Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике

012264 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим антагонист тахикининов, в особенности нейрокинин А, для лечения детских колик. Уровень техники Тахикинины относятся к семейству нейропептидов, в состав которых входят субстанция Р (SP) и нейрокинины A (NKA) и В (NKB), чьи рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервных системах. В частности, NKA рецептор (NK2) широко представлен в периферической нервной системе млекопитающих. К числу многочисленных эффектов, вызванных избирательной стимуляцией NK2 рецептора,относятся модуляция сокращения гладкой мускулатуры и висцеральная болевая чувствительность. Антагонисты NK2 могут рассматриваться как вещества, способные контролировать усиленные сокращения гладкой мускулатуры при любом патологическом состоянии, как, например, раздражения или спазмы,при которых выделение тахикининов способствует развитию нарушения. В частности, бронхоспастический компонент астмы, кашель, легочные раздражения, кишечные раздражения, кишечные спазмы, очаговые спазмы мочевого пузыря и мочеточника во время цистита, инфекции почек и колики могут рассматриваться как состояния, при которых использование антагонистов NK2 может являться эффективным (AL Magnan et al., Neuropeptides, 1993, 24, 199). В последнее время синдром раздраженной кишки(IBS) также рассматривается в качестве возможной терапевтической мишени тахикининовых антагонистов (М Camilleri, Gastroenterology, 2001, 120, 652). IBS клинически характеризуется хронической абдоминальной болью, связанной с нарушенным стулом (запор и/или диарея). Пациент с IBS проявляет сниженный порог восприятия висцеральной боли: это означает, что низкая интенсивность висцерального стимула (например, колоректальное растяжение), который не воспринимается как болезненный у здорового субъекта, воспринимается при этом как болезненный и ослабляющий у пациента с IBS (висцеральная гипералгезия). В прошлом терапевтические подходы к устранению боли у пациентов с IBS были направлены на изменение моторики кишечника путем использования спазмолитиков, слабительных средств и прокинетических или антидиарейных средств. В последнее время висцеральная гипералгезия признается как принципиально патофизиологическое явление в симптомологии IBS (EA MayerFG Gebhart, Gastroenterology, 1994, 107, 271). Предполагается, что лекарства, способные устранять висцеральную гипералгезию, будут представлять значительный успех в лечении IBS. В экспериментальных моделях на животных доказано, что антагонисты NK2 способны снижать висцеральную гиперчувствительность, вызванную различными стимулами (РМ Anton et al., Pain, 2001,92, 219; PG McLean et al., Eur J Pharmacol, 1997, 337, 279). Различные лекарственные средства с антагонистической активностью по отношению к тахикининам в целом и особенно относительно NKA описаны в патентной литературе за последние годы. К ним относятся примеры лекарственных средств с характеристиками комбинированных антагонистовNK2/NK3, NK1/NK2 и NK1/NK2/NK3. В WO 93/21227 описаны антагонисты NK2 с бициклической структурой; их очень низкая растворимость в воде до сих пор не позволяет их использовать в любом возможном фармацевтическом применении, несмотря на их занимательную активность in vitro. В ЕР 815126 описаны антагонисты NK2 с такой же бициклической структурой, что и в WO 93/21227, но с гидрофильной частью, которая делает их более пригодными для фармацевтического применения. Одно из веществ, описанное в ЕР 815126, непадутант, устраняет гипералгезию на экспериментальной модели IBS (M Toulouse, Br J Pharmacol, 2000, 129, 193). Несмотря на это, антагонисты NK2, описанные в ЕР 815126, все еще проявляют низкую биодоступность при пероральном применении, что делает такой путь введения абсолютно неудовлетворительным. Непадутант, в частности, проявляет очень низкую биодоступность при пероральном применении (1%) при введении как крысам в форме раствора (A Lippi et al., Drug Metab Disp, 1998, 26, 1077), так и здоровым добровольцам в форме сухого порошка в капсулах. В качестве некоторых примеров из патентной литературы по данной теме, можно привести WO 0129066, где описаны моноциклические антагонисты NK2, и WO 3037916 с линейными антагонистамиNK2 с основными характеристиками. Детские колики (IC) являются широко распространенным заболеванием у детей грудного возраста,причины которых точно не выяснены. Повышенная плаксивость является ответом на болезненные кишечные сокращения, возможно связанные с аллергией на коровье молоко, непереносимостью лактозы или скоплением газов, в процессе физиологического созревания желудочно-кишечного тракта, что может характеризоваться транзиторным повышением восприимчивости кишечника. Пароксизмальные колики встречаются как у детей, вскармливаемых грудью, так и у детей, находящихся на искусственном вскармливании. Несмотря на благоприятное и кратковременное клиническое течение детских колик, данное заболевание является очень тяжелым для пациентов, многие из которых обращаются за медицинской помощью. Очень мало лекарств, обычно представляемых и используемых, с