Производные n-2-адамантанил-2-феноксиацетамида в качестве ингибиторов 11-бета- гидроксистероид-дегидрогеназы

012263 Метаболический синдром представляет собой заболевание, которое начинает преобладать не только в западном мире, но также в Азии и развивающихся странах. Он характеризуется ожирением, в частности, центральным или висцеральным ожирением, диабетом типа 2, гиперлипидемией, гипертензией, артериосклерозом, ишемической болезнью сердца и возможной хронической почечной недостаточностью(С.Т. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888). Известно, что глюкокортикоиды и 11-HSD1 (гидроксистероид-дегидрогеназа) представляют собой важные факторы в дифференциации жировых стромальных клеток в зрелые адипоциты. В висцеральных стромальных клетках страдающих ожирением пациентов уровень мРНК 11-HSD1 увеличен по сравнению с подкожной тканью. Кроме того, избыточная экспрессия 11-HSD1 у трансгенных мышей связана с увеличением уровня кортикостерона в жировой ткани, висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину, диабетом типа 2, гиперлипидемией и гиперфагией (Н. Masuzaki et al. (2001), Science, 294,2166-2170). Поэтому наиболее вероятно, что 11-HSD1 может участвовать в развитии висцерального ожирения и метаболического синдрома. Ингибирование 11-HSD1 приводит к уменьшению дифференциации и увеличению пролиферации жировых стромальных клеток. Более того, недостаточность глюкокортикоидов (адреналэктомия) усиливает способность инсулина и лептина содействовать анорексии и потере массы тела, и этот эффект устраняется введением глюкокортикоидов (P.M. Stewart et al. (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Эти данные свидетельствуют о том, что усиленная реактивация кортизона 11-HSD1 может усилить ожирение, и она может быть благоприятна для ингибирования этого фермента в жировой ткани страдающих ожирением пациентов. Ожирение также связано с рисками сердечно-сосудистых заболеваний. Существует значительная связь между скоростью секреции кортизола и холестерином HDL (липопротеидов высокой плотности) и у мужчин, и у женщин, свидетельствуя о том, что глюкокортикоиды регулируют ключевые компоненты риска сердечно-сосудистых заболеваний. По аналогии, жесткость аорты также связана с висцеральным ожирением у пожилых людей. Воздействие эффекта снижения активности 11-HSD1 подтверждается на модели нокаутных 11HSD1 мышей, у которых имеется возросший уровень эндогенного активного глюкокортикоида в плазме,но, несмотря на это, остается защита против устойчивости к инсулину, вызванной стрессом и ожирением. Кроме того, эти нокаутные мыши проявляют антиатерогенный липидный профиль плазмы, и он оказывает благоприятное воздействие, защищающее против возрастного нарушения когнитивной функции. Глюкокортикоиды и глаукома. Глюкокортикоиды увеличивают риск глаукомы, увеличивая внутриглазное давление при экзогенном введении, и в определенных случаях - риск их увеличенной продукции, как при синдроме Кушинга. Вызванный глюкокортикоидами подъем внутриглазного давления вызван повышенной толерантностью к оттоку воды вследствие вызванных глюкокортикоидами изменений трабекулярной сети и внутриклеточной матрицы. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) также сообщали о том, что кортикостероиды увеличивают количество фибронектина, а также коллагена типа I и типа IV в трабекулярной сети культуры органа коровьего переднего сегмента глаза. 11-HSD1 экспрессируется в базальных клетках роговичного эпителия и в непигментированных эпителиальных клетках. мРНК глюкокортикоидных рецепторов была выявлена только в трабекулярной сети, тогда как в непигментированных эпителиальных клетках рецепторов глюкокортикоидов и минералокортикоидов и 11-HSD1 мРНК присутствовала. Введение карбеноксолона пациентам приводило к значительному снижению внутриглазного давления (S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science,42, 2037-2042), свидетельствуя о роли ингибиторов HSD1 в лечении глаукомы. Соответственно, задача, подлежащая решению в настоящем изобретении, состояла в идентификации сильнодействующих ингибиторов 11-HSD с высокой селективностью к 11-HSD1 и в их применении в лечении патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, т.е. расстройств, при которых желательно снижение уровня активных глюкокортикоидов, таких как метаболический синдром, диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), нарушенная гликемия натощак (IFG), дислипидемия, гипертензия, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, остеопороз, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, связанные со стрессом расстройства и глаукома. Как показано здесь ниже, было обнаружено, что 2-адамантанилацетамиды формулы (I) можно применять в качестве лекарственного средства, в частности, для изготовления лекарственного средства для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола.Salim S.S. et al. (J. Chem. Eng. Data (1984), 29, 229-231) предоставляют синтез некоторых новых N(3-метил-2-хиноксалоил)аминоспиртов и, в частности, раскрывают 3-метил-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2 ил-2-хиноксалинкарбоксамид. Было показано, что 1,4-диоксиды указанных хиноксалинов обладают антибактериальной активностью, тогда как исходные хиноксалины были неактивны в качестве антибактериальных средств.Mesamune H. et al. (международная заявка РСТ WO 01/23399) раскрывает N-2-адамантил-2 феноксиацетамиды в качестве промежуточных соединений при получении нуклеозидов как аденозино-1 012263 вых рецепторов, противодиабетических средств, ингибиторов ферментов и для лечения ишемии. См., в частности, схему IV, с. 41, и примеры 70, 73, В 32 и В 35. Однако ни в одном из приведенных выше документов не было раскрыто терапевтическое применение N-2-адамантилацетамидных производных. Применение адамантилацетамидов в качестве ингибиторов 11- гидроксистероид-дегидрогеназы было раскрыто в документе Linders J. et al. (заявка РСТ WO 2004/056745). По сравнению с соединениями,раскрытыми в указанной публикации, соединения по настоящему изобретению отличаются тем, что они включают дополнительный гетероатом, представленный в виде -Z- в формуле (I) ниже. Присутствие этого дополнительного гетероатома, вместе с определенной конфигурацией основной цепи (представленной здесь ниже выделенным шрифтом), значительно повышало общую активность адамантилацетамидов в качестве ингибиторов 11- гидроксистероид-дегидрогеназы (чертеж). На чертеже представлено сравнение активности клеточного 3 Т 3-L1 (величины pIC50 - см. пример С здесь ниже) бициклических адамантилацетамидов, раскрытых в международной заявке РСТWO 2004/056745, с бициклическими простыми эфирами по настоящему изобретению и моноэфирами по настоящему изобретению. Фармацевтическое применение замещенных амидов для модулирования активности 11-HSD1 или отдельно, или в комбинации с агонистом глюкокортикоидного рецептора или противогипертензивным средством было раскрыто в международных заявках РСТ WO 2004/089470, WO 2004/089415 и WO 2004/089416. В указанных патентных публикациях было раскрыто только одно соединение, т.е. Nадамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамид, содержащееся в пределах объема настоящего изобретения, и оно, соответственно, исключено из первого и дальнейших пунктов формулы настоящего патента, относящихся к медицинскому применению. Другие соединения в пределах объема настоящего изобретения,ранее не описанные для применения в качестве лекарственного средства, представляют собой: Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм,где n=1, 2, 3 или 4;R3 представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4 алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, Het1, -NR13R14, -О-(C=O)-NR21R22, -O-(С=O)-C1-4 алкил, карбонил-NR23R24 или C1-4 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена,гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR15R16 или R5 представляет C1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими амино, гидрокси, Het3 или галогеновыми заместителями;R6 представляет водород или C1-6 алкил; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С 1-4 алкил, C1-4 алкилоксикарбонил- илиC1-4 алкилкарбонил-, где каждый из указанных C1-6 алкил-SO2-, C1-4 алкилоксикарбонила илиC1-4 алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2; каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4 алкил, С 1-4 алкилоксикарбонил- илиC1-4 алкилкарбонил-; каждый R19 и R20 независимо представляет водород, C1-4 алкилкарбонил, C1-4 алкилоксикарбонилили C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси; каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси; каждый R23 и R24 независимо представляет водород, C1-4 алкилкарбонил, Het4 или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы где Ri представляет водород или C1-4 алкил и о=1 или 2;Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный C1-4 алкилом,в качестве лекарственного