Производные 3-(4-амидопиррол-2-илметилиден)-2-индолинона в качестве ингибиторов протеинкиназ

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, алкила, галогеноалкокси, циклоалкила, гидрокси, алкокси, -C(O)R8 и -C(O)NR12R13;

R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, алкила, тригалогенометила, гидрокси, алкокси и -C(O)R8;

R3, R4 и R5 представляют собой независимо водород или алкил;

Z представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или -NR15R16, где R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил; либо R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу;

R6 выбран из группы, состоящей из водорода или алкила;

R7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила и гетероарила;

R8 выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкокси;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и арила; либо R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что это соединение не представляет собой

Рисунок 2

и где алкил означает С110алкил, возможно замещенный галогеном или гидрокси;

циклоалкил означает С3-8 моноциклическое кольцо или С11-12 конденсированное или полициклическое кольцо, где одно или более чем одно из колец может содержать одну и более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы;

арил означает моноциклическую или конденсированную полициклическую С6-12 кольцевую группу, имеющую полностью сопряженную пи-электронную систему и возможно замещенную одним или более чем одним галогено или циано;

гетероарил означает моноциклическую или конденсированную кольцевую группу из 5-12 атомов, содержащую 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, имеющих полностью сопряженную пи-электронную систему и возможно замещенную гидрокси;

гетероциклил означает насыщенное циклическое кольцо из 3-8 атомов, в котором один или два кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), где один или два С атома гетероцикла возможно могут быть замещены карбонильной группой и где гетероциклическое кольцо возможно замещено одним незамещенным С14алкилом или двумя незамещенными С14алкилами;

гетероциклоамино означает насыщенное циклическое кольцо из 3-8 атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот и возможно один или два дополнительных кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), где один или два атома С могут быть возможно замещены карбонильной группой и где гетероциклоаминокольцо возможно замещено одним незамещенным С14алкилом или двумя незамещенными С14алкилами; и

арилокси означает -О-С6-12арил или O-гетероарил.

2. Соединение по п.1, где

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, -C(O)R8 и -C(O)NR12R13;

R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, алкила, тригалогенометила, гидрокси, алкокси;

R3, R4 и R5 представляют собой независимо водород или алкил;

Z представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или -NR15R16, где R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил; либо R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу;

R6 выбран из группы, состоящей из водорода или алкила;

R7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, и гетероарила;

R8 выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкокси;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и арила, либо R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 16

Рисунок 17


Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

Рисунок 21

Рисунок 22

Рисунок 23

Рисунок 24

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 25

Рисунок 26

7. Соединение формулы (Ia)

Рисунок 27

где R1, R3, R4 и R5 представляют собой водород;

R2 представляет собой фтор и находится в положении 5 индолинонового кольца и

Z представляет собой морфолин-4-ил;

R6 и R7 представляют собой метил и

стереохимия по *С представляет собой (S).

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 28

Рисунок 29

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6 или 8 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

11. Способ модуляции каталитической активности протеинкиназы, при котором указанную протеинкиназу приводят в контакт с соединением или солью по любому из пп.1, 3 или 6.

12. Способ по п.11, уфх указанная протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из рецепторной тирозинкиназы, нерецепторной тирозинкиназы и серинтреонинкиназы.

13. Способ лечения или предупреждения расстройства, связанного с протеинкиназой, у организма, при котором указанному организму вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль по любому из пп.1, 3 или 6 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

14. Способ по п.13, где указанное расстройство, связанное с протеинкиназой, выбрано из группы, состоящей из расстройства, связанного с рецепторной тирозинкиназой, расстройства, связанного с нерецепторной тирозинкиназой, и расстройства, связанного с серинтреонинкиназой.

15. Способ по п.13, где указанное расстройство, связанное с протеинкиназой, выбрано из группы, состоящей из расстройства, связанного с рецептором эпителиального фактора роста (EGFR), расстройства, связанного с рецептором тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), расстройства, связанного с рецептором инсулиноподобного фактора роста (IGFR), и расстройства, связанного с киназой печени эмбриона (flk).

16. Способ по п.13, где указанное расстройство, связанное с протеинкиназой, представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, астроцитомы, саркомы Капоши, глиобластомы, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, меланомы, рака яичников, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, глиомы, рака ободочной и прямой кишки, рака мочеполовых путей и рака желудочно-кишечного тракта.

17. Способ по п.13, где указанное расстройство, связанное с протеинкиназой, выбрано из группы, состоящей из диабета, аутоиммунного расстройства, гиперпролиферативного расстройства, рестеноза, фиброза, псориаза, болезни Гиппеля-Линдау, остеоартрита, ревматоидного артрита, ангиогенеза, воспалительного расстройства, иммунологического расстройства и сердечно-сосудистого расстройства.

