Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиперазина

012463 Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей активное вещество, такое как цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин. Известно, что целый ряд веществ, относящихся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, являются веществами, обладающими полезными фармакологическими характеристиками. В европейском патенте ЕР 58146, поданном от имени UCB, S.A., описаны замещенные бензгидрилпиперазины, обладающие общей формулой в которой L обозначает группу -ОН или -NH2, X и X', взятые по отдельности, обозначают атом водорода,атом галогена, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, присоединенный к атому C1 или С 4,или трифторметильный радикал, m равно 1 или 2, n равно 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли. Из этих соединений 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная кислота,также известная под названием цетиризин, и ее дигидрохлорид хорошо известны вследствие своей антигистаминной способности. Активные вещества, относящиеся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, предпочтительно включают 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту (цетиризин), 2[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту (эфлетиризин), их оптически активные изомеры, если они применимы, а также их фармацевтически приемлемые соли. В области фармацевтики во время их получения растворы и капли обычно готовят в виде стерильных композиций. Однако в случае нарушения герметичности контейнеров и постоянном использовании фармацевтических композиций в течение некоторого периода времени, каждый раз, когда контейнеры используются и их крышки открываются и закрываются, эти фармацевтические композиции непрерывно подвергаются опасности загрязнения микроорганизмами, находящимися в окружающей среде или организме человека. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что активные вещества, относящиеся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, в водных растворах обладают консервирующей способностью. Задачей настоящего изобретения является получение жидкой фармацевтической композиции, содержащей активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, выбранных из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и уменьшенное количество консервантов. Настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того, что фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, и уменьшенное количество консервантов, стабильна в течение длительного периода времени. Стабильность означает способность противодействовать микробному загрязнению. Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, и количество парагидроксибензоатов,применяющихся в качестве консервантов, составляет менее 3 мг/(мл композиции), что является нормальной концентрацией для консервирования водных растворов. Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую активное вещество, выбранное из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и по меньшей мере один консервант, в которой количество консерванта в случае парагидроксибензоатов составляет более 0 и менее 1,5 мг/(мл композиции), и в случае других консервантов соответствует бактерицидному воздействию парагидроксибензоатов при концентрации, составляющей более 0 и менее 1,5 мг/мл. Обычно фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является жидкой и предпочтительно водной. В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, активное вещество обычно выбрано из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, если активное вещество выбрано из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и их фармацевтически приемлемые соли. Термин "цетиризин" означает рацемат [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты и ее гидрохлорид, который хорошо известен как цетиризингидрохлорид; его левовращающий и правовращающий энантиомеры известны, как левоцетиризин и декстроцетиризин. Способы получения цетиризина, его индивидуальных оптических изомеров или его фармацевтически приемлемой соли описаны в европейском патенте 0058146, патенте Великобритании 2225320, патенте Великобрита-1 012463 нии 2225321, патенте CШA 5478941, заявке на европейский патент 0601028, заявке на европейский патент 0801064 и заявке на международный патент WO 97/37982. Термин "левоцетиризин" при использовании в настоящем изобретении означает левовращающий энантиомер цетиризина. Точнее, он означает, что активное вещество содержит не менее 90 мас.%, предпочтительно не менее 95 мас.% одного индивидуального оптического изомера цетиризина и не более 10 мас.%, предпочтительно не более 5 мас.% другого индивидуального оптического изомера цетиризина. Каждый индивидуальный оптический изомер можно получить по обычным методикам, т.