Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса

1 Настоящее изобретение относится к бензимидазолам и имидазопиридинам, обладающим антивирусной активностью, в частности,такие соединения обладают ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса. Изобретение также относится к получению таких соединений и содержащим их композициям, а также к их применению в качестве лекарственных средств.RSV, или респираторно-синцитиальный вирус человека, является большим РНКвирусом - членом семейства Paramyxoviridae,подсемейство Pneumovirinae, наряду с бычьим вирусом RSV. RSV человека ответственен за ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является главной причиной болезней нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Свыше половины всех младенцев сталкиваются с RSV на первом году жизни и почти все в течение первых двух лет. Заражение в раннем детстве может вызвать повреждение легких, которое сохраняется на протяжении многих лет и может внести вклад в хроническую болезнь легких в старческие годы (хроническое затруднение дыхания,астма). Дети старшего возраста и взрослые после RSV-инфекции часто страдают от (сильного) насморка. В пожилом возрасте чувствительность снова повышается, и RSV влечет за собой многочисленные вспышки пневмонии у престарелых, приводящие к существенной смертности. Заражение вирусом данной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятомRSV из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Таким образом, является обычным повторное заражение RSV, несмотря на существование только двух подтипов А и В. В настоящее время для применения противRSV-инфекции одобрены только три лекарственных средства. Нулеозидный аналог рибавирин обеспечивает аэрозольное лечение госпитализированных детей в случае тяжелой RSVинфекции. Аэрозольный способ введения, токсичность (опасность тератогенности), стоимость и весьма переменная эффективность ограничивают его применение. Два других лекарственных средства - RespiGam и паливизумаб, иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител предназначаются для применения при профилактике. Все другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против RSV до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не защищают от заболевания, а в действительности в некоторых случаях усиливают болезнь во время последующего заражения. Живые ослабленные вакцины испытываются с ограниченным успехом. Ясно, что существует необходимость в эффективном нетоксичном и легком для введения лекарственном средстве против репликации RSV. 2 В ЕР-А-0005318, ЕР-А-0099139, ЕР-А 0145037, ЕР-А-0144101, ЕР-А-0151826, ЕР-А 0151824, ЕР-А-0232937, ЕР-А-0295742, ЕР 0297661, ЕР-А-0307014, WO 9201697 в качестве антигистаминных средств, антиаллергических средств или антагонистов серотонина описываются бензимидазол- и имидазопиридинзамещенные производные пиперидина и пиперазина. Настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, где указанное соединение представляет собой соединение формулы-а 1=а 2-а 3=а 4- представляет двухвалентный радикал формулы-CH=CH-CH=N(a-5); где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а 2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно,замещен галогеном, C1-6-алкилом, нитро, амино,гидрокси, C1-6-алкилокси, полигалоген-С 1-6 алкилом, карбоксилом, амино-С 1-6-алкилом, моно- или ди(C1-4-алкил)амино-С 1-6-алкилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, гидрокси-С 1-6-алкилом или радикалом формулыQ представляет собой радикал формулыY1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -NR2- или -CH(NR2R4)-;X2 представляет собой прямую связь, СН 2,С(=O), NR4, C1-4-aлкил-NR4, NR4-C1-4-aлкил;v равен 2 или 3 и при этом каждый атом водорода в Alk и карбоциклах и гетероциклах, указанных в радикалах (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) и (b-8), может быть, необязательно, замещен R3; при условии,что когда R3 представляет собой гидрокси илиC1-6-алкилокси, тогда R3 не может замещать атом водорода в положенииотносительно атома азота;G представляет собой прямую связь илиR1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила,пиримидинила, пирролила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, оксазолила, тиазолила,имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила и изотиазолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена,гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкила,C1-6-алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6-алкилоксиС 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино,моноили ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, C1-6-алкилоксикарбонила, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, галоген(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2 О)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моноили ди(С 1-6-алкил)амино(-СН 2-СН 2-О)n-; каждый n независимо равен 1, 2, 3 или 4;R2 представляет собой водород, формил,С 1-6-алкилкарбонил, Het-карбонил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, С 3-7 циклоалкил, замещенный N(R6)2, или С 1-10 алкил, замещенный N(R6)2 и, необязательно,вторым, третьим или четвертым заместителем,выбранным из амино,гидрокси,С 3-7 циклоалкила, С 2-5-алкандиила, пиперидинила,моно- или ди(С 1-6-алкил)амино, С 1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;R5a и R5b или R5c и R5d, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(CH2)s-, где s равен 4 или 5;R6 представляет собой водород, C1-4-алкил,формил,гидрокси-C1-6-алкил,C1-6-алкилкарбонил или С 1-6-алкилоксикарбонил; арил представляет собой фенил или фенил, замещен 004939Het представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил. Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от вирусных инфекций или восприимчивых к ним, в частности, RSV-инфекции. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, N-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, четвертичного амина, комплекса с металлом или стереохимически изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем. Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (I')-CH=CH-CH=N(а-5); где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а 2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно,замещен галогеном, C1-6-алкилом, нитро, амино,гидрокси, C1-6-алкилокси, полигалоген-С 1-6 алкилом, карбоксилом, амино-С 1-6-алкилом, моно- или ди(C1-4-алкил)амино-С 1-6-алкилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, гидрокси-С 1-6-алкилом или радикалом формулыQ представляет собой радикал формулыY1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -NR2- или -СН (NR2R4)-;X2 представляет собой прямую связь, СН 2,С(=O), NR4, С 1-4-алкил-NR4, NR4-С 1-4-алкил;v равен 2 или 3 и при этом каждый атом водорода в Alk и карбоциклах и гетероциклах, указанных в радикалах (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) и (b-8), может быть, необязательно, замещен R3; при условии, что когда R3 представляет собой гидрокси или C1-6-алкилокси, тогда R3 не может замещать атом водорода в положенииотносительно атома азота;G представляет собой прямую связь илиR1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила,имидазолила и пиразолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями,выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкила, С 1-6-алкилокси, C1-6 алкилтио, С 1-6-алкилокси-С 1-6-алкила, арила,арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино,моно- или ди(C1-6-алкил)амино-С 1-6-алкила, полигалоген-С 1-6-алкила,C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкил-SО 2-NR5 с-, apил-SO2-NR5c-,C1-6-алкилоксикарбонила,-С(=О)-NR5cR5d,НО(-СH2-СН 2-О)n-, галоген (-СН 2-СН 2-О)n-, C1-6 алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n-, арил-C1-6-алкилоксиC1-10-алкил, замещенный N(R6)2 и, необязательно, вторым, третьим или четвертым заместителем, выбранным из амино, гидрокси, С 3-7 циклоалкила, С 2-5-алкандиила, пиперидинила,моно- или ди(C1-6-алкил)амино, C1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;R5a и R5b или R5c и R5d, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы 6 арил представляет собой фенил или фенил,замещенный 1 или несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена,гидрокси, C1-6-алкила, гидрокси-C1-6-алкила,полигалоген-С 1-6-алкила и C1-6-алкилокси; при условии, что когда G представляет собой метилен и R1 представляет собой 2-пиридил,3-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 2-пиразинил или 5-метилимидазол-4-ил, и -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой -СН=СН-СН=СН- или -N=CHCH=CH-, тогда Q является иным, чем Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает группу соединений, в которую входят тетрагидрат тетрагидрохлорида 2-2-1(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-5-хлор-7 метил]-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]-6-метил 3-пиридинола;N-[1-(6-метил-2-пиридинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1-(3-пиридинилкарбонил)-4 пиперидинамин,их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Указанная группа соединений далее будет называться соединениями группы (I"). Используемый в данном тексте термин"пролекарство" обозначает фармакологически приемлемые производные, например, сложные эфиры и амиды, такие, что получающийся при биотрансформации этого производного продукт представляет собой активное лекарственное средство, указанное в определении соединений формулы (I). В общих чертах пролекарства описываются в работе Goodman and Gilman (TheDrugs", p. 13-15), включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Используемое здесь для группы или части группы обозначение "C1-3 алкил" относится к линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 1-3 атомами углерода, таким как метил, этил, пропил, 1 метилэтил и т.п.; обозначение для группы или части группы "C1-4-алкил" определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае C1-3-алкила, и бутил и т.п.; "С 2-4-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 2-4 атомами углерода, такие как этил, пропил, 1 метилэтил, бутил л т.п.; "C1-6-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные ради 004939 8 калы с 1-6 атомами углерода, такие как группы,указанные в случае C1-4-алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; "С 1-9-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-9 атомами углерода, такие как группы,указанные в случае С 1-6-алкила, и гептил, октил,нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и т.п.;"C1-10-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-10 атомами углерода, такие как группы, указанные в случаеC1-9-алкила, и децил, 2-метилнонил и т.п. "С 3-7 циклоалкил" является общим обозначением циклопропила, циклобутила, циклопентила,циклогексила и циклогептила; обозначение"С 2-5-алкандиил" относится к двухвалентным линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 2-5 атомами углерода, таким как, например, 1,2-этандиил, 1,3 пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил,2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, и т.