различными действиями, для ле-1 012264 чения колик взрослых являются или, по меньшей мере, считаются, теоретически применимыми для лечения детских колик. Это происходит потому, что колики у детей грудного возраста основаны на этиопатогенезе, который не может быть соотнесен с любыми желудочно-кишечными нарушениями взрослых и из-за невозможности использования лекарств в педиатрической практике, принятых для взрослых, до тех пор, пока не будут обеспечены гарантии безопасности и переносимости. Это препятствует использованию антихолинергических средств для лечения детских колик из-за возникновения нежелательных эффектов (J. Williams et al., British Med. J. 1984, 288: 901), и в то же время различные попытки вмешательства в рацион детского питания для лечебных целей не привели к клинически значимым результатам (S.Wade et al. British Med. J. 2001, 323: 437). Использование лекарств, которые поглощают кишечный газ(полисилоксаны, симетикон), также находится под вопросом, вследствие недостатка клинических данных (эффект оказывается не лучше, чем у плацебо: Т.Т. Metcalf et al. Pediatrics, 1994, 94: 29-34; В Danielsson et al., Acta Paediatr. Scand. 1985, 74: 446-50). Принимая во внимание вышеуказанные различия между кишечными расстройствами взрослых и коликами детей грудного возраста, применение тахикининовых антагонистов, в особенности антагонистов NK2 или комбинированных антагонистов NK2/NK3, NK1/NK2 и NK1/NK2/NK3, никогда до настоящего времени не предполагалось для лечения последнего. Подробное описание изобретения Несмотря на отсутствие окончательных выводов, объясняющих причины детских колик, неожиданно было обнаружено, что лекарство, способное устранять болевую симптоматику и повышенную моторику кишечника без изменения основных функций детского кишечника, может с успехом применяться для лечения детских колик. В этой связи профиль действия, проявляемый тахикининовыми антагонистами, особенно антагонистами NK2 или комбинированными антагонистами NK2/NK3, NK1/NK2 и NK1/NK2/NK3, может использоваться в приготовлении фармацевтических композиций, эффективных для лечения детских колик. На крысятах антагонисты NK2 действительно показывают способность, после перорального введения, препятствовать ускоренному кишечному транзиту, вызванному применением избирательного агониста NK2, без нарушения кишечной базальной подвижности. Активность, продемонстрированная на крысятах, может быть использована как показатель лечения детских колик у млекопитающих в целом, и конкретно у людей. В ЕР 815126 описываются серии антагонистов NK2, в частности, непадутант, как потенциальное средство для лечения патологий взрослых. Однако констатировано, что такие антагонисты, включая непадутант, представляют проблемы, заключающиеся в плохой биодоступности при пероральном введении в исследованиях, выполненных как на животных, так и на людях. Неожиданно нами было обнаружено, что биодоступностъ этих соединений, включая непадутант,главным образом, увеличивалась, когда составы, содержащие эти активные компоненты, вводились крысятам, делая эти вещества пригодными, главным образом, для применения при детских коликах млекопитающих, при которых пероральное введение является наиболее удобным и простым способом применения. Предпочтительной группой антагонистов NK2 являются те, которые описаны в ЕР 815126, в частности, соединения формулы (I), как определено в пп.1-10, более конкретно, соединения, включенные в группу, состоящую из циклоAsn(-D-2-дезокси-2-ацетамидо-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5,(непадутант,пример 4),циклоAsn(-D-галактопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5 (пример 12),циклоAsn(4-O-(-D-Glc)D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5 (пример 17),циклоDap(лактобионил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5. Фармацевтическими составами, пригодными для лечения пароксизмальных колик, являются формы для перорального применения, а именно педиатрические капли, сиропы. Для приготовления вышеуказанных фармацевтических форм тахикининовый антагонист, а именно антагонист NK2, использующийся в качестве активного компонента, присутствует в концентрации от 0,01 до 50 мг/мл, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/мл. Указанные составы могут использоваться один или более раз в день, при необходимости, и на основании рекомендации лечащего врача. Также присутствуют фармацевтически приемлемые наполнители для применения в педиатрической практике, как, например, подсластители (сахара, включая глюкозу), ароматические усилители (например,фруктовый ароматизатор, клубничный ароматизатор, малиновый ароматизатор, сливочный ароматизатор), растворители (например, полисорбат, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза), консерванты и антиоксиданты (например, сорбиновая кислота и аскорбиновая кислота) и другие. Эти наполнители также предназначены для маскировки возможного горького привкуса использующегося активного компонента. При введении их пациенту эти составы могут добавляться в продукты, использующиеся для детско-2 012264 го питания, особенно в молоко. Примеры Представлены