Производные замещенных алкиламинов и их применение

006973 Область изобретения Данное изобретение относится к области фармацевтических препаратов и касается соединений, составов, и способов лечения онкологических заболеваний и заболеваний ангиогенезного происхождения. Уровень техники Протеинкиназы представляют собой большую группу белков, которые играют главную роль в регуляции множества клеточных процессов, осуществляя поддерживающий контроль клеточной функции. Неполный перечень таких киназ включает abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2,CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3,ErbB4, Erk, Fak, Fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R,Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes и ZAP70. Ингибирование этих киназ составляет важную терапевтическую задачу. Известно, что некоторые болезни связаны с нерегулируемым ангиогенезом, например, глазная неоваскуляризация, включая ретинопатии (в том числе диабетическую ретинопатию), возрастную пятнистую дегенерацию, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, атеросклероз, воспалительные заболевания,такие как ревматоидные и ревматические воспалительные заболевания, в частности артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, и неопластические заболевания, например так называемые твердые и жидкие новообразования (в том числе лейкемия). В основе регуляции роста и дифференциации васкулярной системы и ее компонентов как во время эмбрионального развития, так и нормального роста и большого числа патологических аномалий и заболеваний лежит ангиогенный фактор, известный как Васкулярный Фактор Эндотелиального Роста (VEGF,первоначально названный Васкулярным Фактором Проницаемости, VPF), и его целлюлярные рецепторыVEGF - это димерный 46-kDa гликопротеин, связанный через дисульфид, относящийся к Фактору Роста Тромбоцитов (PDGF); он образуется в нормальных и злокачественных клетках и является эндотелиальным митогеном, специфическим для данной клетки. Он проявляет ангиогенную активность в тестовых системах in vivo (например в роговице кролика); является хемотактическим для эндотелиальных клеток и моноцитов и индуцирует плазминогенные активаторы в эндотелиальных клетках, которые участвуют в протеолитической деградации внеклеточной матрицы в ходе формирования капилляров. Известно множество изоформ VEGF, проявляющих сравнимую биологическую активность, но отличающихся типами клеток, в которых они образуются, и способностью связывать гепарин. Кроме того, они являются другими членами семейства VEGF, такими как Фактор Роста Плаценты (P1GF) и VEGF-C. Рецепторы VEGF (VEGFR) представляют собой транскиназы трансмембранных рецепторов. Они характеризуются экстраклеточным доменом с семью доменами, подобными иммуноглобулину, и внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Известны разные типы рецепторов VEGF, например VEGFR-1(также известный как flt-1), VEGFR-2 (также известный как KDR) и VEGFR-3. Множество человеческих новообразований, особенно глиомы и карциномы, обладают высокими уровнями VEGF и его рецепторов. Это привело к гипотезе, что VEGF, выделенный злокачественными клетками, стимулирует рост кровяных капилляров и пролиферацию эндотелия опухоли в результате увеличенной подачи крови, что ускоряет рост опухоли. Повышенный VEGF может объяснить церебральный отек у больных с глиомой. Прямое доказательство роли VEGF как фактора ангиогенеза опухоли in vivo получено в работах, в которых ингибировалась активность VEGF. Это осуществлялось с помощью антиVEGF антител с преимущественно отрицательными мутантами VEGFR-2, которые ингибировали трансдукцию сигнала, и с применением РНК антисмыслового VEGF. Все эти приемы уменьшали рост клеток глиомы или других клеток опухоли in vivo в результате ингибированного ангиогенеза опухоли. Ангиогенез считается абсолютной предпосылкой опухолей, которые растут до диаметра более 1-2 мм; до этого предела кислород и питательные вещества могут доставляться к клеткам опухоли диффузией. Таким образом, рост каждой опухоли независимо от ее происхождения и причины зависит от ангиогенеза после того, как она достигает определенного размера. Активность ингибиторов противоопухолевого ангиогенеза определяют три основных механизма: 1) ингибирование роста сосудов, особенно капилляров, в неваскулярные опухоли, в результате чего не происходит рост опухоли благодаря балансу между гибелью клеток и пролиферацией; 2) затруднение миграции клеток опухоли из-за отсутствия тока крови к опухоли и от нее; 3) ингибирование эндотелиальной пролиферации клетки, что позволяет избежать эффекта стимулирования роста окружающих тканей от эндотелиальных клеток, которые обычно заполняют сосуды. См. R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin.VEGF'ы уникальны тем, что являются единственными факторами ангиогенного роста, определяющими васкулярную гиперпроницаемость и формирование отека. В самом деле, васкулярная гиперпроницаемость и отек, связанный с действием многих факторов роста, по-видимому, обусловлены промежуточным образованием VEGF. Воспалительный цитокинез стимулирует образование VEGF. Гипоксия приводит к заметному регулированию VEGF в различных тканях, следовательно, ситуации инфаркта, закупорки, ишемии, анемии-1 006973 или циклических ухудшений состояния обычно обусловлены ответной реакцией, включающей образование VEGF/VPF. Васкулярная гиперпроницаемость и связанный с ней отек изменяли трансэндотелиальный обмен, и макромолекуляное кровоизлияние, которое часто сопровождается диапедезом, может приводить к избыточному матричному отложению, аберрантной пролиферации стромыб фиброзу и т.д. Таким образом, гиперпроницаемость, обусловленная VEGF, может заметно влиять на нарушения указанной этиологии. Если это так, то разработка регуляторов ангиогенеза становится важной терапевтической задачей. Патент США 3226394 от 28 декабря 1965 г. (Шиппер) описывает антраниламиды в качестве CNSдепрессантов. Японский патент JP 2000256358 описывает производные пиразола, которые блокируют кальциевые каналы, активированные удалением кальция. Патент ЕР 9475000, опубликованный 6 октября 1999 г., дает описания соединений - антагонистов PGE2. Публикация РСТ WO 96/41795 от 27 декабря 1996 г. рекомендует бензамиды в качестве антагонистов вазопрессина. Патент WO 01/29009 предлагает аминопиридины в качестве ингибиторов KDR, a WO 01/30745 рекомендует антраниловые кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. В патенте WO 00/02851 от 20 января 2000 г. описаны арилсульфониламиноариламиды в качестве активаторов гуанилатциклазы, a WO 98/45268 предлагает производные никотинамида в качестве ингибиторов PDE4. В патенте WO 98/24771 сообщается о бензамидах как об антагонистах вазопрессина. В патенте США 5532358 от 2 июля 1996 г. описан синтез амида 2-(циклопропиламино)-N-(2 циклопропиламино)-N-(2-метокси-4-метил-3-пиридинил)-3-пиридинкарбоновой кислоты, являющегося интермедиатом при получении ингибиторов HIV. Описана способность триазин-замещенных аминов к агрегации (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Замещенные имидазолины были испытаны в качестве антидепрессантов (Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992. N-(4-пиридил)антраниламиды были описаны вChem. Abstr. 97:109837 (1981). Публикация РСТ WO 99/32477 от 1 июля 1999 г. описывает антраниламиды в качестве антикоагулянтов. В патенте США 6 140 351 антраниламиды также использовались в качестве антикоагулянтов. В публикации WO 99/62885 от 9 декабря 1999 г. описаны 1-(4-аминофенил) пиразолы в качестве противовоспалительных средств. В публикации РСТ WO 00/39111 от 6 июля 2000 г. описано применение амидов в качестве ингибиторов фактора Ха. В заявке РСТ WO 00/39117 от 6 июля 2000 г. гетероароматические амиды также применялись в качестве ингибиторов фактора Ха. В заявке РСТ WO 00/27819 от 18 мая 2000 г. говорится, что амиды антраниловой кислоты являются ингибиторами VEGF. В заявке РСТ WO 00/27820 от 18 мая 2000 г. амиды N-арилантраниловой кислоты использовали в качестве ингибиторов VEGF. 7-хлорохинолиниламины, по данным патента FR 22168227, являются противовоспалительными средствами. В заявке WO 01/55114 от 2 августа 2001 г. описано применение никотинамидов для лечения рака. В заявке WO 01/55115 от 2 августа 2001 г. никотинамиды были индукторами аgоптоза. В заявке WO 01/85715 от 15 ноября 2001 г. описано применение замещенных пиридинов и пиримидинов в качестве средств против ангиогенеза. Заявки РСТ WO 01/85691 и WO 01/85671 от 15 ноября 2001 г., а также WO 01/81311 от 1 ноября предлагают использовать амиды антраниловой кислоты в качестве ингибиторов VEGF. Однако соединения, составляющие предмет данного изобретения, не были описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, а также не применялись для лечения рака. Краткое описание изобретения Изобретение охватывает соединения формулы II' где R выбирают из а) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем R замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, оксо, гидрокси, C1-6-алкила,C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-C1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкила, С 1-6 алкиламино-С 2-4-алкинила, C1-6-алкиламино-C1-6-алкокси, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси-С 1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С 2-4-алкинила;R1 выбирают из незамещенных или замещенных арилов, циклоалкилов, 5-6-членных гетероарилов и 9-10-членных бицикличных и 13-14-членных трицикличных гетероциклилов, причем замещенный R1 замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, C1-6-алкила, не обязательно замещенного С 3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-С 4 алкиленила, C1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкила,не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 2-С 4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6-2 006973 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонила, C1-2-галоидалкила, C1-4 аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, -NHC(O)NH2, алкилкарбониламино, аминосульфонила, C1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, C1-2-алкилкарбонила, C1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, С 1-3 алкиламино-С 1-3-алкокси, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси-C1-3-алкокси, C1-4-алкоксикарбонила, С 1-4 алкоксикарбониламино-С 1-4-алкила, C1-4-гидроксиалкила и C1-4-алкоксигрупп;Rz означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино,C1-6-алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, C1-2-алкиламино, аминосульфонила, С 