18. Способ по п.13, где указанный организм представляет собой человека.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую формулу

Рисунок 30

20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.19 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

 

Текст

Смотреть все

007186 Приоритетные заявки По данной заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам 60/321361, поданной 15 августа 2001 г., и 60/268683, поданной 15 февраля 2001 г., причем полное содержание обеих заявок включено сюда путем ссылки. Предшествующий уровень техники Область изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым производным 3-(4-амидопиррол-2-илметилиден)-2 индолинона, которые модулируют активность протеинкиназ ("РК"). Соединения по данному изобретению, следовательно, полезны при лечении расстройств, связанных с аномальной активностью РК. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и способы их получения. Уровень техники РК представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование гидроксигрупп на тирозиновых, сериновых и треониновых остатках в белках. Последствия этой кажущейся простой активности являются поразительными; клеточный рост, дифференцировка и пролиферация, то есть фактически все аспекты жизни клетки, тем или другим образом зависят от активности РК. Более того, аномальная активность РК связана со множеством расстройств, варьирующих от относительно не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно вирулентных заболеваний, таких как глиобластома(рак головного мозга). РК могут быть удобно разбиты на два класса, протеинтирозинкиназы (РТК) и серинтреонинкиназы(STK). Одним из первичных аспектов активности РТК является их взаимодействие с рецепторами факторов роста. Рецепторы факторов роста представляют собой белки клеточной поверхности. При связывании лиганда фактора роста рецепторы факторов роста переходят в активную форму, которая взаимодействует с белками на внутренней поверхности клеточной мембраны. Это приводит к фосфорилированию на тирозиновых остатках рецептора и других белков и к образованию внутри клетки комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул, которые, в свою очередь, осуществляют многочисленные клеточные ответы, такие как деление клеток (пролиферация), клеточная дифференцировка, клеточный рост,экспрессия метаболических эффектов во внеклеточное микроокружение и т.д. Для более полного рассмотрения см. Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9: 303-391 (1992), который включен путем ссылки, включая любые графические материалы, как если бы был полностью приведен здесь. Рецепторы факторов роста с активностью РТК известны как рецепторные тирозинкиназы ("RTK"). Они включают в себя большое семейство трансмембранных рецепторов с разнообразной биологической активностью. В настоящее время идентифицировано по меньшей мере девятнадцать (19) разных подсемейств RTK. Примером их является подсемейство, обозначенное как "HER" RTK, которое включает в себя EGFR (epithelial growth factor receptor, рецептор эпителиального фактора роста), HER2, HER3 иHER4. Эти RTK состоят из внеклеточного гликозилированного лигандсвязывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного цитоплазматического каталитического домена, который может фосфорилировать тирозиновые остатки на белках. Еще одно подсемейство RTK состоит из инсулинового рецептора (IR), рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR) и рецептора, родственного инсулиновому рецептору (IRR). IR и IGF-1R взаимодействуют с инсулином, IGF-I и IGF-II с образованием гетеротетрамера из двух полностью внеклеточных гликозилированных -субъединиц и двух -субъединиц, которые пересекают клеточную мембрану и которые содержат тирозинкиназный домен. Третье подсемейство RTK называют группой рецептора тромбоцитарного фактора роста("PDGFR"), которая включает PDGFR, PDGFR, CSFIR, c-kit и с-fms. Эти рецепторы состоят из гликозилированных внеклеточных доменов, состоящих из разного количества иммуноглобулинподобных петель, и внутриклеточного домена, где тирозинкиназный домен прерывается неродственными аминокислотными последовательностями. Еще одна группа, которую из-за ее сходства с подсемейством PDGFR иногда относят к последнему,представляет собой рецепторное подсемейство киназы печени эмбриона ("flk"). Считают, что эта группа состоит из рецепторной киназы печени эмбриона-1 с киназным встроенным доменом (KDR/FLK-1,VEGF-R2), flk-1R, flk-4 и fms-подобной тирозинкиназы 1 (flt-1). Еще одним членом семейства тирозинкиназного рецептора фактора роста является подгруппа рецептора фактора роста фибробластов ("FGF"). Эта группа состоит из четырех рецепторов FGFR 1-4 и семи лигандов FGF 1-7. Хотя это еще точно не определено, рецепторы, по-видимому, состоят из гликозилированного внеклеточного домена, содержащего вариабельное количество иммуноглобулинподобных петель, и внутриклеточного домена, в котором тирозинкиназная последовательность прерывается областями неродственных аминокислотных последовательностей. Еще одним членом семейства тирозинкиназного рецептора фактора роста является подгруппа рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста ("VEGF"). VEGF представляет собой димерный-1 007186 гликопротеин, похожий на PDGF, но имеющий отличающиеся биологические функции и специфичность в отношении клеток-мишеней in vivo. Более конкретно, в настоящее время считают, что VEGF играет существенную роль в васкулогенезе и ангиогенезе. Более полный список известных подсемейств RTK описан в Plowman et al., DNP, 7(6): 334-339(1994), который включен сюда путем ссылки, включая любые графические материалы, как если бы был полностью приведен здесь. В дополнение к этим RTK также существует семейство полностью внутриклеточных РТК, называемых "нерецепторные тирозинкиназы" или "клеточные тирозинкиназы". Это последнее обозначение, сокращаемое как "СТК" (cellular tyrosine kinases), будет использоваться здесь. СТК не содержат внеклеточных и трансмембранных доменов. В настоящее время идентифицировано более 24 СТК в 11 подсемействах (Src, Frk, Btk, Csk, Аbl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak и Ack). До сих пор подсемейство Src, по-видимому,представляет собой самую большую группу СТК и включает в себя Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Для более детального рассмотрения СТК см. Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), которая включена сюда путем ссылки, включая любые графические материалы, как если бы была полностью приведена здесь. Серин/треонинкиназы, STK, подобно СТК являются преимущественно внутриклеточными, хотя существует несколько рецепторных киназ SТК-типа. STK являются наиболее распространенными из цитозольных киназ, то есть киназ, которые осуществляют свою функцию в части цитоплазмы, отличной от цитоплазматических органелл и цитоскелета. Цитозоль представляет собой область внутри клетки, где происходит большая часть посреднической метаболической и биосинтетической клеточной активности,например именно в цитозоле белки синтезируются на рибосомах.RTK, СТК и STK - все вовлечены во множество патогенных состояний, включая, в значительной степени, рак. Другие патогенные состояния, которые связаны с РТК, включают, без ограничения, псориаз, цирроз печени, диабет, ангиогенез, рестеноз, глазные болезни, ревматоидный артрит и другие воспалительные расстройства, иммунологические расстройства, как, например, аутоиммунное заболевание,сердечно-сосудистое заболевание, как, например, атеросклероз, и ряд почечных расстройств. В отношении рака, двум основным гипотезам удалось объяснить, что избыточная клеточная пролиферация, ведущая в развитии опухоли, относится к функциям, про которые известно, что они регулируются РК. То есть предположили, что злокачественный клеточный рост является результатом нарушения в механизмах, которые контролируют клеточное деление и/или дифференцировку. Было показано, что белковые продукты ряда протоонкогенов вовлечены в пути сигнальной трансдукции, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Эти белковые продукты протоонкогенов включают внеклеточные факторы роста, трансмембранные РТК-рецепторы факторов роста (RTK), цитоплазматические РТК(СТК) и цитозольные STK, обсуждавшиеся выше. Ввиду очевидной связи между связанными с РК клеточными активностями и широким разнообразием человеческих расстройств, не удивительно, что огромное количество усилий тратится в попытке идентифицировать пути модуляции активности РК. В некоторые из этих усилий вовлечены биомиметические подходы, использующие большие молекулы, похожие на те, что вовлечены в действительные клеточные процессы (например, мутантные лиганды (заявка на патент США 4966849); растворимые рецепторы и антитела (заявкаWO 94/10202, Kendall and Thomas, Proc. Nat'l Acad. Sci., 90:10705-09Cellular Phys., 152:448-57) и ингибиторы тирозинкиназы (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; патент США 5330992; Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35:2268 (1994. В дополнение к вышесказанному, были сделаны попытки идентифицировать небольшие молекулы,которые действуют как ингибиторы РК. Например, бис-моноциклические, бициклические и гетероциклические арильные соединения (РСТ WO 92/20642), виниленазаиндольные производные (РСТ WO 94/14808) и 1-циклопропил-4-пиридилхинолоны (патент США 5330992) были описаны как ингибиторы тирозинкиназ. Соединения стирила (патент США 5217999), стирилзамещенные пиридильные соединения (патент США 5302606), хиназолиновые производные (заявка ЕР 0566266 А 1), селенаиндолы и селениды (РСТ WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (РСТ WO 92/21660) и соединения бензилфосфоновой кислоты (РСТ WO 91/15495) - все описаны в качестве ингибиторов РТК, полезных при лечении рака. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым производным 3-(4-амидопиррол-2-илметилиден)-2 индолинона, которые проявляют РК-модулирующую способность и, следовательно, полезны при лечении расстройств, связанных с аномальной активностью РК. Одно воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I)R3, R4 и R5 представляют собой независимо водород или алкил;Z представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или -NR15R16, где R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил; либо R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,образуют гетероциклоаминогруппу;R6 выбран из группы, состоящей из водорода или алкила;R8 выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкокси;R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и арила; либо R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино; или его фармацевтически приемлемую соль; при условии, что это соединение не представляет собой и где алкил означает С 1-С 10 алкил, возможно замещенный галогеном или гидрокси; циклоалкил означает С 3-8 моноциклическое кольцо или С 11-12 конденсированное или полициклическое кольцо, где одно или более чем одно из колец может содержать одну и более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы; арил означает моноциклическую или конденсированную полициклическую C6-12 кольцевую группу,имеющую полностью сопряженную пи-электронную систему и возможно замещенную одним или более чем одним галогено или циано; гетероарил означает моноциклическую или конденсированную кольцевую группу из 5-12 атомов,содержащую 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, имеющих полностью сопряженную пи-электронную систему, и возможно замещенную гидрокси; гетероциклил означает насыщенное циклическое кольцо из 3-8 атомов, в котором один или два кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), где один или два С атома гетероцикла возможно могут быть замещены карбонильной группой и где гетероциклическое кольцо возможно замещено одним незамещенным С 1-С 4 алкилом или двумя незамещенными С 1-С 4 алкилами; гетероциклоамино означает насыщенное циклическое кольцо из 3-8 атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот и возможно один или два дополнительных кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), где