средства, при условии, что указанное соединение формулы (I) не является Nадамантил-2-ил-2-ортотолилоксиацетамидом. Используемый в представленных выше определениях и в последующем термин галоген представляет собой общий термин для фтора, хлора, брома и йода; С 1-4 алкил определяет линейные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил,этил, пропил, бутил, 1-метилметил, 2-метилпропил, 2,2-диметилэтил и им подобные; C1-6 алкил определяет линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-4 алкила и фенила, гексила, 2-метилбутила и им подобных; С 1-4 алкилокси определяет линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2 метилпропилокси и им подобные. Указанные здесь фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают терапевтически активные, нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние можно подходящим образом получить обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и им подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая,памовая и им подобные кислоты. Указанные здесь фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают терапевтически активные, нетоксичные основно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких основно-аддитивных солевых форм являются, например, соли натрия,калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак,алкиламины, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин, аминокислотами, например, аргинином, лизином. Наоборот, указанные солевые формы можно превратить обработкой соответствующим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания. Используемый здесь термин аддитивная соль также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.-5 012263 Термин стереохимически изомерные формы, используемый здесь, определяет возможные различные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если нет других упоминаний или указаний, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и в чистой форме, или в смеси друг с другом, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.N-оксидные формы соединений формулы (I) предназначены для включения тех соединений формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид. Более предпочтительно, изобретение относится к применению соединений формулы (I), гдеR3 представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4 алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, -NR13R14 или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С 1-4 алкилокси, или NR15R16, или R5 представляетC1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;R6 представляет водород или C1-4 алкил; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-; каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-; каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-; и каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-,при условии, что указанное соединение формулы (I) отличается от N-адамантан-2-ил-2-отолилоксиацетамида. Следующий аспект изобретения относится к соединению формулы (I), его N-оксидным формам,фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формамR3 представляет водород, С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, С 1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4 алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил-, Het1, -NR13R14, -O-(С=O)-NR21R22, -O-(С=O)-C1-4 алкил, карбонил-NR23R24 или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси, или NR17R18,или R5 представляет -O-(С=O)-С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими Het3 или галогеновыми заместителями;R6 представляет водород или C1-4 алкил;C1-4 алкилкарбонил, где каждый из указанных C1-6 алкил-SO2-, C1-4 алкилоксикарбонила илиC1-4 алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2; каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилоксикарбонил илиC1-4 алкилкарбонил-; каждый R19 и R20 независимо представляет водород, С 1-4 алкилкарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси; каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси; каждый R23 и R24 независимо представляет водород, C1-4 алкилкарбонил, Het4 или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси;Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы где Ri представляет водород или C1-4 алкил и о=1 или 2;Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный C1-4 алкилом. Предпочтительными являются указанные выше соединения формулы (I), в которыхR3 представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4 алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил, -NR13R14 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4 алкилокси,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила,фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;R6 представляет водород или C1-4 алкил; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил-; каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-; каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил-; и каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С 1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-. Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ii) его N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, гдеR3 представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4 алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, Het1, -NR13R14, -О-(С=O)-NR21R22, -O-(С=O)-C1-4 алкил, карбонил-NR23R24 или C1-4 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила,фенила, C1-4 алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, гидроксикарбонила, фенила,C1-4 алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-C1-4 алкил, замещенный одним или несколькими амино, гидрокси, Het3 или галогеновыми заместителями;R6 представляет водород или C1-4 алкил; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилоксикарбонил- илиC1-4 алкилкарбонил-, где каждый из указанных C1-6 алкил-SO2-, C1-4 алкилоксикарбонила илиC1-4 алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2; каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилоксикарбонил- илиC1-4 алкилкарбонил-; каждый R19 и R20 независимо представляет водород, C1-4 алкилоксикарбонил-, C1-4 алкилкарбонил,или C1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси; каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или C1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси; каждый R23 и R24 независимо представляет водород, C1-4 алкилкарбонил, Het4 или C1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы где Ri представляет водород или C1-4 алкил и о=1 или 2;Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом, при условии, что указанное соединение формулы (Ii) не представляет собой ацетамид, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-[3-(трифторметил)фенокси]- (9CI); ацетамид, 2-[4-(1-метилпропил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); бутанамид, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(2-бром-4-этилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-(2,3,5-(триметилфенокси- (9CI); ацетамид, 2-(2,3-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(2,4-дибром-6-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-[4-(1,1-диметилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-[(4-хлорфенил)тио]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-[5-метил-2-(1-метилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(4-этилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI); ацетамид, 2-(2,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-бензофуранкарбоксамид. Предпочтительными являются соединения формулы (Ii), гдеR3 представляет водород, С 1-4 алкил, C1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, С 1-4 алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С 1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, -NR13R14 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси, или NR15R16, или R5 представляетC1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18, в частности, R5 представляет галоген, циано, амино,фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил, NR13R14, или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;R6 представляет водород или C1-4 алкил; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил-; каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-; каждый R15 и R16 независимо представляет водород, С 1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил-; и каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил-, при условии,что когда R5 представляет водород в указанном соединении формулы (Ii), то R1 и R2 представляютC1-4 алкил. Один из предпочтительных вариантов изобретения относится к применению соединения формулы(I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных формR1 представляет водород или C1-4 алкил;R2 представляет водород или C1-4 алкил;R3 представляет водород, C1-4 алкил, C1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -О-CH2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, галоген, гидрокси, амино, -NR11R12, C1-4 