3-6-циклоалкила, циано, C1-2-гидроксиалкила, нитро, С 2-3-алкенила, С 2-3-алкинила, C1-6-галоидалкокси, C1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-C1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;R4 выбирают из прямой связи, C1-4-алкила иRe и Rf независимо выбирают из Н и C1-2-галоидалкила иR7 выбирают из Н, C1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 3-алкила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, С 1-3-алкокси-С 1-2-алкила и С 1-3 алкокси-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкила; при условии, что R2 не Н или при условии, что R1 не гетероарил или арил, или при условии, что R замещен не обязательно замещенным гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенным гетероциклил-С 1-6-алкиламино, не обязательно замещенным гетероциклил-С 1-6-алкилом, С 1-6-алкиламино-С 2-4 алкинилом, C1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси-С 1-6-алкокси или не обязательно замещенным гетероциклил-С 2-4-алкинилом, или при условии, что R1 замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонилом, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси или С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси; далее при условии, что R не 3-пиридил, когда RZ означает СН 2; далее при условии, что R1 не 4-[3-(3-пиридил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]фенил, когда RZ означает СН 2 и когда R - 4-пиридил,а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные. Предпочтительными являются соединения формулы II', в которых R выбирают из 4-пиридила, 3 пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила,хинолила, изохинолила, бензотриазолила, 2,3-дигидробензофурила, 2-оксо-1,2-дигидрохинол-7-ила, нафтиридинила и хинозалинила, причем R не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;R1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2 дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3 дигидро-1 Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[d]изотиазолила, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро 1 Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила,бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем R1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперизинилсульфонила, циклогексила, фенила,фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин 4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-3 006973 1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Воc, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила,3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила,4-метилпиперазин-1-ила,4-метил-1 пиперидила, l-Boc-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила,нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила,2-(N-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1 Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1 метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин 4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;R2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;R4 выбирают из прямой связи, этила, бутила иRz выбирают из метиленила, этиленила, и аминоэтиленила; а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также включает в себя соединения формулы II'a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем R замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, C1-6-алкила, C1-6 галоидалкила, C1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-C1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкила, C1-6 алкиламино-С 2-4-алкинила, С 1-6-алкиламино-C1-6-алкокси, C1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси-С 1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С 2-4-алкинила;R1 представляет собой кольцо, выбранное из незамещенных или замещенных 5-6-членных насыщенных или частично ненасыщенных моноциклических гетероциклических групп, 9-10-членных насыщенных или частично ненасыщенных бициклических гетероциклических групп и 13-14-членных насыщенных или частично ненасыщенных трициклических гетероциклических групп, причем R1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, C1-6-алкила, не обязательно замещенного С 3-6 циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-С 4 алкиленила, C1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкила,не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 2-С 4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонила, C1-2-галоидалкила, C1-4 аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, C1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, C1-2-алкилкарбонила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси, C1-3 алкиламино-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси, C1-4-алкоксикарбонила, С 1-4-алкоксикарбониламино-С 1-4-алкила,С 1-4-гидроксиалкила,R2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино,C1-6-алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, C1-2-алкиламино, аминосульфонила, С 3-6-циклоалкила, циано, C1-2-гидроксиалкила, нитро, С 2-3-алкенила, С 2-3-алкинила, C1-6-галоидалкокси, C1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-C1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;R4 выбирают из прямой связи, С 1-4-алкила иRe и Rf независимо выбирают из Н и C1-2-галоидалкила;R7 выбирают из Н, C1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 3-алкила, С 1-3-алкокси-С 1-2-алкила и С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси-С 1-3 алкила; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные. Предпочтительными из указанных соединений являются те, где R выбирают из 4-пиридила, 3 пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила,хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем R не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила,пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;R1 выбирают из 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, 2,3-дигидро 1H-индолила, дигидробензимидазолила, бензо[d]изотиазолила, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1 Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила и тетрагидрохинолинила, причем R1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино,циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила,циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2 метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4 илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Воспирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2 илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Воc, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4 метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил 1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила,трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1 гидроксиметила,1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила,1,1-ди(трифторометил)-1(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2 аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила, 2-(N-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4 хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1 Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2 илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;R2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;R4 выбирают из прямой связи, этила, бутила иRz выбирают из метиленила, этиленила, и аминоэтиленила; а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение охватывает также соединение формулы II'a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем R замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, C1-6-алкила, C1-6 галоидалкила, C1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-C1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкила, C1-6 алкиламино-С 2-4-алкинила, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси, С 1-6-алкиламино-C1-6-алкокси-C1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С 2-4-алкинила;R1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклила, причем R1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, C1-6-алкила, не обязательно замещенного С 3-6 циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-С 4 алкиленила, C1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкила,не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 2-С 4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонила, C1-2-галоидалкила, C1-4 аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, C1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, C1-4-алкилкарбонила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, C1-3-алкиламино-C1-3-алкокси, С 1-3 алкиламино-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси, C1-2-алкоксикарбонила, C1-4-алкоксикарбониламино-С 1-4-алкила,С 1-4-гидроксиалкила, и C1-4-алкокси;Rz означает один или более заместителей, независимо выбранных из галоида, гидрокси, амино, C1-6 алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, C1-2-алкиламино, аминосульфонила, С 3-6-циклоалкила, циано,C1-2-гидроксиалкила, нитро, С 2-3-алкенила, С 2-3-алкинила, C1-6-галоидалкокси, C1-6-карбоксиалкила, 5-6 членного гетероциклил-C1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;R4 выбирают из прямой связи, С 1-4-алкила иRe и Rf независимо выбирают из Н и C1-2-галоидалкила; иR7 выбирают из Н, C1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 3-алкила, С 1-3-алкокси-С 1-2-алкила и С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси-С 1-3 алкила; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные. Предпочтительными из указанных соединений являются те, у которых R выбирают из 4-пиридила,3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем R не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила,-6 006973 пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;R1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2 дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3 дигидро-1H-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[d]изотиазолила, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро 1 Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила,бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем R1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила,фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин 4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила,пиперидин-4-илпропила,1-Вос-пиперидин-4-илпропила,пиперидин-1 илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила,пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Воc, пиперидин-1 илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила,диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил 1-пиперидила, l-Boc-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6 тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила,метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1 гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино) этила, 2-(N-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3 илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол- 1 илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;R2 выбирают из хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;R4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и и аминоэтиленила; а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также включает соединения формулы II'a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов иb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем замещенный R замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-7 006973 алкила, С 1-6-алкиламино-С 2-4-алкинила, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси-С 1-6 алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С 2-4-алкинила;R1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем R1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, C1-6-алкила, не обязательно замещенного С 3-6 циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-С 4 алкиленила, C1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкила,не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 2-С 4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонила, C1-2-галоидалкила, C1-4 аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, C1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, C1-4-алкилкарбонила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, C1-3-алкиламино-C1-3-алкокси, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси, C1-2-алкоксикарбонила, С 1-4-алкоксикарбониламино-С 1-4-алкила, C1-4 гидроксиалкила, и C1-4-алкоксигрупп;Rz означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино,C1-6-алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, C1-2-алкиламино, аминосульфонила, С 3-6-циклоалкила, циано, C1-2-гидроксиалкила, нитро, С 2-3-алкенила, С 2-3-алкинила, C1-6-галоидалкокси, C1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-C1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;R4 выбирают из прямой связи, C1-4-алкила иRe и Rf независимо выбирают из Н и C1-2-галоидалкила; иR7 выбирают из Н, C1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-C1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 3-алкила, С 1-3-алкокси-С 1-2-алкила и С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси-С 1-3 алкила; при условии, что R1 замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенньм 4-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С 1-4-алкокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 4-6 членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонилом, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси или С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси; далее при условии, что R не 3-пиридил, когда RZ представляет собой СН 2; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные. Предпочтительными при этом являются соединения, у которых R выбирают из 4-пиридила, 3 пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила,хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем R не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила,пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;R1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2 дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3 дигидро-1H-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[d]изотиазолила, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро 1 Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем R1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо,аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пипери-8 006973 дин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила,пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1 илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила,фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Воc, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4 метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, l-Boc4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламино пропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила, 2-(N-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3 илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2 илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1 метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;R2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;R4 выбирают из прямой связи, этила, бутила иRZ выбирают из метиленила, этиленила, и аминоэтиленила; а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также касается соединений формулы II'a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотнесодержащих гетероциклилов иb) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных частично ненасыщенных гетероциклилов, причем замещенный R замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, C1-6-алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкила, С 1-6-алкиламино-С 2-4-алкинила, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси, С 1-6 алкиламино-С 1-6-алкокси-С 1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С 2-4-алкинила;R1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем R1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, C1-6-алкила, не обязательно замещенного С 3-6 циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-С 4 алкиленила, C1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкила,не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 2-С 4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонила, C1-2-галоидалкила, C1-4 аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, -NHC(O)NH2, алкилкарбониламино, циано, аминосульфонила, C1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, C1-4-алкилкарбонила, C1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, С 1-3-9 006973 алкиламино-С 1-3-алкокси, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкокси-C1-3-алкокси,алкоксикарбониламино-С 1-4-алкила, C1-4-гидроксиалкила,R2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино,C1-6-алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, C1-2-алкиламино, аминосульфонила, С 3-6-циклоалкила, циано, C1-2-гидроксиалкила, нитро, С 2-3-алкенила, С 2-3-алкинила, C1-6-галоидалкокси, C1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-C1-6-алкиламино и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;R4 выбирают из прямой связи, C1-4-алкила иRe и Rf независимо выбирают из Н и C1-2-галоидалкила; иR7 выбирают из Н, C1-3-алкила, не обязательно замещенного фенил-С 1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 3 алкила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, С 1-3-алкокси-С 1-2-алкила и С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси-С 1-3-алкила; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные. Предпочтительными при этом являются соединения, где R выбирают из 2,3-дигидробензофурила и тетрагидропирана, причем R не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1 метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;R1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1 Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[d]изотиазолила, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1 Н-3-азафлуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила; 2,1,3 бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем R1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила,гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила,морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, пиперидин-1 илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила,1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1 илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин 4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила,1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила,метилсульфонила, метилкарбонила, Воc, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1 илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3 этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, l-Boc-4-пиперидила,пиперидин-4-ила,1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила,трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила,1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1 ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила, 2-(N-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2 илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4 илокси, изопропокси, метокси и этокси;R2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;R4 выбирают из прямой связи, этила, бутила иRZ выбирают из метиленила, этиленила, и аминоэтиленила; а также его фармацевтически приемлемые производные. Наиболее предпочтительными являются следующие соединения:N-(4-хлорофенил)5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)карбоксамид. Изобретение также включает в себя соединения формулы XII где R1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем R1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, C1-6-алкила, не обязательно замещенного С 3-6 циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-С 4 алкиленила, C1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкила,не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 2-С 4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С 1-4-алкилкарбонила, C1-2-галоидалкила, C1-4 аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, циано, аминосульфонила, C1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, C1-3-алкилкарбонила, С 1-3-алкиламино-С 1-3-алкила, C1-3-алкиламино-C1-3-алкокси, С 1-3-алкиламиноС 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси, C1-2-алкоксикарбонила, C1-4-алкоксикарбониламино-С 1-4-алкила, С 1-4-гидроксиалкила,R2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино,C1-6-алкила, C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, C1-2-алкиламино, аминосульфонила, С 3-6-циклоалкила, циано, C1-2-гидроксиалкила, нитро, С 2-3-алкенила, С 2-3-алкинила, C1-6-галоидалкокси, C1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-C1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;Re и Rf независимо выбирают из Н и C1-2-галоидалкила; иR7 выбирают из Н, C1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С 1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С 1-С 3-алкила, С 1-3-алкокси-С 1-2-алкила и С 1-3-алкокси-С 