п., для С 2-5 алкандиила, являющегося заместителем приC1-10-алкиле, как указано при определении R2,подразумевается, что он является заместителем при одном атоме углерода, образуя тем самым циклическую часть; "C1-4-алкандиил" обозначает двухвалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метилен,1,2-этандиил,1,3-пропандиил,1,4 бутандиил и т.п.; "C1-6-алкандиил" обозначаетC1-4-алкандиил и его высшие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, 1,5 пентакдиил, 1,6-гександиил, и т.п.; "C1-10 алкандиил" обозначает C1-6-алкандиил и его высшие гомологи с 7-10 атомами углерода, такие как, например, 1,7-гептандиил, 1,8 октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, и т.п. Использующееся выше обозначение "(=О)" относится к карбонильной группе в случае присоединения к атому углерода, сульфоксидной группе в случае присоединения к атому серы и сульфонильной группе в случае соединения с атомом серы двух указанных обозначений. Обозначение "(=N-OH)" относится к гидроксилиминной группе в случае присоединения к атому углерода. Термин "галоген" является общим для фтора, хлора, брома и иода. Используемое в описании выше и ниже обозначение "полигалоген-С 1-6-алкил" для группы или части группы является определением моно- или полигалогензамещенного C1-6-алкила, з частности, метила,замещенного одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметила или трифторметила. В случае присоединения к алкильной группе свыше одного атома галогена в рамках определения "полигалоген-С 1-4-алкил" они могут быть одинаковыми или различными. 9 Когда любой изменяющийся заместитель(например, арил, R2, R3, R4, R5a, R5b и т.д.) встречается в любой группе более одного раза, каждое значение является независимым. Следует иметь в виду, что некоторые соединения формул (I) и (I') и соединения группы(I") и их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в стереохимически изомерных формах. Используемый здесь термин "стереохимически изомерные формы" определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") и их пролекарства, Nоксиды, аддитивные соли, четвертичные амины,комплексы с металлами или физиологически функциональные производные. Если нет иных указаний или определений, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую отдельную изомерную форму соединений формулы (I) и (I') или соединений группы (I") и их пролекарств, N-оксидов,солей, сольватов, четвертичных аминов, комплексов с металлами, по существу, в свободном виде, т.е. ассоциированную менее чем с 10%,предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, других изомеров. Очевидно,что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и (I') или соединений группы(I") входят в объем данного изобретения. Используемые здесь обозначения "транс","цис", "R" и "S" хорошо известны специалистам в этой области техники. Для некоторых соединений формул (I) и(I') или соединений группы (I"), их пролекарств,N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определялась. В этих случаях стереоизомерная форма, которую выделяли первой, называют "А", а вторую "В", без дальнейшего обращения к фактической стереохимической конфигурации. Однако указанные стереоизомерные формы "А" и "В" можно однозначно охарактеризовать, например, с помощью их оптического вращения, в случае энантиомерного соотношения "А" и "В". Специалист в этой области техники может определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием методов, известных в технике, таких как, например, рентгенография. В случае, когда "А" и "В" являются стереоизомерными смесями, их можно далее разделить,при этом соответствующие первые выделенные 10 фракции обозначают "А 1" и "В 1", а вторые "А 2" и "B2", без дальнейшего обращения к фактической стереохимической конфигурации. Солями соединений формул (I) и (I') или соединений группы (I") для терапевтического применения являются соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако солям кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также можно найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в сферу действия настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано выше,включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формул (I), (I') или соединения группы (I"). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот удобно получать путем обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная,фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная,пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая,фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая,этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, паминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием. Соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I"), содержащие кислотный протон,также можно превратить в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлами или аминами путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящими солевыми формами являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли, и т.п., соли органических оснований,например,соли бензатина,N-метил-Dглюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот,таких как, например, аргинин, лизин и т.п. Используемый здесь термин "аддитивные соли" также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I"), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. 11 Используемый здесь термин "четвертичный амин" определяет четвертичные соли аммония, которые соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") могут образовывать путем взаимодействия основного азота соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") и подходящего агента кватернизации, такого как,например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Также можно использовать другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемыми противоионами являются хлор-, бром-, иод-, трифторацетат- и ацетатион. Выбранный противоион можно ввести с использованием ионообменных смол. Следует иметь в виду, что соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") могут обладать свойствами связывания металлов,хелатообразования и комплексообразования и,следовательно, могут существовать в виде комплексов или хелатов с металлами. Подразумевается, что такие металлированные производные соединений формул (I) и (I') или соединений группы (I") входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") также могут существовать в своих таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они точно не указаны в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения. Особую группу соединений составляют соединения формул (I) и (I'), к которым применимо одно или несколько следующих ограничений:Q представляет собой радикал формулы (b1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) или (b-8);X2 представляет собой прямую связь, СН 2 или С(=О);R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила,имидазолила и пиразолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 заместителем или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано,карбокси, C1-6-алкила, C1-6-алкилокси, C1-6 алкилтио, С 1-6-алкилокси-С 1-6-алкила, арила,арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино,моно- или ди(C1-6-алкил)амино-С 1-6-алкила, полигалоген-С 1-6-алкила,C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкил-SО 2-NR5 с-, арил-SО 2-NR5 с-,С 1-6-алкилоксикарбонила,-С(=О)-NR5cR5d,НО(-СН 2-СН 2-О)n-, галоген(-СН 2-СН 2-О)n-, C1-6 алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n-, арил-С 1-6-алкилоксиR6 представляет собой водород, С 1-6-алкил,формил, C1-6-алкилкарбонил или С 1-6-алкилоксикарбонил. Особую группу соединений составляют соединения формулы (I'), к которым применяют следующие ограничения: когда Q представляет собой где X1 представляет собой NR4, О, S, S(=О),S(=О)2, CH2, C(=О), С(=СН 2) или СН(СН 3), тогда R1 является иным, чем пиридил, пиридил,замещенный С 1-6-алкилом, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С 1-6-алкилом; когда Q представляет собой 13 где X2 представляет собой СН 2 или прямую связь, тогда R1 является иным, чем пиридил,пиридил, замещенный C1-6-алкилом, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный C1-6-алкилом. Или особую группу соединений составляют те соединения формулы (I'), к которым применимо одно из следующих положений:Q представляет собой радикал формулы (b1); (b-2); (b-3); (b-5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4), гдеY1 представляет собой -СН(NR2R4)-, где X1 представляет собой СН(ОН), СН(ОСН 3),CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 или NR4-CH2,и где R1 представляет собой пиридил или имидазолил, и каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими,например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкилокси, С 1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, C1-6-алкилоксикарбонила, -C(=O)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)n-,галоген(-СН 2-СН 2-О)n-,C1-6-алкилокси(-СН 2 СН 2-О)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(C1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)n-,или каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, C1-6-алкильными группами; или где R1 представляет собой пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно,несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкила, С 1-6-алкилокси,С 1-6-алкилтио, С 1-6-алкилокси-С 1-6-алкила, арила,арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино,моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-С 1-6-алкила, полигалоген-С 1-6-алкила,С 1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкил-SО 2-NR5c-, apил-SO2-NR5c-,С 1-6-алкилоксикарбонила,-С(=O)-NR5cR5d,НО(-СН 2-СН 2-О)n-, галоген(-СН 2-СН 2-О)n-, С 1-6 алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил) амино-(-СН 2-СН 2-О)n-; или где R1 представляет собой пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен, необязательно, 1 или, где это возможно, несколькими,например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси,C1-6-алкила,С 1-6-алкилокси,C1-6 алкилтио, С 1-6-алкилокси-С 1-6-алкила, арила,арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино,моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-С 1-6-алкила, полигалоген-С 1-6-алкила,С 1-6-алкилкарбониламино, C1-6-aлкил-SO2-NR5c-, apил-SO2-NR5c-, 004939Q представляет собой радикал формулы (b1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), гдеv равен 3; или (b-5), где v равен 2, где Y1 представляет собой -CH(NR2R4)-, где X1 представляет собой СН(ОН), СН(ОСН 3), CH(SCH3),CH(NR5aR5b), CH2-NR4 или NR4-CH2, и где R1 представляет собой пирролил или имидазолил,причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими,например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5 с-, арил-SО 2-NR5 с-, C1-6-алкилоксикарбонила, -С (=O)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)n-,галоген(-СН 2-СН 2-О)n-,С 1-6-алкилокси(-СН 2 СН 2-O)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)n-,или каждый из указанных гетероциклов замещен, где это возможно, 2, 3 или 4 С 1-6 алкильными группами; или где R1 представляет собой пиридил, замещенный 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С 1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR50-, арил-SO2-NR5c-, C1-6-алкилоксикарбонила, -С(=O)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)n-, галоген(-СН 2-СН 2-О)n-, C1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2 О)n-, арил-С 1-6-алкилокси-(-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)n-,или пиридил, замещенный 2, 3 или 4 С 1-6 алкильными группами или 3 или 4 С 1-6 алкилоксигруппами; или где R1 представляет собой пиразинил, замещенный 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4,заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С 1-6-алкила, C1-6 алкилокси, С 1-6-алкилтио, C1-6-алкилокси-С 1-6 алкила, арила, арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино, моно- или ди(С 1-6-алкил) амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6-алкила,С 1-6-алкилкарбониламино, C1-6-aлкил-SO2-NR5c-,apил-SO2-NR5c-,С 1-6-алкилоксикарбонила,-С(=O)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)n-, галоген 15 представляет собой пиридазинил, пиримидинил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или,где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена,гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкила,C1-6-алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6-алкилоксиС 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или диQ представляет собой радикал формулы (b1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), гдеv равен 2; или (b-5), где v равен 3, где Y1 представляет собой -CH(NR2R4)-, где X1 представляет собой СН(ОН), СН(ОСН 3), CH(SCH3),CH(NR5aR5b), CH2-NR4 или NR4-CH2, и где R1 представляет собой пиридил или имидазолил,причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими,например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С 1-6-алкилокси, С 1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,поллгалоген-С 1-6 алкила, С 1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5 с-, арил-SО 2-NR5c-, С 1-6-алкилоксикарбонила, -С (=О)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)n-,галоген(-СН 2-СН 2-О)n-,С 1-6-алкилокси(-СН 2 СН 2-О)n-, арил-С 1-6-алкилокси (-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)n-,или каждый из указанных гетероциклов замещен, где это возможно, 2, 3 или 4 С 1-6 алкильными группами; или где R1 представляет собой пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например,2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С 1-6 алкила, C1-6-алкилокси, С 1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, С 1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5 с-, арил-SO2-NR5c-, C1-6-алкилоксикарбонила, -С (=О)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-O)n-,галоген(-СН 2-СН 2-О)n-,C1-6-алкилокси(-СН 2 СН 2-О)n-, арил-С 1-6-алкилокси (-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)n-; или где R1 представляет собой пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, 004939Q представляет собой радикал формулы (b1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6), гдеv равен 3; или (b-6), где v равен 2, где Y1 представляет собой -СН(NR2R4)-, где X2 представляет собой прямую связь или С(=О), или X2 представляет собой прямую связь, С(=О), NR4, С 1-4 алкил-NR4, NR4-C1-4-aлкил, где R1 представляет собой пиридил, пиримидинил или пиразинил,причем каждый из указанных гетероциклов замещен I или, где это возможно, несколькими,например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси,C1-6-алкила,C1-6-алкилокси,C1-6 алкилтио, С 1-6-алкилокси-С 1-6-алкила, арила,арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино,моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-С 1-6-алкила, полигалоген-С 1-6-алкила,С 1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкил-SО 2-NR5 с-, арил-SО 2-NR5 с-,С 1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)nи моноили ди(С 1-6 алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)п-, или имидазолил,замещенный 2 или 3 C1-6-алкильными группами; или где R1 представляет собой пиридазинил,пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси,C1-6-алкила, C1-6-алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, мо 17 но- или ди(С 1-6-алкил)амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5 с-, арил-SО 2-NR5 с-, C1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СНС-О)n-,галоген(-СН 2-СН 2-О)n-,C1-6-алкилокси(-СН 2 СН 2-О)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)n-; илиQ представляет собой радикал формулы (b1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6), гдеv равен 2; или (b-6), где v равен 3, Y1 представляет собой -CH(NR2R4)-, где X2 представляет собой С(=О), или X2 представляет собой С(=О),XR4, C1-4-aлкил-NR4, NR4-C1-4-aлкил, и где R1 представляет собой пиридил или имидазолил,причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими,например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, C1-6-алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5 с-, apил-SO2-NR5c-, C1-6-алкилоксикарбонила, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, галоген(-СН 2-СН 2-О)n-, C1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2 О)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моноили ди(C1-6-алкил)амино(-СН 2-СН 2-О)n-, или каждый из указанных гетероциклов замещен,где это возможно, 2, 3 или 4 C1-6-алкильными группами; или где R1 представляет собой пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например,2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С 1-6 алкила, C1-6-алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкила, арила, арил-С 1-6-алкила,арил-С 1-6-алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(C1-6-алкил)амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6-алкилкарбониламино, С 1-6-алкилSО 2-NR5 с-, арил-SО 2-NR5 с-, C1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR5cR5d, НО(-СН 2-СН 2-О)n-, галоген(-СН 2-СН 2-О)n-, C1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2 О)n-, арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моноили ди(С 1-6-алкил)амино-(-СН 2-СН 2-О)п-; или где R1 представляет собой пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С 1-6-алкила, С 1-6 алкилокси, C1-6-алкилтио, С 1-6-алкилокси-С 1-6 алкила, арила, арил-С 1-6-алкила, арил-С 1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6-алкила, моно- или ди(С 1-6-алкил)амино, моно- или ди(C1-6-алкил) амино-С 1-6-алкила,полигалоген-С 1-6-алкила,C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-aлкил-SO2-NR5c-, 004939(-СН 2-СН 2-О)n-, С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n-,арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2-О)n- и моно- или ди(С 1-6-алкил)амино(-СН 2-СН 2-О)n-. Предпочтительными соединениями являются моногидрат тетрагидрохлорида -2-21-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] амино]-7-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]6-метил-3-пиридинола; 2-2-1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] амино]-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил-3-пиридинол; моногидратN-[1-(2 аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-3-(2-хлорэтокси)-6-метил-2-пиридинил]метил]-1 Н-бензимидазол-2-амина; тригидрат тетрагидрохлорида -N-[1-(2 амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-[(3 амино-2-пиридинил)метил]-1H-бензимидазол-2 амина; их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли,четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Наиболее предпочтительны тетрагидрохлорид 2-2-1-(2-аминоэтил)4-пиперидинил]амино]-4-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил]метил]-6-метил-3-пиридинола;-N-[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[(6-метил-2-пиридинил) метил]-1 Н-бензимидазол-2-амин,их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли,четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. В целом, соединения формулы (I') можно получить посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II-а) или (II-b),где Р представляет защитную группу, такую как, например, C1-4-алкилоксикарбонил, или защитные группы, указанные в главе 7 в "Protective Groups in Organic Synthesis", Т. Greeneand P. Wuyts (John WileySons Inc., 1991), с промежуточным соединением формулы (III), гдеW1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например,хлора, брома, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия и динатрийкарбонат. Указанное взаимодействие можно осуществить в растворителе, инертном для реакции, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I'), где при определении Q, R2 или по меньшей мере один заместитель R6 предстазляет собой водород, причем 20 указанный Q соответствует H-Q1, и указанные соединения изображаются формулой (I'-а),можно получить, удаляя защитную группу из промежуточного соединения формулы (IV), где Р представляет защитную группу, например,C1-4-алкилоксикарбонил, бензил или защитные группы, указанные в главе 7 в "Protective Groups Когда Р представляет, например, C1-4 алкилоксикарбонил, указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить, например, как кислотный гидролиз в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси таких кислот, или как щелочной гидролиз в присутствии подходящего основания, такого как, например,гидроксид калия, в подходящем растворителе,таком как вода, спирт или водноспиртовая смесь, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол, 1 бутанол и т.п. Для того чтобы повысить скорость такой реакции, выгодно нагревать реакционную смесь, в частности, до температуры кипения. С другой стороны, когда имеется Р,например, бензил, реакцию удаления защитной группы можно осуществить путем каталитического гидрирования в присутствии водорода и подходящего катализатора в растворителе,инертном для реакции. Подходящим катализатором для указанной выше реакции является,например, платина-на-угле, палладий-на-угле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной реакции является, например, спирт,например, метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.,сложный эфир, например, этилацетат и т.п., кислота, например, уксусная кислота, и т.п. Описанную выше реакцию каталитического гидрирования также можно использовать для получения соединения формулы (I'-а) через удаление защитной группы и восстановление промежуточного соединения формулы (IV), где Q1 содержит ненасыщенную связь, причем указанный Q1 соответствует Q1a(CH=CH), и указанное промежуточное соединение изображается формулой (IV-a) Соединения формулы (I'), где при определении Q, оба заместителя R6 представляют собой водород или оба заместителя R2 и R4 представляют собой водород, причем указанный Q 21 соответствует H2N-Q2 и указанные соединения изображаются формулой (I'-а-1), также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (V) Указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидразин, или в присутствии подходящей кислоты,такой как, например, хлороводородная кислота,и т.