алкилокси-, С 1-4 алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил- или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно,двумя или тремя галогеновыми заместителями;R5 представляет водород, галоген, амино, фенил, гидрокси, гидроксикарбонил, Het1, NR13R14, -О(С=O)-С 1-4 алкил, -карбонил-NR23R24, или R5 представляет С 1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-C1-4 алкил,замещенный галогеном или Het3; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил или С 1-4 алкилкарбонил-; каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4 алкил, C1-6 алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4 алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2, моно- или ди(C1-4 алкил)аминокарбонил-, С 1-4 алкилоксикарбонил илиC1-4 алкилкарбонил-, где каждый из указанных C1-6 алкил-SO2-, C1-4 алкилоксикарбонила илиC1-4 алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2; каждый R17 и R18 независимо представляет C1-4 алкил; каждый R19 и R20 независимо представляет водород или С 1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; каждый R21 и R22 независимо представляет водород или Ar2; каждый R23 и R24 независимо представляет водород или Het4; где Ri представляет водород или C1-4 алкил и о=1 или 2;Het4 представляет пиперидинил; каждый Ar1 и Ar2 независимо представляет фенил, необязательно замещенный C1-4 алкилом,в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является Nадамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом. Еще один вариант изобретения относится к применению соединения формулы (I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных формR1 представляет водород или C1-4 алкил;R2 представляет водород или C1-4 алкил;R3 представляет водород, C1-4 алкил, С 1-4 алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и-CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода илиR4 представляет водород, гидрокси, амино, -NR11R12, C1-4 алкилокси- или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;R5 представляет водород или гидрокси; и каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил-; в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является Nадамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом. Следующий аспект изобретения касается соединения формулы (I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных формR1 представляет водород или C1-4 алкил;R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН 2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8,R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4 алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;R5 представляет водород, амино или гидрокси,при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2 бензофуранкарбоксамидом. Предпочтительными являются указанные выше соединения формулы (I), гдеR3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -О-CH2- (а), -NR7-СН 2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8,R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4 алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;R5 представляет водород или гидрокси. Один из вариантов изобретения относится к соединению формулы (I), его N-оксидным формам,фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где n=1, 2 или 3;R4 представляет водород, галоген, -NR11R12, C1-4 алкилокси-, С 1-4 алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С 1-4 алкил, замещенный одним или несколькими Het3 или галогеновыми заместителями; каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С 1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил; каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4 алкил, C1-6 алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4 алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил-, C1-4 алкилоксикарбонил илиC1-4 алкилкарбонил-, где каждый из указанных C1-6 алкил-SO2-, C1-4 алкилоксикарбонила или С 1-4 алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2; каждый R17 и R18 независимо представляет водород или С 1-4 алкил; каждый R19 и R20 независимо представляет водород или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; каждый R21 и R22 независимо представляет водород или Ar2; каждый R23 и R24 независимо представляет водород или Het4;Z представляет О. В этом варианте предпочтительными являются соединения формулы (I), в которыхR5 представляет водород или гидрокси; и каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4 алкил или C1-4 алкилкарбонил. Предпочтительным вариантом изобретения является применение для получения лекарственного средства соединений формулы (I), которые выбраны из группы, состоящей из 2,3-дигидро-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамида,- 11012263N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(2-метилфенокси)пропанамида,N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанамида,2-(3,5-диметилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропанамида,N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-3-метил-2-бензофуранкарбоксамида,3,4-дигидро-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2 Н-1-бензопиран-2-карбоксамида,2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2 метилпропанамида,2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2 метилпропионамида,2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-(диметиламино)сульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2 ил]-2-метилпропионамида,2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,N-[(1R,3S)-5-(диметиламино)сульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3 трифторметилфенокси)пропионамида,N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3. 1.13,7]дец-2-ил]-2-(2-хлорфенокси)-2-метилпропионамида,N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(2-трифторметилфенокси)пропионамида,N-[(1R,3S)-5-этансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,(3R,5S)-4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропиониламино]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1 карбоновой кислоты,N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропионамида,2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(3-метил-2-оксопирролидин-1 ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]пропионамида,2-(3-бромфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2 ил]пропионамида,2-(3-бромфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2 метилпропионамида или 2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2 метилпропионамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное ингибирующее 11-HSD1 количество соединения, соединение, относящееся к любой из описанных выше групп. Далее, настоящее изобретение относится к способу получения указанной выше фармацевтической композиции, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают непосредственно с эффективным ингибирующим 11-HSD1 количеством указанного соединения. Еще одним аспектом является применения соединения, относящегося к любой из представленных выше групп, в качестве лекарственного средства. Более предпочтительно, изобретение относится к применению описанных выше соединений для изготовления лекарственного средства для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечнососудистые заболевания, деменция, когнитивные нарушения, остеопороз, стресс и глаукома. Еще один вариант изобретения относится к применению описанных выше соединений в комбинации с противогипертензивным средством для изготовления лекарственного средства для лечения резистентности к инсулину, дислипидемии, ожирения и гипертензии. Предпочтительно соединение применяют в комбинации с агонистом глюкокортикоидных рецепторов для изготовления лекарственного средства для уменьшения нежелательных побочных эффектов,возникающих во время лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов, и для лечения некоторых форм рака, заболеваний и расстройств, компонентом которых является воспаление. В международной заявке РСТ WO 2004/089416 раскрыты преимущества комбинированной терапии,включающей введение ингибитора 11-HSD1 и противогипертензивного средства при лечении, например, резистентности к инсулину, дислипедемии, ожирения и гипертензии, в частности, при лечении гипертензии. Соответственно, целью настоящего изобретения является применение любой из указанных выше групп соединений в комбинированном лечении с противогипертензивным средством, таким как,например, алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол, метопролол, бисопрололфумерат,эсмолол, ацебутелол, ацебутолол, бетаксолол, целипролол, небиволол, тетратолол, окспренолол, амусолалол, карведилол, лабеталол, S-атенолол, ОРС-1085, хинаприл, лисиноприл, эналаприл, каптоприл, беназеприл, периндоприл, трандолаприл, фосиноприл, рамиприл, цилазаприл, делаприл, имидаприл, моэксиприл, спираприл, темокаприл, зофеноприл, S-5590, фасидотрил, Hoechst-Marion Roussel: 100240(ЕР 