1-3-алкокси-С 1-3 алкила; иR20 означает один или более заместителей, выбранных из галоида, амино, гидрокси, C1-6-алкила,C1-6-галоидалкила, C1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С 1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-C1-6-алкила, C1-6 алкиламино-С 2-4-алкинила, С 1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси, C1-6-алкиламино-С 1-6-алкокси-C1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С 2-4-алкинила; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные. Предпочтительными при этом являются соединения, у которых R1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1 Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[d]изотиазолила, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1 Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4 триазоло [3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем R1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо,хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1 метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1 илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила,1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1 илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин 4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила,1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила,метилсульфонила, метилкарбонила, Воc, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1 илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Boc-4-пиперидила,пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила,трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила,1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1 ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила, 2-(N-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2 илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4 илокси, изопропокси, метокси и этокси;R2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;R4 выбирают из прямой связи, этила, бутила иR20 означает один или более заместителей, выбранных из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила,этила, пропила, трифторметила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси; а также его фармацевтически приемлемые производные. В число наиболее предпочтительных соединений согласно изобретению входят 5-бромо-N-[2-(4-хлорофенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; 6-хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)-N-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид; 5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)-N-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид;N-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] никотинамид; 2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3 дигидро-1H-индол-6-ил]никотинамид; 2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-N-[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)2,3-дигидро-1 Н-индол-6-ил]никотинамид; и 2-[(2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид. Особо предпочтительными являются следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 6-фторо-N-(4-(1-метилэтил)фенил)-2-4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; 2-4-пиридинилметил)амино)-N-(3-2S)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-3 пиридинкарбоксамид;N-(3-(4-пиперидинилокси)-5-(трифторометил)фенил)-2-2-(3-пиридинил)этил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; Предметом настоящего изобретения является также применение вышеуказанных соединений для приготовления медикамента для лечения ангиогенеза, для лечения клеточной пролиферации. Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение согласно изобретению. Показания Соединения, включенные в данное изобретение, могут быть полезны для профилактики и лечения болезней, связанных с ангиогенезом, и не только. Заявляемые соединения обладают активностью в ингибировании киназ, например VEGFR/KDR. Соединения, предложенные в данном изобретении, полезны в противоопухолевой терапии или для минимизации вредных воздействий VEGF. Соединения по изобретению можно использовать для лечения новообразований, включая рак и метастазы: карциномы, такие как рак мочевого пузыря, молочной железы, кишечника, почек, печени, легких (включая мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, матки, щитовидной железы, простаты и кожи (в том числе чешуйчатую карциному), опу- 17006973 холи кроветворной и лимфатической систем (включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию,острую лимфобластную лейкемию, липому В- и Т-клеток, липому Ходжкина и другие липомы, липому волосяных клеток, липому Беркетта); опухоли спинно-мозговой системы (включая острую и хроническую миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, xenoderoma pigmentosum, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши). В особенности соединения полезны для лечения новообразований в легких, кишечнике и молочной железе. Соединения могут применяться для лечения офтальмологических заболеваний, таких как отторжение роговицы при пересадке, глазной неоваскуляризации, ретинальной неоваскуляризации, включая неоваскуляризацию, сопровождающую травму или инфекцию; диабетическую ретинопатию, ретролентную фиброплазию и неоваскулярную глаукому; ретинальную ишемию; стекловидную геморрагию; язвенные болезни, такие как язвенный гастрит; незлокачественные патологии, такие как гемангиомы, в том числе детские, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости; болезни женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также полезны для лечения отеков и последствий васкулярной гиперпроницаемости. Заявляемые соединения применимы в терапии пролиферативных заболеваний. Они пригодны для лечения воспалительных ревматоидных или ревматических болезней, особенно их проявлений в нарушениях опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные заболевания,особенно хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит, подростковый артрит или артропатии при псориазе; паранеопластического синдрома или воспалительных заболеваний, вызванных опухолями,turbid effusions, коллагенозов, таких как системная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия или смешанные коллагенозы; постинфекционный артрит (когда не находят живых патогенных организмов в или на пораженном участке организма); сероотрицательный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз или артроз; а также их комбинаций. Примером болезни, связанной с воспалением, является (а) синовиальное воспаление, например синовит, включая разные его формы, в частности бурсальный синовит и гнойный синовит, не индуцированный кристаллами. Такое синовиальное воспаление может,например, быть последствием или быть обусловлено заболеванием, например артритом, включая остеоартрит, ревматоидный артрит или деформирующий артрит. Данное изобретение применимо для систематического лечения воспалительных заболеваний, например, суставов или двигательного аппарата в местах прикрепления сухожилий и влагалищ сухожилий. Такие воспаления могут быть последствиями (в широком смысле данного изобретения) хирургического вмешательства, включая в особенности внесенную эндопатию, миофасциальный синдром и тендомиоз. Настоящее изобретение особенно применимо для лечения воспалений соединительных тканей, в том числе дерматомиозита и миозита. Эти соединения можно использовать в качестве эффективных средств лечения таких заболеваний,как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, миокардиальный ангиогенез, коронарные и церебральные коллатерали, ишемический ангиогенез конечностей, лечение ран, язвенные болезни пищеварительной системы, вызванные Helicobacter, переломы, лихорадка от кошачьих царапин, покраснение радужки,неоваскулярная глаукома и ретинопатии, в том числе связанные с диабетической ретинопатией и пятнистой дегенерацией. Кроме того, некоторые соединения можно использовать в качестве эффективных средств против твердых опухолей, злокачественных асцитов, рака кроветворной системы и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазия щитовидной железы (особенно болезнь Грейва) и киста(таких как гиперваскулярность стромы яичников, характерной для поликистозного синдрома яичников(синдром Штейна-Левенталя, поскольку эти заболевания сопровождаются пролиферацией кровеносных сосудов в процессе роста и/или метастазирования. Далее, некоторые из этих соединений можно использовать в качестве эффективных средств против ожогов, хронических болезней легких, инсульта, полипов, анафилаксии, хронических и аллергических воспалений, синдрома гиперстимуляции яичников, вызванного опухолью церебрального отека мозга,высотного синдрома, церебрального или легочного отеков, вызванных травмой или гипоксией, глазного и пятнистого отека, асцитов и других болезней, которые проявляются через васкулярную гиперпроницаемость, эффузии, эксудаты, белковые выделения или отеки. Соединения будут также полезны в лечении болезней, в которых белковые выделения приводят к отложению фибрина и внеклеточных матриц,промотируя пролиферацию стромы (например, фиброзы, циррозы и запястный синдром). Соединения по настоящему изобретению полезны также при лечении язвенной болезни, вызванной бактериями и грибками, язвы Моорена и язвенных колитов. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении болезней, при которых нежелательные ангиогенез, отек или отложения стромы сопровождают вирусные инфекции, такие как герпес,- 18006973 герпес Зостера, СПИД, саркома Капоши, инфекции, вызванные простейшими и токсоплазмоз, сопровождающие травмы, облучение, инсульт, эндометриоз, синдром гиперстимуляции яичников, системная волчанка, саркоидоз, синовит, болезнь Крона, серповидная анемия, болезнь Лайма, пузырчатка, болезнь Пейджета, синдром гипервязкости, болезнь Ослера-Вебера-Ренду, хронические воспаления, хронические окклюзивные легочные болезни, астма и воспалительные ревматоидные и ревматические заболевания. Соединения также важны для уменьшения подкожного жира и лечения ожирения. Заявляемые соединения также полезны при лечении глазных заболеваний, таких как глазной и пятнистый отеки, глазные неоваскулярные болезни, склероз, радиальная кератотомия, увеит, витрит, миопия, врожденные ямки в диске зрительного нерва, хроническое отторжение ретины, пост-лазерные осложнения, глаукома, конъюктивит, болезни Штаргардта и Илеса в сочетании с ретинопатией и пятнистой дегенерацией. Заявляемые соединения также полезны при лечении кардиоваскулярных заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, васкулярная окклюзия и обструктивное заболевание сонной артерии. Заявляемые соединения также полезны при наличии показаний относительно раковых заболеваний,таких как твердые опухоли, саркома (особенно саркома Эвинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, нейробластома, злокачественные заболевания кроветворной системы, включая лейкемию и липому, плевральные или перикардиальные эффузии, вызванные опухолями, а также злокачественные асциты. Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении диабетических заболеваний,таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия. Заявляемые соединения могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например,р 38, IGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3 и таким образом быть эффективными в лечении болезней, связанных с другими протеинкиназами. Помимо применения для лечения человека, эти соединения пригодны для ветеринарной практики при лечении домашних, экзотических и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих,грызунов и т.п. Более предпочтительно в лечении лошадей, собак и кошек. На практике можно использовать также фармацевтически приемлемые производные заявляемых соединений. Определения Термин лечение включает терапию и профилактику (как для предупреждения заболевания, так и для отсрочки начала доклинических проявлений болезни в отдельных случаях). Термин предупреждение включает или предупреждение начала болезни или отсрочку начала доклинических проявлений болезни в отдельных случаях. Он подразумевает профилактику риска развития болезни, например, рака. Профилактика - это другой термин для предупреждения. Фармацевтически приемлемое производное означает соль или эфир заявляемого соединения или другое соединение, которое после назначения пациенту способно обеспечить (прямо или косвенно) образование в организме пациента заявляемого соединения или его метаболита, способного ингибировать ангиогенез. Фраза терапевтически эффективный предназначена для определения количества средства, при котором будут достигнуты улучшение в течении болезни или уменьшение частоты обострений в ходе лечения данным средством, а также будет возможно избежать побочных эффектов, обычно сопровождающих альтернативную терапию. Например, эффективные неопластические терапевтические средства увеличивают выживаемость пациентов, ингибируют быстрый пролиферативный рост клеток, связанный с неоплазмой, или воздействуют на регрессию неоплазмы. Термин Н означает один атом водорода. Этот радикал может быть связан, например, с атомом кислорода с образованием гидроксильного радикала. При использовании термина алкил в таком виде или в составе других терминов, таких как галоидалкил или алкиламино, он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны низшие алкилы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Это метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Еще более предпочтительны низшие алкильные радикалы,содержащие один или два углеродных атома. Термин алкиленил включает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил. Термин низшие алкилы, замещенные R2 не включает ацетальный фрагмент. Термин алкенил охватывает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь в цепи от двух до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны низшие алкенилы, содержащие от двух до примерно шести углеродных атомов. Наиболее предпочтительны низшие алкенильные радикалы, содержащие от двух до четырех углеродных атомов. Примерами алкенильных радикалов являются этинил, пропенил, аллил, бутенил и 4 метилбутенил. Термины алкенил и низшие алкенилы включают радикалы цис- и трансориентации или, альтернативно, Е и Z ориентации.- 19006973 Термин алкинил означает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь в цепи от двух до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны низшие алкинильные радикалы, содержащие от двух до примерно шести углеродных атомов. Наиболее предпочтительны низшие алкинильные радикалы, содержащие от двух до примерно четырех углеродных атомов. Такие радикалы включают пропаргил, бутинил и т.п. Термин галоид означает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или иода. Термин галоидалкил охватывает радикалы, в которых один или более углеродных атомов в алкиле замещены на атомы галоидов, указанных выше. Галоидалкилы включают моногалоидалкильные, дигалоидалкильные и полигалоидалкильные радикалы, в том числе пергалоидалкилы. Моноалкильный радикал может содержать атомы иода, брома, хлора или фтора. Дигалоид- и полигалоидалкильные радикалы могут содержать два или более одинаковых атомов галоида или комбинацию разных галоидных радикалов. Низшие галоидалкилы включают радикалы, содержащие 1-6 углеродных атомов. Еще более предпочтительны низшие галоидалкилы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких галоидалкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Перфторалкил означает алкильные радикалы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора. Например, трифторметил и пентафторэтил. Термин оксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен на один или более гидроксильный радикал. Более предпочтительны низшие оксиалкилы, содержащие от двух до шести углеродных атомов и один или более гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются оксиметил, оксиэтил, оксипропил, оксибутил и оксигексил. Еще более предпочтительны низшие оксиалкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Термин алкокси охватывает линейные или разветвленные окси-радикалы, содержащие алкильные группы с одним и до примерно десяти углеродных атомов. Более предпочтительны низшие алкоксирадикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Еще более предпочтительны низшие алкоксирадикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Алкоксирадикалы могут далее замещаться одним или более атомами галоидов, например, фтора, хлора или брома, в образованием галоидалкокси радикалов. Еще более предпочтительны низшие галоидалкоксирадикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Например, фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин арил, один или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, в которых кольца могут соединяться друг с другом путем конденсации. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, рафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтителен фенил. Арил может содержать от 1 до 3 заместителей, таких как низшие алкилы, гидроксил, галоид, галоидалкил, нитро, циано, алкокси и алкиламиногруппы. Фенил,замещенный группой -O-СН 2-O-, образует арилбензодиоксолильный заместитель. Термин гетероциклил охватывает насыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатомы циклические радикалы, в которых гетероатомы могут представлять собой азот, серу и кислород. В них не входят кольца, содержащие группы -O-O-, -O-S- или -S-S. Гетероциклилы могут содержать 1-3 заместителя, таких как гидроксил, Вос, галоид, галоидалкил, цианогруппы, низшие алкилы, низшие аралкилы,оксо, низшие алкоксо, амино и низшие алкиламиногруппы. Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил,пирролинил, пиперазинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атомы серы и 1-3 атома азота (наприрмер, тиазолидинил). Примерами частично насыщенных гетероциклильных радикалов могут служить дигидротиенил, дигидропиранил,дигидрофурил и дигидротиазолил. Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых гетероарильными радикалами, являются ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические радикалы, содержащие 1-4 атома азота, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил,пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4 Н-1,2,4-триазолил, 1 Н-1,2,3-триазолил, 2 Н-1,2,3 триазолил); ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода,например, пиранил, 2-фурил, и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил, и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); ненасыщенные 5-6- 20006973 членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил). Термин также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы сконденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов кислорода и 1-3 атомов азота(например, бензоксазолил, бензоксадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил); и насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы,содержащие 1-2 атомов кислорода или серы (например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил). Предпочтительные гетероциклические радикалы включают 5-10 членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные гетероарильные радикалы включают хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Другие предпочтительные гетероарильные радикалы - это 5-6-членные гетероарилы,содержащие один или два гетероатома (серы, азота или кислорода) и выбранные из тиенила, фурила,пирролила, индазолил, пиразолила, оксазолила, триазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила,изотиазолила, пиридила, пиперидинила и пиразинила. Отдельные примеры гетероарилов, не содержащих азота, включают пиранил, 2-фурил, 3-фурил, 2 тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил и т.п. Отдельные примеры частично насыщенных и насыщенных гетероциклильных групп включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил,тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил,1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1H-3-аза-флуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1H-1'бензо[d]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и т.