Трипептидные ингибиторы вируса гепатита с
Номер патента: 3906
Опубликовано: 30.10.2003
Авторы: Ллина-Брюне Монсе, Гиро Элиза, Байли Мюррей Д., Фоше Анн-Мари, Гудреу Натали, Камерон Даль, Ранкур Жан, Альмос Тедди, Пупар Марк-Андре, Верник Доминик М., Тсантризо Иула С., Симоно Брюно
Формула / Реферат
1. Соединение формулы (I), включая его рацематы, диастереоизомеры и оптические изомеры
в которой B обозначает H, C6- или C10арил, C7-C16аралкил; Het или (низш.)алкил-Het, все необязательно замещенные C1-C6алкилом; C1-C6алкоксигруппу; C1-C6алканоил; гидроксигруппу; гидроксиалкил; галоген; галоалкил; нитрогруппу; цианогруппу; цианалкил; аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6алкилом; амидогруппу; или (низш.)алкиламид; или B обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-; карбоксил формулы R4-O-C(O)-; амид формулы R4-N(R5)-C(O)-; тиоамид формулы R4-N(R5)-C(S)- или сульфонил формулы R4-SO2, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидо- или (низш.)алкиламидом;
(II) C3-C7циклоалкил, C3-C7циклоалкокси или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом;
(III) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом; амидогруппу или (низш.)алкиламид,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, и
R5 обозначает H или C1-C6алкил;
Y обозначает H или C1-C6алкил;
R3 обозначает C1-C8алкил, C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидрокси-, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6тиоалкилом, амидо-, (низш.)алкиламидогруппой, C6- или C10арилом или C7-C16аралкилом;
R2 обозначает CH2-R20, -NH-R20, O-R20 или S-R20,
где R20 обозначает насыщенный или ненасыщенный C3-C7циклоалкил или C4-C10(алкилциклоалкил), все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21, или R20 обозначает C6- или C10арил или C7-C14аралкил, все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21, или R20 обозначает Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно моно-, ди-или тризамещенные радикалом R21,
где R21 в каждом случае независимо обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси; (низш.)тиоалкил; сульфонил; NO2; OH; SH; галоген; галоалкил; аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом, C6- или C10арилом, C7-C14аралкилом, Het или (низш.)алкил-Het; или означает амидогруппу, необязательно монозамещенную C1-C6алкилом, C6- или C10арилом, C7-C14аралкилом, Het или (низш.)алкил-Het; или означает карбоксил; карбокси(низш.)алкил; C6- или C10арил, C7-C14аралкил или Het, причем указанный арил, аралкил или Het, необязательно замещены радикалом R22,
где R22 обозначает C1-C6алкил; C3-C7циклоалкил; C1-C6алкокси; аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом; сульфонил; (низш.)алкилсульфонил; NO2; OH; SH; галоген; галоалкил; карбоксил; амид; (низш.)алкиламид или Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом;
R1 обозначает H; C1-C6алкил, C3-C7циклоалкил, C2-C6алкенил;
где низший алкил, либо один, либо в сочетании с другим заместителем, означает ациклический с прямой или разветвленной цепью заместитель, содержащий от одного до шести углеродных атомов;
аминоаралкил, либо один, либо в сочетании с другим радикалом, означает аминогруппу, замещенную C7-C18аралкильной группой;
(низший алкил) амид, либо один, либо в сочетании с другим радикалом, означает амид, монозамещенный C1-C6алкилом,
карбокси (низший) алкил, либо один, либо в сочетании с другим радикалом, означает карбоксильную группу (COOH), связанную через низшую алкильную группу, определенную выше;
Het обозначает моновалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода от пяти-, шести или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
(низший алкил) Het означает гетероциклический радикал так, как это определено выше для Het, связанного через цепь или разветвленную алкильную группу, где алкил имеет вышеопределенные значения, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
2. Соединение формулы I по п.1, в котором
B обозначает C6- или C10арил, C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом; C1-C6алкоксигруппу; C1-C6алканоил; гидроксигруппу; гидроксиалкил; галоген; галоалкил; нитро; цианогруппу; цианалкил; аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6алкилом; амидогруппу или (низший алкил)амидогруппу; или B обозначает Het или (низш.)алкил-Het, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6алканоилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном, галоалкилом, нитро-, цианогруппой, цианалкилом, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом.
