жире и мышечной ткани и образует транскрипционно активный комплекс с семейством со-активаторов PGC-1, со-активаторами, участвующими в гомеостазе энергии, биогенетике митохондрии, печеночном глюконеогенезе и в регуляции генов, участвующих в бета-окислении жирных кислот (Kamei, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100(21), 12378-12383).ERR- регулирует экспрессию промотора среднецепочечной ацил-СоА дегидрогеназы (MCAD). Среднецепочечная ацил-СоА дегидрогеназа представляет собой ген, участвующий в начальной реакции бетаокисления жирных кислот. Предполагается, что в жировой ткани ERR- регулирует расходы энергии через регуляцию MCAD (Sladek, R. et al. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. and D.P. Kelly. J.Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). В антисмысловых экспериментах на остеобластах свода черепа крыс, в дополнение к ингибированию формирования костного узелка, происходило увеличение маркеров дифференцировки адипоцитов, включая аР 2 и PPAR- (Bonnelye, E. et al. Endocrinology. 2002, 143, 36583670). Недавно была описана модель нокаута ERR-, которая демонстрирует пониженную жировую массу относительно дикого типа, и данные анализа ДНК-чипа показали изменение уровней экспрессии генов, участвующих в адипогенезе и энергетическом метаболизме (Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22),7947-7956). Совсем недавно было показано, что ERR- регулирует экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, гена, который имеет защитный механизм против артериосклероза (Sumi, D. and L.J. Ignarro.Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). Результаты биохимических исследований подтверждают участие ERR- в метаболическом гомеостазе и дифференцировке клеток в адипоциты. Следовательно,соединения, взаимодействующие с ERR-, могут воздействовать на гомеостаз энергии и могут поэтому обеспечить возможность лечения ожирения и показаний, связанных с метаболическим синдромом,включая артериосклероз и диабет (Grundy, S.M. et al. Circulation. 2004, 109(3), 433-438).Lion Bioscience AG было раскрыто применение некоторых пиразольных производных в качестве антагонистов ERR- для лечения рака, остеопороза, ожирения, липидных нарушений и сердечнососудистых нарушений и для регуляции фертильности (опубликованная европейская заявка на патент 1398029). Сохраняется потребность в новых обратных агонистах ERR-. Также существует потребность в обратных агонистах ERR-, которые могли бы быть использованы для лечения состояний, включая, но не ограничиваясь ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию,повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. Сущность изобретения Во многих своих вариантах осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве, например, обратных агонистов ERR-, способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений, способам получения фармацевтических композиций, содержащих одно или более таких соединений,и способам лечения, профилактики, ингибирования или облегчения одного или более заболеваний, связанных с ERR-, с использованием таких соединений или фармацевтических композиций. Один аспект настоящего изобретения характеризует соединение формулы (I)R2 выбран из замещенного галогеном C1-3 алкила, циано, галогена, -C(O)NH2 и -С(O)О-С 1-4 алкила или альтернативно, R2 связан с R3, образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которомуR5 и R6 независимо выбраны из Н, необязательно замещенного С 1-4 алкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила или альтернативно, R5 и R6 связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, цис-транс-изомер, рацемат, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Другой аспект настоящего изобретения характеризует фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также характеризует способ лечения пациента, страдающего заболеванием,нарушением или состоянием, опосредуемым активностью ERR-, или у которого оно диагностировано,включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Такое заболевание, нарушение или состояние могут включать, но не ограничены-3 016887 ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание(такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких,диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 5000 мг/сутки. Настоящее изобретение также характеризует способ получения фармацевтической композиции,включающий смешивание любого из соединений согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемого носителя. Дополнительные варианты осуществления и преимущества изобретения станут очевидными из подробного обсуждения, схем, примеров и формулы изобретения, приведенных ниже. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к новым модуляторам ERR- и их композициям для лечения, облегчения, профилактики или ингибирования многочисленных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, рак, артрит, воспалительное заболевание дыхательных путей, связанные с костями заболевания,нарушения обмена веществ и связанные с ними симптомы или их осложнения. Один аспект настоящего изобретения характеризует соединение формулы (I)R2 выбран из замещенного галогеном C1-3 алкила, циано, галогена, -C(O)NH2 и -С(О)O-С 1-4 алкила или альтернативно, R2 связан с R3, образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которомуR5 и R6 независимо выбраны из Н, необязательно замещенного С 1-4 алкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила или альтернативно, R5 и R6 связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, цис-транс-изомер, рацемат, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. В частности, настоящее изобретение включает цис-транс-изомер соединения формулы (I), который имеет следующую структуру:Cl. Еще более конкретно R1 обозначает -О-СН 3 или F. В частности, R2 обозначает CF3 или Cl и R3 обозначает Н или, альтернативно, R2 связан с R3, образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R2 и R3 присоединены. Более конкретноR2 обозначает CF3 или Cl и R3 обозначает Н или, альтернативно, R3 связан с R2, образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R3 и R2 присоединены. В одном варианте осуществления