п. Термин сульфонил, употребляемый один или в связи с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает соответственно двухвалентные радикалы -SO2-. Термины сульфамид, аминосульфонил и сульфонамидил означают сульфонильные радикалы, замещенные аминорадикалом, образующим сульфонамид (-SO2NH2). Термин алкиламиносульфонил включает N-алкиламиносульфонил, где сульфамильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительны низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Еще более предпочтительны низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких низших алкиламиносульфонильных радикалов являются N-метиламиносульфонил и N-этиламиносульфонил. Термины карбокси или карбоксил, применяемые одни или с другими терминами, такими как карбоксиалкил, означает -СO2 Н. Термин карбонил, применяемый один или с другими терминами, такими как аминокарбонил,означает -(С=O)-. Термин аминокарбонил означает амидную группу формулы -C(=O)NH2. Термины N-алкиламинокарбонил и N,N-диалкиламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, независимо замещенные одним или двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны низшие алкиламинокарбонилы, содержащие низшие алкильные радикалы, как описано выше, присоединены к аминокарбонильному радикалу. Термины N-ариламинокарбонил и N-алкил-N-ариламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом. Термин гетероциклилалкенил охватывает алкильные радикалы, замещенные гетероциклильными групами. Более предпочтительны гетероциклилалкенильные радикалы, представляющие собой 5-6 членные гетероарилалкенильные радикалы, содержащие алкильные фрагменты с 1-6 углеродными атомами и 5-6-членный гетероарильный радикал. Еще более предпочтительны низшие гетероарилалкенильные радикалы, содержащие алкильные фрагменты с 1-3 углеродными атомами. Примерами являются такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил. Термин аралкил охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительны низшие аралкильные радикалы, содержащие арильные радикалы, соединенные с алкильными радикалами, содержащими 1-6 углеродных атомов. Еще более предпочтительны фенилалкиленилы, присоединенные к алкильным фрагментам, содержащим от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арилы в указанных аралкилах могут быть дополнительно замещены галоидом, алкилом, алкокси, галоидалкилом и галоидалкоксигруппами.- 21006973 Термин алкилтио охватывает радикалы, содержащие линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-10 углеродными атомами, соединенные с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительны низшие алкилтиорадикалы, содержащие один-три углеродных атома. Примером алкилтио является метилтио (СН 3S-). Термин галоидалкилтио охватывает радикалы, содержащие галоидалкильный радикал с 1-10 углеродными атомами, соединенный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительны низшие галоидалкилтиорадикалы, содержащие 1-3 углеродных атома. Примером галоидалкилтио является трифторметилтиорадикал. Термин алкиламино охватывает N-алкиламино и N,Nдиалкиламино радикалы, где аминогруппы замещены одним алкильным радикалом и двумя независимыми алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны низшие алкиламино радикалы, содержащие один или два алкильных радикала с 1-6 углеродными атомами, соединенными с атомом азота. Еще более предпочтительны низшие алкиламино-радикалы, содержащие один-три углеродных атома. Подходящие алкиламинорадикалы могут быть моно- или диалкиламино, например, N-метиламино, N-этиламино, N,Nдиметиламино, N,N-диэтиламино и т.п. Термин ариламино означает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, такими как N-фениламино. Ариламино-радикалы могут далее замещаться в арильном кольце. Термин гетероариламино означает аминогруппы, которые были замещены одним или двумя гетероарильными радикалами, такими как N-тиениламино. Гетероариламино-радикалы могут быть далее замещены в гетероарильном кольце. Термин аралкиламино означает амино-группы, замещенные одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительны фенил-С 1-С 3-алкиламино-радикалы, ткие как N-бензиламино. Аралкиламино-радикалы могут далее замещаться в арильном кольце. Термины N-алкил-N-ариламино и N-аралкил-N-алкиламино означают аминогруппы, замещенные одним аралкильным и одним алкильным радикалами или одним арильным и одним алкильным радикалами соответственно, соединенными с аминогруппой. Термин аминоалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более амино-радикалами. Более предпочтительны низшие аминоалкил-радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов и один или более амино-радикалов. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Еще более предпочтительны низшие аминоалкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Термин алкиламиноалкил охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительны низшие алкиламиноалкилы, содержащие алкильные радикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкильные радикалы, содержащие алкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкильные радикалы могут быть моно- или диалкил-замещенными, например, N-метиламинометил,N,N-диметиламиноэтил, N,N-диэтиламинометил и т.п. Термин алкиламиноалкокси охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительны низшие алкиламиноалкокси, содержащие алкокси-радикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкокси-радикалы, содержащие алкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкокси-радикалы могут быть моноили диалкил-замещенными,например,N-метиламиноэтокси,N,Nдиметиламиноэтокси, N,N-диэтиламиноэтокси и т.п. Термин алкиламиноалкоксиалкокси охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламиноалкокси-радикалами. Более предпочтительны низшие алкиламиноалкоксиалкокси, содержащие алкоксирадикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы, содержащие алкокси-радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкоксиалкокси-радикалы могут быть моно- или диалкилзамещенными, например, Nметиламиноэтоксиэтокси, N,N-диметиламиноэтоксиэтокси, N,N-диэтиламинометоксиметокси и т.п. Термин карбоксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более карбокси-радикалами. Более предпочтительны низшие карбоксиалкилы, содержащие от одного до шести углеродных атомов и один карбокси-радикал. Примерами таких радикалов являются карбоксиметил, карбоксипропил и т.п. Еще более предпочтительны низшие карбоксиалкильные радикалы,содержащие от одной до трех СН 2-групп. Термин галоидсульфонил охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галоидным радикалом. Примерами таких галоидсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и фторсульфонил. Термин арилтио охватывает арильные радикалы с 6-10 углеродными атомами, соединенные с двухвалентным атомом серы. Примером арилтио является фенилтио-радикал.- 22006973 Термин аралкилтио охватывает аралкильные радикалы, описанные выше, соединенныме с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительны фенил-С 1-С 3-алкилтио-радикалы. Примером аралкилтио является бензилтио-радикал. Термин арилокси охватывает не обязательно замещенные арильные радикалы, как определено выше, соединенные с атомом кислорода. В качестве примера таких радикалов можно назвать феноксирадикал. Термин аралкокси охватывает содержащие гидроксигруппы аралкильные радикалы, соединенные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительны низшие аралкокси радикалы,содержащие не обязательно замещенные фенильные радикалы, соединенные с низшим алкоксирадикалом, как описано выше. Термин гетероарилокси охватывает не обязательно замещенные гетероарильные радикалы, определенные выше, соединенные с атомом кислорода. Термин гетероарилалкокси охватывает содержащие гидрокси-группы гетероарилалкильные радикалы, соединенные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительны низшие гетероарилалкокси радикалы, содержащие не обязательно замещенные гетероарильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше. Термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат циклы С 3-С 6. Более предпочтительны соединения, включающие циклопентил, циклопропил и циклогексил. Термин циклоалкенил включает насыщенные карбоциклические группы, содержащие одну двойную углерод-углеродную связь или более, а также циклоалкилдиенильные соединения. Предпочтительные циклоалкенильные группы, содержат циклы С 3-С 6. Более предпочтительны соединения, включающие, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил. Термин содержащие означает соединения с открытым концом, включающие указанные компоненты, но не исключающие другие элементы. Фраза Формула I-XII включает дополнительные формулы, такие как II'. Заявляемые соединения имеют активность в ингибировании киназ, например активность в ингибировании KDR. Настоящее изобретение также включает применение заявляемых соединений и их фармацевтически приемлемых солей в производстве медикаментов для лечения как острых, так и хронических болезненных состояний, обусловленных ангиогенезом, в том числе описанных ранее. Заявляемые соединения пригодны для производства антираковых медикаментов. Они также применимы для получения средств,ослабляющих или препятствующих возникновению различных расстройств благодаря ингибированиюKDR. Настоящее изобретение включает фармацевтические составы в терапевтически эффективных количествах соединений формул I-XII в сочетании по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, активатором или разбавителем. Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, у пациента, имеющего такое заболевание или восприимчивого к нему, состоящий в лечении пациента терапевтически эффективным количеством соединений формулы I в которой А 1 и А 2 независимо друг от друга могут быть С, СН или N, а кольцо А можно выбрать изa) 5- или 6-членных частично насыщенных гетероциклических групп,b) 5- или 6-членных гетероарилов,c) 9-, 10- или 11-членных конденсированных частично насыщенных гетероциклических групп,d) 9-, 10- или 11-членных конденсированных гетероарилов; где Z означает кислород или серу; где р равен 0-2,Ra и Rb независимо выбирают из Н, галоида, цианогруппы, -NHR6 и C1-4-алкила, замещенного группой R2, или в которой Ra и Rb вместе образуют С 3-С 4 циклоалкил;RZ выбран из С 2-С 6-алкиленилов, где одна из СН 2-групп может быть замещена на атом кислорода или на -NH-группу, где одна из СН 2-групп может быть замещена на один или два радикала, выбранных из галоида, цианогруппы, -NHR6 и C1-4-алкила, замещенного группой R2;Rd представляет собой циклоалкил,R выбирают из а) замещенных или незамещенных 5-6-членных гетероциклических групп,b) замещенных арилов и с) замещенных или незамещенных конденсированных 9-14-членных бициклических или трициклических гетероциклических групп; причем замещенные R замещаются одним или более заместителями, независимо выбранными из галоида, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -СОNR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3 С(O)ОR3, -NR3C(O)R3,циклоалкила, не обязательно замещенных 5-6-членных гетероциклических групп, не обязательно замещенного фенила, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, низших алкилов, замещенных группой R2, низших алкенилов, замещенных группой R2, и низших алкинилов, замещенных группой R2;a) замещенных или незамещенных 6-10-членных арилов,b) замещенных или незамещенных 5-6-членных гетероциклических групп,c) замещенных или незамещенных 9-14-членных бициклических или трициклических гетероциклических групп;e) циклоалкенилов,причем замещенный R1 замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галоида, -OR3, -SR3, -СО 2R3, -СОNR3R3, -COR3, -NR3R3, NH(C1-C4-алкиленил