3. Соединение формулы I по п.1, в котором B обозначает R4-SO2, где R4 обозначает C1-C6алкил, амидогруппу, (низш.)алкиламид, C6- или C10арил, C7-C14аралкил или Het, все необязательно замещенные C1-C6алкилом.
4. Соединение формулы I по п.1, в котором B обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси- или C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом;
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилюь, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом,
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом.
5. Соединение формулы I по п.1, в котором B обозначает карбоксил формулы R4-O-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом,
(II) C3-C7циклоалкил, C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.) алкиламидом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом.
6. Соединение формулы I по п.1, в котором B обозначает амид формулы R4-N(R5)-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(III) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C3алкилом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, и
R5 обозначает H или метил.
7. Соединение формулы I по п.1, в котором B обозначает тиоамид формулы R4-NH-C(S)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом или C1-C6алкоксигруппой,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амино- или амидогруппой.
8. Соединение формулы I по п.2, в котором B обозначает C6- или C10арил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6алканоилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном, галоалкилом, нитро- цианогруппой, цианалкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом.
9. Соединение формулы I по п.2, в котором B обозначает Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6алканоилом, гидроксигруппой, галогеном, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом.
10. Соединение формулы I по п.4, в котором B обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси- или C1-C6алкоксигруппой,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, или
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидроксигруппой, или
(V) Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амидо- или аминогруппой.
11. Соединение формулы I по п.5, в котором B обозначает карбоксил формулы R4-O-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси- или амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил, C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, или
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой или аминогруппой, необязательно монозамещенной C1-C6алкилом.
12. Соединение формулы I по п.6, в котором B обозначает амид формулы R4-N(R5)-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкоксигруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(III) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C3алкилом, или
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, амино- или необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амино- или амидогруппой, и
R5 обозначает H.
13. Соединение формулы I по п.7, в котором B обозначает тиоамид формулы R4NH-C(S)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил или
(II) C3-C7циклоалкил.
14. Соединение формулы I по п.12, в котором B обозначает амид формулы R4-NH-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппющ, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амино- или амидогруппой.
15. Соединение формулы I по п.1, в котором B обозначает трет-бутоксикарбонил (Boc) или группу формулы
16. Соединение формулы I по п. 1, в котором Y обозначает H или метил.
17. Соединение формулы I по п.16, в котором Y обозначает H.
18. Соединение формулы I по п.1, в котором R3 обозначает C1-C8алкил, C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидрокси-, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6тиоалкилом, ацетамидогруппой, C6-или C10арилом или C7-C16аралкилом.
19. Соединение формулы I по п.18, в котором R3 обозначает боковую цепь трет-бутилглицина (Tbg), Ile, Val, Chg или
20. Соединение формулы I по п.19, в котором R3 обозначает боковую цепь Tbg, Chg или Val.
21. Соединение формулы I по п.1, в котором R2 обозначает S-R20 или O-R20, где R20 обозначает C6- или C10арил, C7-C16аралкил, Het или -CH2-Het, все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21,
где R21 обозначает C1-C6алкил; C1-C6алкокси; (низш.)тиоалкил, амино- или амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом, C6- или C10арилом, C7-C16аралкилом, Het или (низш.)алкил-Het; или означает NO2; OH; галоген; трифторметил; карбоксил; C6- или C10арил; C7-C16аралкил или Het, где арил, аралкил или Het необязательно замещены радикалом R22,
где R22 обозначает C1-C6алкил; C3-C7циклоалкил; C1-C6алкокси; аминогруппу; моно- или динизший алкиламино; (низший алкил)амид; (низший алкил)сульфонил, NO2, OH, галоген, трифторметил, карбоксил или Het.
