Производные пиперазина

и их фармацевтически пригодные таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, которые могут применяться для лечения опухолей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут использоваться для приготовления лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений для лечения заболеваний, которые сопровождаются повышенным уровнем лизофосфатидной кислоты, кроме того, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые предпочтительно ингибируют один или несколько ферментов, которые регулируют и/или модулируют уровень лизофосфатидной кислоты (LPA), к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и растройств, таких как ангиогенез, злокачественное новообразование, образование,рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, хориоидальная неоваскуляризация и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит, нейродегенерация, рестеноз, заживление ран или отторжение трансплантата. В частности, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения или профилактики злокачественных новообразований. Аутотаксин (АТХ) является ферментом, который отвечает за повышение уровня лизофосфатидной кислоты в перитонеальном выпоте и плазме (Xu и др. 1995, Clinical Cancer Research, т. 1, стр. 1223 и Xu и др. 1995, Biochem. J. т. 309, стр. 933). АТХ превращает лизофатидилхолин (LPC) в лизофосфатидную кислоту (Tokumura и др. 2002, J. Biol. Chem., т. 277, стр. 39436 и Umezu-Gozo и др. 2002, J. Biol. Chem., т. 158, стр. 227) LPA представляет собой межклеточный липидный медиатор, который оказывает влияние на разнообразные биологические и биохимические процессы, такие как, например, сокращение гладких мышц, агрегация тромбоцитов и апоптоз (Tigyi и др. 2003 Prog. Lipid Res. т. 42, стр. 498 и Mills и др. 2003Nat. Rev. Cancer т. 3, стр. 582 и Lynch и др. 2001 Prost. Lipid Med. т. 64, стр. 33). Дополнительно, LPA может быть обнаружена в повышенных концентрациях в плазме и асцитной жидкости у пациентов с раком яичников на ранней и поздней стадии. LPA принимает участие в пролиферации таких опухолевых клеток и их инвазии в соседние ткани, что может приводить к метастазированию (Xu и др. 1995, ClinicalCancer Research т. 1, стр. 1223 и Xu и др. 1995, Biochem. J. Vol. 309, стр. 933). Эти биологические и патобиологические процессы могут включаться путем активации с помощью LPA G-белок-связанных рецепторов (Contos и др. 2000, Mol. Pharm. т. 58, стр. 1188). Поэтому является желательным снижение уровня LPA при лечении пациентов с опухолями. Этого можно достичь путем ингибирования ферментов, которые вовлечены в биосинтез LPA, таких как, например, аутотаксин (АТХ, Sano и др. 2002, J. Biol. Chem. т. 277, стр. 21197 и Aoki и др. 2003, J. Biol.Chem. т. 277, стр. 48737). Аутотаксин относится к семейству ферментов пирофосфатаз и фосфодиэстераз нуклеотидов (Goding и др. 1998, Immunol. Rev. том 161, стр. 11) и представляет собой важную исходную точку для лечения опухолей (Mills и др. 2003 Nat. Rev. Cancer т. 3, стр. 582 и Goto и др. 2004 J. Cell. Biochem, т. 92, стр. 1115), поскольку он чрезвычайно интенсивно экспрессируется в опухолях и вызывает пролиферацию опухолевых клеток и их инвазию в соседнюю ткань, что может приводить к метастазированию (Nam и др. 2000, Oncogene, т.19, стр. 241). Дополнительно аутотаксин совместно с другими ангиогенными факторами вызывает образование кровеносных сосудов в процессе ангиогенеза (Nam и др. 2001, Cancer Res. т. 61, стр. 6938). Ангиогенез является важным процессом при росте опухоли, который обеспечивает доставку питательных веществ в опухоль. Поэтому ингибирование ангиогенеза является важной исходной точкой для лечения злокачественного новообразования и опухоли, в котором оно предназначено для истощения опухоли (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery, т. 6, стр. 273-286). Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением вызывают специфическое ингибирование семейства ферментов пирофосфатаз и фосфодиэстераз нуклеотидов, в частности аутотаксина. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют благоприятное биологическое действие, которое легко может быть определено с помощью анализов, описанных, например, в настоящей заявке. В исследованиях такого типа, соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют и вызывают ингибирующее действие, которое обычно подтверждается значениями IC50 в подходящем диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне. В целом, все солидные и несолидные опухоли можно лечить с помощью соединений в соответствии с изобретением, такие как, например, моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта,лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого. Дальнейшими примерами являются рак предстательной железы, поджелудочной железы и молочной железы. Как обсуждается в настоящей заявке, влияния соединения в соответствии с изобретением релевантны для различных заболеваний. Таким образом, соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование одной или нескольких пирофосфатаз и/или фосфодиэстераз нуклеотидов, в частности аутотаксина. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления фармацевтического средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении. Может быть показано, что соединения в соответствии с изобретением обладают благоприятным действием на модель ксенотрансплантированной опухоли. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, виды примат,в частности люди; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, крупный рогатый скот,собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки. Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будет определяться нежелательных клеток. Известный уровень Соединения, которые способны ингибировать аутотаксин, описаны в Peng и др. BioorganicMedicinal Chemistry (Letters 17, 2007, стр. 1634-1640). Соединения, описанные в данном источнике, представляют собой липидные аналоги, которые не имеют никаких структурных признаков, сходных с соединениями в соответствии с изобретением. Другие гетероциклические производные описаны в WO 2002085352, WO 2002030422, ЕР 1002535,WO 9818793, ЕР 385848, FR 2637286, WO 2005097782, ЕР 709384, ЕР 396282, ЕР 49203. Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы и их фармацевтически пригодным таутомерам, солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Изобретение также относится к применению оптически активных форм (стереоизомеров), энантиомеров, рацематов, диастереомеров, а также гидратов и сольватов этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Соединения в соответствии с изобретением также охватывают сольваты и производные. Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств подразумевают соединения в соответствии с изобретением, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115,61-67(1995). Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состоя-2 017787 ния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение также относится к применению смесей соединений в соответствии с изобретением,например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений. Соединения в соответствии с изобретением могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут,кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например,в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается. Исходные вещества, если это является желательным, также могут образовываться in situ путем невыделения их из реакционной смеси, но вместо этого они затем сразу превращаются в соединения в соответствии с изобретением. Исходные вещества также обычно коммерчески доступны. Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений в соответствии с изобретением готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение в соответствии с изобретением содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений в соответствии с изобретением. Для некоторых соединений в соответствии с изобретением соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений в соответствии с изобретением включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат,адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид,бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат,диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат,гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2 гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат,манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат,фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений в соответствии с изобретением, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин,бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Nэтилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы,-3 017787 прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С 1-С 4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С 1-С 4-алкилсульфаты,например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; С 10-С 18-алкилгалогениды, например децил-, додецил-,лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С 1-С 4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях,однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений в соответствии с изобретением образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими,битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в соответствии с изобретением в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например,путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальций фосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы,которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, арома-5 017787 тические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения в соответствии с изобретением и их соли и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения в соответствии с изобретением и их соли и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами,полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например,запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например, рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента(млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или более обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше. Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства. Лекарственные средства из табл. 1 предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями в соответствии с изобретением. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно комбинируют с известными противораковыми агентами. Эти известные противораковые агенты включают следующие: модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы андрогенового рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеин-трансферазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза. Данные соединения в особенности подходят для применения одновременно с лучевой терапией. Синергетические эффекты ингибирования VEGF в комбинации с лучевой терапией описаны в данной области (см. WO 00/61186). Выражение "модуляторы эстрогенового рецептора" относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, но не ограничиваясь только ими, тамоксифен, ралоксифен,идоксифен, LY353381, LY 117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил 2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2 Н-1-бензопиран-3-ил]фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646. Выражение "модуляторы андрогенового рецептора" относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры моду- 18017787 ляторов андрогенового рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5-редуктазы, нилутамид,флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат. Выражение "модуляторы ретиноидного рецептора" относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, -дифторметилорнитин, ILX237553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид. Выражение "цитотоксические агенты" относится к соединениям, которые приводят к смерти клетки главным образом путем прямого действия на функционирование клетки или ингибируют или препятствуют миозису клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротрубулина и ингибиторы топоизомеразы. Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваясь только ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин,алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цисаминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100, (транс,транс,транс)бис-му(гексан-1,6-диамин)му-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид,диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин,идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин,антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см.WO 00/50032). Примеры ингибиторов микротрубулина включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро 4'-деокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4 метоксифенил)бензолсульфонамид,ангидровинбластин,N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-Lвалил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид, TDX258 и BMS188797. Некоторые примеры ингибиторов топоизомеразы представляют собой топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-O-эксобензилиденчартреузин, 9-метокси-N,N-диметил-5 нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6 Н)пропанамин,1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4 метил-1H,12 Н-бензо[de]пирано[3',4':b,7]индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9 Н,15 Н)дион, луртотекан, 7-[2(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозид фосфат,тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9 гидрокси-5,6-диметил-6 Н-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5 а,5 аВ,8 аа,9b)-9-[2-[N-[2(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5 а,6,8,8 а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он,2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]фенантридиниум, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6 Н-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он,N-[1[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9 Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид,6-2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7 Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна."Антипролиферативные агенты" включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001 и антиметаболиты, такие как, например, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрия гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен 2'-деоксицитидин,N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина,N6-[4 деокси-4-[N2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-В-L-манногептопиранозил]аденин,аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3 Н-пиримидино[5,4-b]1,4-тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин,сложный эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11 диазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-деокси-N4-палмитоил-1-В-D-арабинофуранозил цитозин и 3 аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон. "Антипролиферативные агенты" также включают моноклональные антитела к факторам роста, отличающиеся от тех, которые перечислены для "ингибиторов ангиогенеза", такие как трастузумаб, и подавляющие опухоли гены, такие как р 53, которые могут быть доставлены с помощью переноса генов, опосредованного рекомбинантным вирусом (см., например,патент США 6069134). Особое предпочтение отдается применению соединения в соответствии с настоящим изобретением для лечения и профилактики опухолевых заболеваний. Опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого. Кроме того, опухоль предпочтительно выбирают из группы, которая включает аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы. Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз. В другом аспекте, изобретение охватывает лечение пациента, у которого есть опухоль, такая как злокачественное новообразование, путем введения соединения в соответствии с изобретением в комбинации с антипролиферативным средством. Подходящие антипролиферативные средства охватывают средства, представленные в табл. 1. При указании выше и ниже, вся температура приведена в градусах Цельсия С. В последующих примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают,при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Масс-спектрометрия (MC): EI (ионизация электронным ударом) М+APCI-MC (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+ Метод ЖХ/МС: Растворитель А: вода + 0,1% ТФУ Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% ТФУ Поток: 2,4 мл/ мин. Градиент: 0,0 мин. 4% В 2,6 мин. 100% В Колонка: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 мм Метод ВЭЖХ: Растворитель А: вода + 0,1% ТФУ Растворитель В: ацетонитрил + 0,08% ТФУ Поток: 1,5 мл/ мин. Градиент: 0,0 мин. 20% В 6,0 мин. 100% В 7,0 мин. 100% В 8,0 мин. 20% В 9,0 мин. 20% В Колонка: Chromolith RP18 е 100-4,6 мм Пример 1. Синтез 3,5-дихлорбензил 4-[2-(3 Н-бензотриазол-5-сульфинил)этил]пиперазин-1 карбоксилата; гидрохлорид 8a) 1,1'-Карбонилдиимидазол (5,10 г, 31,4 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)метанол (5,55 г, 31,3 ммоль) растворяли в ДМФА (70 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. После этого добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (5,30 г, 28,4 ммоль), и продолжали перемешивать при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе, разводили ДХМ (100 мл) и промывали 2 водой. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали насухо. Полученный бесцветный продукт 1 (10,60 г, 27,2 ммоль, 95,6%) подвергали реакции без дополнительной очистки.b) Соединение 1 (10,60 г, 27,2 ммоль) ресуспендировали в 6 н. HCl в 2-пропаноле (100 мл) и перемешивали при КТ в течение 75 мин. Реакционную смесь упаривали насухо, получая бесцветное твердое вещество (10,0 г, 30,7 ммоль, 112%), которое является соединением 2.c) 5-Фтор-2-нитроанилин (5,0 г, 32,0 ммоль) и 2-меркаптоэтанол (2,23 мл, 32,0 ммоль) растворяли в 50 мл ацетонитрила и нагревали до 80 С. Через 10 мин осторожно добавляли триэтиламин (4,44 мл, 32,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80 С в течение 48 ч, при этом два раза добавляли 2-меркаптоэтанол (в общей сложности 4,46 мл, 64,0 ммоль). Реакционную смесь упаривали, разводили 200 мл этилацетатом и промывали 2 с помощью 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали насухо. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на 150 г силикагеля (элюент петролейный эфир/этилацетат 1:1). При упаривании соответствующих фракций получали масло, которое может кристаллизоваться из этанола путем добавления простого эфира, получая 6,9 г (32,2 ммоль 100,6%) бесцветных кристаллов 3.d) 3 (2,8 г, 13,07 ммоль) и триэтиламин (1,80 мл, 13,07 ммоль) растворяли в 40 мл ДХМ. Затем по каплям добавляли метансульфонил хлорид (1,01 мл, 13,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и после этого упаривали. Неочищенный продукт 4 (3,8 г, 13,0 ммоль, 99,5%) дополнительно не очищали.e) Соединения 2 (4,23 г, 13,0 ммоль), продукт 4 (3,80 г, 13,0 ммоль) и триэтиламин (3,60 мл, 26,0 ммоль) растворяли в 40 мл ДМФА и перемешивали при 60 С в течение 72 ч. Реакционную смесь упаривали, разводили 200 мл этилацетата и промывали 2 с помощью 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали насухо. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на 100 г силикагеля (элюент петролейный эфир/этилацетат 1:1). При упаривании соответствующих фракций получали 0,73 г (1,50 ммоль, 11,6%) соединения 5 желтоватого твердого вещества.(5%) и смесь гидрировали до завершения при КТ. Продолжительность опыта составляла 30 ч. Катализатор отфильтровывали. При упаривании раствора получали 0,66 г соединения 6 (1,45 ммоль, 96,4%) в виде твердого вещества.g) 0,66 г (1,45 ммоль) соединения 6 растворяли в 20 мл уксусной кислоты, и добавляли нитрит натрия (0,10 г, 1,45 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разводили водой и экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу высушивали, используя сульфат магния, и упаривали,получая 0,82 г (содержание 82%, 1,44 ммоль, 99,3%) соединения 7 в виде бесцветного твердого вещества.h) 0,82 г (1,44 ммоль) соединения 7 растворяли в 20 мл уксусной кислоты, и добавляли перекись водорода (30%) (0,33 мл, 2,90 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем разводили водой и нейтрализовали, используя насыщенный, водный раствор NaHCO3. После этого смесь экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу высушивали, используя сульфат магния, и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на 100 г силикагеля (элюент этилацетат/метанол 4:1). После упаривания соответствующих фракций остаток растворяли в 10 мл метанола и добавляли 0,25 мл(1,5 ммоль) 6 н. HCl в изопропаноле. При упаривании получали 0,2 г (0,39 ммоль, 27%) соединения 8 в виде аморфного твердого вещества. Следующие соединения могут быть получены с помощью методов, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительно их получают с помощью синтетических методов из примера 1. Пример А. Аутотаксиновый тест Описание теста Активность аутотаксина измеряли опосредованно, используя