один или два атома С могут быть возможно замещены карбонильной группой и где гетероциклоаминокольцо возможно замещено одним незамещенным С 1-С 4 алкилом или двумя незамещенными С 1-С 4 алкилами; и арилокси означает -О-С 6-12 арил или O-гетероарил. Другое воплощение представляет собой соединение формулы I, где:R3, R4 и R5 представляют собой независимо водород или алкил;Z представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или -NR15R16, где R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил; либо R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,образуют гетероциклоаминогруппу;R6 выбран из группы, состоящей из водорода или алкила;R8 выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкокси;R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и арила, либо R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; или его фармацевтически приемлемую соль. Еще одно воплощение представляет собой соединение формулы (Ia)R2 представляет собой фтор и находится в положении 5 индолинонового кольца; иR6 и R7 представляют собой метил; и стереохимия по С представляет собой (S). Еще одним воплощением данного изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из-8 007186 Еще одним воплощением данного изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из Еще одним воплощением данного изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из Еще одним воплощением является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из Еще одним воплощением данного изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из Еще одним воплощением является фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль формул I или Iа и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Еще одним воплощением является способ модуляции каталитической активности протеинкиназы,при котором указанную протеинкиназу приводят в контакт с соединением или солью формул I или Iа.- 14007186 Протеинкиназа для этого способа может представлять собой рецепторную тирозинкиназу, нерецепторную тирозинкиназу и серинтреонинкиназу. Еще одним воплощением является способ лечения или предупреждения расстройства, связанного с протеинкиназой, у организма, при котором вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль формул I или Iа и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Протеинкиназа для этого способа может представлять собой рецепторную тирозинкиназу, нерецепторную тирозинкиназу и серинтреонинкиназу. Расстройство, связанное с протеинкиназой, может представлять собой расстройство, связанное с EGFR, расстройство, связанное с PDGFR,расстройство, связанное с IGFR, и расстройство, связанное с flk. Протеинкиназное расстройство может также представлять собой плоскоклеточный рак, астроцитому, саркому Калоши, глиобластому, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланому, рак яичников, рак простаты, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, глиому, рак ободочной и прямой кишки, рак мочеполовых путей и рак желудочно-кишечного тракта. Более того, протеинкиназное расстройство может также представлять собой диабет, аутоиммунное расстройство, гиперпролиферативное расстройство, рестеноз, фиброз, псориаз, болезнь Гиппеля-Линдау, остеоартрит, ревматоидный артрит, ангиогенез, воспалительное расстройство, иммунологическое расстройство и сердечно-сосудистое расстройство. Эти способы могут быть использованы для лечения людей. Еще в одном воплощении данное изобретение относится к соединению 41S или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему формулу Кроме того, данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения 41S или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В другом воплощении данное изобретение относится к способам получения соединений формулы I. Наконец, данное изобретение также относится к идентификации химического соединения, которое модулирует каталитическую активность протеинкиназы, путем приведения клеток, экспрессирующих протеинкиназу, в контакт с соединением или солью по настоящему изобретению, и последующего мониторинга клеток в отношении эффекта. Подробное описание изобретения Определения Если не указано иначе, следующие термины, используемые в описании и формуле, имеют значения,как трактуется ниже."Алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы с прямой цепью и разветвленной цепью из 1-20 атомов углерода (всякий раз, когда здесь установлен числовой диапазон, например "1-20", это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода включительно). Более предпочтительно, он представляет собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п. Наиболее предпочтительно, это низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, например метил,этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или тpeт-бутил и т.п. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и когда он является замещенным, группа(ы)-заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно галогено, гидрокси, низший алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероалициклическую группу, C(O)R8, NR9R10 и C(O)NR9R10."Циклоалкил" относится к 3-8-членной полностью углеродной моноциклической кольцевой группе,полностью углеродной 5-членной/6-членной или 6-членной/6-членной конденсированной бициклической кольцевой группе или мультициклической конденсированной кольцевой группе ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо в этой системе имеет общую пару соседних атомов углерода с каждым другим кольцом в этой системе), где одно или более чем одно из колец может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной пиэлектронной системы. Неограничивающими примерами циклоалкильных групп являются циклопропан,циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы)-заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно один или более чем один, более предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из низше- 15007186 го алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, арила, возможно замещенного одной или