22. Соединение формулы I по п.21, в котором R21 обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси-, амино-, ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, C6-или C10арил или Het, где арил или Het необязательно замещены R22, где R22 обозначает C1-C6алкил, C3-C7циклоалкил, C1-C6алкокси, аминогруппу, моно- или ди(низш.)алкиламино-, амидогруппу, (низш.)алкиламид, галоген, трифторметил или Het.
23. Соединение формулы I по п.22, в котором R22 обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, галоген, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную (низш.)алкилом, амидогруппу, (низш.)алкиламид или Het.
24. Соединение формулы I по п.23, в котором R22 обозначает метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, хлор, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную (низш.)алкилом, амидогруппу, (низш.)алкиламид или (низш.) алкил-2-тиазол.
25. Соединение формулы I по п.21, в котором R2 выбран из ряда, включающего
26. Соединение формулы I по п.21, в котором R2 обозначает 1-нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- или хинолиноксигруппу, незамещенную, моно- или дизамещенную радикалом R21, где R21 имеет значения, указанные в п.21.
27. Соединение формулы I по п.26, в котором R2 обозначает 1-нафтилметокси- или хинолиноксигруппу, незамещенную, моно- или дизамещенную радикалом R21, где R21 имеет значения, указанные в п.26.
28. Соединение формулы I по п.27, в котором R2 выбран из ряда, включающего
29. Соединение формулы I по п.26, в котором R2 обозначает группу формулы
где R21A обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, (низш.)тиоалкил, галоген, аминогруппу, необязательно монозамещенную C1-C6алкилом, C6- или C10арил, C7-C16аралкил или Het, где арил, аралкил или Het необязательно замещены радикалом R22, где R22 обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси, амидо, (низш.)алкиламид, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную (C1-C6)алкилом, или Het, и
R21B обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси, амино, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алкиламид, NO2, OH, галоген, трифторметил или карбоксил.
30. Соединение формулы I по п.29, в котором R21A обозначает C6- или C10арил или Het, все необязательно замещенные радикалом R22, который имеет значения, указанные в п.21.
31. Соединение формулы I по п.30, в котором R21A выбирают из ряда, включающего
32. Соединение формулы I по п.29, в котором R2 обозначает группу формулы
где R22A обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу или галоген и
R21В обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси, аминогруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, NO2, OH, галоген, трифторметил или карбоксил.
33. Соединение формулы I по п.29, в котором R2 обозначает группу формулы
где R22B обозначает C1-C6алкил, аминогруппу, необязательно монозамещенную C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)акиламидом, и R21B обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси, аминогруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, NO2, OH, галоген, трифторметил или карбоксил.
34. Соединение формулы I по п.32 или 33, в котором R21B обозначает C1-C6алкоксигруппу или ди(низш.)алкиламиногруппу.
35. Соединение формулы I по п.32 или 33, в котором R21B обозначает метоксигруппу.
36. Соединение формулы I по п.1, в котором P1 обозначает циклобутильное или циклопропильное кольцо, оба необязательно замещенные радикалом R1, где R1 обозначает H, C1-C3алкил, C3-C5циклоалкил или C2-C4алкенил, все необязательно замещенные галогеном.
37. Соединение формулы I по п.36, в котором P1 обозначает циклопропил, а R1 обозначает этил, винил, циклопропил, 1- или 2-бромэтил или 1- или 2-бромвинил.
38. Соединение формулы I по п.37, в котором R1 обозначает винил.
