Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Лактатная соль 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он.

2. Лактатная соль по п.1, где соль включает монолактатную или бис-(лактатную) соль.

3. Лактатная соль по п.1, где соль включает монолактатную соль.

4. Лактатная соль по п.1, где растворимость соли в воде при 22шC превышает 30 мг/мл.

5. Лактатная соль по п.1, где растворимость соли в воде при 22шС составляет от около 150 до около 250 мг/мл.

6. Лактатная соль по п.1, где соль включает DL-лактатную соль.

7. Лактатная соль по п.1, где соль включает D-лактатную соль.

8. Лактатная соль по п.1, где соль включает L-лактатную соль.

9. Лактатная соль по п.1, где соль включает D-лактатную, L-лактатную соль или их смесь.

10. Лактатная соль по п.1, где соль является кристаллической и включает кристаллы пластинчатой формы.

11. Композиция, включающая таблетку из лактатной соли по п.1.

12. Способ получения лактатной соли по п.1, включающий:

(a) суспендирование 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он в растворителе или в смеси растворителей;

(b) введение в контакт молочной кислоты с 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он с получением смеси;

(c) нагревание смеси;

(d) охлаждение смеси и

(e) выделение соли.

13. Способ по п.12, в котором растворитель представляет собой протонный растворитель.

14. Способ по п.12, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, воды, тетрагидрофурана и их смесей.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая лактатную соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Способ лечения больного, нуждающегося в ингибиторе рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста, включающий введение эффективного количества лактатной соли по п.1 или содержащей лактатную соль фармацевтической композиции по пп.11, 15 нуждающемуся в этом больному.

 