е. с помощью выделения из соответствующей рацемической смеси или асимметрического синтеза. Каждый индивидуальный оптический изомер можно получить из их рацемической смеси по обычным методикам, таким как описанные в заявке на патент Великобритании 2225321. Кроме того, каждый индивидуальный оптический изомер можно получить из рацемической смеси путем ферментативного биокаталитического разделения, такого как описанное в патентах США 4800162 и 5057427. Термин "эфлетиризин" при использовании в настоящем изобретении означает 2-[2-[4-[бис(4 фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту. Эфлетиризин описывается общей формулой I в европейском патенте 58146, который относится к замещенным производным бензгидрилпиперазина. Обнаружено, что эфлетиризин обладает превосходным антигистаминным воздействием. Он относится к фармакологическому классу антагонистов гистаминового рецептора H1 и in vitro обнаруживает высокое сродство и селективность по отношению к рецепторам H1. Он применим в качестве антиаллергического и антигистаминного средства. Две псевдополиморфные кристаллические формы эфлетиризингидрохлорида, а именно безводный эфлетиризингидрохлорид и эфлетиризингидрохлоридмоногидрат описаны в европейском патенте 1034171, а другая псевдополиморфная форма эфлетиризингидрохлорида описана в заявке на международный патент WO 03/009849. Способы получения эфлетиризина или его фармацевтически приемлемой соли описаны в европейском патенте 1034171 и в заявках на международный патент WO 97/37982 и WO 03/009849. Термин "фармацевтически приемлемые соли" при использовании в настоящем изобретении означает не только соли присоединения с фармацевтически приемлемыми нетоксичными органическими и неорганическими кислотами, такими как уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, аскорбиновая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислоты, но и их соли металлов (например,соли натрия или калия) или соли аммония, соли аминов и соли аминокислот. Наилучшие результаты получены при использовании гидрохлоридов. Под консервантами мы понимаем химические вещества, которые подавляют развитие микроорганизмов или, в идеальном случае, уничтожают их; так что противомикробный агент способен в растворе ограничивать или устранять рост микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы. Консерванты должны соответствовать требованиям Европейской Фармакопеи и Фармакопеи США: в продукте, инкубированном большим количеством бактерий и грибов, консервант в течение заданного периода времени должен уничтожать бактерии и грибы и снижать их количество до установленного значения. Примерами консервантов являются п-гидроксибензоаты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, C1-С 20 алкилпарагидроксибензоат и их натриевые соли), акринол, метилрозанилинхлорид, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетилпиридинийбромид, хлоргексидин, хлоргексидинацетат, бензиловый спирт,спирт, хлорбутанол, изопропанол, этанол, тимеросал, фенол, сорбиновая кислота, сорбаты калия и кальция, бензойная кислота, бензоаты калия и кальция, бензоат натрия, ацетат кальция, кальцийдинатрийэтилендиаминтетраацетат, пропионат кальция, сорбат кальция, диэтилпирокарбонат, диоксид серы, сульфит натрия, бисульфит натрия, борная кислота, тетраборат натрия, пропионовая кислота, пропионаты натрия и кальция, тиосульфат натрия и их смеси. Обычно консервант выбран из группы, включающей тимеросал, хлоргексидинацетат, бензиловый спирт, бензалконийхлорид, п-гидроксибензоаты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, C1 С 20 алкилпарагидроксибензоат) и их смеси. Объектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, выбранное из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и по меньшей мере один консервант, выбранный из группы, включающей метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, смесь метилпарагидроксибензоата с этилпарагидроксибензоатом и смесь метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом, в которой количество консерванта в случае парагидроксибензоатов составляет более 0 и менее 1,5 мг/(мл композиции). Наилучшие результаты получены при использовании смеси метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом в массовом соотношении 9/1. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит количество п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-п-гидроксибензоат в массовом соотношении 9/1), выбранное из диапазона от 0,0001 до 1,5 мг/(мл композиции). Предпочтительно, если она содержит количество, выбранное из диапазона от 0,01 до 1,125 мг/мл. Более предпочтительно, если она содержит количество консервантов, выбранное из диапазона от 0,1 до 1 мг/мл. Количество выбранного консерванта определяют путем сопоставления с количеством парагидро-2 012463 ксибензоата, приводящим к такому же консервирующему эффекту. Оптимальное количество консерванта, применяющегося в настоящем изобретении, зависит от его природы. Предпочтительным является такое количество консерванта, которое приводит к такому же консервирующему эффекту, как количество парагидроксибензоата, находящееся в диапазоне от 0,2 до 1,125 мг/(мл фармацевтической композиции). Под пациентом мы понимаем детей, подростков и взрослых, предпочтительно детей в возрасте 2 лет. Целевые пациенты обычно обладают возрастом от 2 лет и более. Предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,0005 до примерно 2 мг левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли на 1 кг массы тела пациента. Особенно предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,001 до примерно 2 мг на 1 кг массы тела пациента. Наилучшие результаты получены при суточной дозе, составляющей примерно от 0,005 до 1 мг на 1 кг массы тела пациента. Дозу можно вводить один раз в течение дня лечения или разделить на меньшие дозы и вводить, например, от 1 до 4 раз в сутки, а предпочтительно от 1 до 3 раз в сутки, и для получения