39. Соединение формулы I по п.37, в котором R1 на атюьх углерода в положении 2 находится в син-ориентации относительно карбонильной группы в положении 1, представленное радикалом
40. Соединение формулы I по п.37, в котором R1 на атоме углерода в положении 2 находится в анти-ориентации относительно карбонильной группы в положении 1, представленное радикалом
41. Соединение формулы I по п.37, в котором атом углерода в положении 1 имеет R-конфигурацию
42. Оптический изомер соединения формулы I по п.41, в котором заместитель R1 и карбонил находятся в син-ориентации, как это представлено следующей абсолютной конфигурацией:
43. Соединение формулы I по п.42, в котором R1 обозначает этил, в результате чего асимметричные атомы углерода в положениях 1 и 2 имеют R,R-конфигурацию.
44. Соединение формулы I по п.42, в котором R1 обозначает винил, в результате чего асимметричные атомы углерода в положениях 1 и 2 имеют R,S-конфигурацию.
45. Соединение формулы I по п.1, где B обозначает C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом; C1-C6алкоксигруппу; C1-C6алканоил; гидроксигруппу; гидроксиалкил; галоген; галоалкил; нитро; цианогруппу; цианалкил; амидо; (низш.)алкиламидогруппу; или аминогруппу, необязательно замещенную C1-C6алкилом, или B обозначает R4-SO2, где R4 предпочтительно обозначает амидогруппу, (низш.)алкиламид; C6- или C10арил, C7-C14аралкил или Het, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, или B обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси- или C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом,
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
B обозначает карбоксил формулы R4-O-C(O)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом,
(II) C3-C7циклоалкил, C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом, или
B обозначает амид формулы R4-N(R5)-C(O)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкоки)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(III) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C3алкилом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, и
R5 обозначает H или метил, или
B обозначает тиоамид формулы R4-NH-C(S)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом или C1-C6алкоксигруппой,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амино- или амидогруппой,
Y обозначает H или метил,
R3 обозначает C1-C8алкил, C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидрокси-, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6тиоалкилом, ацетамидогруппой, C6- или C10арилом или C7-C16аралкилом,
R2 обозначает S-R20 или O-R20,
где R20 предпочтительно обозначает C6- или C10арил, C7-C16аралкил, Het или CH2-Het, все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21,
где R21 обозначает C1-C6алкил; C1-C6алкоксигруппу; (низш.)тиоалкил; амино- или амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом, C6- или C10арилом, C7-C16аралкилом, Het или (низш.)алкил-Het; или означает NO2, OH, галоген, трифторметил, карбоксил, C6- или C10арил, C7-C16аралкил или Het, где арил, аралкил или Het необязательно замещены радикалом R22,
где R22 обозначает C1-C6алкил, C3-C7циклоалкил, C1-C6алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, сульфонилалкил, NO2, OH, галоген, трифторметил, карбоксил или Het, или
R2 выбирают из группы, включающей
или R2 обозначает 1-нафтилметоксш-, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- или хинолилоксигруппу, незамещенную, моно- или дизамещенную радикалом R21, где R21 имеет указанные выше значения, и сегмент P1 обозначает циклопентильное кольцо, оба необязательно замещенные радикалом R1,
где R1 обозначает H, C1-C3алкил, C3-C5циклоалкил или C2-C4алкенил, необязательно замещенный галогеном, и где этот радикал R1 на атоме углерода в положении 2 находится в син-ориентации относительно карбонильной группы в положении 1,
представленное радикалом
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
46. Соединение формулы I по п.45, в котором B обозначает C6- или C10арил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, C1-C6алкоксигруппу; C1-C6алканоил; гидроксигруппу; гидроксиалкил; галоген; галоалкил; нитро; цианогруппу; цианалкил; амидогруппу; (низш.)алкиламид или аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом; или B обозначает Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом, C1-C6алкоксигруппой, C1-C6алканоилом, гидроксигруппой, галогеном, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, или B обозначает R4-SO2, где R4 обозначает C6- или C10арил, C7-C14аралкил или Het, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, или означает амидогруппу, (низш.)алкиламид, или B обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси- или C1-C6алкоксигруппой, или