Текст

Смотреть все

012621 В целом настоящее изобретение относится к получению фармацевтически приемлемых солей специфически ингибирующих протеинкиназы хинолиноновых соединений, обладающих улучшенной растворимостью в воде и другими требуемыми физико-химическими свойствами (например, стабильностью,гигроскопичностью, кристалличностью и формуемостью). Хинолиноновые соединения полезны для лечения заболеваний, характеризующихся ангиогенезом, включая рак. Более конкретно, описанное в настоящем описании изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям специфически ингибирующих протеинкиназы хинолиноновых соединений, обладающих улучшенной растворимостью в воде и требуемыми для лекарственного средства свойствами. Настоящее изобретение относится к таким солям,которые представляют собой ингибиторы рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста и могут использоваться в способах лечения больных, для которых показано ингибирование рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста. Изменение формы лекарственного средства от формы его свободного основания или кислоты до формы его соли представляет собой одну из методик, которая может применяться для улучшения его фармакокинетических или физико-химических свойств, таких как всасывание, биологическая доступность, растворимость в воде, стабильность, гигроскопичность, кристалличность и пригодность для обработки (см. Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; P.H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.):Chapter 5 Biological effects of the drug salt form; F. Pfannkuch, H. Rettig, P.H. Stahl. Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology; J. Swarbick, J.C. Boylan; Vol. 13, p. 453-476). Однако в настоящее время не существует надежного способа точно предсказать, какой эффект может оказывать преобразование вещества до его соли на его физикохимические или фармакокинетические свойства. Также не существует надежного способа предсказать,какой солеобразующий агент или противоион сообщает лекарственному соединению или веществу наиболее желательные фармацевтические свойства. В зависимости от требуемой дозы значения растворимости в воде для пероральных дозированных композиций находятся в диапазоне 0,1-1,0 мг/мл. Для парентеральных композиций могут потребоваться более высокие значения растворимости в воде, такие как 10 мг/мл или больше (см. Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; P.H. Stahl, C.G.Wermuth (Eds.): Chapter 7. A Procedure for Salt Selection and Optimization; M.J. Bowker). Как правило, соль может быть получена путем смешивания кислоты и основания в подходящей среде (растворе или смоле). Обычные приемы, применяемые для индукции процесса кристаллизации соли из среды, включают среди прочего охлаждение, упаривание, сдвиг значения pH и добавление антирастворителя. Например, соль основного соединения может быть получена путем взаимодействия этого соединения с неорганической кислотой, органической кислотой, дикарбоновой аминокислотой. Соли,образованные путем добавления неорганических оснований и органических оснований, таких как катион амина, аммониевые и четвертичные аммониевые соединения, к лекарственному веществу, также включены в определение фармацевтически приемлемые соли. Выбранный для получения соли ион может значительно влиять на фармакокинетику лекарственного средства, в особенности на всасывание или на процесс переноса через мембрану. Известно, что солевая форма лекарственного вещества влияет на факторы, которые влияют на биологическую доступность. Соли различаются по своим параметрам растворимости и скорости растворения, которые влияют на скорость всасывания лекарственного средства и его биологическую доступность. Растворимость лекарственного вещества может быть улучшена путем преобразования свободного основания или кислоты в солевую форму. Растворимость лекарственного вещества влияет на фармакокинетические параметры, химическую стабильность и конечный состав готовой дозированной композиции. Растворимость соединения зависит от физических и химических свойств лекарственного вещества и других факторов, таких как температура, давление и свойства растворителя (такие как pH). Физические и химические свойства одной соли могут отличаться от таковых для другой соли. Конкретная солевая форма лекарственного вещества может влиять на его стабильность, которая в значительной мере влияет на выбор дозированной формы, способ производства, упаковку и окончательную терапевтическую пользу готового лекарственного продукта. Факторы, влияющие на стабильность,включают гигроскопичность и кристалличность. Для получения составов с оптимальным хранением,обращением и обрабатываемостью предпочтительными, как правило, являются негигроскопичные соли,а также кристаллические, неаморфные соли. Пригодность для обработки (т.е. морфология кристаллов и формуемость) является другой характеристикой, которую следует принимать во внимание при выборе солевой формы. Как правило, кристаллы пластинчатой формы являются предпочтительными по сравнению с игольчатыми кристаллами из-за лучших характеристик текучести их сыпучего порошка. Формуемостью называют способность порошкообразного материала быть сжатым в таблетку с определенным пределом прочности, и она особенно важна в высокодозированном лекарственном средстве. Способность лекарственного вещества образовывать соль из свободной кислоты или основания является способом изменения химических, физических и/или биологических характеристик лекарственного продукта без модификации его химической формулы. Такие изменения позволяют разрабатывать составы с улучшенной по сравнению с исходным лекарственным веществом растворимостью, стабильностью,-1 012621 пригодностью для обработки и биологической доступностью. Капилляры доходят почти до всех тканей организма человека и снабжают ткани кислородом и питательными веществами, а также удаляют продукты жизнедеятельности. В обычных условиях выстилающие капилляры эндотелиальные клетки не делятся, а поэтому увеличение количества или размеров капилляров у взрослого человека является ненормальным. Однако при определенных нормальных условиях, таких как при повреждении ткани или во время определенных этапов менструального цикла, капилляры начинают быстро пролиферировать. Этот процесс образования новых капилляров из предсуществовавших кровеносных сосудов называют ангиогенезом или реваскуляризацией (см. Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996. Ангиогенез в процессе заживления ран представляет собой пример патофизиологической реваскуляризации в течение взрослой жизни. В процессе заживления ран дополнительные капилляры обеспечивают снабжение кислородом и питательными веществами, способствуют образованию грануляционной ткани и помогают удалению продуктов жизнедеятельности. После окончания процесса заживления капилляры нормально регрессируют (см. Lymboussaki, A. "Vascular EndothelialHelsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999. Ангиогенез также играет важную роль в росте опухолевых клеток. Известно, что как только совокупность опухолевых клеток достигает определенного размера, ориентировочно от 1 до 2 мм в диаметре,раковые клетки должны развивать кровоснабжение для дальнейшего роста опухоли, так как диффузия не в состоянии снабжать опухолевые клетки достаточным количеством кислорода и питательных веществ. Поэтому, предполагается, что ингибирование ангиогенеза прекращает рост раковых клеток. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные полипептиды, регулирующие рост и дифференцировку развивающейся клетки, ремоделирование и регенерацию взрослых тканей (см. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994. Известно, что полипептидные лиганды, так называемые факторы роста или цитокины, активируют RTK. Передача сигнала RTK включает связывание лиганда и конформационный сдвиг наружного домена рецептора, который приводит к его димеризации (см. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute,(1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990. Связывание лиганда с RTK приводит к трансфосфорилированию рецептора в определенных тирозиновых остатках и к последующей активации каталитических доменов фосфорилирования цитоплазматических субстратов (там же).FLT-3 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая принадлежит к семейству рецепторов PDGF и экспрессируется на клетках острого миелобластного лейкоза (AML) у большинства больных,которая может существовать в форме фермента дикого типа или содержать активирующие мутации, приводящие к нерегулируемой активности киназы. Мутация внутреннего тандемного повтора (ITD) экспрессируется приблизительно у 25% больных AML и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом для больных AML (см. Levis, M. et al., Blood 99, 11; 2002).c-Kit представляет собой другую, принадлежащую к семейству рецепторов PDGF рецепторную тирозинкиназу, которая в норме экспрессируется в гематопоэтической клетке-предшественнике, тучных клетках и гаметах. Экспрессия c-Kit тесно связана с целым рядом опухолей, включая тучноклеточный лейкоз, герминомы, мелкоклеточный рак легкого, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта,острый миелобластный лейкоз (AML), нейробластому, меланому, карциному яичника, рак молочной железы (см. Heinrich, M.С. et al., J. Clin. Onc. 20(6): 1692-1703, 2002 (обзорная статья); Smolich, B.D. et al.,Blood, 97(5): 1413-1421).c-ABL представляет собой тирозинкиназу, которая изначально была идентифицирована как продукт онкогена из генома вируса мышиного лейкоза Абельсона. Приблизительно в 90% случаев хронического миелолейкоза (CML), 20-30% случаев острого лимфобластного лейкоза (ALL) и приблизительно в 1% случаев острого миелобластного лейкоза (AML) наблюдается реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22. Транслокация приводит к образованию филадельфийской хромосомы и является причиной экспрессии химерного транскрипта BCR/ABL.FGFR3 представляет собой тирозинкиназу, ассоциированную с различными опухолями. Рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) представляет собой рецепторную тирозинкиназу IV типа. ФункцияFGFR3 разрегулирована вследствие транслокации t(4,14) приблизительно у 15-20% больных множественной миеломой. Эта транслокация обуславливает экспрессию функционально активного FGFR3, что может приводить к возникновению ответа на FGF1, например, в костной микросреде. В некоторых случаях могут быть идентифицированы активирующие мутации, делающие активность FGFR3 независимой от присоединения лиганда. Было обнаружено, что эти активирующие FGFR3 мутации вызывают Rasподобное прогрессирование опухоли, и существуют свидетельство вовлечения сходных путей передачи сигнала (см. Chesi, et al., Blood 2001, 97, 729-736).CSF-1 (колониестимулирующий фактор-1) и его рецептор Macrophage CSFR-1 (Fms) требуются для пролиферации и дифференцировки макрофагов, а также развития плаценты. Он экспрессируется во время беременности и лактации в молочной железе. Была установлена корреляция аномальной экспрессииCSFR1 с поздней стадией рака молочной железы, а также с неблагоприятным прогнозом для больных раком молочной железы.C-Met представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая связывает HGF (фактор роста гепатоцитов). C-Met тесно связана с онкогенезом, прогрессированием опухоли и метастазированием множественных опухолей, включая рак толстой кишки, множественную миелому, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого и почечно-клеточный рак. Для множественных опухолей была показана мутация,амплификация и оверэкспрессия C-Met. Два подсемейства RTK являются характерными для сосудистого эндотелия. Они включают подсемейство сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и подсемейство Tie-рецептора. RTK V класса включают VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (см. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990);Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992. Было показано, что представители подсемейства VEGF способны индуцировать проницаемость сосудов и пролиферацию эндотелиальных клеток, а также играют главную роль в индукции ангиогенеза и васкулогенеза (см. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997. Известно, что VEGF специфически связывается с RTK, включая VEGFR-1 и VEGFR-2 (см. DeVries, С. et al., Science 255, 989-991 (1992);Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993. VEGF стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток и индуцирует ангиогенез как in vitro, так и in vivo (см. Connolly, D. et al., J.al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J,8, 3801-3806 (1989. Поскольку известно, что ангиогенез особо важен для опухолевого роста и может регулироватьсяVEGF и VEGF-RTK, значительные усилия были направлены на разработку лекарственных средств, которые являются антагонистами VEGF-RTK, тем самым ингибируя или замедляя ангиогенез и, следует надеяться, препятствуя или останавливая пролиферацию опухоли.RTK III класса характеризуются наличием внеклеточного участка, состоящего из пяти иммуноглобулиноподобных доменов, и внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Некоторые из RTK III класса,ингибируемые соединениями формулы I, включают, но без ограничения, KIT, FMS, FLT3, PDGFR иRTK IV класса содержат три иммуноглобулиноподобных домена в своих внеклеточных участках. Например, FGFR представляет собой RTK IV класса, ингибируемую соединениями формулы I. Примеры RTK V класса, ингибируемые соединениями формулы I, включают, но без ограничения,VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Сообщалось, что широкий ряд химических соединений и композиций обладают активностью в отношении одной или нескольких из VEGF-RTK. Примеры включают производные хинолина, такие как описано в WO 98/13350, производные аминоникотинамида (см., например, WO 01/55114), антисмысловые соединения (см., например, WO 01/52904), пептидомиметики (см., например, WO 01/52875), производные хиназолина (см., например, патент США 6258951), моноклональные антитела (см., например,EP 1086705 А 1), различные 5,10,15,20-тетраарилпорфирины и 5,10,15-триарилкорролы (см., например,WO 00/27379), производные гетероциклических алкансульфоновых и алканкарбоновых кислот (см., например, DE 19841985), производные оксиндолилхиназолина (см., например, WO 99/10349), производные 1,4-диазаантрацина (см., например, патент США 5763441), производные циннолина (см., например,WO 97/34876) и различные индазольные соединения (см., например, WO 01/02369 и WO 01/53268). В WO 01/29025, WO 01/62251 и WO 01/62252 недавно были раскрыты различные индолилзамещенные соединения, в WO 01/28993 недавно были раскрыты различные бензимидазолильные соединения. По имеющимся данным указанные соединения способны ингибировать, модулировать и/или регулировать передачу сигнала рецепторными и нерецепторными тирозинкиназами. Некоторые из раскрытых соединений содержат хинолоновый фрагмент, связанный с индолильной или бензимидазолильной группой. Синтез производных 4-гидроксихинолона и 4-гидроксихинолина раскрыт в целом ряде документов для ссылок. Например, у Ukrainets et al. раскрыт синтез 3-(бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2 дигидрохинолина (см. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992. У Ukrainets также раскрыт синтез, противосудорожная и антитиреоидная активность других 4-гидроксихинолонов и тио-аналогов, таких как 1H-2-оксо-3-(2 бензимидазолил)-4-гидроксихинолинина (см. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. etal., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604 (1997. Синтез различных хинолиновых производных раскрыт в WO 97/48694. Раскрыта способность связывания указанных соединений с ядерными гормональными рецепторами и полезность для стимуляции пролиферации остеобластов и роста кости. Также раскрыта полезность указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с семействами ядерных гормональных рецепторов. Различные производные хинолина, где бензольное кольцо хинолона замещено серосодержащей-3 012621 группой, раскрыты в WO 92/18483. Раскрыта полезность указанных соединений в фармацевтических составах и лекарственных средствах. Была раскрыта возможность применения производных хинолона и кумарина для различных целей,не имеющих отношения к медицине и фармацевтическим составам. Документы для ссылок, в которых описано получение производных хинолона для применения в фотополимеризуемых композициях или использования их люминесцентных свойств, включают патент США 5801212, выданный Okamoto etal.