00481522), омапатрилат, гемопатрилат и GW-660511, нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем, амлодипин, нитрендипин, верапамил, лакидипин, лерканидипин, аранидипин, цилнидипин, клевидипин, азелнидипин, барнидипин, эфонодипин, иазидипин, иемилдипин, иерканидипин, манидипин, нилвадипин, пранидипин, фурнидипин, доксазосин, урапидил, празосин, теразосин, буназосин и ОРС-28326, бендрофлуметазид, хлорталидон, гидрохлортиазид и клопамид, буметанид,фуросемид, торасемид, амилорид, спиронолактон, АВТ-546, амбрисетан, атрасентан, SB-234551, CI-1034,S-0139, YM-598, босентан, J-104133, алискирен, ОРС-21268, толваптан, SR-121463, ОРС-31260, несиритид, ирбесартан, кандесартан, цилексетил, лосартан, варсартан, телмисартан, эпросартан, кандесартан,CL-329167, эпросартан, иосартан, олмесартан, пратосартан, ТА-606, YM-358, фенолдопам, кетансерин,нафтопидил, N-0861, FK-352, KT2-962, экадотрил, LP-805, MYD-37, ноломирол, омакор, трепростинил,берапрост, экрапрост, PST-2238, KR-30450, PMD-3117, индапамиды, CGRP-униген, стимуляторы гуанилциклазы, гидралазины, метилдопа, докарпамин, моксонидин, CoAprovel и MondoBiotech-811. В указанном аспекте изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, которая включает комбинацию ингибитора 11-HSD1 и противогипертензивного средства. В международной заявке РСТ WO 2004/089415 раскрыты преимущества комбинированной терапии,включающей введение ингибитора 11-HSD1 и агониста глюкокортикоидных рецепторов для уменьшения нежелательных побочных эффектов, возникающих во время лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов, и для лечения некоторых форм рака, заболеваний и расстройств, имеющих в качестве компонента воспаление. В частности, для уменьшения нежелательных побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов при показаниях по поводу болезни Кушинга, синдрома Кушинга, аллергических-воспалительных заболеваний, побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов расстройств дыхательной системы, побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов расстройств воспалительного заболевания кишечника, побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов расстройств иммунной системы, соединительной ткани и суставов; побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов эндокринологических заболеваний; побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов гематологических заболеваний; побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов рака, вызванной химиотерапией тошноты, побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов заболеваний мышц и нервно-мышечных синапсов; побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов в хирургии, трансплантологии; побочных эффектов лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов абсцесса мозга, тошноты/рвоты, инфекций, гиперкальцемии, гиперплазии надпочечников, аутоиммунного гепатита, заболеваний спинного мозга, мешковидных аневризм. Примерами заболеваний, при лечении которых может быть благоприятна комбинация 11-HSD1 и агонистов глюкокортикоидных рецепторов, являются болезнь Кушинга, синдром Кушинга, астма, атопический дерматит, муковисцедоз, эмфизема, бронхит, гиперчувствительность, пневмонит, эозинофильные пневмонии, пневмосклероз, болезнь Крона, язвенный колит, реактивный артрит, ревматоидный артрит,синдром Шегрена, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, пурпура Геноха-Шонлейна, грануломатоз Вегенера, височный артериит, склеродермия, васкулит, саркоидоз, дерматомиозит-полимиозит,вульгарная пузырчатка, гипертиреоз, гипоальдостеронизм, гипопитуитаризм, гемолитичесая анемия,тромбоцитопения, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, сдавливание новообразованием спинного мозга, опухоли мозга, острый лимфобластический лейкоз, болезнь Ходжкина, тошнота, вызванная химиотерапией, генерализованная миастения, наследственные миопатии, мышечная дистрофия Дюшенна,травма, послеоперационный стресс, хирургический стресс, трансплантация почек, трансплантация печени, трансплантация легких, трансплантация островков поджелудочной железы, трансплантация стволовых клеток крови, трансплантация костного мозга, трансплантация сердца, трансплантация надпочечников, трансплантация трахеи, трансплантация кишечника, трансплантация роговицы, пересадка кожи, кератопластика, имплантация хрусталика, абсцесс мозга, тошнота/рвота, инфекции, гиперкальцемия, гиперплазия надпочечников, аутоиммунный гепатит, заболевания спинного мозга и мешковидные аневризмы. Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление любой из указанных выше групп соединений при комбинированной терапии с агонистом глюкокортикоидных рецепторов, а также фармацевтические препаративные формы, включающие указанную комбинацию соединений по настоящему изобретению с агонистом глюкокортикоидных рецепторов. Агонист глюкокортикоидных рецепторов выбран, например, из группы, состоящей из бетаметазона, дексаметазона, гидрокортизона,метилпреднизолона, преднизолона, преднизона, беклометазона, бутиксикорта, клобетазола, флунизолида, флукатизона (и аналогов), мометазона, триамсинолонацетонида, триамсинолонгексацетонида GW685698, серий NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 и Т-25. Производные N-2-адамантил-2-феноксиацетамида по настоящему изобретению, далее именуемые соединениями формулы (I'), как правило, получают обработкой соответствующего алкилгалогенида (II) спиртом формулы (III) в известных в данной области условиях (схема 1). Эта реакция обычно выполняется смешиванием галогенида и фенола непосредственно с твердым KOH и Me2SO или с HgO и HBF4 в- 13012263 Альтернативно, как описано далее в примерах, реакционноспособный ароксид получают непосредственно в реакционной смеси смешиванием галогенида и фенола в соответствующем растворителе, таком как диоксан, в присутствии гидрида натрия. Температуру взаимодействия и время взаимодействия можно изменять в зависимости от исходного вещества или реагентов, но оно обычно выполняется в течение ночи при температуре в диапазоне от 60 до 120 С, обычно 90 С. Схема 1 где R1, R2, R3, R4, R5 такие, как определено выше для соединений формулы (I), и где X представляет атом галогена, в частности, хлора или брома. Соответствующий алкилгалогенид формулы (II), указанный здесь выше, в целом получают конденсацией 2-адамантиламина (IV) с соответствующей карбоновой кислотой (V) в присутствии конденсирующего реагента, такого как, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, хлоридфторид серы (SO2ClF) или 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид (EDCI), или в присутствии, или в отсутствие гидроксибензотриазола (HOBt) (схема 2). Реакцию обычно проводят перемешиванием реакционной смеси в течение нескольких часов (2-8 ч) при комнатной температуре. Схема 2 где R1, R2 и R5 такие, как определено для приведенных здесь ранее соединений формулы (I), a X представляет атом галогена, в частности, хлора или брома. По аналогии с получением производных N-2-адамантил-2-феноксиацетамида по настоящему изобретению (I'), те соединения, в которых Z представляет О, S, SO, SO2 или NR6, получают взаимодействием алкилгалогенида формулы (II) с соответствующим бензотиолом, бензамином или бензолсульфоновой кислотой, используя известные в данной области процедуры, такие как, например, описанные соответственно в "Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John WileySons, Inc. - третье издание- New York раздел 0.38 - с. 360-361; раздел 0.42 - с. 363 и раздел 0.45 - с. 364-365, соответственно. Бициклические производные адамантиламида формулы (I") можно получить любым из нескольких стандартных способов синтеза, обычно используемых специалистами в области органической химии и описанных, например, в "Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - второе издание - New York - раздел 24.7 (partA) с. 753-756. В целом, амиды можно получить посредством катализируемого основанием нуклеофильного присоединения соответствующей карбоновой кислоты (VI) к аминоадамантильным производным формулы (VII) (схема 3) или посредством реакции нуклеофильного замещения, при которой соответствующий амин взаимодействует или с соответствующим ацилгалогенидом (схема 4), ангидридом или сложным эфиром, с получением требуемого амида. При конденсации кислот с аминами (как в приведенной здесь выше схеме 2) используются стандартные конденсирующие реагенты соединения, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC),N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, хлоридфторид серы (SO2ClF) или 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), в присутствии или в отсутствие гидроксибензотриазола (HOBt). В целом, присоединение карбоновых кислот формулы (VI) к производному аминоадамантила формулы (VII) в условиях реакции, катализируемой основанием, приводит к образованию соли амина,которая находится в равновесии с ее слабой кислотой и основанием. Для сдвига равновесия в сторону образования амида формулы (I), к реакционной смеси добавляют дегидрирующий агент, такой как карбодиимиды, например, DCC и CDI. где R2, R3, R4 и R5 такие, как определено для соединений формулы (I). В альтернативном варианте осуществления карбоновые кислоты превращают в соответствующие галогенангидриды взаимодействием, например, с тионилхлоридом или оксалилхлоридом. В последующем, указанный ацилгалогенид (VIII) присоединяют к аминоадамантильным производным формулы(VII) с получением амида формулы (I"), используя известные процедуры взаимодействия, такие как метод Шоттен-Баумана. Схема 4 Карбоновые кислоты формулы (VI) общедоступны, например, они имеются в продаже от AldrichChemicals, или, когда они отсутствуют в продаже, их можно легко получить из имеющихся предшественников, используя прямые трансформации, которые хорошо известны специалисту в области органической химии. Для тех соединений формулы (I), в которых Z представляет О и R3 в комбинации с R2 представляют двухвалентный радикал, представленный формулой (а) или (b), для указанных соединений бициклические карбоновые кислоты формулы (VI) получают взаимодействием ароматических 1,2-дигидрокси- или 1,2-аминогидроксибензопроизводных формулы (IX) с 2,3-дибромэтилпропионатом в кипящем ацетоне. В последующем кислотный или основный гидролиз полученных таким образом сложных эфиров (X) дает бициклические промежуточные соединения карбоновых кислот формулы (VI). Схема 5 где R1 представляет гидрокси или амино, и где R2, R3 и R4 такие, как определено для соединений формулы (I). По аналогии с указанными выше, те соединения по настоящему изобретению, в которых и R1, и R2 представляют метил, далее именуемые соединениями формулы (I'"), можно получить в соответствии со- 15012263 схемой 6. На первой стадии этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты [CAS No 600-00-0] взаимодействует с соответствующим ионом бензотиола, бензамина или бензолсульфоновой кислоты, по известной в данной области процедуре, такой как, например, описанные, соответственно, в "AdvancedOrganic Chemistry" Jerry March - John WileySons, Inc. - третье издание - New York - раздел 0.38 - с. 360361; раздел 0.42 - с. 363 и раздел 0.45 - с. 364-365 соответственно. В последующем, конденсация полученного таким образом промежуточного соединения (XI) с соответствующим аминоадамантилом (VII), с использованием стандартных конденсирующих реагентов, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид(DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), POCl3, TiCl4, хлоридфторид серы (SO2ClF) или 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), в присутствии или в отсутствие гидроксибензотриазола (HOBt), дает соединения формулы (I'") Схема 6 где Z, R3, R4 и R5 такие, как определено для соединений формулы (I). Как описано подробно далее в экспериментальной части, большинство альтернатив R5 получают превращением гидроксила общей формулы (I), используя известные в данной области реакции превращения, как схематически представлено ниже на схеме. Здесь используется:R относится к С 1-4 алкилу, необязательно замещенному одним или несколькими амино, гидрокси,Het3 или галоген-заместителями, где Het3 такой, как определено выше для соединений формулы (I); каждый R25, R26 и R27 независимо представляют водород, галоген или C1-4 алкил, где указанныйC1-4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2, где R19, R20 и Het2 такие, как определено выше для соединений формулы (I); каждый R28 и R29 независимо представляют водород или C1-4 алкил;R30 представляет водород или С 1-4 алкил, где указанный C1-4 алкил необязательно замещен одним,двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2, гдеR19, R20 и Het2 такие, как определено выше для соединений формулы (I);R31 представляет C1-4 алкил, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2, где R19, R20 и Het2 такие, как определено выше для соединений формулы (I); иZ, R1, R2, R3, R4, R13, R14, n, о и R1 такие, как определено выше для соединений формулы (I). Другие примеры синтеза соединений формулы (I), используя любой из указанных выше способов синтеза, представлены ниже в экспериментальной части. При необходимости или желании, можно в любом порядке выполнить любую одну или более из следующих дополнительных стадий:(i) удаление любой остающейся защитной группы (групп);(ii) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое соединение формулы (I) или его защищенную форму;(iii) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в N-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;(iv) превращение N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;(v) превращение N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой N-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;(vi) где соединение формулы (I) получают в виде смеси (R) и (S) энантиомеров, разделение смеси- 17012263 для получения желательного энантиомера. Специалистам в данной области будет понятно, что в описанных выше способах функциональные группы промежуточных соединений могут потребовать блокировки защитными группами. Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы (например,трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают сложные С 1-6 алкиловый или бензиловый эфиры. Защита и снятие защиты функциональных групп может происходить до и после стадии взаимодействия. Использование защитных групп подробно описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd edition, T.W. GreeneP.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991). Кроме того, атомы N в соединениях формулы (I) можно метилировать известными в данной области способами, используя СН 3-I, в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид. Соединения формулы (I) можно также превратить в любое другое, следуя известным в данной области процедурам трансформации функциональных групп, некоторые примеры которых указаны здесь ниже. Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в данной области процедурам, для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления можно в целом проводить взаимодействием исходного материала формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты,такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, аликилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксиды. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол и им подобные, углеводороды, например,толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей. Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить применением известных в данной области процедур. Диастереомеры можно отделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация и хроматографичекие методики, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография и им подобные. Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем соединении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанные промежуточные соединения можно получить применением известных в данной области процедур. Например, диастереоизомеры можно отделить физическими способами,такими как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография и им подобные способы. Энантиомеры можно получить сначала превращением указанных рацемических смесей с подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методиками, например, жидкостной хроматографией и подобными способами; и, наконец, превращением указанных отделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически. Альтернативный путь отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ, используемые в указанных здесь выше процедурах взаимодействия, представляют собой известные соединения, и их можно приобрести или получить в соответствии с процедурами, известными в данной области. Соединения по настоящему изобретению полезны, потому что они обладают фармакологическими свойствами. Поэтому их можно применять в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, т.е. расстройств, при которых желателен сниженный уровень активного глюкокортикоида, таких как метаболический синдром,диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), нарушенная гликемия натощак (IFG), дислипидемия, гипертензия, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, ар- 18012263 териосклероз, атеросклероз, миопатия, остеопороз, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, связанные со стрессом расстройства и глаукома. В частности, для лечения патологических состояний, таких как, например, ожирение, диабет типа 2, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, стресс и глаукома. Как описано здесь в экспериментальной части, ингибирующий эффект настоящих соединений на активность 11-HSD-редуктазы (превращение кортизона в кортизол) был продемонстрирован in vitro, в ферментативном анализе с использованием рекомбинантного фермента 11-HSD измерением превращения кортизона в кортизол, используя способы очистки и количественного определения с помощью ВЭЖХ. Ингибирование 11-HSD-редуктазы было также продемонстрировано in vitro в клеточном анализе, включающем контакт клеток, экспрессирующих 11-HSD1, с подлежащими тестированию соединениями, и оценку эффекта указанных соединений на образование кортизола в клеточной среде этих клеток. Клетки, предпочтительно используемые в анализе по настоящему изобретению, выбраны из группы,состоящей из клеток мышиных фибробластов 3T3-L1, клеток HepG2, свиных почечных клеток, в частности, клеток LCC-PK1 и крысиных гепатоцитов. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I) и их фармацевтические приемлемые N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы для применения при лечении. В частности, для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, т.е. расстройств, при которых желателен сниженный уровень активного глюкокортикоида, таких как метаболический синдром, диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), нарушенная гликемия натощак (IFG), дислипидемия, гипертензия, ожирение, диабет,связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, остеопороз, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, связанные со стрессом расстройства и глаукома. Конкретнее, для лечения патологических состояний, как, например, ожирение, диабет, диабет типа 2, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, стресс и глаукома. Еще конкретнее,для лечения или профилактики патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. В связи с возможностью применения соединений в соответствии с изобретением предоставляется способ лечения животного, например, млекопитающего, включая людей, страдающих патологией, связанной с избыточным образованием кортизола, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с изобретением. Указанный способ включает системное или местное введение эффективного количества соединения в соответствии с изобретением теплокровным животным,включая людей. Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление соединения в соответствии с настоящим изобретением для применения в медицине. В частности, к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением при изготовлении лекарственного средства для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, метаболический синдром, диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), нарушенная гликемия натощак (IFG), дислипидемия, гипертензия, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, остеопороз, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, связанные со стрессом расстройства и глаукома, в частности, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, стресс и глаукому. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также именуемогоздесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, варьироваться, в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, и определенного подвергаемого лечению расстройства или заболевания. Подходящей суточной дозой была бы доза от 0,001 до 500 мг/кг массы тела, в частности, от 0,005 до 100 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме от 1 до 4 приемов/день. Хотя возможно введение одного активного ингредиента, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение, кроме того, предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение в соответствии с настоящим изобретением,вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для его реципиентов. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить способами, хорошо известными в области фармации, например, используя такие способы, как способы, описанные в Gennaroet al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, см., в частности, Часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Терапевтически эффективное количество определенного соединения, в форме основания или аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяются путем смешивания непосредственно с фармацевтически приемлемым носителем, который может находиться в самых разнообразных формах, в зависимости от формы препарата, желательной для- 19012263 введения. Эти фармацевтические композиции представлены желательно в стандартной лекарственной форме, подходящей, предпочтительно, для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или местное введения, например, посредством ингаляции, интраназального аэрозольного распыления, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или им подобных форм. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и им подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхляющие агенты и им подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения, таблетки и капсулы представляют самую предпочтительную пероральную стандартную лекарственную форму, и в этом случае очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Можно, например, получить инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор,раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного раствора. Можно также получить инъецируемые суспензии, и в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или смачивающий агент, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, причем добавки не вызывают никаких значительных вредных эффектов на коже. Указанные добавки могут облегчить введение через кожу и/или могут помочь получению желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде соответствующих композиций для местного нанесения, можно привести все композиции, обычно используемые для местного введения препаратов, например, кремы, желе, повязки,шампуни, настойки, пасты, мази, смазки, порошки и им подобные. Применение указанных композиций может осуществляться аэрозолем, например, газом-вытеснителем, таким как азот, диоксид углерода,фреон, или без газа-вытеснителя, например, насосным распылителем, каплями, лосьонами или полутвердыми формами, такими как загущенные композиции, которые можно наносить тампоном. В частности,можно с удобством использовать полутвердые композиции, такие как смазки, кремы, желе, мази и им подобные. Особенно предпочтительно составлять указанные выше фармацевтические композиции в стандартную лекарственную форму для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в представленном здесь описании и формуле изобретения, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве стандартных дозировок, причем каждая стандартная форма содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для обеспечения желательного терапевтического эффекта, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии,объемы чайных ложек, объемы столовых ложек и им подобные и их множественные одиночные формы. Для усиления растворимости и/или устойчивости соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительно использование -, - или -циклодекстринов или их производных. Также совместные растворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или устойчивость соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При получении водных композиций аддитивные соли обсуждаемых соединений, очевидно, являются более подходящими ввиду их увеличенной растворимости в воде. Экспериментальная часть В описанных ниже процедурах использовались следующие аббревиатуры: "DIPE" обозначает диизопропиловый эфир; "EtOAc" обозначает этилацетат; "DMF" обозначает N,N-диметилформамид, "TEA" обозначает N,N-диэтилэтанамин, "DMAP" обозначает N,N-диметил-4-пиридинамин, "EDCI" обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, "HOBt" обозначает гидроксибензотриазол, "NMM" обозначает 4-метилморфолин, "DIPCDI" обозначает N,N-диизопропилкарбодиимид и "DIPEA" обозначаетExtrelut является продуктом компании Merck KgaA (Darmstadt, Germany) и представляет собой короткую колонку, включающую диатомовую землю. Supelco представляет собой предварительно упакованную колонку с силикагелем для жидкостной хроматографии. Для некоторых химических соединений использовалась химическая формула, например, CH2Cl2 для дихлорметана, СН 3 ОН для метанола, HCl для хлористо-водородной кислоты, H2SO4 для серной кислоты и NaHCO3 для гидрокарбоната натрия.- 20012263 А. Получение промежуточных соединений. Пример А.1. Получение промежуточного соединения 1. 4-Хлор-2-метилфенол [1570-64-5] (0,0049 моль) перемешивают в диоксане (15 мл). Добавляют гидрид натрия (0,0049 моль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 2-бром-2 метилпропановую кислоту, 1,1-диметилэтиловый эфир [23877-12-5] (0,005 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 60 С. Добавляют воду (5 мл). Смесь промывают дихлорметаном. Слои разделяют. Водный слой подкисляют HCl, затем экстрагируют дихлорметаном. Отделенный органический слой промывают, фильтруют через Extrelut и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на силикагеле (Supelco) на стеклянном фильтре (элюент: CH2Cl2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,145 г промежуточного соединения 1. Пример А.2. Получение промежуточного соединения 2. Смесь 2-бром-2-метилпропановой кислоты [2052-01-9] (0,01 моль), N'-(этилкарбонимидоил)-N,Nдиметил-1,3-пропандиамина, моногидрохлорида [25952-53-8] (0,011 моль) и 1-гидрокси-1 Нбензотриазола (0,011 моль) в дихлорметане (50 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют N,N-диэтилэтанамин (0,03 моль) с последующим добавлением гидрохлорида трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-амина [10523-68-9] (0,013 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и затем промывают 15% раствором лимонной кислоты, 5% раствором NaHCO3 с водой и рассолом. После сушки растворитель выпаривают, получая 2,5 г промежуточного соединения 2. Пример А.3. а) Получение промежуточного соединения 3.