более чем одной, предпочтительно одной или двумя группами, независимо друг от друга представляющими собой галогено, гидрокси, низший алкил или низшую алкоксигруппу, арилокси, возможно замещенного одной или более чем одной, предпочтительно одной или двумя группами, независимо друг от друга представляющими собой галогено, гидрокси, низший алкил или низшую алкоксигруппу, 6 членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 атомов азота в кольце, причем углероды в этом кольце возможно замещены одной или более чем одной, предпочтительно одной или двумя группами, независимо друг от друга представляющими собой галогено, гидрокси, низший алкил или низшую алкоксигруппу, 5 членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем атомы углерода и азота этой группы возможно замещены одной или более чем одной, предпочтительно одной или двумя группами, независимо друг от друга представляющими собой галогено, гидрокси, низший алкил или низшую алкоксигруппу, 5- или 6-членной гетероалициклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,причем атомы углерода и азота (если присутствует) в этой группе возможно замещены одной или более чем одной, предпочтительно одной или двумя группами, независимо друг от друга представляющими собой галогено, гидрокси, низший алкил или низшую алкоксигруппу, меркапто, (низший алкил)тио,арилтио, возможно замещенный одной или более чем одной, предпочтительно одной или двумя группами, независимо друг от друга выбранными из галогено, гидрокси, низшей алкильной или низшей алкоксигрупп, циано, ацила, тиоацила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R9S(O)-, R9S(O)2-, -C(O)OR9, R9C(O)O- и -NR9R10,такие как определено выше."Алкенил" относится к алкильной группе, как она определена здесь, состоящей из по меньшей мере 2 атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п."Алкинил" относится к алкильной группе, как она определена здесь, состоящей из по меньшей мере 2 атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п."Арил" относится к полностью углеродной моноциклической или полициклической с конденсированными кольцами (то есть кольцами, которые имеют общие пары соседних атомов углерода) группам из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему. Примерами, без ограничения, арильных групп являются фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы)-заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно одну или более чем одну, более предпочтительно одну, две или три, еще более предпочтительно одну или две группы, независимо выбранные из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, меркапто, (низший алкил)тио, циано, ацила, тиоацила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R9S(O)-, R9S(O)2-, -C(O)OR9, R9C(O)O- и -NR9R10, причем R9 и R10 такие, как определено выше. Предпочтительно, арильная группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, низшего алкила, тригалогеноалкила, гидрокси, меркапто,циано, N-амидо, моно- или диалкиламино, карбокси или N-сульфонамидо."Гетероарил" относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (то есть кольца имеют общую пару соседних атомов) группе из 5-12 атомов в кольце, содержащей один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С, и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Примерами, без ограничения, незамещенных гетероарильных групп являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол,тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы)-заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно один или более чем один, более предпочтительно один,два или три, даже более предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы,состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, меркапто, (низший алкил)тио, циано, ацила, тиоацила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила,С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R9S(O)-, R9S(O)2-, -C(O)OR9, R9C(O)O- и-NR9R10, причем R9 и R10 такие, как определено выше. Предпочтительно, гетероарильная группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, низшего алкила,тригалогеноалкила, гидрокси, меркапто, циано, N-амидо, моно- или диалкиламино, карбокси или Nсульфонамидо."Гетероалициклическая группа" относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, имеющей в кольце(ах) от 5 до 9 кольцевых атомов, среди которых один или два кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С. Кольца могут также иметь одну или более чем одну двойную связь. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, незамещенных гетероалициклических групп являются пирролидино, пипе- 16007186 ридино, пиперазино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазино и т.п. Гетероалициклическое кольцо может быть замещенным или незамещенным. Когда оно замещено, группа(ы)-заместитель(и) представляет(ют) собой предпочтительно один или более чем один, более предпочтительно один, два или три,даже более предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, меркапто, (низший алкил)тио,циано, ацила, тиоацила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R9S(O)-, R9S(O)2-, -C(O)OR9, R9C(O)O- и -NR9R10, причемR9 и R10 такие, как определено выше. Предпочтительно, гетероалициклическая группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, низшего алкила, тригалогеноалкила, гидрокси, меркапто, циано, N-амидо, моно- или диалкиламино, карбокси или N-сульфонамидо."Гетероциклил" обозначает насыщенный циклический радикал из 3-8 кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С, при этом один или два атома С могут возможно быть заменены карбонильной группой. Гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси- или сложноэфирной группы, галогеноалкила, цианоалкила, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аралкила, гетероаралкила и -COR (где R представляет собой алкил). Более конкретно, термин "гетероциклил" включает в себя, но не ограничен ими, тетрагидропиранил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1 диоксид, 4-этилоксикарбонилпиперазино, 3-оксопиперазино, 2-имидазолидинон, 2-пирролидинон, 2-оксогомопиперазино, тетрагидропиримидин-2-он и их производные. Предпочтительно, гетероциклическая группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, низшего алкила, низшего алкила, замещенного карбокси, сложным эфиром, гидрокси либо моно- или диалкиламино."