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 и DE 2363459. В заявке на патент США 09/951265, опубликованной 8 августа 2002 г. в виде US 2002/0107392, и в международной заявке PCT, опубликованной 21 марта 2002 г. в виде WO 02/22598A1, была раскрыта полезность производных хинолинона в качестве ингибиторов VEGF-RTK. Обе указанные выше ссылки включены во всей своей полноте в настоящее описание в качестве ссылки для любых целей. Однако попрежнему существует необходимость в улучшении биологической доступности, стабильности, растворимости и гигроскопичности соединений, которые ингибируют пролиферацию капилляров, ингибируют рост опухолей и/или ингибируют рецепторную тирозинкиназу сосудистого эндотелиального фактора роста, и в содержащих указанные соединения фармацевтических составах, путем преобразования свободных оснований или кислот в соответствующие им солевые формы. В результате ингибирования различных RTK блокируются другие стимулируемые лигандом клеточные функции, включая активацию молекул каскада передачи сигнала, пролиферацию и выживаемость клеток. Помимо своей антиангиогенной активности агенты, действующие в качестве ингибиторов конкретных RTK, полезны для лечения диссеминированного заболевания и лейкоза, а также солидных опухолей. Т.е. соединения, такие, как описано в WO 01/60814, обладающие широким спектром активности в отношении различных RTK и PTK, представляют собой антиангиогенные агенты, а также противоопухолевые агенты. Множественная миелома (MM) представляет собой злокачественное заболевание В клеток, которое характеризуется накоплением клональных плазматических клеток в костном мозге и остеолитическими повреждениями костей. Трансплантация аутологических стволовых клеток (ASCT) и достижения в поддерживающей терапии внесли значительный вклад в лечение заболевания и обеспечение длительного выживания (см. Attal, M. et al., N. Engl. J Med., 1996; 335:91-97; и Barlogie, B. et al., Blood, 1997; 89:789793). Однако у больных неизменно наблюдается рецидив, и MM повсеместно остается неизлечимым заболеванием. Идентификация неслучайных транслокаций хромосом при MM привела к разработке прогностических средств анализа с широкими возможностями и идентификации новых молекулярных мишеней. Примерно у половины больных MM наблюдается оверэкспрессия предполагаемого онкогена,дисрегулированная одной из пяти рецидивирующих транслокаций тяжелой цепи иммуноглобулинаKuehl, W.M. et al., Nat Rev Cancer, 2002; 2:175-187; и Avet-Loiseau, H. et al., Blood, 2002; 99:2185-2191). Указанные транслокации, по-видимому, отражают раннее и, возможно, основополагающее событие в развитии MM. Совсем недавно стало ясно, что указанные конкретные транслокации IgH имеют прогностическое значение. В частности, оказалось, что в случае наблюдаемой приблизительно у 20% больныхMM транслокации t(4;14) прогноз особенно неблагоприятен, а выраженной терапевтической пользы отASCT не наблюдается (см. Fonseca, R. et al., Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J.J. et al., Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al., Blood, 2002; 100:1579-1583; и Chang, H. et al., Br. J. Haematol., 2004; 125:64-68). Совершенно ясно, для таких больных требуются новые подходы к лечению. Транслокация t(4;14) необычна тем, что она, как оказалось, дисрегулирует два потенциальных онкогена, MMSET на der(4) и FGFR3 на der(14) (см. Chesi, M. et al., Nat. Genet., 1997; 16:260-265; и Chesi,M. et al., Blood, 1998; 92:3025-3034). Является ли дисрегуляция одного или обоих из указанных генов ключевой в патогенезе MM неизвестно, однако имеется несколько доказательств, подтверждающих рольFGFR3 в инициации и прогрессировании опухоли. Активация рецепторной тирозинкиназы FGFR3 дикого типа усиливает пролиферацию и выживаемость миеломных клеток и является слабо трансформирующей в экспериментах на моделях мышиных гематопоэтических клеток (см. Plowright, E.E. et al., Blood,2000; 95:992-998; Chesi, M. et al., Blood, 2001; 97:729-736; и Pollett, J.В. et al., Blood, 2002; 100:3819-3821). Последующая индукция активирующих мутаций FGFR3 у некоторых больных MM ассоциирована с развитием поздней стадии миеломы и является сильно трансформирующей в некоторых экспериментальных моделях (см. Chesi, M. et al., Blood, 2001; 97:729-736; and Li, Z. et al., Blood, 2001; 97:2413-2419). Исследования in vitro наводят на мысль о том, что FGFR3 может сообщать химиорезистентность, и это наблюдение подтверждается клиническими данными, в которых продемонстрированы слабые ответы на традиционную химиотерапию и снижение среднего времени выживания больных MM с t(4;14) (см. Fonseca, R.et al., Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J.J. et al., Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al., Blood,2002; 100:1579-1583; и Chang, H. et al., Br. J. Haematol., 2004; 125:64-68). Эти результаты приводят к выводу, что эктопическая экспрессия FGFR3 может играть значительную, хотя и не единственную, роль в онкогенезе миеломы, делая тем самым указанную RTK мишенью для молекулярной терапии. Ингибирование FGFR3 в клетках MM с t(4;14) приводит к индукции цитотоксических ответов, демонстрирующих, что указанные клетки остаются зависимыми от передачи сигнала через FGFR3, несмот-4 012621 ря на комплексность генетических нарушений в данных клетках, полученных у больных в терминальной стадии заболевания (см. Trudel, S. et al., Blood, 2004; 103:3521-3528; Paterson, J.L. et al., Br. J Haematol.,2004; 124:595-603; и Grand, E.K. et al., Leukemia, 2004; 18:962-966). Приведенные наблюдения согласуются с результатами инактивации рецепторной тирозинкиназы в ряде злокачественных опухолей человека,при которой были задокументированы клинически благоприятные исходы, и вселяют надежду на клиническую разработку ингибиторов FGFR3 для лечения больных с неблагоприятным прогнозом (см. Druker,В.J. et al., N. Engl. J Med., 2001; 344:1031-1037; Demetri, G.D. et al., N. Engl. J. Med., 2002; 347:472-480;Slamon, D.J. et al., N. Engl. J. Med. 2001; 344:783-792; и Smith, B.D. et al., Blood, 2004; 103:3669-3676). Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям различных соединений,способам получения этих солей, содержащим эти соли фармацевтическим составам и лекарственным средствам, применению солей для получения лекарственных средств и фармацевтических составов для использования при лечении различных состояний и способам лечения с применением фармацевтически приемлемой соли или фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Поэтому в одном аспекте настоящее изобретение относится к лактатным солям соединения формулы I или таутомера соединения. Лактат может содержаться в различных молярных отношениях, так что в некоторых вариантах осуществления молярное отношение кислоты к свободному основанию включает любое долевое отношение в диапазоне 0,5-4,5. В некоторых таких вариантах осуществления соль включает монолактатные или бис-лактатные соли. Соединения формулы I имеют следующую формулу: где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ОН, -OR15, -NR16R17, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных,вторичных и третичных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных алкенильных групп, замещенных и незамещенных алкинильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп и -С(=O)R18-групп;R5, R6, R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из H, Cl, Br, F, I, -NO2, -ОН, -OR19, -NR20R21, -SH, -SR22, -S(=O)R23, -S(=O)2R24, -CN, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных алкенильных групп, замещенных и незамещенных алкинильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, -C(=O)R25, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R12 выбирают из группы, состоящей из H, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп;R13 выбирают из группы, состоящей из H, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -ОН,алкоксигрупп, арилоксигрупп, -NH2, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ари-5 012621 ламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиногрупп,замещенных и незамещенных ариламиногрупп, замещенных и незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных и незамещенных диариламиногрупп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп,-С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп, -С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)Oарильных групп, -С(=O)NH2, -С(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2,-С(=O)N(алкил)(арил),-С(=O)-гетероциклильных групп,-С(=O)-О-гетероциклильных групп,-С(=O)NH(гетероциклил),-С(=O)-N(гетероциклил)2,-С(=O)-N(алкил)(гетероциклил),-С(=O)N(арил)(гетероциклил), замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R15 и R19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп, -C(=O)NH2, -С(=O)NH(алкил),-С(=O)NH(арил), -C(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2, -С(=O)N(алкил)(арил), замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенного и незамещенного гетероциклиламиноалкила, замещенного и незамещенного дигетероциклиламиноалкила, замещенного и незамещенного (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, замещенного и незамещенного (гетероциклил)(арил)аминоалкила, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R16 и R20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей изH, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп;R17 и R21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей изH, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп,-C(=O)NH2,-С(=O)NH(алкил),-С(=O)NH(арил),-C(=O)N(алкил)2,-С(=O)N(арил)2,-C(=O)N(алкил)(арил), -С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)О-арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=O)гетероциклильных групп, -С(=O)-О-гетероциклильных групп, -С(=O)NH(гетероциклил), -С(=O)N(гетероциклил)2, -C(=O)-N(алкил)(гетероциклил), -С(=O)-N(арил)(гетероциклил), замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R18, R23, R24 и R25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из H, -NH2, -NH(алкил), -NH(арил), -N(алкил)2, -N(арил)2, -N(алкил)(арил), -NH(гетероциклил),-N(гетероциклил)(алкил), -N(гетероциклил)(арил), -N(гетероциклил)2, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных алкоксигрупп, замещенных и незамещенных арилоксигрупп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -NHOH, -N(алкил)ОН, -N(арил)ОН, -N(алкил)О-алкильных групп, -N(арил)О-алкильных групп, -N(алкил)О-арильных групп и -N(арил)О-арильных групп; иR22 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп. В некоторых вариантах осуществления лактатных солей соединений формулы I или их таутомеров по меньшей мере один из R5, R6, R7 или R8 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных-6 012621 и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -OR19, где R19 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных арильных групп,замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных насыщенных гетероциклилалкильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)-арильных групп, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил),-С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2, -С(=O)N(алкил)(арил), замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -NR20R21, где R20 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп; -NR20R21, где R21 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)-арильных групп,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2, -С(=O)N(алкил)(арил),-С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)О-арильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; и -C(=O)R25, где R25 выбирают из группы, состоящей из H, -NH2, -NH(алкил),-NH(арил), N(алкил)2, -N(арил)2, -N(алкил)(арил), -NH(гетероциклил), -N(гетероциклил)(алкил), -N(гетероциклил)(арил), -N(гетероциклил)2, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных арилоксигрупп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп. В одном варианте осуществления лактатная соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде при 22 С приблизительно от 5 приблизительно до 400 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 100 приблизительно до 400 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 200 приблизительно до 400 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно более 30 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 150 приблизительно до 250 мг/мл. В другом варианте осуществления соль соединения формулы I или его таутомера способна растворяться в водной среде при pH приблизительно менее 7, как, например, при pH 1-7, 3-7 или 4-7. В некоторых вариантах осуществления лактатная соль находится в кристаллической форме и в некоторых таких вариантах осуществления содержит кристаллы пластинчатой формы. В некоторых вариантах осуществления лактатная соль соединения формулы I или его таутомера представляет собой DL-лактатную соль. В других вариантах осуществления соль соединения формулы I представляет собой L-лактатную соль. В еще одних вариантах осуществления соль соединения формулыI представляет собой D-лактатную соль. В еще одних вариантах осуществления соль соединения формулы I представляет собой смесь D-лактатной и L-лактатной соли. Соли могут присутствовать более чем в одной форме. В соответствии с настоящим изобретением для получения солей по настоящему изобретению может использоваться рацемат или конкретный энантиомер. В некоторых вариантах осуществления лактатная соль соединения формулы I представляет собой соль 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она или его таутомера. В некоторых таких вариантах осуществления соль представляет собой монолактат или бис(лактат) 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она или его таутомера. В более предпочтительных вариантах осуществления соль представляет собой DL-лактат 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она или его таутомера. В других таких вариантах осуществления соль представляет собой L-лактат 4-амино-5-фтор-3-[6(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она или его таутомера. В еще одних вариантах осуществления соль представляет собой D-лактат 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-она или его таутомера. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I R12 и R13, оба, представляют собой H. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I R1 выбирают из группы, состоящей из F, Cl, замещенных и незамещенных алкоксигрупп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и неза-7 012621 мещенных алкиламиноалкоксигрупп, замещенных и незамещенных ариламиноалкоксигрупп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп, замещенных и незамещенных диариламиноалкоксигрупп и замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкоксигрупп. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I R1 выбирают из группы, состоящей из H и F. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу. В некоторых таких вариантах осуществления по меньшей мере один из R6 или R7 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу. В других таких вариантах осуществления по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом О или N. В некоторых таких вариантах осуществления по меньшей мере один из R6 или R7 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом О или N. В некоторых таких вариантах осуществления замещенную или незамещенную гетероциклильную группу или гетероциклильную группу выбирают из морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина, тиоморфолина, гомопиперазина, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана или тетрагидропирана. В других таких вариантах осуществления по меньшей мере один из R5, R6, R7 или R8, и в некоторых таких вариантах осуществления один из R6 или R7, выбирают из замещенных или незамещенных морфолиновых групп, или замещенных и незамещенных пиперазиновых групп. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I по меньшей мере один из R6 или R7 выбирают из замещенных или незамещенных морфолиновых групп, или замещенных или незамещенных пиперазиновых групп. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R12 и R13, оба, представляют собой H. В некоторых таких вариантах осуществленияR5 представляет собой H и R8 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I R5 и R8, оба, представляют собой H. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы I по меньшей мере один из R6 или R7 выбирают из группы, состоящей из -NR20R21, где R20 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп; и -NR20R21, где R21 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп. В некоторых таких вариантах осуществления R1 выбирают из группы, состоящей из H и F. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R12 иR13, оба, представляют собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой H, иR8 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой H. Настоящее изобретение также относится к лактатным солям соединения формулы II или таутомера соединения. В некоторых таких вариантах осуществления соль включает монолактат или бис-(лактат). Соединения формулы II имеют следующую формулу: где L представляет собой ковалентную связь, -(CH2)m-, -CHR30- или -N(R31)-;R26 выбирают из группы, состоящей из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, -ОН,-8 012621 замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; при условии,что если W представляет собой О, то R26 отсутствует;R27 отсутствует или выбран из группы, состоящей из -NO2, -ОН, F, Cl, Br, I, -NH2, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп и замещенных или незамещенных алкоксигрупп;R28 выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -NH2 и замещенных или незамещенных алкильных групп;R29, R30 и R31 независимо выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, замещенных и незамещенных алкильных групп, -ОН, алкоксигрупп, замещенных и незамещенных арилоксигрупп, -NH2, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероарильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных и незамещенных диариламиногрупп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп, -С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)O-арильных групп, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2,-С(=O)N(арил)2, -С(=O)N(алкил)(арил), -С(=O)-гетероциклильных групп, -С(=O)-О-гетероциклильных групп, -С(=O)NH(гетероциклил), -С(=O)-N(гетероциклил)2, -С(=O)-N(алкил)(гетероциклил), -С(=O)N(арил)(гетероциклил), замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетерциклилоксиалкильных групп;m равно 1, 2, 3 или 4. В одном варианте осуществления лактатная соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде при 22 С приблизительно от 5 приблизительно до 400 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 100 приблизительно до 400 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 200 приблизительно до 400 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно более 30 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 150 приблизительно до 250 мг/мл. В другом варианте осуществления соль соединения формулы II или его таутомера способна растворяться в водной среде при pH приблизительно менее 7, как, например, приpH 1-7, 3-7 или 4-7. В некоторых вариантах осуществления лактатная соль соединения формулы II или его таутомера представляет собой DL-лактатную соль. В других вариантах осуществления лактатная соль соединения формулы II представляет собой L-лактатную соль. В еще одних вариантах осуществления лактатная соль соединения формулы II представляет собой D-лактатную соль. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы II R28 представляет собой F и R29 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления лактатной соли соединения формулы II n равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения лактатной соли соединения или таутомера соединения формулы I или соединения формулы II. Такие способы обычно включают:(a) суспендирование свободного основания соединения формулы I или II либо его таутомеров в растворителе или в смеси растворителей;(e) выделение соли. В некоторых способах получения лактатной соли соединения формулы I или II либо его таутомеров смесь охлаждают, и соль выпадает в осадок из раствора. В некоторых способах получения лактатной соли соединения формулы I или II либо его таутомеров перед охлаждением смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником.-9 012621 В некоторых способах получения лактатной соли соединения формулы I или II растворитель представляет собой протонный растворитель. В некоторых вариантах осуществления способа получения лактатной соли соединения формулы I или II растворитель выбирают из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, 2-бутанола,ацетона, бутанона, диоксанов, воды, тетрагидрофурана или их сочетаний. В предпочтительном варианте осуществления способа получения лактатной соли соединения или таутомера соединения формулы I или соединения формулы II стадия выделения включает фильтрование смеси. Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции, включающей таблетку из лактатной соли соединения формулы I или его таутомера или из соединения формулы II или его таутомера. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим составам и лекарственным средствам. Указанные составы и лекарственные средства содержат лактатную соль соединения формулыI или II в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение также относится к способам лечения больного, нуждающегося в ингибиторе рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста. Такие способы включают введение эффективного количества лактатной соли или содержащего лактатную соль фармацевтической композиции или лекарственного средства нуждающемуся в этом больному. Дополнительные цели, характерные черты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными при последующем подробном описании. На фиг. 1 представлен график, демонстрирующий ингибирование 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном пролиферации клеток в линиях клеток множественной миеломы, включая KMS11, ОРМ-2 и Н 929. На фиг. 2 представлены результаты вестерн-блоттинга, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования FGFR3 на клетках KMS11 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол 2-ил]хинолин-2(1H)-оном в концентрации 0,5 мкМ. На фиг. 3 А, 3 В и 3 С представлены результаты вестерн-блоттинга, демонстрирующие, что 4-амино 5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он ингибирует фосфорилирование ERK в концентрации 0,5 мкМ на клетках KMS11 (фиг. 3 А), в концентрации 0,1 мкМ на клетках ОРМ-2 (фиг. 3 В) и не оказывает эффекта на фосфорилирование ERK в концентрации до 5 мкМ на клетках Н 929 (фиг. 3 С). На фиг. 4 представлен график, демонстрирующий измеренный по окрашиванию AnnexinVPE апоптоз клеток KMS11 при инкубации указанных клеток с различными концентрациями 4-амино-5-фтор-3-[6(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она. На фиг. 5 представлен график, демонстрирующий, что различные концентрации 4-амино-5-фтор-3[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она оказывают незначительный эффект на клеточный цикл клеток KMS11 при инкубации с клетками в течение 72 ч, но индуцируют апоптоз. На фиг. 6 представлен график, демонстрирующий измеренный по окрашиванию AnnexinVPE апоптоз клеток ОРМ-2 при инкубации указанных клеток с различными концентрациями 4-амино-5-фтор-3-[6(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она. На фиг. 7 представлен график, демонстрирующий, что различные концентрации 4-амино-5-фтор-3[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она оказывают незначительный эффект на клеточный цикл клеток ОРМ-2 при инкубации с клетками в течение 72 ч, но индуцируют апоптоз. На фиг. 8 представлен график, демонстрирующий, что различные концентрации 4-амино-5-фтор-3[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она оказывают незначительный эффект на клеточный цикл клеток Н 929 при инкубации с клетками. На фиг. 9 представлен график, демонстрирующий, что опосредованная M-CSF пролиферация мышиной линии миелобластных клеток M-NFS-60 ингибируется при инкубации клеток с 4-амино-5-фтор-3[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном (ЕС 50=220 нМ). На фиг. 10 представлен график, демонстрирующий, что 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он ингибирует жизнеспособность экспрессирующих FGFR3 клеток В 9, но не стимулированных интерлейкином-6 (IL-6) родительских клеток. Результаты четырех независимых экспериментов представлены в виде (среднее значениесреднеквадратическое отклонение). На фиг. 11 представлен график, демонстрирующий апоптоз в различных линиях миеломных клеток человека, который оценивали при помощи проточного цитометрического анализа связывания аннексинаV и освобождения йодида пропидия. Клетки KMS11, KMS18, OPM2, Н 929 и 8226 инкубировали с растворителем (незакрашенный столбец); со 100 нМ 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она (закрашенный столбец); и с 500 нМ 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она (заштрихованный столбец). Результаты четырех независимых экспериментов представлены в виде (среднее значениесреднеквадратическое от- 10012621 клонение). На фиг. 12 А-12D представлены графики, демонстрирующие ингибирование 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном опосредованного FGF фосфорилирования ERK1/2 и индукцию цитотоксичности в экспрессирующих FGFR3 первичных клетках множественной миеломы. На фиг. 12 А представлен график с результатами проточного цитометрического анализа клеток, окрашенных антителами к FGFR3 (не закрашено) или кроличьей предиммунизационной сывороткой (закрашено), и затем окрашенных меченными FITC козьими антикроличьими антителами. Миеломные клетки идентифицировали по мечению CD138. На фиг. 12 В представлен график с результатами проточного цитометрического анализа первичных миеломных клеток, которые инкубировали в отсутствие (закрашено) или в присутствии FGF , или предварительно инкубировали с 500 нМ 4-амино-5 фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-она в течение 2 ч, и затем стимулировали FGF. Фосфорилирование ERK1/2 оценивали методом проточной цитометрии. На фиг. 12 С и 12D представлены графики с результатами проточного цитометрического анализа первичных миеломных клеток, которые выращивали в питательной среде в присутствии ДМСО (фиг. 12C) или 500 нМ 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она(фиг. 12D). Клетки собирали через 7 суток, окрашивали аннексином V-FITC и анализировали методом проточной цитометрии. Миеломные клетки идентифицировали по мечению CD38/CD45-. Общее количество CD38/CD45-/аннексин V+ клеток в процентах представлено в правой верхней четверти поля. На фиг. 13 А и 13 В представлены графики, демонстрирующие ингибирование 4-амино-5-фтор-3-[6(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном жизнеспособности клеток KMS11 в присутствии интерлейкина-6 (IL-6), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и стромальных клеток костного мозга (BMSC). На фиг. 13 А представлен график, на котором клетки KMS11 выращивали с ДМСО (незакрашенный столбец); со 100 нМ 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она (закрашенный столбец); и с 500 нМ 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она (заштрихованный столбец) в присутствии или в отсутствие 50 нг/мл IL-6 или 50 нг/мл IGF-1. Жизнеспособность клеток оценивали по МТТтесту через 48 ч. На фиг. 13 В представлен график, на котором BMSC отдельно или вместе с клеткамиKMS11 выращивали с ДМСО (незакрашенный столбец); со 100 нМ 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-она (закрашенный столбец); и с 500 нМ 4 амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она (заштрихованный столбец). Жизнеспособность оценивали через 96 ч по МТТ-тесту. Результаты четырех повторов эксперимента в культуре представлены в виде (среднее значениесреднеквадратическое отклонение). На фиг. 14 представлен график, демонстрирующий ингибирование 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном пролиферации клеток M-NFS-60(мышиная линия миелобластных клеток с обусловленным M-CSF ростом) с ЕС 50=220 нМ. Клетки MNSF-60 инкубировали с сериями разведений 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Hбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она в присутствии M-CSF и без GM-CSF. Число жизнеспособных клеток оценивали через 72 ч методом Cell Titer-Glo. На фиг. 15 представлен график, демонстрирующий ингибирование 4-амино-5-фтор-3-[6-(4 метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном фосфорилирования FGFR3 и его противоопухолевую активность in vivo. Когда размер опухоли достигал 200 мм 3, мышей случайным образом делили на группы (по 8-10 в группе) и обрабатывали только растворителем или различными дозами 4 амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она путем перорального принудительного питания в течение 21 суток. На графике представлена зависимость объема опухоли от продолжительности обработки в виде (среднее значениесреднеквадратическое отклонение). Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим солям хинолиноновых соединений формул I и II, действующим в качестве антагонистов рецепторных тирозинкиназ и, более конкретно, в качестве ингибиторов функции FGFR1 и FGFR3, PDGFR и PDGFR, макрофагального CSFR-1, FLT-3,с-KIT и/или VEGF-RTK. Такие киназы могут также включать IGFR1, EphA2, FGFR2 и FGFR4. Представленные в настоящем описании соли могут быть включены в фармацевтические составы, применимые для лечения больных, нуждающихся в ингибиторе VEGF-RTK, особенно в конкретных вариантах осуществления, к композициям и способам уменьшения пролиферации капилляров и для лечения рака. Фармацевтически приемлемые соли включают соль с неорганической кислотой, органической кислотой, диаминокислотой или дикарбоновой аминокислотой. В качестве солей неорганических кислот настоящее изобретение включает, например, соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. В качестве солей органических кислот настоящее изобретение включает, например, соли молочной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты,бензолсульфоновой кислоты и паратолуолсульфоновой кислоты. Дикарбоновые аминокислоты включают, например, глицин, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.- 11012621 Некоторые кислоты из представленного выше списка являются предпочтительными ввиду свойств,которые они сообщают соединениям формулы I. Поэтому, в некоторых вариантах осуществления солями являются тартратной, малатной, лактатной, бис-гидрохлоридной, цитратной, ацетатной, бис-метилатной,бис-ацетатной и мезилатной солями. Некоторые из придаваемых этими солями улучшенных свойств включают растворимость, гигроскопичность, кристалличность, формуемость и закономерности структуры. На всем протяжении настоящего описания используются следующие сокращения и определения. Сокращение bFGF означает основной фактор роста фибробластов. Сокращение bFGFR, также называемое FGFR1, означает рецепторную тирозинкиназу, взаимодействующую с фактором роста фибробластов FGF. Сокращение С-МЕТ, также называемое HGF-рецептором, означает клеточный продукт генаmet или рецептор фактора роста гепатоцитов; рецепторную тирозинкиназу, которая взаимодействует с фактором роста гепатоцитов (HGF), также называют Scatter factor. Сокращение CSF-1 означает колониестимулирующий фактор-1 и его рецептор. МакрофагальныйCSFR-1 (Fms) представляет собой рецептор для CSF-1. Сокращение EGFR1 означает рецептор-1 эпидермального фактора роста, связывающий эпидермальный фактор роста EGF. Сокращение EphA2 означает эфриновый рецептор А 2, также называемый рецепторной протеинтирозинкиназой эпителиальных клеток или ECK. Сокращение ERK означает внеклеточную сигнал-регулируемую киназу. Сокращение FACS означает клеточный сортинг по активации флуоресценции. Сокращение FBS означает фетальную бычью сыворотку. Сокращение Flk-1 означает тирозинкиназу-1 фетальной печени, также известную как домен киназной вставки, содержащей рецептор, или KDR (человек), также известную как рецептор-2 сосудистого эндотелиального фактора роста или VEGFR2 (KDR (человек), Flk-1 (мышь. Сокращение FLT-1 означает fms-подобную тирозинкиназу-1, также известную как рецептор-1 сосудистого эндотелиального фактора роста или VEGFR1. Сокращение FLT-3 означает fms-подобную тирозинкиназу-3, также известную как Iтирозинкиназа стволовых клеток (STKI). Сокращение FLT-4 означает fms-подобную тирозинкиназу-4, также известную как VEGFR3. Сокращения FGFR2 и FGFR4 обозначают рецептор-2 фактора роста фибробластов и рецептор 4 фактора роста фибробластов, соответственно. FGFR2 и FGFR4 представляют собой рецепторные тирозинкиназы IV класса. Сокращение FGFR3 означает тирозинкиназный рецептор-3 фактора роста фибробластов, который экспрессируется в 15-20% множественных миелом. Сокращение G1 означает фазу обычного цикла эукариотических клеток. В обычном клеточном цикле фаза G1 представляет собой