R14), -SO2R3, -SO2NR3R3,-NR3 С(O)ОR3, -NR3C(O)R3, не обязательно замещенного циклоалкила, не обязательно замещенных 5-6 членных гетероциклических групп, не обязательно замещенного фенила, галоидсульфонила, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, низших алкилов, замещенных группой R2, низших алкенилов, замещенных группой R2, и низших алкинилов, замещенных группой R2,где R2 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида,3-OR , оксогруппы, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, NR3C(O)OR3,-NR3C(O)R3, циклоалкила, не обязательно замещенного фенилалкиленила, не обязательно замещенных 56-членных гетероциклических групп, не обязательно замещенных гетероарилалкиленилов, не обязательно замещенного фенила, низших алкилов, цианогруппы, низших оксиалкилов, низших карбоксиалкилов,нитрогруппы, низших алкенилов, низших алкинилов, низших аминоалкилов, низших алкиламиноалкилов и низших галоидалкилов,R3 выбирают из Н, низших алкилов, фенила, гетероциклических групп, С 3-С 6-циклоалкилов, фенилалкилов, гетероциклилалкилов, С 3-С 6-циклоалкилалкилов и низших галоидалкилов,R4 выбирают из прямой связи, С 2-4-алкиленила, С 2-4-алкениленила и С 2-4-алкиниленила, где одна из СН 2-групп может быть замещена атомом кислорода или -NH-,R5 выбирают из Н, низших алкилов, фенила и низших аралкилов,R5a выбирают из Н, низших алкилов, фенила и низших аралкилов;R14 выбирают из Н, фенила, 5-6-членных гетероциклилов и С 3-С 6-циклоалкилов; а также их фармацевтически приемлемые производные; при условии, что А не означает нафтил, когда Х представляет собой -C(O)NH- и когда R1 является фенилом, когда Y является -NCH2- и когда R является 4-пиридилом; и далее при условии, что R не является незамещенным 2-тиенилом, 2-пиридилом или 3-пиридилом, когда Y означает -NHCH2-. Комбинации Хотя заявляемые соединения могут назначаться в качестве единственного фармацевтического препарата, их можно также применять в комбинации с одним или более заявляемыми соединениями или другими средствами. При использовании комбинаций терапевтические препараты могут назначаться одновременно или последовательно в разное время или же препараты могут представлять собой единую композицию. Фраза котерапия (или комбинированная терапия) в смысле использования заявляемых соединений и других фармацевтических препаратов включает назначение каждого средства последовательно в режиме, который обеспечит наибольший эффект от комбинации лекарств, или их одновременное назначение, например в одной капсуле с фиксированным соотношением активных компонентов или в разных капсулах с каждым лекарством. Назначение соединений можно сочетать с добавочной терапией, известной из практики предупреждения или лечения новообразований, например облучением или применением цитостатических или цитотоксических средств. Если говорить о фиксированной дозе, то при составлении комбинаций заявляемые соединения применяются в пределах принятых интервалов доз. Соединения формулы I можно назначать последовательно с известными антираковыми или цитотоксическими препаратами, если комбинация оказывается не пригодной. Изобретение не ограничивает последовательность назначений; соединения могут назначаться или до или одновременно или после приема известных антираковых или цитотоксических препаратов. Обычно стандартное лечение первичных опухолей состоит в хирургическом удалении с последующими либо облучением либо химиотерапией. Типичная химиотерапия включает средства алкилирования ДНК, средства интеркаляции ДНК, ингибиторы CDK или микротубусные яды. Применяемые химиотерапевтические дозы ниже максимально допустимых доз и ограниченная токсичность доз обычно вызывает тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, нейтропению и т.п. Имеется множество антиопухолевых препаратов, производимых промышленностью, находящихся в стадии клинических испытаний и доклинической разработки, для лечения новообразований путем комбинированной хемотерапии. Такие антиопухолевые средства принадлежат к нескольким классам: антибиотикам, алкилирующим средствам, антиметаболитам, гормональным препаратам, иммунальным средствам, интерферонам и смешанным препаратам. Первое семейство противоопухолеых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты антиметаболитного типа, которые являются ингибиторами тимидилатсинтазы. Подходящие антиметаболитные противоопухолевые препараты можно выбрать из группы, содержащей 5-FU-фибриноген, акантиофолевую кислоту, аминотиадиазол, натриевый брекинар, камфору, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозин, цитарабин фосфат стеарат, цитарабин конъюгат, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Yoshitomi DMDC, доксифлуридин, Wellcome EHNA, MerckСо. ЕХ-015, фазарабин,флоксуридин, флударабин фосфат, 5-фтороурацил, N-(2'-фуранидил)-5-фтороурацил, Daiichi Seiyaku FO152, изопропилпирролизин, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприм, метотрексат, WellcomeMZPES, норспермидин, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI, NSC-39661, NCI NSC-612567, WarnerLambert PALA, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тиогуанин, тиазофурин, Erbamont TIF, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, Taiho UFT и урицитин. Второе семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты алкилирующего типа. Подходящие алкилирующие противоопухолевые препараты можно выбрать из группы, содержащей Shionogi 254S, альдофосфамидные аналоги, альтретамин, анаксирон, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцил,будотитан, Wakunaga СА-102, карбоплатин, кармустин, Хиноин-139, Хиноин-153, хлорамбуцил, цисплафцин, циклофосфамид, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, циплатат, Degussa D-19-384,Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустин, диплатинум цитостатик, производные Эрба дистамицина, Chugai DWA-2114R, ITI E09, эльмустин, Erbamont FCE-24517, натрий эстрамустинфосфат, фотемустин, Unimed G-6-M, Хиноин GYKI-17230 хепсульфам, ифостамид, ипроплатин, ломустин, мафостамид,митолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксалиплатин, Upjohn PCNU,преднимустин, Proter PTT-119, ранимустин, семустин, SmithKline SKF-101772, Yakult Honsha SN-22,- 25006973 спиромустин, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол. Третье семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты антибиотического типа. Подходящие противоопухолевые препараты-антибиотики можно выбрать из группы, содержащей Taiho 4181-А,акларубицин, актиномицин D, актинопланон, Эрбамон ADR-456, производные аэроплисинина, AjinomotoSS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стеффимицин В, Taiho 4181-2, тализомицин, Takeda TAN-868A, терпентецин, тразин, трикрозирин A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицин. Четвертое семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит разнообразные семейства противоопухолевых препаратов, такие как препараты, взаимодействующие с тубулином, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные препараты, выбранные из группы (но не ограниченные только этой группой),включающей -каротин, -дифторометиларгинин, ацитретин, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, альстонин,амоафид, амфетинил, амсакрин, Ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А 10, антинеопластон А 2, антинеопластон A3, антинеопластон А 5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афидиколин глицинат, аспарагиназа, Аварол, баккарин, батрицилин, бенфлурон, бензотрипт, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бисантрен,Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, бромофосфамид, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карасемид, карметизол гидрохлорид, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахиноксалон, Chemes CHX-2053, ChemexHakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, украин, Eastman Kodak USB-006, винбластин сульфат, винкристин, виндезин, винэстрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и Yamanouchi YM-534. Кроме того, заявляемые соединения могут использоваться при совместной терапии с другими противоопухолевыми препаратами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдесклеукин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анаст- 26006973 розол, ANCER, анцестим, ARGLABIN, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, декстразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин,фторурацил, HIT диклофенак, интеферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозид фосфат, эксеместан,эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галлий нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, человеческий хорионик гонадотропин, человеческий фетал альфа фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, имихимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-N1, интерферон альфа-n3, интерферон альфакон-1, интерферон альфа природный, интерферон бета, интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, интерферон гамма, природный интерферон гамма-1a, интерферон гамма-1b, интерлейкин-1 бета,иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномид, ленограстим, лентинан сульфат, летрозол, лейкоцит альфа интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопросол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин,миримостим, mismatched double stranded RNA, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим,нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый стимулирующий эритропоэтический протеин, NSC 631570 октреотид, опрелвекин, озатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон альфа-2b, пентозанполисульфат натрия,пентостатин, пицибанил, пирарубицин, поликлонное антитело антитимоцита кролика, полиэтиленгликоль интерферон альфа-2 а, порфимер натрий, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, рений Re 186 этидронат, RII ретинамид, ритуксикамб, ромуртид, самарий (153 Sm) лексидронам, сарграмостин, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тефагур, темопорфин, темозоламид, тенипозид, тетрахлородекаоксид, талидомид, тималфазин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомамб-иод 131, трастузума, треосульфан, третиноин, триломтан, триметраксат,трипторелин, фактор альфа некроза опухоли природный, убенимекс, вакцина против рака мочевого пузыря, вакцина Maruyama, вакцина melanoma lysate, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, VIRULIZIN,зиностатин стималамер или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Aeterna), амбамустин, antisense олигонуклеотид, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабин, дексаминодлутетимид, диазикон, EL 