п., в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и т.п. Соединения формулы (I'-а-1) также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (VI), в соответствии с процедурой, описанной для получения соединений формулы (I'-а)Q1 или Q2 содержат гидроксизаместитель, причем указанные Q1 или Q2 соответствуют Q1(OH) или Q2(ОН) и указанные соединения изображаются формулой (I'-а-2) или I'-а-1-1), можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (VII) или (VIII), как описано выше для получения соединений формулы (I'-а) Соединения формулы (I'), где при определении Q, оба заместителя R6 представляют собой водород или оба заместителя R2 и R4 представляют собой водород, и углерод, соседний с азотом, к которому присоединяются заместители R6 или R2 и R4, содержит по меньшей мере один водород, причем указанный Q соответствует H2N-Q3H, и указанные соединения изображаются формулой (I'-а-1-2), также можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (IX) в присутствии подходящего агента аминирования, такого как, например, аммиак, гидроксиламин или бензиламин, и в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, водород, и подходящего катализатора. Подходящими ката 004939 22 лизаторами для вышеуказанной реакции являются, например, платина-на-угле, палладий-наугле, родий-на-Аl2 О 3 и т.п., необязательно, в присутствии каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим инертным растворителем для вышеуказанной реакции является, такой как спирт, например, метанол, этанол,2-пропанол и т.п. Соединения формулы (I'), где Q содержит группу -CH2NH2, причем указанный Q соответствует H2N-CH2-Q4 и указанные соединения изображаются формулой (I'-a-1-3), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (X) Указанное восстановление можно осуществить с помощью подходящего восстановителя,такого как алюмогидрид лития или водород,необязательно, в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея. Подходящим растворителем для указанной выше реакции является, например, тетрагидрофуран или раствор аммиака в спирте. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Указанную реакцию восстановления, осуществляемую в растворе аммиака в спирте, также можно использовать для получения соединений формулы (I-a-1-3), где R1 замещен С 1-6 алкилокси-С 1-6-алкилом, причем указанный R1 соответствует R1'-С 1-6-алкилокси-С 1-6-алкилу, и указанные соединения изображаются формулой(I-a-1-3-1), исходя из промежуточного соединения формулы (Х-а) Соединения формулы (I'), где Q содержит группу -CH2-CHOH-CH2-NH2, причем указанный Q соответствует H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4 и указанные соединения изображаются формулой(I'-а-1-3-2), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XI) с аммиаком в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, такого как спирт, например, метанол. Соединения формулы (I'), где при определении Q, заместитель R2 или один R6 представляет собой формил, причем указанный Q соот 23 ветствует H-C(=O)-Q1 и указанные соединения изображаются формулой (I'-b), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XII) с муравьиной кислотой, формамидом и аммиаком Соединения формулы (I'), где при определении Q, R2 является иным, чем водород, причем указанный R2 соответствует R2a, R4 представляет собой водород, и к атому углерода,соседнему с атомом азота, к которому присоединяются заместители R2 и R4, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода,причем указанный Q представляет собой R2aNH-HQ5, и указанные соединения изображаются формулой (I'-с), можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (XIII) промежуточными соединениями формулы (XIV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной выше реакции является, такой как спирт, например,метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Соединения формулы (I'-с), где R2a представляет C1-10-алкил, замещенный N(R6)2 и гидрокси, и к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяются два атома водорода, причем указанный R2a соответствует [(C1-9-алкил)СН 2 ОН]-N(R6)2, и указанные соединения изображаются формулой (I'-с-1),можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как тетрагидрофуран. Соединения формулы (I'), где при определении Q, R2 или один заместитель R6 представляет собой водород, причем указанный Q соответствует H-Q1, и где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, гидрокси-С 1-6-алкила или НО(-СН 2 СН 2-О)n-, причем указанные заместители соответствуют А-ОН, указанный R1 соответствуетRla-(A-OH)w, где w указывает число заместителей в Rla, равное 1-4, и указанные соединения изображаются формулой (I'-d), можно получить 24 посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (XVI) с помощью подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., необязательно, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Альтернативно, одна защитная группа может также защищать несколько заместителейRla, причем указанная защитная группа соответствует P1, как в формуле (XVI-a). Оба способа защиты заместителей Rla, т.е., отдельными защитными группами, как в формуле (XVI), или комбинированной защитной группой, как в формуле (XVI-a), также можно объединить в одном промежуточном соединении, как представлено в формуле (XVI-b). Соединения формулы (I'), где Q представляет собой радикал формулы (b-2), причем указанные соединения изображаются формулой (I'е), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XVII) с промежуточными соединениями формулы (XVIII) в присутствии цианида натрия и подходящего инертного для реакции растворителя, такого как спирт, например, метанол и т.п. Соединения формулы (I), где при определении Q, X2 представляет собой С 2-4-алкил-NR4,причем указанный Q соответствует Q6N-СН 2 С 1-3-алкил-NR4, и указанные соединения изображаются формулой (I'-р), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIX) с промежуточными соединениями формулы (XX) в присутствии изопропилтитаната (IV) и подходящего восста 25 новителя, такого как NaBH3CN, и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, такого как метиленхлорид или спирт, например, этанол. Соединения формулы (I') можно превратить одно в другое, следуя известным в технике реакциям трансформации функциональных групп, включая реакции, описанные далее. Соединения формулы (I') можно превратить в соответствующие N-оксидные формы,следуя известным в технике методикам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления можно, как правило, осуществить через взаимодействие исходного вещества формулы (I') с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода,пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут являться пероксикислоты, такие как,например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2 бутанон, галогензамещенные углеводороды,например, дихлорметан, и смеси таких растворителей. Соединения формулы (I'), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный С 1-6-алкилоксикарбонилом, причем указанный R1 соответствует R1'-C(=O)OC1-6 алкилу, и указанные соединения изображаются формулой (I'-f), можно получить путем этерификации соединений формулы (I'-g) в присутствии подходящего спирта, например, метанола,этанола, пропанола, бутанола, пентанола, гексанола и т.п., и в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п. Соединения формулы (I'-а) можно превратить в соединения формулы (I'), где при определении Q, R2 или по меньшей мере один заместитель R6 является иным, чем водород, причем указанные R2 или R6 соответствуют Z1, указанный Q соответствует Z1-Q1, и указанные соеди 004939 26 нения изображаются формулой (I'-h), посредством взаимодействия с реагентом формулы(XXI), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена,например, брома, или 4-метилбензолсульфонат,в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия,гидроксид натрия и т.п., в инертном для реакции растворителе, например, 3-метил-2-бутаноне,ацетонитриле, N,N-диметилформамиде. Соединения формулы (I'-h), где при определении Z1, R2 представляет собой СН 2-С 1-9 алкил, замещенный N(R6)2, причем указанные соединения изображаются формулой (I'-h-1),можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (I'-а), где при определенииH-Q1, R2 представляет собой водород, причем указанный H-Q1 соответствует H-Qlb, и указанные соединения изображаются формулой (I'-a3), с промежуточными соединениями формулы(XXII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как спирт. Соединения формулы (I'-h), где Z1 содержит формил, C1-6-алкилкарбонил или C1-6 алкилоксикарбонил, причем указанный Z1 соответствует Z1a, и указанные соединения изображаются формулой (I'-h-2), можно превратить в соединения формулы (I'-а) посредством кислотного гидролиза в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси указанных кислот, или щелочного гидролиза в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт, смесь воды и спирта, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол,этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, втор-бутанол и т.п. Для того чтобы увеличить скорость реакции, выгодно работать при повышенных температурах. Соединения формулы (I'-b) можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (I'-а) с муравьиной кислотой. Соединения формулы (I'), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный гидрокси, причем указанный R1 соответствует HO-R1', и указанные соединения изображаются формулой (I'-i), можно получить путем удаления защитной группы из соединений формулы (I'-j), где R1 представляет собой одноядерный гетероцикл,замещенныйC1-6 алкилокси или арил-С 1-6-алкилокси, причем указанный С 1-6-алкил или арил-С 1-6-алкил соответствует Z2, и указанный R1 соответствует Z2-OR1'. Указанное удаление защитной группы можно осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, метиленхлорид, в присутствии подходящего агента для удаления защитной группы, например, трибромборана. Соединения формулы (I'), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный галоген(-СН 2-СН 2-О)п,причем указанные соединения изображаются формулой (I'-k), можно превратить в соединения формулы (I'-1-1) или (I'-1-2) посредством взаимодействия с соответствующим амином формулы (XXIII) или (XXIV) в подходящем инертном для реакции растворителе, например,тетрагидрофуране. Соединения формулы (I'), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный галогеном, причем указанные соединения изображаются формулой (I'-m), можно превратить в соединения формулы (I') посредством взаимодействия с 1-бутантиолом в присутствии палладия-на-угле и СаО в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как тетрагидрофуран. 