(0,046 моль) и карбоната калия (0,135 моль) в 2-пропаноне (250 мл), и затем реакционную смесь перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение выходных дней. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают, получая смесь промежуточного соединения 3 [22244-22-0] и промежуточного соединения 4 [177202-60-7].b) Получение промежуточного соединения 5. Карбонат калия (0,03 моль) и иодметан (0,03 моль) добавляют к раствору смеси промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 4 (0,01 моль) в 2-пропаноне. Реакционную смесь перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 2-пропаноном и фильтрат выпаривают. Полученный остаток (3,2 г) растворяют в 2 пропаноле (50 мл) и в DIPE (50 мл). Затем раствор промывают водой и рассолом и снова концентрируют,получая 1,9 г промежуточного соединения 5 [54442-28-3]. с) Получение промежуточного соединения 6. Раствор промежуточного соединения 5 [54442-28-3] (0,0086 моль) в хлористо-водородной кислоте и 2-пропаноле перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют ледяной водой. Добавляют гидроксид калия, доводя pH до 8, и- 21012263 смесь экстрагируют EtOAc и дихлорметаном. Водный слой подкисляют HCl и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты объединяют, промывают рассолом и концентрируют, получая промежуточное соединение 6 [212578-38-6]. Пример А.4. а) Получение промежуточного соединения 7. 5-(Фенилметокси)трицикло[3.3.1.13,7]деканон [16785 6-60-2] (1,5 г) растворяют в этаноле (25 мл). Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,9 г) с последующим добавлением 2 н KOH (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. Летучие вещества удаляют выпариванием, и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4) и выпаривают, получая 1,4 г промежуточного соединения 7.b) Получение промежуточного соединения 8. Промежуточное соединение 7 растворяют в 7 М NH3/MeOH (40 мл), добавляют никель Ренея (0,5 г) и смесь гидрируют при 14 С. Смесь фильтруют и выпаривают, получая 1,3 г промежуточного соединения 8 в виде смеси 1:1 его цис- и транс-изомеров. В. Получение соединений. Пример В.1. Получение соединения 1 1-Гидрокси-1 Н-бензотриазол (0,0007 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 1(0,0006 моль) в дихлорметане (10 мл) и DMF (5 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина [25952-53-8](0,0007 моль) и смесь перемешивают в течение 20 мин. После добавления (1,3,4,5,7)-4 аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ола [62058-03-01] (0,0007 моль) реакционную смесь перемешивают в течение ночи и растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и затем промывают 15% раствором лимонной кислоты и раствором Na2CO3. Органический слой сушат с помощью(0,00098 моль) в диоксане (5 мл). Смесь перемешивают в течение 45 мин перед добавлением промежуточного соединения 2 (0,0011 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 90 С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Supelco) (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают 2 раза раствором гидроксида калия. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая 0,175 г соединения 2. Пример В.3. Получение соединения 3.(0,00033 моль). Затем смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют моногидрохлорид N'(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина [25952-53-8] (0,00033 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют (1,3,4,5,7)-4-аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол[62058-03-1] (0,00033 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,094 г соединения 3. Пример В.4. а) Получение соединения 4. Смесь 2-[(4-хлорфенил)тио]-2-метилпропановой кислоты [17413-74-0] (0,0007 моль) в дихлорметане (5 мл), DMF (5 мл) и DIPEA (0,5 мл) перемешивают и добавляют 1-[бис(диметиламино)метилен]-1 Нбензотриазол, гескафторфосфат(1-), 3-оксид (HBTU) (0,0075 моль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют (1,3,4,5,7)-4-аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол [62058-03-1] (0,00075 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 40 С и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, и затем раствор промывают 15% раствором лимонной кислоты и раствором карбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Supelco) (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают, получая 0,164 г соединения 4. Смесь соединения 4 (0,00043 моль) в дихлорметане (15 мл) перемешивают при -50 С и добавляют 3-хлорперооксибензойную кислоту (0,0005 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и промывают раствором карбоната натрия. Органический слой сушат фильтрацией через Extrelut, и растворитель выпаривают, получая 0,13 г соединения 5. Пример В.5. Получение соединения 6.(0,0022 моль) и 1-гидрокси-1 Н-бензотриазол (0,0022 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 6 [212578-38-6] (0,002 моль) в DMF (25 мл), и смесь перемешивают и нагревают (40 С). Затем добавляют раствор 4-амино(1,3,4,5,7)трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ола [62058-03-1] (0,0024 моль) в горячем DMF, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют EtOAc. Полученный экстракт промывают водой и рассолом и затем сушат и концентрируют, получая 0,040 г соединения 6. Пример В.6. Получение соединения 7.(0,001 моль) добавляют к перемешанной смеси 3 метилбензофуранкарбоновой кислоты [24673-56-1] (0,0009 моль) в дихлорметане (5 мл) и DMF (5 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,Nдиметил-1,3-пропандиамин [25952-53-8] (0,001 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч перед добавлением (1,3,4,5,7)-4-аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ола [62058-03-1] (0,001 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляют бикарбонат (полистирилметил)триметиламмония (1 г; Novabiochem Cat No: 01-64-0419) и метилизоцианатполистирол (1 г; Novabiochem Cat No: 01-64-0169). Полученную смесь встряхивают в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают, и полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией- 23012263 Перемешивают смесь соединения (1) (0,00026 моль) и ацетонитрила (2 мл). По каплям добавляютH2SO4 (0,05 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выливают на лед. Смесь нейтрализуют раствором Na2CO3. Смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Supelco) (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают,получая 0,057 г соединения 29. Пример В.8. Получение соединения 30. Перемешивают смесь соединения 32 (0,1 г), CH2Cl2 (10 мл) и TFA (2 мл). По каплям добавляютN,N-диметиламиносульфонилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют DMAP (каталитическое количество), и смесь перемешивают при 45 С в течение ночи. Смесь охлаждают, промывают 15% раствором лимонной кислоты. Органический слой отделяют, сушат,фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(Supelco) (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,046 г соединения 30. Пример В.9. а) Получение соединения 31. Перемешивают смесь соединения (1) (0,005 моль) и хлорацетонитрила (5 мл). Добавляют H2SO4(0,5 мл), и смесь перемешивают в течение выходных дней. Добавляют H2SO4 (0,5 мл), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выливают на лед. Смесь нейтрализуют раствором Na2CO3. Смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из DIPE. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,9 г (84%) соединения 31.(4 мл) перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливают в воду. Смесь нейтрализуют раствором Na2CO3. Смесь экстрагируют раствором CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из DIPE. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1 г (63,6%) соединения 32. Пример В.10. Получение соединения 33. Перемешивают смесь соединения 32 (0,00026 моль), CH2Cl2 (10 мл) и TFA (1 мл). По каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,0006 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют DMAP (каталитическое количество). Смесь промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают, и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают, получая 0,027 г соединения 33. Пример В.11. Получение соединения 34. К смеси 2-метил-N-о-толилаланина [117755-95-0] (0,006 моль), EDCI (0,009 моль), HOBt (0,009 моль), NMM (0,024 моль) и CH2Cl2 (80 мл) через 10 мин добавляют (1,3,4,5,7)-4 аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол [62058-03-1] (0,006 моль) в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20 С в потоке N2. Смесь выливают в колонку, включающую диатомовую землю. Затем колонку промывают СН 3 ОН/CH2Cl2 5/95. Фильтрат очищают флэш-хроматографией, элюент: СН 3 ОН (2-3%)/CH2Cl2 на SiO2, получая 0,89 г (44%) соединения 34. Соединение 34 (0,009 моль) растворяют в CH2Cl2 (30 мл). Смесь охлаждают до -70 С в потоке N2. Добавляют (N-этилэтанаминато)трифторсеру [38078-09-0] (0,002 моль). Реакционную смесь перемешивают при -70 С в течение 2 ч. Смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают. Остаток фильтруют на силикагеле. Осадок обрабатывают диэтиловым эфиром, получая 0,200 г соединения 35. Пример В.13. а) Получение соединения 36. Смесь соединения 27 (0,00146 моль) и бромисто-водородной кислоты (48%) (15 мл) нагревают до 80 С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Реакцию повторяют, получая соединение 36 (неочищенное). Смесь соединения 36 (неочищенного) и ацетамида (сколько требуется) нагревают до 130 С в течение 48 ч. Смесь разбавляют водой, перемешивают в течение 30 мин и затем экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток (еще исходный материал А) растворяют в CH3CN. Добавляют ацетамид (сколько требуется). Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при 170 С в запаянной пробирке в микроволновой печи. Смесь выливают в воду. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4) и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией Перемешивают смесь соединения (1) (0,00026 моль) и метилового эфира циануксусной кислоты(2 мл). По каплям добавляют H2SO4 (0,05 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выливают на лед. Смесь нейтрализуют раствором Na2CO3. Смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Supelco) (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН 98/2). Фракции продукта собирают,и растворитель выпаривают, получая 0,066 г соединения 38. Пример В.15. Получение соединения 39. Смесь соединения 32 (0,00013 моль) и дигидро-2(3H)фуранона (1,5 мл) перемешивают в микропечи при 240 С в течение 5000 с. Смесь охлаждают. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Supelco) (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН от 100/0 до 0/100). Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле К смеси 2-метил-2-(4-метилфенокси)пропановой кислоты [23438-11-1] (0,015 моль) в DMF (100 мл),добавляют при комнатной температуре HOBt (0,0165 моль). Реакционную смесь перемешивают до пол- 25012263 ного растворения. Добавляют EDCI (0,0165 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют (1,3,4,5,7)-4-аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол [62058-03-1](0,0165 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают, получая 0,290 г (54%) соединения 13. К смеси соединения 13 (0,0046 моль) и бромуксусной кислоты (0,00513 моль) в CH2Cl2 (15 мл) при 5 С, добавляют DMAP (0,200 г). По каплям добавляют раствор DIPCDI (0,00606 моль) в CH2Cl2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока температура не достигнет комнатной температуры. Добавляют дополнительное количество бромуксусной кислоты (0,00513 моль), DMAP (0,200 г) и DIPCDI(0,00606 моль) при 5 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч до тех пор, пока температура не достигнет комнатной температуры. Смесь фильтруют. Осадок очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН от 100/0 до 98,4/1,6). Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают. Остаток очищают снова высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: К смеси соединения 40 (0,00174 моль), морфолина (0,00209 моль), карбоната калия (0,00348 моль),ацетонитрила (20 мл) и иодида калия (каталитическое количество) перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2 пропанола и DIPE. Осадок отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и сушат, получая 0,290 г (33%) соединения 41. Пример В.17. Получение соединения 42 Смесь соединения 31 (0,00022 моль), ацетонитрила (10 мл) и карбоната натрия (0,06 г) перемешивают. Добавляют 2-(метиламино)этанол [109-83-1] (0,0003 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле К смеси 2-(3-хлорфенокси)-2-метилпропановой кислоты [17413-73-9] (0,010 моль) и CH2Cl2 (70 мл) добавляют HOBt (0,012 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают до полного растворенияHOBt. Добавляют EDCI (0,012 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют (1,3,4,5,7)-4-аминотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол [62058-03-01] (0,012 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают 15% раствором лимонной кислоты, 1 М Na2CO3 и водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2/СН 3 ОН от 100/0 до 98/2). Собирают 2 группы фракций продукта, и растворители выпаривают. Остаток кристаллизуют из DIPE. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,97 г соединения 43. К смеси соединения 43 (0,00055 моль) и гидрохлорида 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина [540704-5] (0,000826 моль) в DMF (8 мл) и толуоле (2 мл) добавляют дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,0165 моль) 4 порциями в течение 90 мин. Реакционную смесь перемешивают при 70 С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют воду. Смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирают фракции продукта, и растворитель выпаривают,получая 0,038 г (15%) соединения 44. Пример В.19. Получение соединения 45. Смесь соединения 32 (0,00026 моль), CH2Cl2 (3 мл) и карбоната натрия (0,1 г) перемешивают. По каплям добавляют этиловый эфир хлоркарбоновой кислоты [541-41-3] (0,001 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение выходных дней. Смесь промывают водой. Смесь фильтруют через Extrelut, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Supelco) (элюент: Смесь соединения 32 (0,1 г), параформальдегида (0,1 г), платины на активированном углероде (5%)(0,010 г), тиофена (0,1 мл), метанола (40 мл) и водорода (1 экв.) перемешивают при 50 С в течение ночи. Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаток суспендируют в CH2Cl2 и промывают водой. Смесь фильтруют через фильтр Extrelut, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирают фракции продукта, и растворитель выпаривают, получая 0,038 г соединения 46. Пример В.21. Получение соединения 47. Смесь соединения 13 (0,00058 моль), 1-изоцианат-4-метилбензола [622-58-2] (0,000758 моль), хлортриметилсилана [75-77-4] (0,000058 моль) и 1,2-дихлорэтана (5 мл) перемешивают в течение ночи при 50 С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (Supelco). Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают, получая 0,045 г (16%) соединения 47. Пример В.22. Получение соединения 48DMF (7 мл) перемешивают. Добавляют HOBt (0,004 моль), и смесь перемешивают до растворения. Добавляют EDCI (0,004 моль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор промежуточного соединения 8 (0,0027 моль) в CH2Cl2 (25 мл) и DMF (7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают рас- 27012263 твором Na2CO3. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Biotage) (элюент: CH2Cl2/гексан/EtOAc 50/48/2). Собирают 2 группы фракций продукта, и их растворители выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают, получая 0,4 г соединения 48 и 0,175 г соединения 52. Пример В.23. Получение соединения 49.DMF (7 мл) перемешивают. Добавляют HOBt (0,004 моль), и смесь перемешивают до растворения. Добавляют EDCI (0,004 моль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор 5 фенилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-2-амина [733695-05-1] (0,0035 моль) в CH2Cl2 (25 мл) и DMF (7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют вCH2Cl2 и промывают раствором Na2CO3. Органический слой отделяют, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/EtOAc 98/2). Собирают фракции продукта, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из DIPE. Осадок отфильтровывают и сушат, получая соединение 49. Пример В.24. а) Получение соединения 50.H2SO4 (30 мл) перемешивают на льду. По каплям добавляют раствор соединения (1) (0,00265 моль) в муравьиной кислоте (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней. Затем смесь перемешивают при 60 С в течение 3 дней. Добавляют еще H2SO4 (10 мл) при 60 С. Смесь выливают на лед. Смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 0,8 г соединения 50.(0,00025 моль). Добавляют EDCI (0,00025 моль), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 1 пиперидинамин (0,00025 моль), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в воду. Смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/EtOAc 98/2). Собирают фракции продукта, и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают, получая 0,051 г соединения 51. В табл. F-1 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с представленными выше примерами. Таблица F-1