промежуток перед фазой S и после фазы M, и G2 представляет собой промежуток после фазы S и перед фазой M. Сокращение GM-CSF означает гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Сокращение IGFR1 означает рецептор-1 инсулиноподобного фактора роста. IFGR1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу II класса. Сокращение HER2 означает рецептор-2 человеческого эпидермального фактора роста. Сокращение IL6 означает интерлейкин 6. Сокращение KDR означает домен киназной вставки, содержащей рецептор, также известный как рецептор-2 сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR2. Сокращение MAPK означает митоген-активируемую протеинкиназу. Сокращение M-CSF означает макрофагальный колониестимулирующий фактор. Сокращение PDGF означает тромбоцитарный фактор роста. PDGF взаимодействует с тирозинкиназами PDGFR и PDGFR. Сокращение RTK означает рецепторную тирозинкиназу. Сокращение Tie-2 означает тирозинкиназу с доменами гомологии к Ig и EGF. Сокращение VEGF означает сосудистый эндотелиальный фактор роста. Сокращение VEGF-RTK означает рецепторную тирозинкиназу сосудистого эндотелиального фактора роста. Как правило, подразумевается, что ссылка на конкретный элемент, такой как водород или H, включает все изотопы элемента. Например, если определено, что R включает водород или H, то он также включает дейтерий и тритий. Выражение незамещенный алкил относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, выражение включает неразветвленные алкильные группы, такие как метил, этил,пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Выражение также включает разветвленные изомеры неразветвленных алкильных групп, включая, но без ограничения, сле- 12012621 дующие группы, представленные в качестве примера: -СН(СН 3)2, -CH(CH3)(CH2CH3),-CH(CH2CH3)2, -С(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -СН 2 СН(СН 2 СН 3)2,-CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3),-CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH2CH2C(CH3)3,-CH2CH2C(CH2CH3)3,-CH(CH3)CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) и др. Выражение также включает циклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, и указанные кольца, замещенные определенными выше неразветвленными или разветвленными алкильными группами. Выражение также включает полициклические алкильные группы,такие как, но без ограничения, адамантил, норборнил и бицикло[2.2.2]октил, и указанные кольца, замещенные определенными выше неразветвленными или разветвленными алкильными группами. Таким образом, выражение незамещенные алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Незамещенные алкильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении. Предпочтительные незамещенные алкильные группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, содержащие 120 атомов углерода. Более предпочтительными являются незамещенные алкильные группы, содержащие 1-10 атомов углерода, и еще более предпочтительными являются группы, содержащие 1-5 или 1-6 атомов углерода. Наиболее предпочтительные незамещенные алкильные группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-3 атома углерода, и включают метил, этил, пропил и-CH(CH3)2. Выражение замещенный алкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе,где одна или несколько связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с неводородными или неуглеродными атомами, такими как, но без ограничения, атом галогена в галогенидах, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкилсульфидные и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины,диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другими гетероатомами в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, где одна или несколько связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с гетероатомом, таким как кислород в карбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группе; азот в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают среди прочих алкильные группы, где одна или несколько связей с атомом углерода или водорода заменена (заменены) одной или несколькими связями с атомами фтора. Одним примером замещенной алкильной группы является трифторметильная группа и другие алкильные группы, содержащие трифторметильную группу. Другие алкильные группы включают группы, где одна или несколько связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода таким образом, что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную, алкоксильную группу, арилоксигруппу или гетероциклилоксигруппу. Другие алкильные группы включают алкильные группы, содержащие амин, алкиламин, диалкиламин, ариламин, (алкил)(арил)амин, диариламин, гетероциклиламин, (алкил)(гетероциклил)амин, (арил)(гетероциклил)амин или дигетероциклиламин. Выражение незамещенный арил относится к арильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, указанное выражение включает, но без ограничения, такие представленные в качестве примера группы, как фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Хотя выражение незамещенный арил включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин, оно не включает арильные группы, содержащие другие группы, такие как алкильные группы или галогеногруппы, связанные с одним из кольцевых атомов, так как в настоящем описании арильные группы, такие как толил, определены ниже замещенными арильными группами. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 атома углерода. Предпочтительной незамещенной арильной группой является фенил. Однако незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении. Выражение замещенная арильная группа имеет то же самое значение в отношении незамещенных арильных групп, что и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Однако выражение замещенная арильная группа также включает арильные группы, где один или несколько из ароматических атомов углерода связан с одним из описанных выше неуглеродных или неводородных атомов, а также включает арильные группы, где один или несколько ароматических атомов углерода арильной группы связан с определенной выше замещенной и/или незамещенной алкильной,алкенильной или алкинильной группой. Это включает группу связей, в которой два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы с получением конденсированной кольцевой системы (например, дигидронафтила или тетрагидронафтила). Таким образом, выражение замещенный арил включает, но не ограничиваясь ими, толил и гидроксифенил.- 13012621 Выражение незамещенный алкенил относится к неразветвленным и разветвленным и циклическим группам, таким как определенные выше в отношении незамещенных алкильных групп, за исключением существования по меньшей мере одной двойной связи между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, винил, -CH=C(H)(СН 3), -CH=C(CH3)2, -С(CH3)=С(H)2,-C(CH3)=C(H)(CH3), -С(CH2CH3)=СН 2, циклогексенил, циклогептенил, циклогесадиенил, бутадиенил,пентадиенил и гексадиенил. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-8 атомов углерода. Выражение замещенный алкенил имеет то же самое значение в отношении незамещенных алкенильных групп, что и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Выражение замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, где неуглеродный атом или неводородный атом связан с атомом углерода, связанным двойной связью с другим атомом углерода, а также группы, где один из неуглеродных или неводородных атомов связан с атомом углерода, не вовлеченным в образование двойной связи с другим атомом углерода. Выражение незамещенный алкинил относится к неразветвленным и разветвленным группам, таким как определено выше в отношении незамещенных алкильных групп, за исключением существования по меньшей мере одной тройной связи между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -CC(H), -CC(CH3), -CC(CH2CH3), -C(H2)CC(H), -C(H)2CC(CH3) и-C(H)2CC(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления алкинильные группы содержат 2-8 атомов углерода. Выражение замещенный алкинил имеет то же самое значение в отношении незамещенных алкинильных групп, что и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Выражение замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, где неуглеродный атом или неводородный атом связан с атомом углерода, связанным тройной связью с другим атомом углерода, а также группы, где один из неуглеродных или неводородных атомов связан с атомом углерода, не вовлеченным в образование тройной связи с другим атомом углерода. Выражение незамещенный аралкил относится к определенным выше незамещенным алкильным группам, где связь атома водорода или углерода в незамещенной алкильной группе заменена связью с определенной выше арильной группой. Например, метил (-CH3) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода в метильной группе заменен связью с фенильной группой, как если бы атом углерода метильной группы был связан с атомом углерода бензольной группы, то соединение представляет собой незамещенную аралкильную группу (т.е. бензильную группу). Таким образом, выражение включает, но не ограничиваясь ими, такие группы, как бензил, дифенилметил и 1-фенилэтил(-CH(C6H5)(CH3. Выражение замещенный аралкил имеет то же самое значение в отношении незамещенных аралкильных групп, что и замещенные арильные группы в отношении незамещенных арильных групп. Однако выражение замещенная аралкильная группа также включает группы, где связь атома водорода или углерода в алкильной части группы заменена связью с неуглеродным или неводородным атомом. Примеры замещенных аралкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, -СН 2 С(=O)(С 6 Н 5) и -СН 2(2-метилфенил). Выражение незамещенный гетероциклил относится к ароматическим и неароматическим кольцевым соединениям, включая моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения,такие как, но без ограничения, хинуклидил, содержащие 3 или более кольцевых атомов, из которых один или более представляет собой гетероатом, такой как, но без ограничения, N, О и S. Хотя выражение незамещенный гетероциклил включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, оно не включает гетероциклические группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные группы или галогеногруппы, соединенные с одним из кольцевых атомов, так как соединения,такие как 2-метилбензимидазолил, являются замещенными гетероциклическими группами. Примеры гетероциклических групп включают, но без ограничения, ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но без ограничения, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил,1H-1,2,3-триазолил, 2 Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1 Н-тетразолил, 2 Н-тетразолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но без ограничения, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но без ограничения, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но без ограничения, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но без ограничения, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил,бензоксазинил (например, 2 Н-1,4-бензоксазинил и т.д.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие- 14012621 1-3 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но без ограничения, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но без ограничения, тиазолодинил; ненасыщенные и насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как, но без ограничения, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но без ограничения, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2 Н 1,4-бензотиазинил и т.д.), дигидробензотиазинил (например, 2 Н-3,4-дигидробензотиазинил и т.д.), ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но без ограничения, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 атома кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил и т.д.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома серы, такие как, но без ограничения, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-2 атома серы, такие как 1,4-оксатиан; насыщенные конденсированные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильные группы также включают описанные выше группы, где один или несколько атомов S в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 кольцевых атомов. Более предпочтительные гетероциклильные группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, где атом S тиоморфолина связан с одним или несколькими атомами О, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран. Выражение замещенные гетероциклил относится к определенной выше незамещенной гетероциклильной группе, где один из кольцевых атомов соединен с неводородным атомом, таким как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры включают,но не ограничиваясь ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, 1 метилпиперазинил и 2-хлорпиридил. Выражение незамещенный гетероциклоалкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь атома водорода или углерода в незамещенной алкильной группы заменена связью с определенной выше гетероциклильной группой. Например, метил (-CH3) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода в метильной группе заменен связью с гетероциклильной группой, как если бы атом углерода метильной группы был связан с атомом углерода во 2-м положении пиридина (один из атомов углерода, связанных с атомом N пиридина) или с атомами углерода в 3 м или 4-м положении пиридина, то соединение представляет собой незамещенную гетероциклилалкильную группу. Выражение замещенный гетероциклоалкил имеет то же самое значение в отношении незамещенных гетероциклилалкильных групп, что и замещенные аралкильные группы в отношении незамещенных аралкильных групп. Однако выражение замещенная гетероциклилалкильная группа также включает группы, где неводородный атом связан с гетероатомом в гетероциклильной группе гетероциклилалкильной группы, таким как, но без ограничения, атом азота в пиперидиновом кольце пиперидинилалкильной группы. Выражение незамещенный алкиламиноалкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом водорода или углерода заменена связью с атомом азота, который связан с атомом водорода и определенной выше незамещенной алкильной группой. Например, метил (-CH3) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода в метильной группе заменен связью с атомом азота, который связан с атомом водорода и этильной группой, то полученным соединением является -CH2-N(H)(CH2CH3), которое представляет собой незамещенную алкиламиноалкильную группу. Выражение замещенный алкиламиноалкил относится к определенной выше незамещенной алкиламиноалкильной группе, за исключением тех, где одна или несколько связей с атомом углерода или водорода в одной или обеих алкильных группах заменены связью с неуглеродным или неводородным атомом, описанным выше в отношении замещенных алкильных групп, за исключением того, что связь с атомом азота во всех алкиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все аминоалкильные группы как замещенные. Однако замещенные алкиламиноалкильные группы не включают группы, где атом водорода, связанный с атомом азота группы, заменен неуглеродным и неводородным атомом. Выражение незамещенный диалкиламиноалкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом углерода или водорода заменена связью с атомом азота, который связан с двумя другими одинаковыми или различными определенными выше незамещенными алкильными группами. Выражение замещенный диалкиламиноалкил относится к определенной выше незамещенной ди- 15012621 алкиламиноалкильной группе, где одна или несколько связей с атомом углерода или водорода в одной или обеих алкильных группах заменена связью с неуглеродным и неводородным атомом, описанным выше в отношении замещенных алкильных групп. Связь с атомом азота во всех алкиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все алкиламиноалкильные группы как замещенные. Выражение незамещенный гетероциклилоксиалкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом углерода или с атомом водорода заменена связью с атомом кислорода, который связан с определенной выше незамещенной гетероциклильной группой. Выражение замещенный гетероциклилоксиалкил относится к определенной выше незамещенной гетероциклилоксиалкильной группе, где связь с атомом углерода или водорода в алкильной группе гетероциклилоксиалкильной группы связана с неуглеродным и неводородным атомом, описанным выше в отношении замещенных алкильных групп, или где гетероциклильная группа гетероциклилоксиалкильной группы представляет собой определенную выше замещенную гетероциклильную