28 Соединения формулы (I'), где атом водорода в радикалах формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5) заменен на нитро, причем указанные соединения изображаются формулой (I'-n),можно восстановить до соединений формулы(I'-о) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как платина-на-угле,и, необязательно, в присутствии подходящего каталитического яда, например, раствора тиофена. Реакцию можно осуществить в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как спирт. Реакции, описанные выше для получения соединений формулы (I'), можно также использовать для получения соединений группы (I"). В дальнейших разделах описываются некоторые способы получения промежуточных соединений при описанных выше способах получения. Ряд промежуточных соединений и исходных веществ являются коммерчески доступными или известными соединениями, которые можно получить согласно обычным методам,обычно используемым в технике, или аналогично методикам, описанным в ЕР-А-0005318, ЕРА-0099139, ЕР-А-0151824, ЕР-А-0151826, ЕР-А 0232937, ЕР-А-0295742, ЕР-А-0297661, ЕР-А 0539420, ЕР-А-0539421, US 4634704 и US 4695569. В описанных выше и ниже способах получения реакционную смесь обрабатывают, следуя известным в технике способам, и продукт реакции выделяют и затем, при необходимости,очищают. Промежуточные соединения формулы (III) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXV) с агентом, вводящим подходящую уходящую группу, т.е. W1, например, 1-галоген-2,5 пирролидиндионом, в присутствии дибензоилпероксида в инертном для реакции растворителе, например, тетрахлорметане.(XXV), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный хлором, причем указанный R1 соответствует Cl-R1', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXV-a), можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVI), где (O=)RlbH имеет значение 29 карбонильного производного R1, где к атому углерода или азота, соседнему с карбонилом,присоединяется по меньшей мере один атом водорода, с оксихлоридом фосфора. Промежуточные соединения формулы (XXVI) также могут реагировать как их енольные таутомерные формы.(III), где W1 представляет собой хлор, присоединенный к атому углерода, к которому присоединен по меньшей мере один атом водорода,причем указанный G соответствует G1H, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (III-а), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVII) с тионилхлоридом в инертном для реакции растворителе, например, метиленхлориде.(XXVII) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы(XXVIII) в инертном для реакции растворителе,например, спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например, борогидрида натрия. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XXVII) также можно получить,удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (XXIX), где Р представляет собой подходящую защитную группу, например, C1-4-алкилкарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, в присутствии подходящего основания, например,гидроксида натрия.(XXVIII), где G1(=O) представляет собой СН(=О), причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXVIII-a),можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXX),где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, брома, с N,N-диметилформамидом в присутствии бутиллития в инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или их смеси. Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXI-а) или (XXXI-b), где Р представляет подходящую защитную группу, такую как, например, C1-4 алкилоксикарбонил, с промежуточными соединениями формулы (III) в соответствии с взаимодействием, описанным для общего получения соединений формулы (I'). Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XXXI-а) с промежуточными соединениями формулы (XXXII), прореагировавшими с метансульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, например, N, N-диметилформамида. Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (XXXIII) в инертном для реакции растворителе, например, в спирте или N,N-диметилформамиде, в присутствии оксида ртути и серы.Qla(CH=CH), и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-a), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIV) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, такого как дикалийкарбонат.(IV), где при определении Q1, группы X1 или X2 в радикалах формул (b-1)-(b-8) представляютNH, причем указанный Q1 соответствует Q1cNH,и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-b), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXV) с промежуточными соединениями формулы (XXXVI).(IV), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный амино или моноили ди(С 1-6-алкил)амино, причем указанный R1 соответствует R5aR5bN-R1', где R5a и R5b имеют значения, указанные выше, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой(IV-c), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XXXVII) с соответствующими аминами, представленными формулой (XXXVIII), в присутствии соответствующего катализатора, например,палладия, и (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтила в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.(IV), где R1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный C(=O)-NR5aR5b,где R5a и R5b имеют значения, указанные выше,причем указанный R1 соответствует R5aR5bN-C(=О)R1', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-d), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVII) с соответствующими аминами, представленными формулой (XXXVIII), в атмосфере монооксида углерода в присутствии подходящего катализатора, например, ацетата палладия (II), и 1,3 бис(дифенилфосфино)пропана в подходящем инертном для реакции растворителе, например,тетрагидрофуране.(IV), где P-Q1 содержит C1-10-алкил или С 3-7 циклоалкил, замещенный NR6-P, причем указанный C1-10-алкил или С 3-7-циклоалкил соответствует Z3, указанный P-Q1 соответствует PNR6-Z3-Q1b, и указанные промежуточные соеди 004939 32 нения изображаются формулой (IV-e), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I'-a-3) с промежуточными соединениями формулы (XXXIX), где W4 представляет подходящую уходящую группу, такую как птолуолсульфонатная. Указанное взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, например, ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия. Промежуточные соединения формулы (IVe), где R6 представляет собой гидрокси-С 1-6 алкил, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-e-1),можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XL) с промежуточными соединениями формулы (XLI) в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего растворителя, например, ацетонитрила.(XXXI-а) или (XXXI-b) можно получить, вводя подходящую защитную группу в промежуточные соединения формулы (XLII), такую как,например, C1-4-алкилоксикарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид или спирт, например метанол, этанол, 2 пропанол и т.п., в присутствии подходящего реагента, например, ди-С 1-4-алкилдикарбоната,и, необязательно, в присутствии подходящего основания, например ацетата натрия. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (ХХХI-а) или (XXXI-b) можно превратить в промежуточные соединения формулы (XLII) при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как хлороводородная или бромоводородная кислота, и т.п. или их смесями, в присутствии подходящего растворителя, например, воды. Промежуточные соединения формулы 33 соответствует Q1c-NH, и указанные промежуточные соединения изображаются формулами(ХХХI-а-1) или (XXXI-b-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLIII-a) или (XLIII-b),где W5 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена,например, хлора, с промежуточными соединениями формулы (XLIV).(XLIII-a) или (XLIII-b) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLV-a) или (XLV-b) с Н 2P(=О)(XLV-a) или (XLV-b) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLVI-a) или (XLVI-b) с промежуточными соединениями формулы (XLVII).(XXXI-а) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLVI-a) с P-Q1-C(=NH)-O-CH2-CH3 в инертном для реакции растворителе, таком как спирт.(XXXIII) можно получить посредством взаимо 004939 34 действия промежуточных соединений формулы(XLVIII) с промежуточными соединениями формулы P-Q1=C=S, которые синтезируют согласно методикам, описанным в ЕР 0005318, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, например, этанол. Для того чтобы повысить скорость реакции, реакцию можно осуществлять при повышенных температурах.(XLVIII) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы(IL) в инертном для реакции растворителе, например, спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например, водорода, и подходящего катализатора, например, никеля Ренея. Промежуточные соединения формулы (IL) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (L) с промежуточными соединениями формулы (LI),где W6 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например,хлора. Взаимодействие можно осуществить в инертном для реакции растворителе, например,ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия. Промежуточные соединения формулы (L) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LII) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например, этанол.(LII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы Промежуточные соединения формулы (IL) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LI) с промежуточными соединениями формулы(LIII) (J. Org. Chem., 25, p. 1138, 1960) в инертном для реакции растворителе, например, N,Nдиметилформамиде, в присутствии подходящего основания, например, гидрида натрия.(XXXIV) также можно получить дегидратацией промежуточных соединений формулы (LIV) с помощью подходящей кислоты, такой как серная кислота.(LIV), где при определении Q1a, группы X1 илиX2 представляют собой СН 2, причем указанныйQ1a соответствует Q1a', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой(LIV-a), можно получить при взаимодействии карбонильной группы формулы (LV) с промежуточным соединением формулы (LVI) в присутствии N,N-диизопропиламина и бутиллития в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране. Промежуточные соединения формулы (V) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LVII) с 1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дионом в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата. Промежуточные соединения формулы (V) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LVIII) с 1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дионом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид.(LVIII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LVII) с промежуточными соединениями формулы (LIX), где W7 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена,например, хлора, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (V),где при определении Q2, R2 представляет собойC1-10-алкил, причем указанный Q2 соответствует С 1-10-алкил-Q1b, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (V-a),можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I'-a-3) с промежуточными соединениями формулы (LX), где W8 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как ацетонитрил.(LVII), где при определении Q2, к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяются два атома водорода, причем указанный HO-Q2 представляется как HO-CH2Q2', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (LVII-a), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (LXI) в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.(LVII), где при определении Q2, к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный HO-Q2 соответствует HO-Q3H, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (LVII-b),можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (IX) подходящим восстановителем, например, борогидридом натрия, в инертном для реакции растворителе, например, спирте.(VI), где при определении Q2, R2 представляет 37 собой C1-10-алкил, замещенный N(P)2, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяется заместитель R2, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода,причем указанный Q2 соответствует (Р)2-N-С 1-10 алкил-NН-Q2aН, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (VI-a),можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы(LXII) промежуточными соединениями формулы (LXIII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п., и, необязательно, в присутствии подходящего каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим растворителем при таком взаимодействии является инертный к реакции растворитель, такой как спирт.(LXII) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы(LXIV) в присутствии подходящей кислоты,такой как хлороводородная кислота и т.п., в подходящем растворителе, например, воде. Промежуточные соединения формулы (IX) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (LXV) в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п.(LXV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXVI) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, в подходящем инертном для реакции растворителе, например,ацетонитриле.(LXVI), где при определении Q3, группы X1 илиNH, причем указанный Q3 соответствует Q3'-NH,и указанные промежуточные соединения изо 004939 38 бражаются формулой (LXVI-a), можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (LXVII) в присутствии оксида ртути и серы в подходящем инертном для реакции растворителе, например, спирте.(LXVII) можно получить, восстанавливая промежуточные соединения формулы (LXVIII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п., в подходящем растворителе,например, смеси аммиака и спирта. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2 пропанол и т.п.(LXVIII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXIX) с промежуточными соединениями формулы (LXX) в подходящем инертном для реакции растворителе, например, этаноле.(IX), где при определении Q3, R2 содержит C1-10 алкил, причем указанный Q3 соответствует С 1-10 алкил-Q1b, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IX-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I'-a-3) с реагентом формулы(LXXI), где (О=)-C1-10-алкил представляет карбонильное производное C1-10-алкила, и где W9 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например,брома, в инертном для реакции растворителе,например, ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия. Промежуточные соединения формулы (X),где Q4 содержит C1-9-алкил, причем указанныйQ4 соответствует С 1-9-алкил-Q1b и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I'-a-3) с реагентом формулы (LXXII), где W10 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в инертном для реакции растворителе, например, 3-метил-2 39 бутаноне, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, карбоната натрия и т.п. Промежуточные соединения формулы (X),где NC-Q4 представляет NC-(C1-9-алкил)(R4)NC(=О)-Alk-X1, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-b),можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LXXIII) с промежуточными соединениями формулы(XI), где Q4 представляет Q1b, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XI-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I'-a-3) с промежуточными соединениями формулы(LXXV), где W11 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена,например, хлора, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, и в присутствии подходящего растворителя, такого как 3-метил-2-бутанон.(XIX) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXXVI) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота. Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить,применяя известные методики. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п. Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, представляют собой,как правило, рацемические смеси энантиомеров,которые можно отделить один от другого, следуя известным в технике методикам разрешения. Рацемические соединения формулы (I), 004939 40 являющиеся достаточно основными или кислотными, можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия, соответственно, с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и высвобождают из них энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда нужен конкретный стереоизомер, указанное соединение нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. При таких способах будет выгодным использование знатиомерно чистых исходных веществ. Соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") или любой их подгруппы обладают антивирусными свойствами. Вирусные инфекции, которые можно лечить с использованием соединений и способов настоящего изобретения, включают инфекции, привносимые орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом человека и коровы (RSV). Антивирусную активность против RSV соединений настоящего изобретения in vitro проверяют при испытании, описанном в экспериментальной части описания, и ее также можно показать при анализе на снижение урожая вируса. Антивирусную активность против RSV соединений настоящего изобретения in vivo можно продемонстрировать на опытной модели с использованием хлопковых крыс, как описывают Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 3142). Из-за своих антивирусных свойств, в частности, анти-RSV свойств, соединения формул(I) и (I') или соединения группы (I") или любой их подгруппы, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы полезны при лечении индивидуумов,переносящих вирусную инфекцию, в частности,RSV-инфекцию, и для профилактики таких инфекций. В целом, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении теплокровных животных, зараженных вирусами, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом. Соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") или любой их подгруппы могут,следовательно, быть полезны в качестве лекар 41 ственных средств. В частности, соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I") можно применять при изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусных инфекций, в особенности RSVинфекций. Применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, зараженным вирусом, или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, количества соединений настоящего изобретения, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности RSV-инфекцией. Соединения настоящего изобретения или их любую подгруппу можно включать в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для того чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения,необязательно, в форме аддитивной соли и в виде комплекса с металлом, как активный ингредиент соединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Такие фармацевтические композиции нужны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным способом или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы,эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин,смазывающие вещества, связующие вещества,вещества, способствующие рассыпанию, и т.п.,в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В силу легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы, в которых,очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя можно включать другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т.п. Также включаются препараты в твердой форме, которые, предназначе 004939 42 ны для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы. В композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель, необязательно, содержит средство, усиливающее проникание, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно,в сочетании с подходящими добавками любого характера в небольших количествах, которые не оказывают существенного вредного действия на кожу. Соединения настоящего изобретения также можно вводить посредством пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и композиций, используемых в технике для введения таким путем. Так, в общем, соединения настоящего изобретения можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем предпочтителен раствор. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, приспособленной для введения посредством ингаляции или инсуффляции через рот, содержащей соединение формулы (I') или соединение группы (I") и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения настоящего изобретения вводят посредством ингаляции раствора в распыляемых или подаваемых в форме аэрозоля дозах. Особенно выгодно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Здесь под стандартной лекарственной формой подразумеваются физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента,рассчитанное на получение желательного лечебного эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе без покрытия или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, суппозитории, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их разделенные множества. В целом, предполагается, что антивирусно эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 мг на кг до 500 мг на кг массы тела,предпочтительнее от 0,1 мг на кг до 50 мг на кг массы тела. Может быть уместным введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы можно составить в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг, и в 43 частности 5-200 мг, активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Может быть уместным введение антивирусно эффективной суточной дозы в виде двух,трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы можно составить в виде стандартных лекарственных форм. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I"),конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола,степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в этой области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить, в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Интервалы эффективного суточного количества, указанные выше, являются, следовательно, только ориентировочными. Также в качестве лекарственного средства можно использовать сочетание другого антивирусного средства и соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I"). Таким образом,настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формул (I) и (I') или соединение группы (I") и (b) другое антивирусное средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения при антивирусном курсе лечения. Различные лекарственные средства могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения настоящего изобретения можно объединить с интерфероном-бета или фактором некроза опухолей альфа для того, чтобы лечить или предупреждатьRSV-инфекцию. Приведенные далее примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения. Экспериментальная часть Далее здесь "ДМФА" обозначает N,Nдиметилформамид, "DIPE" обозначает диизопропиловый эфир, "ДМСО" обозначает диметилсульфоксид и "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран. Получение промежуточных соединений Пример А 1.(0,2 моль) и смесь охлаждают на ледяной бане и перемешивают в течение 2 ч. К охлажденной смеси на ледяной бане добавляют бис(1,1 диметилэтил)дикарбоноат (0,1 моль) и затем смесь перемешивают в течение 18 ч при ком 004939(100 мл) добавляют 1-бром-2,5 пирролидиндион (0,055 моль) и затем дибензоилпероксид (кат. кол-во). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, перемешивают при комнатной температуре в токе N2 в течение ночи, охлаждают на ледяной бане и фильтруют. Фильтрат выпаривают и получают остаток 1. К раствору промежуточного соединения (1) (0,04 моль) в ДМФА (150 мл) добавляют NaH (0,04 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в токе N2 в течение 1 ч. Остаток 1 растворяют в ДМФА (50 мл) и полученный раствор добавляют по каплям к смеси. Смесь перемешивают при 50 С в течение ночи. ДМФА выпаривают. Остаток переносят в Н 2O и смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 6,82 г промежуточного соединения (2) (32%). Пример А 2. Получение(пром. соед. 3) Реакцию проводят в токе N2. К смеси -6 метил-3-[2-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси] этокси]-2-пиридинметанола (0,02 моль) и ДМФА (75 мл) добавляют 60% NaH (0,02 моль). Добавляют метансульфонилхлорид (0,02 моль). Смесь при комнатной температуре добавляют к смеси промежуточного соединения (1) (0,02 моль) и NaH (0,022 моль) в ДМФА (100 мл),предварительно перемешанной при 40 С в течение 1 ч. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в Н 2 О и СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтру 45 ют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 3,52 г промежуточного соединения мывают Н 2 О. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток повторно упаривают с толуолом. Остаток кристаллизуют из CH3CN. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 53,5 г промежуточного соединения (6) (70%). Пример А 5. а). Получение(пром. соед. 4) 2-Хлор-1-(2-пиридилметил)-1 Н-бензимидазол (0,0615 моль) и этил-4-аминогексагидро 1 Н-азепин-1-карбоксилат (0,123 моль) перемешивают при 160 С в течение 3 ч. Добавляют Н 2O и смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (13,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 10,5 г промежуточного соединения (4) (43%). Пример А 4. а). Получение-40 С в токе N2. Добавляют по каплям 1,6 М раствор BuLi в гексане (0,098 моль). Смесь перемешивают при -40 С в течение 30 мин и охлаждают до -70 С. Добавляют по каплям смесь 1(диэтоксиметил)-2-метил-1 Н-бензимидазола(0,098 моль) и ТГФ (50 мл) и смесь перемешивают в течение 45 мин. При -70 С добавляют по каплям смесь гексагидро-1-(фенилметил)-4 Назепин-4-она (0,049 моль) и ТГФ (50 мл). Смесь гидролизуют в холодном состоянии и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают (получают 7,5 г). Часть остатка (3,5 г) кристаллизуют из EtOAc. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,3 г промежуточного соединения (7).(0,166 моль) в этаноле (500 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и используют без дополнительной очистки. Получают промежуточное соединение (5).(пром. соед. 6) Смесь промежуточного соединения (5)(0,16 моль), НgО (0,192 моль) и S (разбр. расплава) в ДМФА (100 мл) перемешивают при 80 С в течение 4 ч, фильтруют в горячем состоянии через дикалит, промывают теплым ДМФА, снова нагревают и фильтруют в горячем состоянии через дикалит. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН 2 Сl2. Смесь про(пром. соед. 8) Смесь промежуточного соединения (7)(0,029 моль) в 1,1'-оксибис[2-метоксиэтане] (300 мл) к конц. H2SO4 (20 мл) перемешивают при 160 С в течение 24 ч. Добавляют смесь воды со льдом. Смесь подщелачивают твердым K2 СО 3 и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 18 г смеси 2 соединений,одно из которых является промежуточным соединением (8) (75%). с). Получение(пром. соед. 9) Смесь промежуточного соединения (8), 2(хлорметил)пиридина (0,047 моль) и K2 СО 3(0,0775 моль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют Н 2O и смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 15,4 г смеси 2 соединений, одно из которых является промежуточным соединением (9). Пример А 6. Получение(0,0376 моль) и ДМФА (550 мл) добавляют N,Nдиэтилэтамин (16 мл), а затем 2-хлорметил-6 метил-3-пиридинол (0,0376 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем при 50 С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток выливают в Н 2 О и СН 2 Сl2. Органический слой отделяют,сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ на силикагеле (элюентCH2Cl2/C2H5OH, от 95/5 до 70/30). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 2,1 г промежуточного соединения(0,28 моль) в этаноле (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки. Получают 90 г промежуточного соединения (11).(пром. соед. 12) Смесь промежуточного соединения (11)(0,178 моль) в NH3/CH3OH (500 мл) и ТГФ (100 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 24 ч с Pd/C (52 г) в качестве катализатора. После поглощения Н 2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают через целит,промывают СН 3 ОН и фильтрат выпаривают. 48 Продукт реакции используют без дополнительной очистки. Получают 44 г промежуточного соединения (12). с). Получение(пром. соед. 13) Смесь промежуточного соединения (12)(0,071 моль), НgО (0,142 моль) и S (0,56 г) в этаноле (300 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют через целит, промывают СН 2 Сl2 и фильтрат выпаривают. Снова осуществляют реакцию с теми же количествами веществ. Остатки объединяют и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 94/6/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 14,5 г промежуточного соединения(пром. соед. 14) Смесь промежуточного соединения (13)(0,049 моль), 2-(хлорметил)пиридина (0,0735 моль) и K2 СО 3 (0,196 моль) в ацетонитриле (325 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Снова осуществляют реакцию с теми же количествами веществ. Смеси объединяют. Добавляют Н 2O и смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Часть такой фракции (0,6 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,46 г промежуточного соединения (14); т.пл. 136 С. е). Получение(пром. соед. 15) Смесь промежуточного соединения (14)(0,077 моль) и 3 н. НСl (350 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, выливают в смесь воды со льдом, подщелачивают твердым K2 СО 3 и экстрагируют СН 2 Сl2. 49 Органический слой отделяют, промывают Н 2 О,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Часть остатка (1,5 г) кристаллизуют из CH3CN и диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,5 г промежуточного соединения-этилэтил-4-1-(2 пиридилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинацетата (0,021 моль) в ТГФ (100 мл) при 5 С добавляют по частям LiАlН 4 (0,023 моль). Смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч. Добавляют EtOAc. Смесь гидролизуют смесью воды со льдом, фильтруют через целит,промывают EtOAc, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 7,2 г промежуточного соединения (16) (88%).(0,028 моль) и трифенилфосфина (0,028 моль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре постепенно добавляют диэтилазодикарбоксилат(0,028 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют вCH2Cl2. Раствор подкисляют 3 н. НСl, подщелачивают NH4OH и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (12 г) очищают колоночной хроматографией на силикагелеCH2Cl2/CH3OH/NH4OH,97/3/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 5,5 г промежуточного соединения (17) (57%). Пример А 9. а). Получение 50 Смесь 8-1-[(6-метил-2-пиридил)метил]1 Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1,4,8-диокса-8 азаспиро[4,5]декана (0,0196 моль) в 6 н. НСl (55 мл) и Н 2 О (55 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют толуол. Смесь выливают на лед, подщелачивают раствором NaOH и экстрагируютCH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат,фильтруют и растворитель выпаривают. Часть полученной фракции суспендируют в DIPE, отфильтровывают и сушат. Получают 0,32 г промежуточного соединения (18) (91%).(пром. соед. 19) Смесь промежуточного соединения (18)(0,01 моль) в метаноле (150 мл) гидрируют с 10% Pd/C (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения Н 2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 5,39 г промежуточного соединения (19) (колич.). Пример А 10. а). ПолучениеK2 СО 3 (0,052 моль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляют Н 2 О и смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (8,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 96/4; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 4,5 г промежуточного соединения(0,06 моль) в CH3CN (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Добавляют Н 2O. Растворитель выпаривают. Добавляют 4-метил-2 пентанон. Органический слой отделяют, сушат,фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 98/2). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 2,75 г промежуточного соединения (22) (40%). Пример A11. Получение(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (13,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 5,5 г промежуточного соединения(пром. соед. 21) Смесь соединения 90 (0,015 моль), (хлорметил)оксирана (0,008 моль) и Nа 2 СО 3 (1,59 г) в 4-метил-2-пентаноне (150 мл) постепенно нагревают до 100 С (за 1 ч до 40 С, за 1 ч до 70 С), перемешивают при 100 С в течение ночи,а затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 95/5). Собирают две фракции и из них выпаривают растворитель. Фракцию 1 кристаллизуют из DIPE. Зыпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,18 г промежуточного соединения (21). Пример А 12. а). Получение(0,0256 моль) и N,N-диэтилэтанамина (0,0512 моль) в СН 2 Сl2 (200 мл) при 0 С в токе N2 добавляют по каплям метилсульфонилхлорид(0,0512 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель выпаривают досуха. Получают промежуточное соединение (23).