Гетероциклоамино" обозначает насыщенный циклический радикал из 3-8 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот и возможно где один или два дополнительных кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С,при этом один или два атома С могут возможно быть заменены карбонильной группой. Гетероциклоаминокольцо может быть возможно замещено независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси или сложноэфирной группы, галогеноалкила, цианоалкила, галогено, нитро, циано,гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аралкила, гетероаралкила и -COR (где R представляет собой алкил). Более конкретно, термин гетероциклоамино включает, но не ограничен ими, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-этилоксикарбонилпиперазин-1-ил, 3-оксопипeразин-1-ил, 2 имидазолидон-1-ил, 2-пирролидинон-1-ил, 2-оксогомопиперазино, тетрагидропиримидин-2-он и их производные. Предпочтительно, эта гетероциклическая группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, низшего алкила, низшего алкила, замещенного карбокси или сложным эфиром, гидрокси либо моно- или диалкиламино. Гетероциклоаминогруппа представляет собой подвид гетероциклической группы, определенной выше."Алкокси" относится как к группе -О-(алкил), так и к -O-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п."Арилокси" относится к обeим, -O-арильной и -О-гетероарильной группам, как они определены здесь. Репрезентативные примеры включают в себя, но не ограничены ими, например, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и т.п. и их производные."Алкилтио" относится к обeим группам, -S-(алкил) и -S-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают в себя, но не ограничены ими, например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п."Арилтио" относится к обeим, -S-арильной и -S-гетероарильной группам, как они определены здесь. Репрезентативные примеры включают в себя, но не ограничены ими, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и т.п. и их производные."Ацил" относится к группе -C(O)-R", где R" выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, тригалогенометила, незамещенного циклоалкила, арила, возможно замещенного одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей- 17007186 из низшего алкила, тригалогенометила, низшего алкокси, галогено и -NR9R10 групп, гетероарила (присоединенного через кольцевой углерод), возможно замещенного одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила,тригалогеноалкила, низшего алкокси, галогено и -NR9R10 групп, и гетероалициклической группы (присоединенной через кольцевой углерод), возможно замещенной одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила,тригалогеноалкила, низшего алкокси, галогено и -NR9R10 групп. Репрезентативные ацильные группы включают в себя, но не ограничены ими, ацетил, трифторацетил, бензоил и т.п."Сложный эфир" относится к группе -C(O)O-R", при этом R" такой, как определено здесь, за исключением того, что R" не может быть водородом."Галогено"-группа относится к фтору, хлору, брому или иоду, предпочтительно фтору или хлору."Амино" относится к группе -NR9R10, где R9 и R10 оба представляют собой водород."Галогеноалкил" обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, как он определен выше, который замещен одним или более одинаковыми или различными галогеноатомами, например -CH2Cl, -СF3,-CH2CF3, -СН 2 ССl3 и т.п."Гидроксиалкил" обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, как он определен выше, который замещен одной, двумя или тремя гидроксигруппами, например гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, 1,2-, 1,3- или 2,3-дигидроксипропил и т.п."Аралкил" обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, как он определен выше, который замещен арильной группой, как она определена выше, например -СН 2 фенил, -(СН 2)2 фенил, -(СH2)3 фенил,СН 3 СН(СН 3)СН 2 фенил и т.п. и их производные."Гетероаралкильная" группа обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, как он определен выше, который замещен гетероарильной группой, например -СH2 пиридинил, -(СH2)2 пиримидинил,-(СН 2)3 имидазолил и т.п. и их производные."Моноалкиламино" обозначает радикал -NHR, где R представляет собой алкильную или незамещенную циклоалкильную группу, как они определены выше, например метиламино, (1-метилэтил)амино,циклогексиламино и т.п."Диалкиламино" обозначает радикал -NRR, где каждый R представляет собой независимо алкильную или незамещенную циклоалкильную группу, как они определены выше, например диметиламино,диэтиламино, (1-метилэтил)этиламино, циклогексилметиламино, циклопентилметиламино и т.п."Возможный" или "возможно" обозначают, что событие или обстоятельство, за ними описанное,может, но не обязательно, иметь место и что описание изобретения включает в себя случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не имеет место. Например, "гетероциклическая группа, возможно замещенная алкильной группой" обозначает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и описание изобретения включает в себя ситуации, где гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена алкильной группой. Термины "2-индолинон", "индолин-2-он" и "2-оксиндол" используются взаимозаменяемо здесь для обозначения молекулы, имеющей химическую структуру Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по своей природе,или порядку связи своих атомов, или расположению своих атомов в пространстве, называют "изомеры". Изомеры, которые различаются по расположению своих атомов в пространстве, называют "стереоизомеры". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями один другого, называют"диастереомеры", а те, которые являются не накладываемыми друг на друга зеркальными отображениями друг друга, называют "энантиомеры". Когда соединение обладает асимметрическим центром, например оно связано с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описываться правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога или тем, каким образом молекула вращает плоскость поляризованного света и тогда обозначается как правовращающая или левовращающая (то есть как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, называется "рацемической смесью". Соединения по настоящему изобретению могут обладать одним или более чем одним асимметрическим центром; такие соединения могут, следовательно, быть получены в виде индивидуальных (R)- или-CONHCHR3-CR4(OH)CR5Z в соединении формулы (I), представляет собой асимметрический центр, и, следовательно, соединение формулы (I) может существовать в виде (R)- или (S)-стереоизомера. Если не указано иначе, понимается, что описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает в себя как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси - рацемические или другие. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (смотри обсуждение в главе 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Соединения формулы (I) могут проявлять таутомерию и структурную изомерию. Например, соединения, описанные здесь, могут иметь Е или Z конфигурацию вокруг двойной связи, соединяющей 2-индолиноновую группировку с пиррольной группировкой, либо они могут представлять собой смесь Е и Z. Данное изобретение охватывает любую таутомерную или структурно изомерную форму и их смеси, которые обладают способностью модулировать активность RTK, СТК и/или STK, и не ограничивается какой-либо одной таутомерной или структурно изомерной формой."Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного из соединений,описанных здесь, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм. Соединение формулы (I) может также действовать в качестве пролекарства. "Пролекарство" относится к агенту, который превращается в родоначальное лекарство in vivo. Пролекарства часто полезны,поскольку в некоторых ситуациях их можно вводить легче, чем родоначальное лекарство. Они могут быть, например, биодоступны при пероральном введении, в то время как родоначальное лекарство - нет. Пролекарство может также иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с родоначальным лекарством. Примером, без ограничения, пролекарства будет соединение по настоящему изобретению, которое вводится в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде вредит подвижности, а затем в ходе обмена веществ гидролизуется до карбоновой кислоты - активного начала - сразу же внутри клетки, где растворимость в воде благоприятна. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий полипептид, например, без ограничения, 2-10-аминокислотный полипептид, связанный через концевую аминогруппу с карбоксигруппой соединения по настоящему изобретению, при этом полипептид гидролизуется или метаболизируется in vivo с высвобождением активной молекулы. Пролекарства соединения формулы (I) входят в объем данного изобретения. Дополнительно, предполагается, что соединение формулы (I) будет метаболизироваться с помощью ферментов в теле организма, такого как человек, с образованием метаболита, который может модулировать активность протеинкиназ. Такие метаболиты входят в объем настоящего изобретения. Как используется здесь, термин "физиологически/фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения в организме и не снимает биологическую активность и свойства вводимого соединения."Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к инертному веществу, добавляемому в фармацевтическую композицию для дополнительного облегчения введения соединения. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Как используется здесь, "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родоначального соединения. Такие соли включают:(1) соль присоединения кислоты, которую получают путем реакции свободного основания родоначального соединения с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота и т.п., либо с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D)- или (L)-яблочная кислота,малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и т.п., предпочтительно соляная кислота или (L)-яблочная кислота; либо(2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в родоначальном соединении,либо заменен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо образует координационные связи с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п."Способ" относится к образу действий, средствам, методикам и процедурам для осуществления поставленной задачи, включая, но не ограничиваясь ими, образ действий, средства, методики и процедуры,либо известные, либо легко разрабатываемые из известных образов действий, средств, методик и процедур специалистами в химических, фармацевтических, биологических, биохимических и медицинских областях."Модуляция" или "модулирование" относится к изменению каталитической активности RTK, СТК иSTK. Более конкретно, модулирование относится к активации каталитической активности RTK, СТК иSTK, предпочтительно к активации или ингибированию каталитической активности RTK, CTK и STK, в зависимости от концентрации соединения или соли, воздействию которых подвергается RTK, CTK иSTK, либо, более предпочтительно, к ингибированию каталитической активности RTK, CTK и STK."Каталитическая активность" относится к скорости фосфорилирования тирозина под влиянием,прямым или косвенным, RTK и/или CTK либо фосфорилирования серина и треонина под влиянием, прямым или косвенным, STK."Приведение в контакт" относится к сведению вместе соединения по данному изобретению и РКмишени таким образом, что соединение может влиять на каталитическую активность РК либо прямо, то есть путем взаимодействия с самой киназой, либо косвенно, то есть путем взаимодействия с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Такое "приведение в контакт" можно осуществлять "in vitro", то есть в пробирке, на чашке Петри или т.