532 (Elan), ЕМ 800 (Endorecherche), энилурацил, этанидазол, фенретидин, филграстим SD01(Biomira), cancer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 and Fc MAb (Medarex), идиотипичный 105AD7 MAb (CRC Technology), идиотипичный CEA MAb (Trilex). LYM-1-иод 131 MAb (Techniclone),полиморфный эпителиальный-иттрий 90 MAb (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, MX 6 (Galderma), неларабин, нолатрексед, Р 30 протеин, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спрафозовая кислота, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUDEN), ТА 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин,тромбопоэтин, этилэтиопурпурин олова, тирапазамин, вакцина против рака (Biomira), вакцина против меланомы (Университет Нью-Йорка), вакцина против меланомы (Sloan Kettering Insytitute), онколизатная вакцина против меланомы (Медицинский Колледж Нью-Йорка), клеточно-лизатная вакцина против вирусной меланомы (Королевский Госпиталь Ньюкасла) или вальсподар. Альтернативно данные соединения могут также использоваться в котерапии с другими противоопухолевыми препаратами, такими как другие ингибиторы киназ, в том числе ингибиторы р 38, CDK,TNF, металломатричных протеаз (ММР), СОХ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб),а также ингибиторы NSAID и SOD памяти или v3. Настоящее изобретение включает способы получения соединений формул I-ХII. В семейство соединений формул I-XII входят также их фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает обычно применяемые соли щелочных металлов и дополнительные соли свободных кислот или оснований. Природа соли не имеет критического значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формул I-XII можно приготовить с помощью неорганической или органической кислоты. Примерами неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная. Подходящую органическую кислоту можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот,примерами которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая,фумаровая, пирувиновая, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, 4 оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-оксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая,- 27006973 циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, гептановая, гексановая, 2-оксиэтансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмитиновая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, пивалиновая, пропионовая, янтарная, винная, родановая, мезиловая, ундекановая, стеариновая, альгиновая, -оксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые основные и дополнительные соли соединений формул I-XII включают соли металлов, таких как алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или соли, приготовленные из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, N-этилпиперидин, аистидин, гюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли могут быть получены традиционными методами из соответствующих заявляемых соединений по реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формул I-ХII. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких реагентов, как низшие алкилгалогениды, включая метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, высшие алкилгалогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и старилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенетилбромиды, и др. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые препараты. Примерами кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислых дополнительных солей, являются такие неорганические кислоты, как соляная, серная и фосфорная, и такие органические кислоты, как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Другие примеры включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний или соли с органическими основаниями. Предпочтительны такие соли, как гидрохлориды, фосфаты и эдисилаты. Дополнительные примеры таких солей см. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977). Общие методы синтеза Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать по методикам, приведенным на Схемах 1-48, где заместители обозначены так же, как выше в формулах I-XII, за исключением далее оговоренных случаев. Схема 1 Циклические амиды можно приготовить по методике, указанной на cхеме 1. Аминогруппа соединения 1 (где R0 является алкилом, арилом и т.п.) защищена, например, Воc ангидридом, с последующей обработкой, например основанием, для удаления сложного эфира с образованием свободной кислоты 2,не содержащей защищенной аминогруппы. Или можно использовать другие группы для защиты аминогруппы. Замещенные амины сочетаются со свободной кислотой, такой как EDC, с образованием амида 3 с защищенной аминогруппой. Защита амина снимается также кислотой и вступает в реакцию одностадийного восстановительного алкилировани с карбонилсодержащими соединениями (где R' является Н,галоидом, циано, -NHR6- или C1-4-алкилом) с образованием 1-амидо-2-замещенных аминосоединений 4.- 28006973 Предпочтительно проводить аминирование в спирте, например МеОН, EtOH или пропаноле, и при температурах примерно 0-50 С, например при комнатной температуре. Альдегиды и кетоны являются предпочтительными карбонильными соединениями. Альтернативными карбонилсодержащими соединениями являются, например, бисульфитные аддукты или полуацетали, ацетали, полукетали или кетали соединений со спиртами, например, низшие оксиалкилы; или тиоацетали или тиокетали соединений с меркаптанами, например, низшие алкилтиосоединения. Восстановительное алкилирование предпочтительно проводить одновременно с гидрированием в присутствии катализатора, например, платины и особенно палладия, которые предварительно наносят на подложку, например, уголь, или катализаторов на основе тяжелых металлов, таких как никель Рэнея, при обычном давлении или при давлениях от 0.1 до 10 мегапаскалей (МРа), или путем восстановления с помощью сложных гидридов, например, боргидридов, особенно цианоборгидридов щелочных металлов, например, цианоборгидрида натрия, в присутствии подходящей кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, например, низших алкилкарбоновых кислот, особенно уксусной кислоты, или сульфоновой кислоты, например, п-толуолсульфоновой кислоты; в обычных растворителях, например, спиртах, таких как МеОН или EtOH, или простых эфирах, например, циклических простых эфирах, таких как ТГФ, в присутствии или в отсутствие воды. Схема 2 Соединения 4 можно приготовить из смешанных кислот/аминов 5, как показано на cхеме 2. Замещенные амины сочетаются со смешанными кислотами/аминами 5 или с другим реагентом, напримерEDC, с образованием смешанных амин/амидов 6. Для получения соединений замещенный амид/замещенный амин 4 замещенные карбонильные соединения, такие как галогениды кислот, ангидриды, карбоновые кислоты, сложные эфиры, кетоны, альдегиды и т.п., добавляют к смешанному амин/амиду 6 с последующим восстановлением. Схема 3 Иминосоединения 7 могут образоваться из смешанных амин/амидов 6 по реакции с замещенными карбонильными соединениями. Схема 4- 29006973 Замещенные циклические карбоксамиды можно приготовить из соответствующих иминоаналогов по методике, приведенной на cхеме 4. Обработка иминосоединения 7 с помощью восстановителя приводит к соединению 4. Реагенты, которые можно использовать для присоединения водорода к двойной связи имина, включают боран в ТГФ, LiAlH4, NaBH4, натрий в ЕtOН и водород в присутствии катализатора и др. Схема 5 Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих галоил-аналогов 8 по методике, описанной на cхеме 5. Замещенные аминокислоты 9 готовят из соответствующих хлоросоединений 8 по реакции с амином при подходящей температуре, например, 80 С. Кислота 9 сочетается с амином предпочтительно в присутствии такого реагента, как EDC, с образованием соответствующего амида 4. Процесс аминирования можно проводить по реакции типа реакции Ульманна с использованием медного катализатора, например, соединений меди [0] или меди [I], таких как оксид меди [I], бромид меди [I] или иодид меди [I] в присутствии подходящего основания (такого как карбонат металла, например,К 2 СО 3) для нейтрализации кислоты, образующейся во время реакции. Эта реакция рассмотрена в "Metoden der Organishen Chemie" Houben-Weyl, Band 11/1, page 32-33, 1958, в Organic Reactions, 14, page 19-24,1965, и J. Lindley (1984) в Tetrahedron, 40, page 1433-1456. Количество катализатора обычно составляет от 1 до 20 молярных процентов. Реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, таком как простой эфир (например, диметоксиэтан или диоксан) или амид (например, диметилформамид или Nметилпирролидон) в инертной атмосфере при температурах 60-180 С. Альтернативный процесс аминирования включает использование элементов VIII группы, когда металлическое ядро катализатора представляет собой нульвалентный переходный металл, например, палладий или никель, способные окислительно присоединяться к связи арил-галоид. Металл в нульвалентном состоянии можно получить in situ из ионов М[II]. Каталитические комплексы могут включать хелатирующие лиганды, такие как алкил-, арил- или гетероалкильные производные фосфинов или дифосфинов, иминов или арсинов. Предпочтительные катализаторы содержат палладий или никель. Примерами таких катализаторов являются палладий[II] хлорид, палладий[II] ацетат, тетракис(трифенилфосфин) палладий[0] и никель[II] ацетилацетонат. Количество металлического катализатора обычно составляет от 0.1 до 10 молярных процентов. Хелатирующие лиганды могут быть монодентатными, как в случае, например, триалкилфосфинов, таких как трибутилфосфин, триарилфосфинов, например, три-(ортотолил)фосфина; или тригетероарилфосфинов, таких как три-2-фурилфосфин; или они могут быть бидентатными,как в случае 2,2-бис (дифенилфосфино)-1,1'-динафтила, 1,2-бис(дифенилфосфино)этана, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена и 1-(N, N-диметиламино)-1'-(дициклогексилфосфино)дифенила. Лиганд может образовать комплекс с центральным атомом металла до его введения в реакционную смесь или может быть отдельно добавлен в реакционную смесь. Количество лиганда составляет, как правило, от 0,01 до 20 молярных процентов. Часто бывает необходимо добавить к реакционной смеси подходящее основание, например, триалкиламин (в частности DIEA или 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундек-5-ен), алкоксиды щелочных металлов I группы (например, трет-бутоксид, калия) или карбонат (например, карбонат цезия) или фосфат калия. Реакцию обычно проводят в инертном апротонном растворителе, таком как