(пром. соед. 24) Смесь промежуточного соединения (23)(пром. соед. 36),полученного согласно примеру А 7 с) (0,049 моль) и Н 2 О (165 мл) добавляют 12 н. НСl (165 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют 48% НВr (320 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют 2-пропанол и снова выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в DIPE. Смесь декантируют, переносят в Н 2 О/DIPE и затем разделяют слои. К водному слою добавляют СН 2 Сl2. Смесь подщелачивают NH4OH. Добавляют 2-пропанол. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 15 г промежуточного соединения (25). Пример А 14. а). Получение(0,056 моль) и мочевину (0,084 моль) перемешивают при 150-160 С в течение 4 ч (расплав) и затем охлаждают. Добавляют воду. В это время смесь перемешивают при 50 С и затем охлаждают. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, перемешивают в 2-пропаноне, отфильтровывают и сушат. Получают 11,4 г промежуточного соединения (26).(пром. соед. 27) К промежуточному соединению (26) (0,045 моль) осторожно добавляют оксихлорид фосфора (50 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и затем оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН 2 Сl2/лед/твердый K2 СО 3. Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и получают остаток 1. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и растворитель выпаривают и получают остаток 2. Остаток 1 и остаток 2 объединяют. Получают 16,75 г промежуточного соединения 27 (100%). Пример А 15. ПолучениеK2 СО 3 (3 г) в CH3CN (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН 2 Сl2 и затем раствор промывают водой. Органический слой сушат (MgSO4),фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают промежуточное соединение (28). Пример А 16.a). 2,4,5-Триметилоксазол (0,225 моль) перемешивают с ССl4 (500 мл) в токе N2. Затем добавляют 1-бром-2,5-пирролидиндион (0,225 моль) и бензоилпероксид (кат. кол-во). Полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в токе N2. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдомb). Промежуточное соединение (30) (0,225 моль) переносят в ДМФА (450 мл), добавляют по частям Na[N(СН(=О 2] (0,225 моль) и смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Смесьc). Смесь промежуточного соединения (31)(0,225 моль) в 36% НС 1 (120 мл) и этанола (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, выпавший осадок промывают С 2 Н 5 ОН и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в смеси воды со льдом, раствор подщелачивают NaOH и экстрагируют СН 2 Сl2. Смесь разделяют и органический слой сушат и выпаривают. Получают 28 г (100%) 2,4-диметил-5 оксазолметанамина (промежуточное соединение 32).(0,225 моль) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривают, остаток переносят в воду и раствор экстрагируют CH2Cl2. Смесь разделяют на слои и органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Чистые фракции собирают и выпаривают. Получают 27 г (48%) N[(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-3-нитро-2 пиридинамина (промежуточное соединение 33).e). Промежуточное соединение (33) (0,1 моль) гидрируют в 4% растворе тиофена (3 мл) и метаноле (400 мл) с 5% Pd/C (4 г) в качестве катализатора. После поглощения Н 2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают. Остаток выпаривают и используют без дополнительной очистки. Получают 21,8 г (100%) N2-[(2,4-диметил-5 оксазолил)метил]-2,3-пиридиндиамина (промежуточное соединение 34).(0,1 моль) и смесь перемешивают при 50 С в течение 20 ч. Добавляют НgО (0,125 моль) и порошок серы (несколько кристаллов) и смесь перемешивают при 75 С в течение 3 ч 30 мин. Смесь фильтруют через дикалит и фильтрат выпаривают. Остаток переносят в воду/СH2 Сl2. Слои разделяют, органический слой сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из DIPE и перекристаллизовывают из 55 нагревают до 90 С и перемешивают в течение 10 мин при указанной температуре. Смесь выпаривают при 50 С. Остаток переносят в воду/СН 2 Сl2 с добавлением Na2CO3. Органический слой отделяют, экстрагируют СН 2 Сl2, сушатDIPE с добавлением активированного угля и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и выпаривают. Получают 13,1 г (100%) 2(хлорметил)-3-[(2-метил-5-оксазолил)метил]3 Н-имидазо[4,5-b]пиридина(промежуточное соединение 29). Получение конечных соединений Пример В 1. а). Получение(соединение 1) Смесь промежуточного соединения (2)(0,016 моль) в растворе НСl в 2-пропаноле (10 мл) и 2-пропанола (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают DIPE и сушат. Остаток переносят в Н 2 О, NH3 и СН 3 ОН и смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре(CH3OH/NH3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 1,8 г соединения (1) (35%).(соединение 308) Смесь промежуточного соединения (10)(0,0054 моль) и 48% НВr (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в DIPE, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Растворитель выпаривают и фракцию очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP Нуреrрrер (элюент(0,5% NH4OAc в H2O)/CH3CN, от 100/0 до 0/100). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,188 г соединения(соединение 2) Смесь промежуточного соединения (3)(0,00622 моль) в растворе НСl в 2-пропаноле (10 мл) и 2-пропанола (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н 2 О, Na2CO3 и CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноле и DIPE и превращают в гидрохлорид с помощью раствора НСl в 2-пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Полученную фракцию превращают в свободное основание и очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид(1:3). Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,65 г соединения (2) (20%).(соединение 4) Смесь промежуточного соединения (4)(100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют Н 2O и смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и(соединение 5) Смесь промежуточного соединения (6)Pd/C (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н 2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая остаток в 8 г (100%). Часть полученной фракции (0,7 г) растворяют в этаноле и превращают в гидрохлорид (1:3) с помощью раствора НСl в 2 пропаноле. Добавляют DIPE. Смесь перемешивают. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,65 г соединения(соединение 6) Смесь промежуточного соединения (9)(0,035 моль) и метанола (200 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3 бар (300 кПа) в течение 48 ч с Pd/C (1,5 г) в качестве катализатора, затем гидрирование продолжают при 40 С при давлении 3 бар в течение 48 ч. После поглощения Н 2 (2 экв.) катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат выпаривают. Остаток (12 г) очищают колоночной хроматографией на силикагелеCH2Cl2/CH3OH/NH4OH), 80/20/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 3,8 г соединения (6) (34%). Пример В 6. Получение 58 силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,83 г соединения (7). Пример В 7. Получение(0,004 моль) и Na2CO3 (0,004 моль) в 2-бутаноне (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой и слои разделяют. Органическую фазу промывают растворомNH4Cl. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат,фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают остаток 1,18 г соединения(соединение 9) Реакцию осуществляют в токе N2. К смеси 1,1-диметилэтил-[2-4-(1 н-бензимидазол-2 иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамата (0,01 моль) и осушенного ч.д.а. ДМФА (100 мл) добавляют NaH (0,01 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют по каплям 6-хлорметил-2-(1,1 диметилэтил)-4-пиримидинол (0,01 моль) в небольшом количестве осушенного ч.д.а. ДМФА. Смесь перемешивают при 50 С в течение ночи и затем охлаждают. Добавляют Н 2 О (50 мл). Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН 2 С 12. Органический раствор промывают Н 2 О/НОАс, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают остаток 1. Водный слой переносят в НОАс и экстрагируют(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают, и получают остаток 2. Остатки 1 и 2 объединяют и очищают колоночной хроматографией на RP 18 BDS (элюент NH4OAc (0,5% раствор в Н 2 О)/CH3OH/CH3CN, 70/15/15, 0/50/50 и 59 0/0/100). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают соединение (9). Пример В 9. а). Получение(0,015 моль) и CH2Cl2 (100 мл) добавляют тионилхлорид (0,03 моль). Добавляют толуол, а затем растворитель выпаривают. Остаток переносят в ДМФА (50 мл) и затем добавляют к смеси 1,1-диметилэтил-[2-[4-(1 Н-бензимидазол-2 иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамата (0,015 моль) и NaH (0,06 моль) в ДМФА (200 мл). Смесь перемешивают при 50 С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н 2 О и CH2Cl2. Органический слой отделяют,сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 99/1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в петролейном эфире. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,55 г соединения (10) (20%).(соединение 11) Смесь соединения (10) (0,00147 моль) и газообразного NH(CH3)2 (20 г) в ТГФ (100 мл) перемешивают при 125 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,43 г соединения (11) (53%). Пример В 10. а). Получение 60 дикалит. Снова добавляют 1-бром-2,5 пирролидиндион (0,088 моль) и затем дибензоилпероксид (кат. кол-во). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи и фильтруют через дикалит. Растворитель выпаривают при температуре ниже 40 С. Остаток растворяют в ДМФА (70 мл) и добавляют к смеси 1,1-диметилэтил-[2-4-[(1 Н-бензимидазол 2-иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамата(0,0214 моль) и NaH (0,0235 моль) в ДМФА (190 мл), предварительно перемешанной при комнатной температуре в течение 1 ч и при 40 С в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивают при 50 С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют Н 2 О и CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/(CH3OH/NH3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворители выпаривают. Получают 1,21 г соединения (12).(100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение выходных дней. Растворитель выпаривают. Получают 1 г соединения (13).(цис) (соединение 14) (транс) (соединение 15) Смесь промежуточного соединения (15)(0,031 моль) и N-(2-аминоэтил)ацетамида (0,093 моль) в метаноле (300 мл) гидрируют при 30 С при давлении 3 бар в течение 12 ч с Pd/C (5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН 3 ОН и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 92/8/0,5; 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и выпаривают из них растворители, получая остаток в 2,8 г (22%) и 9 г(71%). Части полученных фракций (0,6 г; 0,8 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,52 г соединения (14); т.пл. 126 С, и 0,53 г соединения (15); т.пл. 200 С.