п. В пробирке приведение в контакт может включать в себя только соединение и интересующую РК либо может включать в себя целые клетки. Клетки могут также поддерживаться или выращиваться в чашках для культивирования клеток и приводиться в контакт с соединением в этой среде. В этом контексте, способность конкретного соединения влиять на связанное с РК расстройство, то есть ИK50 соединения, определенная ниже, может быть установлена до попыток использования соединений in vivo на более сложных живых организмах. Для клеток за пределами организма существует, и они хорошо известны специалистам в данной области, множество способов приведения РК в контакт с соединениями, включая, но не ограничиваясь ими, прямую микроинъекцию в клетки и множество методик трансмембранного переноса."In vitro" относится к процедурам, осуществляемым в искусственной окружающей среде, как, например, без ограничения, в пробирке или культуральной среде."In vivo" относится к процедурам, осуществляемым внутри живого организма, такого как, без ограничения, мышь, крыса или кролик."Расстройство, связанное с РК", "расстройство, стимулируемое РК" и "аномальная активность РК" все это относится к состоянию, характеризующемуся неподходящей, то есть пониженной или, более часто, повышенной каталитической активностью РК, где конкретная РК может представлять собой RTK,СТК или STK. Неподходящая каталитическая активность может возникать как результат либо: (1) экспрессии РК в клетках, которые в норме не экспрессируют РК; либо (2) повышенной экспрессии РК, приводящей к нежелательной пролиферации, дифференцировке и/или росту клеток, либо (3) пониженной экспрессии РК, приводящей к нежелательным уменьшениям пролиферации, дифференцировке и/или росту клеток. Повышенная активность РК относится либо к амплификации гена, кодирующего конкретную РК, либо к продуцированию уровня активности РК, который может коррелировать с расстройством клеточной пролиферации, дифференцировки и/или роста (таким образом, когда уровень РК повышается,тяжесть одного или более из симптомов клеточного расстройства увеличивается). Уменьшенная активность имеет место, естественно, наоборот, когда тяжесть одного или более чем одного из симптомов клеточного расстройства увеличивается при снижении уровня активности РК."Лечить", "лечение" относятся к способу облегчения или нейтрализации РК-опосредованного клеточного расстройства и/или его сопутствующих симптомов. По отношению конкретно к раку, эти термины просто означают, что предполагаемая продолжительность жизни индивидуума, пораженного раком,будет увеличена или что один или более из симптомов заболевания будут уменьшены."Организм" относится к любому живому существу, состоящему из по меньшей мере одной клетки. Живой организм может быть таким простым, как, например, одноклеточная эукариотическая клетка, или таким сложным, как млекопитающее, включая человека."Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству вводимого соединения,которое будет ослаблять до некоторой степени один или более из симптомов расстройства, которое лечат. При ссылке на лечение рака, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое обладает эффектом:(2) ингибирования (то есть замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) опухолевого метастаза;(3) ингибирования до некоторой степени (то есть замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) роста опухоли; и/или(4) облегчения до некоторой степени (либо, предпочтительно, устранения) одного или более чем одного симптома, связанного с раком."Мониторинг" обозначает наблюдение или детекцию эффекта приведения в контакт соединения с клеткой, экспрессирующей конкретную РК. Наблюдаемый или детектируемый эффект может представлять собой изменение в фенотипе клетки, в каталитической активности РК либо изменение во взаимодействии РК с естественным партнером связывания. Методики наблюдения и детектирования таких эффектов хорошо известны в данной области. Вышеназванный эффект выбирают из изменения или отсутствия изменения в фенотипе клетки, изменения или отсутствия изменения каталитической активности указанной протеинкиназы либо изменения или отсутствия изменения во взаимодействии указанной протеинкиназы с естественным партнером связывания в конечном аспекте данного изобретения."Фенотип клетки" относится к внешнему виду клетки или ткани либо к биологической функции клетки или ткани. Примерами, без ограничения, клеточного фенотипа являются размер клетки, рост клетки, пролиферация клетки, клеточная дифференцировка, продолжительность жизни клетки, апоптоз, а также захват и использование питательных веществ. Такие фенотипические характеристики можно определить с помощью методик, хорошо известных в данной области техники."Естественный партнер связывания" относится к полипептиду, который связывается с конкретной РК в клетке. Естественные партнеры связывания могут играть роль в распространении сигнала в процессе РК-опосредованной сигнальной трансдукции. Изменение во взаимодействии естественного партнера связывания с РК может проявляться как повышенная или пониженная концентрация комплекса"РК/естественный партнер связывания" и, в результате, в наблюдаемом изменении способности РК опосредовать сигнальную трансдукцию. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению приведены в табл. 1 а ниже. Таблица 1 а Другие репрезентативные соединения по настоящему изобретению показаны в табл. 1 б ниже. Таблица 1 б

МПК / Метки

МПК: C07D 403/06, A61K 31/4166, A61K 31/437, A61K 31/541, A61K 31/404, A61P 35/00, C07D 471/04, C07D 403/14, A61K 31/5377

Метки: 3-(4-амидопиррол-2-илметилиден)-2-индолинона, протеинкиназ, качестве, производные, ингибиторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-7186-proizvodnye-3-4-amidopirrol-2-ilmetiliden-2-indolinona-v-kachestve-ingibitorov-proteinkinaz.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 3-(4-амидопиррол-2-илметилиден)-2-индолинона в качестве ингибиторов протеинкиназ</a>

Похожие патенты