группу. Выражение незамещенный ариламиноалкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом углерода или с атомом водорода заменена связью с атомом азота,который связан по меньшей мере с одной определенной выше незамещенной арильной группой. Выражение замещенный ариламиноалкил относится к определенной выше незамещенной ариламиноалкильной группе, за исключением тех, где либо алкильная группа ариламиноалкильной группы заменена определенной выше алкильной группой, либо арильная группа аминоалкильной группы представляет собой замещенную арильную группу, за исключением того, что связь с атомом азота во всех ариламиноалкильных группах сама по себе не определяет все ариламиноалкильные группы как замещенные. Однако замещенные ариламиноалкильные группы не включают группы, где атом водорода, связанный с атомом азота группы, заменен неуглеродным и неводородным атомом. Выражение незамещенный гетероциклиламиноалкил относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом углерода или с атомом водорода заменена связью с атомом азота, который связан по меньшей мере с одной определенной выше незамещенной гетероциклильной группой. Выражение замещенный гетероциклиламиноалкил относится к определенным выше незамещенным гетероциклиламиноалкильным группам, где гетероциклильная группа представляет собой определенную выше замещенную гетероциклильную группу и/или алкильная группа представляет собой определенную выше замещенную алкильную группу. Связь с атомом азота во всех гетероциклиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все гетероциклиламиноалкильные группы как замещенные. Однако замещенные гетероциклиламиноалкильные группы не включают группы, где атом водорода, связанный с атомом азота группы, заменен неуглеродным и неводородным атомом. Выражение незамещенная алкиламиноалкоксигруппа относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом углерода или водорода заменена связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и где другая связь с атомом углерода или водорода незамещенной алкильной группы связана с атомом азота, который связан с атомом водорода и определенной выше незамещенной алкильной группой. Выражение замещенная алкиламиноалкоксигруппа относится к определенным выше незамещенным алкиламиноалкоксигруппам, где связь с атомом углерода или водорода алкильной группы, связанной с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, заменена одной или несколькими связями с неуглеродными и неводородными атомами, определенными выше в отношении замещенных алкильных групп, и/или если связанный с аминогруппой атом водорода связан с неуглеродным и неводородным атомом и/или если связанная с атомом азота амина алкильная группа связана с неуглеродным и неводородным атомом, определенным выше в отношении замещенных алкильных групп. Наличие аминогруппы и алкоксигруппы во всех алкиламиноалкоксигруппах само по себе не определяет все такие группы как замещенные алкиламиноалкоксигруппы. Выражение незамещенная диалкиламиноалкоксигруппа относится к определенной выше незамещенной алкильной группе, где связь с атомом углерода или водорода заменена связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и где другая связь с атомом углерода или водорода незамещенной алкильной группы связана с атомом азота, который связан с двумя другими одинаковыми или различными определенными выше незамещенными алкильными группами. Выражение замещенная диалкиламиноалкоксигруппа относится к определенной выше незамещенной диалкиламиноалкоксигруппе, где связь с атомом углерода или водорода алкильной группы, связанной с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, заменена одной или несколькими связями с неуглеродными и неводородными атомами, определенными выше в отношении замещенных алкильных групп, и/или если одна или несколько связанных с атомом азота амина алкильных групп связаны с неуглеродным и неводородным атомом, определенным выше в отношении замещенных алкильных групп. Наличие аминогруппы и алкоксигруппы во всех диалкиламиноалкоксигруппах само по себе не определяет все такие группы как замещенные диалкиламиноалкоксигруппы. Выражение незамещенная гетероциклилоксигруппа относится к гидроксильной группе (-OH), где связь с атомом водорода заменена связью с кольцевым атомом определенной выше по-другому незаме- 16012621 щенной гетероциклильной группы. Выражение замещенная гетероциклилоксигруппа относится к гидроксильной группе (-OH), где связь с атомом водорода заменена связью с кольцевым атомом определенной выше по-другому замещенной гетероциклильной группы. Используемый в отношении к гидроксигруппам, аминогруппам и сульфгидрильным группам термин защитная относится к формам указанных функциональных групп, которые защищены от протекания нежелательной реакции известной специалисту в данной области защитной группой, такой как представлено в работе Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John WileySons,New York, NY, (3rd Edition, 1999) и которые могут вводиться и сниматься в соответствии с представленными в указанной работе методиками. Примеры защитных гидроксильных групп включают, но без ограничения, силиловые эфиры, такие как полученные путем реакции гидроксильной группы с реагентом,таким как, но без ограничения, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые эфиры, такие как, но без ограничения, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропропаниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но без ограничения, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры защитных аминогрупп включают, но без ограничения, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и другие. Примеры защитных сульфгидрильных групп включают, но без ограничения,тиоэфиры, такие как S-бензиловый тиоэфир и S-4-пиколиловый тиоэфир; замещенные S-метиловые производные, такие как полутиоацетали, дитиоацетали и аминотиоацетали; и другие. Соли соединений формул I и II с молочной кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, хлористо-водородной кислотой и лимонной кислотой могут быть получены путем растворения основания соединения формулы I или II в подходящем органическом растворителе или в смеси растворителей вместе с одним, двумя или более эквивалентами молочной кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, хлористоводородной кислоты или метансульфоновой кислоты. Смесь нагревают, обычно при кипячении с обратным холодильником и затем охлаждают. Полученную соль обычно извлекают фильтрованием или упариванием досуха. Подходящие органические растворители включают, но без ограничения, низшие спирты и простые эфиры, предпочтительно метанол, этанол, диэтиловый эфир и их сочетания. Соли могут быть включены известными в данной области способами в состав любой из целого ряда дозированных форм или систем доставки, например, для перорального, парентерального, трансдермального или местного применения. В некоторых вариантах осуществления соль является кристаллической, и в некоторых вариантах осуществления кристаллы имеют пластинчатую или игольчатую форму. Соли могут быть спрессованы с получением таблеток. Соли по настоящему изобретению предпочтительно используют для получения водных составов соединений формулы I или II. Соли по настоящему изобретению обычно обладают улучшенной по сравнению со свободным основанием или кислотой соединений формулы I илиII растворимостью в воде. Например, растворимость лактата 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1 Н-хинолин-2-она в дистиллированной воде составляет приблизительно 330 мг/мл. Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или таутомера соединения. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактата, малата,мезилата, ацетата, тартрата, фосфата, сульфата, нитрата, гидрохлорида, цитрата или малеата. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактатной, малатной, мезилатной, ацетатной или тартратной соли. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактатной, бислактатной, малатной, мезилатной, бис-мезилатной, бис-ацетатной или тартратной солей. В других вариантах осуществления соль выбирают из лактата, малата или мезилата. Соединения формулы I имеют следующую формулу: где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоя- 17012621 щей из H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ОН, -OR15, -NR16R17, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных,вторичных и третичных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных алкенильных групп, замещенных и незамещенных алкинильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп и -С(=O)R18-групп;R5, R6, R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из H, Cl, Br, F, I, -NO2, -ОН, -OR19, -NR20R21, -SH, -SR22, -S(=O)R23, -S(=O)2R24, -CN, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных алкенильных групп, замещенных и незамещенных алкинильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, -C(=O)R25, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R12 выбирают из группы, состоящей из H, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп;R13 выбирают из группы, состоящей из H, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -ОН,алкоксигрупп, арилоксигрупп, -NH2, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиногрупп,замещенных и незамещенных ариламиногрупп, замещенных и незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных и незамещенных диариламиногрупп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп,-С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп, -С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)Oарильных групп, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2,-С(=O)N(алкил)(арил),-С(=O)-гетероциклильных групп,-С(=O)-О-гетероциклильных групп,-С(=O)NH(гетероциклил),-С(=O)-N(гетероциклил)2,-С(=O)-N(алкил)(гетероциклил),-С(=O)N(арил)(гетероциклил), замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R15 и R19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп, -C(=O)NH2, -С(=O)NH(алкил),-С(=O)NH(арил), -C(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2, -C(=O)N(алкил)(арил), замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенного и незамещенного гетероциклиламиноалкила, замещенного и незамещенного дигетероциклиламиноалкила, замещенного и незамещенного (гетероциклил)(алкил)аминоалкила, замещенного и незамещенного (гетероциклил)(арил)аминоалкила, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R16 и R20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей изH, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп;R17 и R21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из-С(=O)NH(алкил),-С(=O)NH(арил),-C(=O)N(алкил)2,-С(=O)N(арил)2,групп,-C(=O)NH2,-C(=O)N(алкил)(арил), -С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)О-арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=O)гетероциклильных групп, -С(=O)-О-гетероциклильных групп, -С(=O)NH(гетероциклил), -С(=O)N(гетероциклил)2, -С(=O)-N(алкил)(гетероциклил), -С(=O)-N(арил)(гетероциклил), замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;R18, R23, R24 и R25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из H, -NH2, -NH(алкил), -NH(арил), -N(алкил)2, -N(арил)2, -N(алкил)(арил), -NH(гетероциклил),-N(гетероциклил)(алкил), -N(гетероциклил)(арил), -N(гетероциклил)2, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных алкоксигрупп, замещенных и незамещенных арилоксигрупп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -NHOH, -N(алкил)ОН, -N(арил)ОН, -N(алкил)О-алкильных групп, -N(арил)О-алкильных групп, -N(алкил)О-арильных групп и -N(арил)О-арильных групп; иR22 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемых солей соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R5, R6, R7 или R8 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -OR19, где R19 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)-арильных групп,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2, -С(=O)N(алкил)(арил),замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -NR20R21, где R20 выбирают из группы,состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп; -NR20R21, где R21 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -С(=O)Н, -С(=O)арильных групп, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2, -С(=O)N(арил)2,-С(=O)N(алкил)(арил), -С(=O)О-алкильных групп, -С(=O)О-арильных групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп,замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; и -C(=O)R25, где R25 выбирают из группы, состоящей из H, -NH2,-NH(алкил), -NH(арил), -N(алкил)2, -N(арил)2, -N(алкил)(арил), -NH(гетероциклил), -N(гетероциклил)(алкил), -N(гетероциклил)(арил), -N(гетероциклил)2, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных арилоксигрупп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она. В- 19012621 некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из тартратной, малатной, лактатной, ацетатной, бис-(ацетатной), цитратной, мезилатной, бис-(мезилатной) и бис-(гидрохлоридной) солей. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из группы, состоящей из тартратной, малатной, лактатной, бис-(лактатной), бис-(ацетатной), цитратной, мезилатной, бис-(мезилатной) и бис(гидрохлоридной) солей. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение структуры I представляет собой лактат 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она или его таутомера. В некоторых вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I R1 выбирают из группы, состоящей из F, Cl, замещенных и незамещенных алкоксигрупп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкоксигрупп, замещенных и незамещенных ариламиноалкоксигрупп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп, замещенных и незамещенных диариламиноалкоксигрупп и замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкоксигрупп. В некоторых других вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом О или N. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, и гетероциклильную группу выбирают из группы, состоящей из морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина, тиоморфолина, гомопиперазина, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R6 или R7 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R6 или R7 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом О или N. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I один изR6 или R7 представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, и гетероциклильную группу выбирают из группы, состоящей из морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина,тиоморфолина, гомопиперазина, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана. В других конкретных вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I один из R6 или R7 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных морфолиновых групп и замещенных и незамещенных пиперазиновых групп. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I по меньшей мере один из R6 или R7 выбирают из группы, состоящей из -NR20R21, где R20 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп; и -NR20R21, где R21 выбирают из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, групп, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклилалкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп. В еще одних вариантах осуществления соединений или таутомеров соединений формулы I R1 выбирают из группы, состоящей из H и F. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой H. В одном варианте осуществления фармацевтическая соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде при 22 С приблизительно от 5 приблизительно до 400 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 100 приблизительно до 400 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 200 приблизительно до 400 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно более 30 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 150 приблизительно до 250 мг/мл. В другом варианте осуществления соль соединения формулы I или его таутомера способна растворяться в водной среде при pH приблизительно менее 7, как, например, при pH- 20012621 1-7, 3-7 или 4-7. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы II или таутомера соединения. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактатной, малатной, мезилатной, ацетатной, тартратной, фосфатной, сульфатной, нитратной, гидрохлоридной, цитратной или малеатной солей. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактатной, малатной, мезилатной, ацетатной или тартратной солей. В других вариантах осуществления соль выбирают из лактата, малата или мезилата. Соединения формулы II имеют следующую формулу: где L представляет собой ковалентную связь, -(CH2)m-, -CHR30- или -N(R31)-;R26 выбирают из группы, состоящей из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, -ОН,замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; при условии,что если W представляет собой О, то R26 отсутствует;R27 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из -NO2, -ОН, F, Cl, Br, I, -NH2, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп,замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп и замещенных или незамещенных алкоксигрупп;R28 выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -NH2 и замещенных или незамещенных алкильных групп;R29, R30 и R31 независимо выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, замещенных и незамещенных алкильных групп, -ОН, алкоксигрупп, замещенных и незамещенных алкоксигрупп, -NH2, замещенных и незамещенных аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп, замещенных и незамещенных гетероарильных групп, замещенных и незамещенных гетероциклильных групп,замещенных и незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных и незамещенных диариламиногрупп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=O)Н, -С(=O)-алкильных групп, -С(=O)-арильных групп, -С(=O)O-алкильных групп, -С(=O)O-арильных групп, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -С(=O)NH(арил), -С(=O)N(алкил)2,-С(=O)N(арил)2, -С(=O)N(алкил)(арил), -С(=O)-гетероциклильных групп, -С(=O)-О-гетероциклильных групп, -С(=O)NH(гетероциклил), -С(=O)-N(гетероциклил)2, -С(=O)-N(алкил)(гетероциклил), -С(=O)N(арил)(гетероциклил), замещенных и незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных и незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных и незамещенных арилоксиалкильных групп и замещенных и незамещенных гетерциклилоксиалкильных групп;m равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой соли соединения формулы II соль выбирают из лактатной, малатной, мезилатной, ацетатной, тартратной, фосфатной, сульфатной,нитратной, гидрохлоридной, цитратной или малеатной солей. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактатной, малатной, мезилатной, ацетатной или тартратной солей. В некоторых таких вариантах осуществления соль выбирают из лактатной, малатной, мезилатной, бис-(ацетатной) или тартратной солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой соли соединения формулы II соль представляет собой лактат. В других вариантах осуществления соль представляет собой тартрат. В других вариантах осуществления соль представляет собой малат. В других вариантах осуществления соль представляет собой бис-(ацетат). В других вариантах осуществления соль представляет собой тартратную, мезилатную, бис-гидрохлоридную, цитратную или бис-мезилатную соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой соли соединения формулы IIR28 представляет собой F и R29 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой соли соединения формулы IIn равно 1. В одном варианте осуществления фармацевтическая соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 20 приблизительно до 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы II или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно более 30 мг/мл. В других вариантах осуществления соль соединения формулы I или его таутомера обладает растворимостью в воде приблизительно от 150 приблизительно до 250 мг/мл. В более предпочтительном варианте осуществления соль соединения формулы II или его таутомера способна растворяться в водной среде при pH приблизительно менее 7. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим составам и лекарственным средствам. Такие составы и лекарственные средства содержат фармацевтически приемлемую соль формулы I или II в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение также относится к способам лечения больного, нуждающегося в ингибиторе рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста. Такие способы включают введение эффективного количества фармацевтически приемлемой соли или содержащего фармацевтически приемлемую соль фармацевтического состава или лекарственного средства нуждающемуся в этом больному. Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или соединения формулы II. Такие способы обычно включают:(a) суспендирование свободного основания соединения формулы I или II или его таутомеров в растворителе или в смеси растворителей;(b) введение в контакт кислоты, выбранной из винной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, хлористо-водородной кислоты, или метансульфоновой кислоты с соединением формулы I или II или с его таутомерами с получением смеси;(е) выделение соли. В некоторых способах получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или II смесь охлаждают, и соль выпадает в осадок из раствора. В некоторых способах получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или II перед охлаждением смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником. В некоторых вариантах осуществления способа получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или II стадия выделения включает фильтрование смеси. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой молочную кислоту и может представлять собой смесь D и L форм молочной кислоты, или может представлять собой D-молочную кислоту или L-молочную кислоту. В некоторых вариантах осуществления применяемый в способе получения соли растворитель представляет собой протонный растворитель. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения используемый в способе получения соли растворитель выбирают из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, 2-бутанола, ацетона, бутанона, диоксанов, воды, тетрагидрофурана или их сочетаний. Соединения формул I и II могут быть легко синтезированы из простых исходных соединений, как представлено в последующих примерах. Соединения формул I и II могут быть, как правило, получены с использованием бензола, замещенного нитрильными группами или группами карбоновой кислоты в дополнение к другим произвольным группам. Соединения формул I и II и аналоги этих соединений могут быть синтезированы из простых исходных соединений, как представлено на схемах 1-4 и проиллюстрировано в примерах. Как представлено на схеме 1, 4-гидроксианалоги соединений формул I и II могут быть, как правило, получены с использованием ароматических соединений, замещенных аминами и группами карбоновой кислоты. Как представлено на схеме 1, замещенное ароматическое соединение, такое как замещенная или незамещенная 2-аминобензойная кислота, может быть подвергнуто взаимодействию с ацилгалогенидом,таким как метил-2-хлоркарбонилацетат, с получением амида, который подвергают взаимодействию с замещенным или незамещенным 1,2-диаминобензолом. Полученный продукт представляет собой 4 гидроксизамещенный аналог соединения формулы I или II. Специалисту в данной области следует учитывать, что представленная выше на схеме 1 методика может быть модифицирована для получения различных соединений. Способ получения 4-аминозамещенных соединений формул I и II представлен на схеме 2. Как представлено на схеме 2, для синтеза 4-аминозамещенных соединений формулы I или II могут использоваться ароматические соединения, замещенные аминогруппами или нитрильными группами. Соединение, такое как этил-2-цианоацетат, может быть подвергнуто взаимодействию с этанолом с получением гидрохлорида этил-3-этокси-3-иминопропаноата. В результате последующего взаимодействия с замещенным или незамещенным 1,2-фенилендиамином получают замещенный или незамещенный 2 бензимидазол-2-илацетат. В результате взаимодействия замещенного или незамещенного этил-2 бензимидазол-2-илацетата с содержащим аминогруппу и нитрильную группу ароматическим соединением, таким как замещенный или незамещенный 2-аминобензонитрил, с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, или с кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид олова, получают замещенное или незамещенное 4-аминозамещенное соединение формул I и II. Схема 2 На схеме 3 представлен общий путь синтеза, позволяющий синтезировать 4-диалкиламино и 4 алкиламиносоединения формул I и II. Тщательное исследование схемы 3 показывает, что 4 гидроксизамещенные аналоги соединений формулы I или II могут быть преобразованы в 4 хлорпроизводное путем осуществления взаимодействия с оксихлоридом фосфора или с тионилхлоридом. Затем 4-хлорпроизводное может быть подвергнуто взаимодействию с алкиламином или диалкиламином с получением соответствующего 4-амино- или 4-диалкиламинопроизводного. После снятия защитной группы получают конечные 4-алкиламино- или 4-диалкиламиносоединения формулы I или II. Другие группы, которые могут таким путем вступать во взаимодействие с 4-хлорпроизводным, включают, но без ограничения, ROH, RSH и CuCN. Как представлено на схеме 4, синтез аналогов соединений формулы I или II, содержащих в 4-м положении атом водорода, алкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу, может быть осуществлен с использованием замещенного или незамещенного 2-бензимидазол-2-илацетата, полученного, как представлено на схемах 2 и 3. Схема 4 Гетероароматические диамины могут быть использованы в качестве предшественников для получения гетероциклических аналогов соединений формул I и II. Синтез таких аналогов соединений формулI и II, где NR12R13 представляет собой NH2, отражен на схеме 5. Схема 5 Соединение, такое как этилцианоацетат, может быть конденсировано с замещенным или незамещенным гетероциклом, содержащим в орто-положении две аминогруппы, таким как замещенный или незамещенный 1,2-диаминопиридин, с получением замещенного или незамещенного 2-имидазоло[5,4b]пиридин-2-илэтаннитрила, который может быть затем гидролизован в кислой среде с получением замещенного или незамещенного этил-2-имидазоло[5,4-b]пиридин-2-илацетата. В качестве альтернативного пути, замещенный или незамещенный этил-2-имидазоло[5,4-b]пиридин-2-илацетат может быть получен из соединения, такого как гидрохлоридная соль 3-этокси-3-иминопропаноата и замещенного или незамещенного 1,2-диаминопиридина. В результате взаимодействия замещенных или незамещенных этил 2-имидазоло[5,4-b]пиридин-2-илацетатов с содержащим аминогруппу или нитрильную группу ароматическим соединением, таким как замещенный или незамещенный 2-аминобензонитрил, с основанием, та- 24012621 ким как бис-(триметилсилил)амид лития, получают замещенный или незамещенный аналог соединений формул I и II. Настоящее изобретение также относится к композициям, которые могут быть получены путем смешивания одной или нескольких солей соединений формулы I или II с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, связующими веществами, разбавителями и т.п., для лечения или уменьшения интенсивности целого ряда связанных с активностью VEGF-RTK расстройств и более конкретно ассоциированного с раком ангиогенеза. Эксципиенты, разбавители, связующие вещества, носители и т.п. включают, но без ограничения,микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, дикальцийортофосфат, трикальцийфосфат, крахмалгликолят натрия (NaSG), кросповидон, кроскармеллозу (CC), лаурилсульфат натрия (SLS), твин, полиэтиленгликоль (PEG), повидон, гидроксипропилцеллюлозу (HPMC), стеарат Mg, стеарат Ca, стеариновую кислоту,натрийстеаратфумарат и двуокись кремния. Терапевтически эффективная доза дополнительно относится к такому количеству одной или нескольких солей соединений формулы I и/или II, которое достаточно для уменьшения интенсивности симптомов расстройства. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с хорошо известными в данной области способами, такими как среди прочих традиционные методы гранулирования, смешивания, растворения, заключения в капсулу, лиофилизирования, эмульгирования или растирания в порошок. Композиция может находиться в форме, например,гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропа, суппозиториев, инъекционных растворов, эмульсий, эликсиров, суспензий или растворов. Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с учетом введения различными путями, например путем перорального введения, путем трансмукозального введения, путем ректального введения или подкожного введения, а также в виде инъекционных растворов для внутриоболочечного, внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, интраназального, внутриглазного или интравентрикулярного введения. Вместо системного введения соль соединения или соединений формул I и II может также вводиться местно, как, например, в виде состава с замедленным высвобождением. Следующие дозированные формы представлены в качестве примера и не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение. Для определения количества соединения в организме больного после введения могут применяться определенные манипуляции, такие как способ, описанный в предварительной заявке на патент США 60/517915, озаглавленной "Methods of Treating Cancer and Related Methods" и поданной 7 ноября 2003 г. Vora et al., включенной в настоящее описание во всей своей полноте путем ссылки. В качестве твердых дозированных форм приемлемыми являются составы для перорального, трансбуккального и подъязычного введения, порошки, суспензии, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы, гелевые капсулы и таблетки в форме капсулы. Они могут быть получены, например, путем смешивания одной или нескольких солей соединений формулы I и/или II по меньшей мере с одним вспомогательным веществом или эксципиентом, таким как крахмал или другое вспомогательное вещество. Подходящими вспомогательными веществами или эксципиентами являются сахароза, лактоза, целлюлоза, сахар, маннит, мальтит, декстран, сорбит, крахмал, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовая камедь, аравийская камедь, желатины, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При желании, дозированные формы для перорального введения могут содержать другие ингредиенты для содействия введению, такие как неактивный разбавитель или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, или консерванты, такие как парабен или сорбиновая кислота, или антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, токоферол или цистеин, разрыхлитель или хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, связующие вещества, загустители, буферные вещества, подсластители, вкусовые добавки или ароматизирующие добавки. Кроме того, для идентификации могут быть добавлены красящие вещества или пигменты. Таблетки или пилюли могут быть дополнительно обработаны подходящими известными в данной области материалами для покрытия, такими как влагозащитные, энтеросолюбильные покрытия или покрытия для замедленного высвобождения. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут иметь форму фармацевтически приемлемых эмульсий, сиропов, эликсиров, суспензий, взвесей и растворов, которые могут содержать неактивный разбавитель, такой как вода. Фармацевтические составы могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как, но без ограничения, масло, вода, спирт и их сочетания. В формы для перорального или парентерального введения могут быть добавлены фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, вкусовые добавки, хелатирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, солюбилизаторы, такие как пропиленгликоль, глицерин и сорбит. Как отмечено выше, суспензии могут содержать масла. Такие масла включают, но без ограничения,арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Препарат в виде суспензии может также содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Составы в виде- 25012621 суспензии могут содержать спирты, такие как, но без ограничения, этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. В составах в виде суспензии могут быть также использованы сложные эфиры, такие как, но без ограничения, полиэтиленгликоль, углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелиновое масло; и вода. Кроме того, составы в виде суспензии могут также содержать стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, красители,подсластители, вкусовые добавки, солюбилизаторы, уплотнители и эмульгаторы. Фармацевтические составы для интраназального введения могут представлять собой спрей или аэрозоль, содержащий подходящие растворители и необязательно другие соединения, такие как, но без ограничения, стабилизаторы, противомикробные средства, антиоксиданты, модификаторы pH, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Газ-вытеснитель в аэрозольном составе может включать сжатый воздух, азот, углекислый газ или высоколетучий растворитель на основе углеводорода. Соли соединения или соединений формулы I и/или II удобно доставляются в форме аэрозольной струи, подаваемой из аэрозольного аппарата, и т.