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, или
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидроксигруппой, или
(V) Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амидо- или аминогруппой, или B обозначает карбоксил формулы R4-O-C(O)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси- или амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил, C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, или
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, аминогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het или (низш.)алкил-Het, оба необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амидо- или аминогруппой, необязательно монозамещенной C1-C6алкилом, или
B обозначает амид формулы R4-N(R5)-C(O)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом, и
R5 обозначает H или метил, или
R4 обозначает
(III) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C3алкилом, или
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, все необязательно замещенные C1-C6алкилом, гидрокси-, амино- или амидогруппой, необязательно замещенной C1-C6алкилом, или
(V) Het, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амино- или амидогруппой, или
B обозначает тиоамид формулы R4-NH-C(S)-,
где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил или
(II) C3-C7циклоалкил, и
Y обозначает H,
R3 обозначает боковую цепь трет-бутилглицина (Tbg), Ile, Val, Chg или
R2 обозначает 1-нафтилметокси- или хинолиноксигруппу, незамещенную, моно- или дизамещенную радикалом R21, где R21 имеет указанные выше значения, или
R2 обозначает
где R21A обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, C6-, C10арил или Het, (низш.)тиоалкил, галоген, аминогруппу, необязательно монозамещенную C1-C6алкилом, или C6-, C10арил, C7-C16аралкил или Het, необязательно замещенный радикалом R22,
где R22 обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси-, амидогруппу, (низш.)алкиламид, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-C6алкилом, или Het,
P1 обозначает циклопропильное кольцо, в котором атом углерода в положении 1 имеет R-конфигурацию,
и
R1 обозначает этил, винил, циклопропил, 1- или 2-бромэтил или 1- или 2-бромвинил.
47. Соединение формулы I по п.46, в котором B обозначает амид формулы R4-NH-C(O)-, где R4 обозначает
(I) C1-C10алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-C6алканоилом, гидрокси-, C1-C6алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(II) C3-C7циклоалкил или C4-C10алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (C1-C6алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6алкилом,
(IV) C6- или C10арил или C7-C16аралкил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, гидрокси-, амино- или амидогруппой,
R3 обозначает боковую цепь Tbg, Chg или Val,
R2 обозначает
где R22A обозначает C1-C6алкил (такой как метил), C1-C6алкоксигруппу (такую как метоксигруппу) или галоген (такой как хлор),
R22B обозначает C1-C6алкил, аминогруппу, необязательно монозамещенную C1-C6алкилом, амидогруппой или (низш.)акиламидом, и R21B обозначает C1-C6алкшы, C1-C6алкокси, аминогруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, NO2, OH, галоген, трифторметил или карбоксил, и
P1 обозначает
48. Соединение по п.45, представленное формулой
где B, R3, R2 имеют значения, указанные в следующей таблице:
49. Соединение ь 111 no п. 48.
50. Соединение по п. 45, представленное формулой
где B, R3, R2 и R1 имеют значения, указанные в следующей таблице:
51. Соединение ь 203 по п.49.
52. Соединение по п.45, представленное формулой
где B, R3, R2 и R1 имеют значения, указанные в следующей таблице:
53. Соединение по п.52, выбранное из группы, включающей соединения ь 307, 314, 317, 319, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 331, 332, 333 и 334.
54. Соединение по п.45, представленное формулой
где B, R3, R2 и R1 имеют значения, указанные в следующей таблице:
55. Соединение по п.54, выбранное из группы, включающей соединения ь 403, 405 и 406.
56. Соединение по п.45, представленное формулой
где R3 имеет значения, указанные в следующей таблице:
57. Соединение по п.56, выбранное из группы, включающей соединения ь 501, 509 и 510.
58. Соединение по п.46, представленное формулой
где R3, R21A и R21B имеют значения, указанные в следующей таблице:
59. Соединение по п.58, выбранное из группы, включающей соединения ь 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 610, 611, 612, 615, 616, 617, 620, 621, 622, 625, 626, 627, 628, 629 и 630.