R2 связан с R3, образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R2 и R3 присоединены. В другом варианте осуществления R2 обозначает CF3, Cl илиBr. В другом варианте осуществления R2 обозначает CF3 или Cl. Более конкретно R2 обозначает CF3. Более конкретно R3 обозначает Н. В частности, R4 обозначает циано и R2 обозначает CF3 или Cl. Более конкретно R4 обозначает циано. В частности, X обозначает S. В частности, R5 и R6 независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С 1-4 алкила или, альтернативно, R5 и R6 связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил. В частности, R5 обозначает Н и R6 обозначает необязательно замещенный С 1-4 алкил, В одном варианте осуществления R5 обозначает Н и R6 обозначает Н. В другом варианте осуществления R5 и R6 обозначают, каждый, необязательно замещенный С 1-4 алкил. Далее, R5 и R6 связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил. Более конкретно, когда R5 или R6 обозначает необязательно замещенный С 1-4 алкил, замещенный С 1-4 алкил независимо выбран из В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойX обозначает S; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.-5 016887 Соединения 1 и 4. В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойR5 и R6, оба, обозначают Н; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Соединения 23, 41 и 50. В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойR5 и R6 обозначают, каждый, необязательно замещенный C1-4 алкил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Соединения 61 и 62. В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойR5 и R6 обозначают, каждый, необязательно замещенный C1-4 алкил или альтернативно, R5 и R6 связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Соединения 42, 49, 51, 74, 96 и 107. В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойR6 обозначает необязательно замещенный С 1-4 алкил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Соединения 21, 47, 55, 94, 102, 106 и 116. В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойN-содержащий гетероциклил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.-6 016887 Соединение 52. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойN-содержащий гетероциклил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Соединение 58. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которойR4 обозначает замещенный галогеном C1-3 алкил;N-содержащий гетероциклил; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно пример настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой-7 016887 В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из-9 016887 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из Другой аспект настоящего изобретения характеризует фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В частности, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать по меньшей мере одно дополнительное средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, антитело и/или ингибитор для лечения, облегчения или профилактики опосредуемого ERR- заболевания. Более конкретно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает соединение, выбранное из- 12016887 Более конкретно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает, по меньшей мере, соединение, выбранное из Настоящее изобретение также характеризует способ лечения пациента, страдающего заболеванием,нарушением или состоянием, опосредуемым активностью ERR-, или у которого оно диагностировано,включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Настоящее изобретение также характеризует способ профилактики или ингибирования развитияERRопосредуемого состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I).- 13016887 Настоящее изобретение также характеризует способ лечения преддиабетического состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Такое заболевание, нарушение или состояние могут включать, но не ограничены ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит,детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром,множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. Согласно одному из аспектов изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования следующих состояний и заболеваний или для уменьшения симптомов, связанных с ними: связанное с костью заболевание, остеогенез, формирование хряща, потеря хряща, дегенерация хряща, повреждение хряща, анкилозирующий спондилит, хроническое повреждение спины, подагра, остеопороз, остеолитический костный метастаз,множественная миелома, хондросаркома, хондродисплазия, несовершенный остеогенез, остеомаляция,болезнь Педжета, ревматическая полимиалгия, псевдоподагра, артрит, ревматоидный артрит, инфекционный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит, детский артрит, синдром Рейтера и туннельный синдром. Согласно другому аспекту изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования следующих состояний и заболеваний или для уменьшения симптомов, связанных с ними: периодонтальное заболевание, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких. Согласно другому аспекту изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования рака молочной железы или для уменьшения симптомов, связанных с ним. Согласно еще одному аспекту изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования следующих состояний и заболеваний или для уменьшения симптомов, связанных с ними: метаболический синдром, ожирение,нарушения гомеостаза энергии, диабет, липидные нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, артериосклероз, гипергликемия, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. В частности, способ согласно настоящему изобретению включает введение пациенту терапевтически эффективного количества (а) по меньшей мере одного соединения формулы (I) и (b) по меньшей мере одного дополнительного средства, выбранного из второго обратного агониста ERR-, антагонистаERR-, модулятора глюкокиназы, антидиабетического средства, средства против ожирения, средства,понижающего уровень липидов, антитромбического средства, прямого ингибитора тромбина и средства,понижающего кровяное давление, причем указанное введение осуществляют в любом