следующие не ограничивающиеся примеры настоящего изобретения. Пример 1. Состав в форме капель для применения в педиатрии, содержащий (на 100 мл водного раствора): Непадутант - 0,20 г Полисорбат 80 - 1,25 г Глюкоза - 40 г Сорбиновая кислота - 0,10 г Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0 г Малиновый ароматизатор - 0,0035 г Сливочный ароматизатор - 0,0015 г. Пример 2. Состав в форме капель для применения в педиатрии, содержащий (на 100 мл водного раствора): Непадутант - 0,20 г Полисорбат 80 - 1,25 г Глюкоза - 25 г Сорбиновая кислота - 0,10 г Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0 г Малиновый аромат изатор - 0,0035 г Сливочный ароматизатор - 0,0015 г. Пример 3. Состав в форме капель для применения в педиатрии, содержащий (на 100 мл водного раствора): Непадутант - 0,20 г Полисорбат 80 - 1,0 г Глюкоза - 40 г Сорбиновая кислота - 0,10 г Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0 г Поливинилпирролидон (Повидон F12) - 2,0 г. Пример 4. Состав в форме капель для применения в педиатрии, содержащий (на 100 мл водного раствора): Непадутант - 0,20 г Полисорбат 80 - 0,5 г Глюкоза - 40 г Сорбиновая кислота - 0,10 г Гидроксипропил бетадекс - 10 г. Пример 5. Состав в форме капель для применения в педиатрии, содержащий: 6-Метил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота[1-(2-фенил-1R-[1-(тетрагидропиран-4 илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоилэтилкарбамоил)циклопентил]амид - 10 мг Диэтилен гликоль моноэтил эфир - 250 мг Полисорбат 20 - 250 мг Лимонная кислота - 10 мг. Биологическая активность Составы настоящего изобретения были протестированы на их биологическую активность in vivo на крысятах согласно следующему способу.a) Избирательный агонист NK2 -Ala8-NKA(4-10) был введен внутрибрюшинно крысятам в возрасте между 7 и 10 днями как самцам, так и самкам, в дозе 15 мкг/кг. Затем животным перорально вводилось 10% суспензии углерода в 1% метилцеллюлозе в объеме 15 мл/кг. Такая же суспензия на основе углерода вводилась контрольной группе, которой агонист NK2 не вводился. Было обнаружено, что введение -Ala8-NKA(4-10) в дозе 15 мкг/кг интраперитонеально (i.p.) способствует образованию значительного ускорения в кишечном транзите.b) Состав, содержащий непадутант, вводился перорально крысятам в возрасте между 7 и 10 днями как самцам, так и самкам, в дозе 0,5 и 2,5 мг/кг за 2, 4 и 6 ч, соответственно, до внутрибрюшинного введения избирательного агониста NK2 -Ala8-NKA(4-10) в дозе 15 мкг/кг i.p., выбранная как доза, способная стимулировать значительное ускорение кишечного транзита. Подтверждено, что применение непадутанта способно препятствовать ускорению кишечного транзита, вызванного стимулированием рецепторов NK2 агонистом -Ala8-NKA(4-10) главным образом. с) Без введения агониста -Ala8-NKA(4-10), применение составов, содержащих непадутант, не оказывало действия на базальный кишечный транзит у крысят, измеренный через 6 ч после введения, в дозе 2,5 мг/кг.-3 012264 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение тахикининового антагониста для изготовления фармацевтических составов для использования в педиатрии при лечении младенческих колик, при котором указанные составы находятся в приемлемой для орального введения форме, а тахикининовые антагонисты представляют собой антагонист NK2, выбранный из группы, состоящей из циклоAsn(-D-2-деокси-2-ацетамидо-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5, (непадутант),циклоAsn-D-галактопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5,циклоAsn(4-O-(-DGlc)D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5,циклоDap(лактобионил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5. 2. Применение по п.1, при котором антагонист NK2 представляет собой непабутант. 3. Применение по п.1, при котором указанная форма для орального введения представляет собой педиатрические капли или сироп. 4. Применение по пп.1-3, при котором тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,01 до 50 мг/мл. 5. Применение по п.4, при котором тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл. 6. Пероральная фармацевтическая композиция для использования в педиатрии, содержащая тахикининовый антагонист в форме педиатрических капель или сиропа, в которых тахикининовый антагонист представляет собой антагонист NK2, выбранный из группы, состоящей из циклоAsp(-D-2-деокси-2-ацетамидо-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5, (непадутант),циклоAsn(-D-галактопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5,циклоAsn(4-O-(-DGlc)D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5,циклоDap(лактобионил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)цикло(2-5. 7. Композиция по п.6, в которой антагонист NK2 представляет собой непадутант. 8. Композиция по п.6, в которой тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,01 до 50 мг/мл. 9. Композиция по п.6, в которой тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл. 10. Пищевой продукт для грудного вскармливания, включающий фармацевтическую композицию по пп.6-9. 11. Пищевой продукт по п.10, представляющий собой молоко.