пациентом всей заданной дозы вводить в течение примерно 24 ч. Наилучшие результаты получены при введении композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, два раза в сутки для младенцев и 5 мг один раз в сутки для детей и взрослых. Точные дозы, в которых вводят композиции, могут меняться в зависимости от типа применения, пути применения, потребностей пациента, которые определяет опытный лечащий врач. Точную дозу для пациента специалист может специально подобрать с учетом тяжести патологического состояния, конкретного использующегося препарата и других лекарственных средств, которые может принимать пациент. Фармацевтические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить по обычным методикам, которые используют фармацевты. Эти формы можно вводить вместе с другими компонентами или биологически активными средствами, фармацевтически приемлемыми поверхностноактивными веществами, инертными наполнителями, носителями, разбавителями и растворителями. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают любой обычный терапевтически инертный носитель. Фармацевтические композиции могут содержать инертные, а также фармакодинамически активные добавки. Жидкие композиции могут, например, находиться в форме стерильного раствора, смешивающегося с водой. Кроме того, также могут содержаться вещества,обычно применяющиеся в качестве консервирующих, стабилизирующих, влагоудерживающих и эмульгирующих агентов, а также вещества, такие как соли, для изменения осмотического давления, вещества для изменения рН, такие как буферы, и другие добавки. При желании в фармацевтические композиции можно включить антиоксидант. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители или носители для композиций включают физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, декстрозу и воду. Композиции также могут включать специальные стабилизирующие агенты, такие как сахара,включая маннозу и маннит. Носители и разбавители могут быть органическими или неорганическими веществами, такими как, вода, желатин, лактоза, крахмал, гуммиарабик, полиалкиленгликоль, соединения целлюлозы и т.п. Предварительным условием является то, чтобы все вспомогательные вещества и соединения, применяющиеся для приготовления фармацевтических композиций были нетоксичными. Фармацевтические композиции можно вводить путем ингаляции с распылением. Для ингаляции с распылением можно использовать любую обычную фармацевтическую композицию. Другим предпочтительным способом введения является применение аэрозолей. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить перорально. Их также можно вводить путем закапывания в нос и с помощью аэрозолей. Фармацевтические композиции, которые можно использовать для перорального введения, являются жидкими, например,находятся в форме аэрозолей, сиропов, капель и т.п. Фармацевтические формы, такие как капли, капли для носа, глазные капли и ушные капли, готовят с помощью обычных фармацевтических методик. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,смешивают с твердым или жидким, нетоксичным и фармацевтически приемлемым носителем, а также возможно смешивают с диспергирующим агентом, стабилизирующим агентом и т.п. Если это является целесообразным, то также можно прибавить подсластители, красители и т.п. Предпочтительно, если фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении,вводят в обычной для перорального введения форме, в виде жидкого препарата для перорального введения, такого как сироп. Для детей наилучшие результаты получены при использовании дозированной формы для перорального введения, предпочтительно жидких препаратов, таких как сиропы. Преимуществом настоящего изобретения является то, что снижение концентрации консервантов уменьшает опасность аллергической реакции у чувствительных пациентов. Другим преимуществом настоящего изобретения является возможность облегчить способ приготовления, исключив солюбилизацию больших количеств консервантов, свободно не растворяющихся в воде. Настоящее изобретение дополнительно описывается с помощью приведенных ниже примеров. Пример 1. Консервирующее воздействие цетиризина.-3 012463 Готовят раствор для перорального введения и капли. Составы приведены в табл. 1. Таблица 1 Препараты цетиризина Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Образцы раствора для перорального введения и капель инокулируют суспензиями бактерий и дрожжей Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coliATCC 8739, Staphylococcus aureus АТС С 6538, Candida albicans ATCC 10231 и Aspergillus niger ATCC 16404. Определяют количество жизнеспособных микроорганизмов в 1 мл исследуемых препаратов. Результаты приведены в табл. 2 и 3. Таблица 2 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения В обоих случаях во всех инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Candida albicans. Для Aspergillus niger в растворах для перорального введения значительно уменьшается количество жизнеспособных спор, а в каплях наблюдается их быстрое исчезновение. Пример 2. Консервирующее воздействие левоцетиризина. Готовят раствор для перорального введения и капли, содержащие левоцетиризин. Составы приведены в табл. 4. Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Образцы раствора для перорального введения и капель инокулируют суспензиями бактерий и дрожжей Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coliATCC 8739, Staphylococcus aureus АТС С 6538, Candida albicans ATCC 10231 и Aspergillus niger ATCC 16404. Определяют количество жизнеспособных микроорганизмов в 1 мл исследуемых препаратов. Результаты приведены в табл. 5 и 6. Таблица 5 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения В обоих случаях во всех инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus. В каплях также наблюдается исчезновение Candidaalbicans и Aspergillus niger. Пример 3. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия водных растворов цетиризина с прибавлением п-гидроксибензоатов. Готовят растворы для перорального введения и капли, содержащие цетиризин, в соответствии с примером 1, а также содержащие смеси п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-пгидроксибензоат в массовом соотношении 9/1). Полные количества п-гидроксибензоатов равны 0,15,0,45, 0,75 и 1,05 мг/мл. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия этих растворов и капель определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Результаты исследований приведены в табл. 7-14.-5 012463 Таблица 7 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения,содержащего 0,15 мг/мл п-гидроксибензоатов Таблица 8 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения,содержащего 0,45 мг/мл п-гидроксибензоатов Таблица 9 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения,содержащего 0,75 мг/мл п-гидроксибензоатов Таблица 10 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения,содержащего 1,05 мг/мл п-гидроксибензоатов В обоих случаях в инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Candida albicans. Для Aspergillus niger в растворе для перорального введения значительно уменьшается количество жизнеспособных спор, а в каплях наблюдается их быстрое исчезновение. Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности. Пример 4. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия водных растворов левоцетиризина с прибавлением п-гидроксибензоатов. Готовят растворы для перорального введения и капли, содержащие левоцетиризин, в соответствии с примером 2, а также содержащие смеси п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-пгидроксибензоат в массовом соотношении 9/1). Полные количества п-гидроксибензоатов равны 0,375,0,75 и 1,125 мг/мл. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия этих растворов и капель определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Результаты исследований приведены в табл. 15-20. Таблица 15 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,375 мг/мл п-гидроксибензоатов-7 012463 Таблица 16 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,75 мг/мл п-гидроксибензоатов Таблица 17 Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 1,125 мг/мл п-гидроксибензоатов Во всех случаях в инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Candida albicans. Для Aspergillus niger в растворе для перорального введения значительно уменьшается количество жизнеспособных спор, а в каплях наблюдается их быстрое исчезновение. Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности. Пример 5. Раствор для назального введения, содержащий эфлетиризин и п-гидроксибензоаты. Готовят раствор, содержащий эфлетиризин. Состав приведен в табл. 21. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия этого раствора определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности. Пример 6. Растворы для перорального введения и капли, содержащие эфлетиризин. Готовят растворы для перорального введения и капли, содержащие эфлетиризин. Составы приведены в табл. 22. Таблица 22 Препараты эфлетиризина Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности. Сравнительный пример. Глазные капли, содержащие эфлетиризин и тимеросал, хлоргексидинацетат и п-гидроксибензоаты. Готовят 3 препарата глазных капель, содержащих эфлетиризин. Составы приведены в табл. 23. Таблица 23 Препараты эфлетиризина Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, выбранное из группы,включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и по меньшей мере один консервант, выбранный из группы, включающей метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, смесь метилпарагидроксибензоата с этилпарагидроксибензоатом и смесь метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом, в которой количество консерванта в случае парагидроксибензоа-9 012463 тов составляет более 0 и менее 1,5 мг/мл композиции. 2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она представляет собой водную композицию. 3. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что консерванты являются смесью метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом в массовом соотношении 9/1. 4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит количество п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-пгидроксибензоат в массовом соотношении 9/1), выбранное из диапазона от 0,0001 до 1,4 мг/мл композиции. 5. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, характеризующаяся тем, что активным веществом является цетиризин. 6. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что активным веществом является левоцетиризин. 7. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, характеризующаяся тем, что композиция находится в форме растворов для перорального введения, капель для носа, глазных капель или ушных капель.