порядке. Более конкретно дополнительное средство по (b) представляет собой второй обратный агонист ERR-, отличный от соединения по (а). Более конкретно дополнительное средство по (b) представляет собой средство против ожирения, выбранное из антагонистов СВ 1, ингибиторов обратного захвата моноамина и ингибиторов липазы. Более конкретно дополнительное средство по (b) выбрано из римонабанта, сибутрамина и орлистата. Настоящее изобретение также характеризует способ лечения или ингибирования развития одного или более ERRопосредуемых состояний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по изобретению. Другой вариант осуществления изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из соединений согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение также характеризует фармацевтические композиции, которые включают, без ограничения, одно или более раскрытых соединений и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.- 14016887 В другом варианте осуществления изобретения способ лечения или облегчения ERR-опосредуемого состояния у пациента, нуждающегося в этом, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг/доза. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза. В другом варианте осуществления изобретения число доз в сутки соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки. В другом варианте осуществления изобретения способ профилактики или ингибирования развитияERRопосредуемого состояния у пациента, нуждающегося в этом, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза. В другом варианте осуществления изобретения число доз в сутки соединения формулы(I) составляет от 1 до 3 доз. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки. В еще одном варианте осуществления изобретения способ лечения преддиабетического состояния у пациента, нуждающегося в этом, включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза. В другом варианте осуществления изобретения число доз в сутки соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки. Изобретение дополнительно описано ниже. А) Термины. Некоторые термины определены ниже и в контексте их использования в рамках этого раскрытия. Если не указано иное, "алкил" в рамках изобретения, используется ли он отдельно или как часть группы заместителей, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с разветвленной или неразветвленной цепью, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода родоначального алкана. Типичные алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил; этилы, такие как этанил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления алкильные группы представляют собой C1-6 алкил, причем C1-3 является особенно предпочтительным. Радикалы "алкокси" представляют собой содержащие кислород эфиры, образованные из описанной ранее алкильной группы с неразветвленной или разветвленной цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил или алкокси независимо замещены одной-пятью,предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил, гетероарил, циклоалкил, CONH2, NR'R", NHCOR', С(О)OR',NHCON(R')(R") и галоген (F, Cl, Br или I), где R' и R" независимо обозначают Н или C1-4 алкил. Термин "циклоалкил", в рамках изобретения, относится к стабильной насыщенной или частично насыщенной моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры таких циклических алкильных колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил замещен одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, амино, карбокси, оксо, гидроксил, галоген, гетероарил- 15016887 Термин "алкенил" относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который имеет по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода родоначального алкена. Радикал может быть в цис- или транс-конформации относительно двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничены ими, винил (этенил); пропенилы,такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил,бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д. В некоторых вариантах осуществления алкенил замещен одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген. Термин "алкинил" относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который имеет по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода родоначального алкина. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничены ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1 ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. В некоторых вариантах осуществления алкинил замещен одной-пятью,предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген. Термин "гетероарил" относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома родоначальной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают моноциклические и бициклические системы, где одно или оба кольца являются гетероароматическими. Гетероароматические кольца могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Примеры включают, но не ограничены ими, радикалы, полученные из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолизина, изоиндола, изохинолина, изотиазола,изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина,пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В некоторых вариантах осуществления "гетероарил" является замещенным. Например, "гетероарил" может быть замещен, например, необязательно замещенным C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, С 2-6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С(О)ОН,-С(O)O-С 1-4 алкилом, -C(O)NR'R"-OR', -SR'-С(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' и -S(O)2-N(R')(R"), где R' и R" независимо выбраны из H, C1-6 алкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила. Термин "арил" в рамках изобретения относится к ароматическим группам, включающим стабильную 6-членную моноциклическую, или 10-членную бициклическую, или 14-членную трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил или нафталинил. В некоторых вариантах осуществления "арил" является замещенным. Например, "арил" может быть замещен, например, необязательно замещеннымC1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, С 2-6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С(О)O-С 1-4 алкилом,-С(O)NR'R"-OR', -SR'-С(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' и -S(O)2-N(R')(R"), где R' и R" независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила. Термин "гетероциклил" или "гетероцикл" относится к 3-8-членной насыщенной или частично насыщенной кольцевой системе с единственным кольцом или конденсированными кольцами, которая состоит из атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероциклильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, который приводит к созданию стабильной структуры. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены ими,2-имидазолин, имидазолидин; морфолин, оксазолин, 2-пирролин, 3-пирролин, пирролидин, пиридон,пиримидон, пиперазин, пиперидин, индолин, тетрагидрофуран, 2-пирролин, 3-пирролин, 2-имидазолин,2-пиразолин и индолинон. В некоторых вариантах осуществления "гетероциклил" или "гетероцикл" независимо замещены. Например, "гетероциклил" или "гетероцикл" могут быть замещены, например, необязательно замещенным C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, С 2-6 алкинилом, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -С(О)ОН, -С(O)O-С 1-4 алкилом, -С(O)NR'R"-OR', -SR'-С(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' и -S(O)2-N(R')(R"),где R' и R" независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила. Термин "оксо", используется ли он отдельно или как часть группы заместителей, относится к O=,связанному с атомом либо углерода, либо серы. Например, фталимид и сахарин представляют собой примеры соединений с оксозаместителями. Термин "цис-транс-изомер" относится к стереоизомерным олефинам или циклоалканам (или гетероаналогам), которые отличаются по положениям атомов (или групп) относительно референсной плоскости: в цис-изомере атомы находятся на одной и той же стороне; в транс-изомере они находятся на противоположных сторонах. Термин "замещенный" относится к радикалу, в котором один или более атомов водорода, каждый,независимо замещены одинаковыми или разными заместителями.- 16016887 В отношении заместителей термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один такой заместитель, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными один от другого. Термин "композиция" охватывает продукт, включающий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Термин "пациент" в рамках изобретения относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Предполагается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном местоположении в молекуле будет независимо от его определений в другом месте этой молекулы. Следует понимать,что заместители и структуры замещения в соединениях по изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области таким образом, чтобы обеспечить соединения, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать по методикам, известным из уровня техники, а также способами, описанными в данном документе. Термин "обратный агонист" в рамках изобретения относится к соединениям или веществам, которые обладают способностью уменьшать конститутивный уровень активации рецептора в отсутствие агониста вместо того, чтобы только блокировать активацию, индуцированную связыванием агониста с рецептором. Метаболические расстройства, заболевания или состояния включают, но не ограничены ими, диабет, ожирение и связанные с ними симптомы или их осложнения. Они включают такие состояния, как(сниженная переносимость глюкозы), IFG (низкий уровень глюкозы натощак), синдром X (или метаболический синдром), гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. Такие состояния, как IGT или IFG, также известны как "преддиабетическое состояние" или "преддиабетический статус". Из уровня техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для раскрытых фармацевтических композиций или раскрытых комбинаций лекарственных средств, составленных в одной и той же композиции или нет. Для терапевтических целей термин"терапевтически эффективное количество" в рамках изобретения означает количество каждого активного соединения или фармацевтического средства, индивидуально или в комбинации, которое вызывает необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиническому специалисту биологическую или лекарственную реакцию в системе ткани, организме животного или человека, которая включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. С целью профилактики (т.е. ингибирования развития нарушения) термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, индивидуально или в комбинации, которое лечит или ингибирует развитие нарушения у пациента, как это требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиническому специалисту. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимом терапевтически или профилактически эффективном количестве; (b) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если его вводят индивидуально, но терапевтическим или профилактическим, когда его вводят в комбинации со вторым или дополнительным лекарственными средствами согласно изобретению, или (с) два (или более) лекарственных средства вводят в количестве,которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если его вводят индивидуально, но терапевтическим или профилактическим, когда их вводят вместе. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Другие соли,известные из уровня техники, могут, однако, быть использованы для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Характерные органические или неорганические кислоты включают, но не ограничены ими, хлористо-водородную, бромисто-водородную,йодисто-водородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую,молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную,метансульфоновую,гидроксиэтансульфоновую,бензолсульфоновую,щавелевую,памовую,2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфамовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоты. Характерные органические или неорганические основания включают, но не ограничены ими, основные или катионные соли, такие как соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.- 17016887 В) Соединения. Характерные соединения согласно настоящему изобретению перечислены в табл. I. Таблица I