п. Инъецируемые дозированные формы, как правило, содержат водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены с использованием подходящего диспергирующего вещества или смачивающего или суспендирующего агента. Инъецируемые формы могут находиться в форме раствора или в форме суспензии, которую получают с использованием растворителя или разбавителя. Приемлемые растворители или основы включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный солевой раствор. Альтернативно, в качестве растворителей или суспендирующих агентов могут применяться стерильные масла. Предпочтительно, масло или жирная кислота представляет собой нелетучие, включая природные, или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды. Фармацевтический состав для инъекции может представлять собой порошок, пригодный для восстановления в описанном выше подходящем растворе. Примеры порошков включают, но без ограничения, лиофилизированные, высушенные роторной сушкой порошки или порошки, полученные распылительной сушкой, аморфные порошки, гранулы, преципитаты или микрочастицы. Составы для инъекций могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы pH, поверхностно-активные вещества,модификаторы биодоступности и их комбинации. Соли соединений формул I и II могут быть включены в состав для парентерального введения путем инъекции, такого как болюсное вливание или продолженная инфузия. Единичная дозированная форма для инъекции может находиться в ампулах или в упаковках для многократного введения. Фармацевтические составы для ректального введения могут иметь форму суппозитория, мази,клизмы, таблетки или крема для высвобождения соединения в тонком кишечнике, сигмовидном изгибе и/или прямой кишке. Ректальные суппозитории получают путем смешивания одной или нескольких солей соединений формулы I или II с подходящими основами, например, какао-маслом или полиэтиленгликолем, которые находятся в твердой фазе при нормальных температурах хранения и находятся в жидкой фазе при температурах, подходящих для высвобождения лекарства внутри организма, как, например,в прямой кишке. При приготовлении составов в мягкой желатиновой капсуле и суппозиториев могут также применяться масла. Вода, солевой раствор, водная декстроза и родственные растворы сахаров, и глицерины могут применяться при приготовлении суспензионных составов, которые также могут содержать суспендирующие агенты, такие как пектины, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, а также буферные вещества и консерванты. В некотором варианте осуществления соль поставляется в порошкообразной форме в контейнере для хранения, таком как флакон. В некоторых вариантах осуществления флакон является закрытым, в других вариантах осуществления флакон может быть заполнен инертным газом и закрыт пробкой. Помимо представленных выше образцов дозированных форм специалисту в данной области, как правило, известны фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители, потому включенные в настоящее изобретение. Такие эксципиенты и носители описаны, например, в работе "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), которая включена в настоящее описание путем ссылки. Составы по настоящему изобретению могут быть приспособлены для кратковременного действия,быстрого высвобождения, пролонгированного действия и замедленного высвобождения, как описано выше. Так, могут быть также получены фармацевтические составы контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения. Композиции по настоящему изобретению могут также включать, например, мицеллы или липосомы или другую заключенную в капсулу форму, или может вводиться в виде формы с пролонгированным высвобождением для обеспечения пролонгированного хранения и/или доставки. Поэтому, фармацевтические составы могут быть сжаты в шарики или цилиндры и имплантированы внутримышечно или подкожно в виде инъекций вещества замедленного всасывания или в виде имплантатов, таких как стенты. В таких имплантатах могут применяться известные инертные материалы, такие как силиконы и биологически разлагаемые полимеры. Конкретные дозировки могут быть уточнены в зависимости от условий заболевания, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона больного, интервала между приемом доз, путей вве- 26012621 дения, скорости выведения и сочетания лекарственных средств. Любая из приведенных выше дозированных форм, содержащих эффективные количества, находится в рамках установившейся практики проведения экспериментов, и поэтому полностью подпадает под объем настоящего изобретения. Терапевтически эффективная доза может варьировать в зависимости от пути введения и дозированной формы. Предпочтительные соли соединения или соединений формулы I или II включены в состав,обладающий высоким терапевтическим индексом. Терапевтический индекс представляет собой дозовое соотношение между токсическим эффектом и терапевтическим эффектом, которое может выражаться в виде соотношения LD50 и ED50. LD50 представляет собой дозу, летальную для 50% группы, и ED50 представляет собой дозу, терапевтически эффективную для 50% группы. Значения LD50 и ED50 определяют по стандартным фармацевтическим методикам на культурах клеток животных или на экспериментальных животных. В контексте настоящего изобретения термин лечение означает смягчение симптомов, ассоциированных с расстройством или заболеванием, или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предупреждение или профилактика заболевания или расстройства. Например, в контексте лечения больных, нуждающихся в ингибиторе VEGF-RTK, успешное лечение может включать снижение пролиферации капилляров, питающих опухоль или больную ткань, смягчение симптомов, связанных с ростом опухоли, пролиферацией капилляров или больной ткани, прекращение пролиферации капилляров или прекращение прогрессирования заболевания, такого как рак, или роста раковых клеток. Лечение может также включать введение фармацевтических составов по настоящему изобретению в сочетании с другими методами лечения. Например, соединения и фармацевтические составы по настоящему изобретению могут вводиться до, во время или после хирургического вмешательства и/или лучевой терапии. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в сочетании с другими противораковыми лекарствами, включая используемые в антисмысловой и генной терапии. В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения больного, нуждающегося в ингибиторе рецепторной тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста, включает введение эффективного количества фармацевтического состава по настоящему изобретению нуждающемуся в нем больному. В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ ингибирования роста опухоли у больного включает введение больному с опухолью эффективного количества соли соединения формулыI или II. В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ ингибирования пролиферации капилляров у больного включает введение нуждающемуся в этом больному эффективного количества соли соединения формулы I или II. В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения фармацевтических составов включает смешивание любой из описанных выше солей соединений формулы I или II с фармацевтически приемлемым носителем и водой или водным раствором. Настоящее изобретение, описанное таким образом в общих чертах, станет более понятным из последующих примеров, которые представлены в качестве иллюстрации и не направлены на ограничение настоящего изобретения. Примеры В примерах использованы следующие сокращения:- 27012621 Соединения были названы в соответствии с Nomenclator (v.3.0v.5.0) производства CmemInovation Software, Inc. и ACD/Narae v.4.53. Методика синтеза. Используемые для синтеза бензимидазолацетатов различные арилдиаминные исходные соединения могут быть получены из коммерческих источников, получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области, или получены в соответствии со следующими общими способами 1-15. Способ 1. 2,4-Дифторнитробензол (1,0 экв.) помещали в сухую круглодонную колбу, оснащенную холодильником для сухого льда, заправленным ацетоном и сухим льдом. Аммиак конденсировали в колбу и перемешивали полученный раствор при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. В течение 1 ч образовывался желтый осадок. Через 7 ч холодильник удаляли и выпаривали жидкий аммиак в течение нескольких часов. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (85:15 гексан/этилацетат), выход продукта при Rf=0,32, загрязняющие примеси Rf=0,51; ЖХ/МС m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 мин. Полученный 5-фтор-2-нитрофениламин (1,0 экв.) и амин (1,1 экв.), например N-метилпиперазин,растворяли в NMP и добавляли триэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100C в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 2-нитродиаминопродукта. Альтернативно, тот же продукт может быть получен из коммерчески доступного 5-хлор-2-нитрофениламина в сходных условиях, за исключением нагревания при 130C в течение 1-2 суток. В некоторых примерах замена на 5-фтор 2-нитрофениламин или 5-хлор-2-нитрофениламин может быть проведена в чистом амине (5 экв.) при 100 или 130C соответственно. Продукт может быть выделен аналогичным путем. ЖХ/МС m/z 237,1 (MH+), Rt 1,304 мин. Нитроамин (1,0 экв.) и 10% Pd/C (0,1 экв.) суспендировали в безводном этаноле при комнатной температуре. Из реакционной колбы откачивали воздух и затем заполняли H2. Затем полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Полученный раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. Способ 2. В круглодонную колбу загружали 2,3-дифтор-6-нитрофениламин (1 экв.) и количество NMP, достаточное для получения вязкой взвеси. Добавляли амин (5 экв.), например N-метилпиперазин, и нагревали раствор при 100C. Через 2 ч раствор охлаждали и вливали в воду. Образовывалось ярко-желтое твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 225,1 (MH+), Rt 0,335 мин. Способ 3. К раствору 1,3-дифтор-2-нитробензола в 0,1 М ДМФА добавляли Et3N (2 экв.) и затем амин (1 экв.),например морфолин. Смесь перемешивали в течение 18 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. ЖХ/МС m/z 227,2 (MH+), Rt 2,522 мин. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Аммиак конденсировали в автоклав, содержащий неочищенный продукт. Автоклав герметично закрывали и нагревали до 100C (при давлении 400 фунт/дюйм 2). Через 72 ч автоклаву давали остыть и выпаривали аммиак с получением красноватого твердого вещества. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 194,1 (MH+), Rt 1,199 мин. К перемешиваемому раствору NMP, содержащему NaH (1,3 экв.), добавляли спирт (1,0 экв.), например 2-метоксиэтанол. Затем полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли взвесь 5-фтор-2-нитрофениламина в NMP. Затем смесь нагревали до 100C. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Затем смесь фильтровали, промывали поглощенное твердое вещество водой и очищали хроматографией на силикагеле (1:1 этилацетат:гексан). ЖХ/МС m/z 213,2 (MH+), Rt 2,24 мин. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта,который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 183,1 (MH+), Rt 0,984 мин. Способ 5. Диизопропилазодикарбоксилат (1,1 экв.) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4 амино-3-нитрофенола (1,0 экв.), трифенилфосфина (1,1 экв.) и спирта, например N-(2 гидроксиэтил)морфолина (1,0 экв.), в тетрагидрофуране при 0C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и продукт очищали хроматографией на силикагеле (98:2 CH2Cl2:метанол) с получением 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2 нитрофениламина в виде темного красновато-коричневого масла. ЖХ/МС m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 мин. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта,который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 мин. Способ 6. В колбу, загруженную 4-амино-3-нитрофенолом (1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и 2-бутаноном, добавляли алкилдибромид, например 1,3-дибромпропан (1,5 экв.). Затем полученную смесь нагревали при 80C в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали, концентрировали и разбавляли водой. Затем раствор экстрагировали CH2Cl2 (3) и концентрировали объединенные органические слои с получением твердого вещества, которое затем промывали пентаном. ЖХ/МС m/z 275,1 (MH+), Rt 2,74 мин. Приготовленный заранее раствор бромида в ацетонитриле, амин, например пирролидин (5 экв.),Cs2CO3 (2 экв.) и Bu4NI (0,1 экв.) нагревали при 70C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2,промывали водой и концентрировали с получением требуемого нитроамина, 2-нитро-4-(3-пирролидин-1 илпропокси)фениламина. ЖХ/МС m/z 266,2 (MH+), Rt 1,51 мин. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. Способ 7. К суспензии 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1 экв.) в ацетонитриле добавляли амин, например морфолин (4 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70C в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и растирали остаток с эфиром с получением требуемого соединения в виде ярко-желтого порошка. ЖХ/МС m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 мин. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта,который использовали без дополнительной очистки. Фенол (1 экв.) и 5-хлор-2-нитроанилин (1 экв.) растворяли в ДМФА и одной порцией добавляли твердый K2CO3 (2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, большую часть ДМФА отгоняли и добавляли к остатку воду с получением осадка. Твердое вещество сушили и очищали хроматографией на силикагеле (2-10%MeOH/CH2Cl2) с получением требуемого продукта. Нитроамин восстанавливали, как представлено в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. Способ 9. Введение заместителей в бензимидазольное кольцо необязательно ограничивается ранними стадиями синтеза и может осуществляться после образования хинолинонового кольца. Например, представленный выше на схеме неочищенный сложный метиловый эфир растворяли в 1/1 смеси EtOH и 30% водного раствора KOH и перемешивали в течение ночи при 70C. Затем реакционную смесь охлаждали и подкисляли 1N HCl с получением осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1 Н-бенимидазол-6-карбоновой кислоты, 2-(4 амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС m/z 321,1 (MH+), Rt 2,26 мин. Смесь 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты(1 экв.), амина (1 экв.), EDC (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,2 экв.),HOAT (1-гидрокси-7-азабензотразол, 1,2 экв.) и триэтиламина (2,5 экв.) в ДМФА, перемешивали при 23 С в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Добавляли воду, полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили с получением требуемого продукта. Различные 2-аминобензойные кислоты, используемые в качестве исходных соединений для синтеза ангидридов N-карбоксиантраниловой кислоты, могут быть получены из коммерческих источников, получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области, или получены в соответствии со следующими общими способами 10-11. Общие способы синтеза ангидридов Nкарбоксиантраниловой кислоты описаны в J. Med. Chem. 1981, 24(6), 735 и J. Heterocycl. Chem. 1975,12(3), 565. Способ 10. Соединения 1-3 получали с использованием методик, аналогично представленным в патенте США 4287341. Соединение 3 восстанавливали в соответствии со стандартными условиями гидрирования 10% Pd/C в NH4OH при 50C в течение 48 ч. Продукт осаждали путем нейтрализации ледяной уксусной кислотой, фильтровали и промывали водой и эфиром. Выход составлял приблизительно 50%. Соединение 5 получали способом, аналогично представленному в патенте США 5716993.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4745, C07D 413/14, A61K 31/513, A61K 31/4709, C07D 417/14, C07D 471/14, C07D 453/02, C07D 401/04, C07D 405/14, A61P 35/00, C07D 401/14

Метки: приемлемые, улучшенными, фармацевтически, соли, хинолиноновых, соединений, свойствами, фармацевтическими

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-12621-farmacevticheski-priemlemye-soli-hinolinonovyh-soedinenijj-s-uluchshennymi-farmacevticheskimi-svojjstvami.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами</a>

Похожие патенты