реагент Amplex Red. Amplex Red измеряли в данном опыте в качестве фторогенного индикатора для образованной Н 2 О 2. Более подробно,аутотаксин превращает субстрат лизофосфатидилхолин (LPC) в фосфохолин и лизофосфатидильную кислоту (LPA). После этой реакции фосфохолин реагирует со щелочной фосфатазой с образованием неорганического фосфата и холина. На следующей стадии холин окисляется с помощью холиноксидазы,получая бетаин, с образованием Н 2 О 2. Н 2 О 2 реагирует с Amplex Red реагентом в присутствии пероксидазы (пероксидазы хрена) при стехиометрии 1:1 и образует чрезвычайно флуоресцентный резоруфин. Флуоресценцию анализируют в реакционно-зависимом кинетическом режиме для того, чтобы можно было скорректировать флуоресцентные сигналы от других флуоресцентных субстратов, которые не вовлечены в реакцию. Методика испытания 1,5 мкл стандартного раствора или тестируемых веществ (вещества с названием А(n в индивидуальных концентрациях, растворенных в 20 мМ Hepes pH 7,2 с максимальной концентрацией ДМСО 7,7% предварительно инкубировали совместно с 10 мкл (16 нг) в высшей степени очищенным рекомбинантным аутотаксином в черном микротитровальном планшете, обеспечивающем 384 лунок при 22 С в течение 30 мин. Затем реакцию инициировали путем добавления 5 мкл L-a-лизофосфатидилхолина (LPC), где конечная концентрация LPC составляла 75 мкМ. Смесь инкубировали при 37 С в течение 90 мин. После инкубирования добавляли Amplex Red реагент, пероксидазу (пероксидазу хрена) и холиноксидазу и сразу измеряли флуоресценцию при 612 нм с возбуждением 485 нм на "Tecan Ultra multimode" ридере. Активность аутотаксина рассчитывали опосредованно путем выявления образованной Н 2 О 2. Материал: Микротировальный планшет: PS микропланшет, 384 лунок, небольшой объем, черные Corning,кат. 3677 Белок: рекомбинантный аутотаксин (Baculovirale Hi5 Expression) Субстрат: L-a-лизофосфатидилхолин (куриные яйца; Avanti Polar Lipids830071 Р Стандарт: С 14 LPA, Avanti Polar Lipids,кат. 857120 Р Реагент для обнаружения:Amplex Red реагент; InvitrogenA12222; растворенный в 1,923 мл ДМСО пероксидазы типа VI-А (хрена) от SigmaP6782; растворенная в 7,45 мл тестируемого буфера, холиноксидаза;SigmaC5896; растворенная в 2,47 мл тестируемого буфера Смесь реагента для обнаружения: 1:100 разведение Amplex Red реагента в тестируемом буфере Тестируемый буфер: 200 мМ Трис HCl, Merck,кат. 1,08219, рН 7,9, 0,1% БСА, без липидов,Rocheкат. 775835 Следующие примеры относятся к лекарственным средствам. Пример В. Флаконы для инъекций рН раствора 100 г активного компонента и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента. Пример С. Суппозитории Смесь 20 г активного компонента расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла,разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента. Пример D. Раствор Раствор приготавливали с 1 г активного компонента, 9,38 г NaH2PO42 Н 2 О, 28,48 г Na2HPO412 Н 2 О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель. Пример Е. Мазь 500 мг активного компонента смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример F. Таблетки Смесь 1 кг активного компонента, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента. Пример G. Драже Таблетки спрессовывали аналогично примеру Е и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя. Пример Н. Капсулы 2 кг активного компонента помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента. Пример I. Ампулы Раствор 1 кг активного компонента в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией,переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы и его фармацевтически пригодные таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. 2. Лекарственное средство, ингибирующее один или несколько ферментов, которые регулируют и/или модулируют уровень лизофосфатидной кислоты (LPA), содержащее по меньшей мере одно соединение по п.1 и/или его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. 3. Применение соединения по п.1 и его фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, в которые задействовано ингибирование, регуляция и/или модуляция аутотаксина. 4. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики злокачественных новообразований. 5. Применение по п.4, где злокачественные новообразования выбраны из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого. 6. Применение по п.5, где опухоль имеет происхождение из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом и рака молочной железы и рака толстой кишки. 7. Применение по п.6, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой опухоль крови и иммунной системы. 8. Применение по п.7, где опухоль имеет происхождение из группы острого миелоидного лейкоза,хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза. 9. Применение соединения по п.1 и/или его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения вводят в комбинации с лучевой терапией и соединением из группы: 1) модулятора эстрогенового рецептора, 2) модулятора андрогенового рецептора, 3) модулятора ретиноидного рецептора, 4) цитотоксического агента, 5) антипролиферативного агента, 6) ингибитора пренил-протеин-трансферазы, 7) ингибитора HMG-CoA редуктазы, 8) ингибитора ВИЧ протеазы, 9) ингибитора обратной транскриптазы и 10) ингибитора ангиогенеза.