60. Соединение по п.46, представленное формулой
где R3 и R21A имеют значения, указанные в следующей таблице:
61. Соединение по п.60, выбранное из группы, включающей соединения ь 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709 и 711-737.
62. Соединение по п.45, представленное формулой
где B, R3 и R22 имеют значения, указанные в следующей таблице:
63. Соединение по п.62, выбранное из группы, включающей соединения ь 801-825, 827-858 и 860-873.
64. Соединение по п.46, представленное формулой
где B имеет значения, указанные в следующей таблице:
65. Соединение по п.64, представленное формулой
где B, X, R3, Z и R21B значения, указанные в следующей таблице:
66. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное в отношении вируса гепатита C количество соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
67. Способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита C, у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита C количества соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира.
68. Способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита C, у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита C количества композиции по п.67.
69. Способ ингибирования репликации вируса гепатита C путем обработки вируса ингибирующим NS3-протеазу вируса гепатита C количеством соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира.
70. Способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита C, у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита C количества соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира в сочетании с другим анти-HCV агентом.
71. Способ по п.70, где указанный другой анти-HCV агент выбирают из группы, включающей a - или b -интерферон, рибавирин и амантадин.
72. Способ по п.70, где указанный другой анти-HCV агент представляет собой ингибитор других мишеней в жизненном цикле HCV, выбранных из группы, включающей геликазу, полимеразу, металлопротеазу или IRES (внутренний сайт входа в рибосому).
73. Способ получения пептидного аналога формулы (I) по п.1, где Р1 представляет собой остаток замещенной аминоциклопропилкарбоновой кислоты, предусматривающий сочетание пептида, выбранного из ряда, включающего APG-P3-P2 или APG-P2, с промежуточным продуктом P1 формулы
в которой R1 обозначает C1-C6алкил, циклоалкил или C2-C6алкенил, все необязательно замещенные галогеном, CPG обозначает карбоксильную защитную группу, APG обозначает аминозащитную группу, а P3 и P2 имеют указанные выше значения.
74. Способ получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором NS3-протеазы HCV, предусматривающий сочетание (соответствующим образом защищенных) аминокислоты, пептида или пептидного фрагмента с промежуточным продуктом Р1 формулы
в которой R1 обозначает C1-C6алкил, циклоалкил или C2-C6алкенил, все необязательно замещенные галогеном, а CPG обозначает карбоксильную защитную группу.
75. Способ получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором протеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, предусматривающий сочетание (соответствующим образом защищенных) аминокислоты, пептида или пептидного фрагмента с промежуточным продуктом формулы
в которой CPG обозначает карбоксильную защитную группу.
76. Применение промежуточного продукта P1 формулы
где R1 обозначает C1-C6алкил, циклоалкил или C2-C6алкенил, все необязательно замещенные галогеном, а CPG обозначает карбоксильную защитную группу, для получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором NS3-протеазы HCV.
77. Применение промежуточного продукта P1 формулы
в которой CPG обозначает карбоксильную защитную группу, для получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором протеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы.
78. Применение промежуточного продукта P1 формулы
в которой R1 обозначает C1-C6алкил, циклоалкил или C2-C6алкенил, все необязательно замещенные галогеном, a CPG обозначает карбоксильную защитную группу, для получения соединения формулы I, как оно определено выше.
79. Соединение, являющееся аминокислотным аналогом, формулы
80. Способ по п.73, 74 или 75, где карбоксильную защитную группу (CPG) выбирают из ряда, включающего сложные алкиловые эфиры, сложные аралкиловые эфиры и сложные эфиры, которые расщепляются при обработке слабыми основаниями или в мягких восстановительных условиях.
81. Способ по п.73, 74 или 75, где аминозащитную группу (APG) выбирают из ряда, включающего ацильные группы, ароматические карбаматные группы, алифатические карбаматные группы, циклические алкильные карбаматные группы, алкильные группы, триалкилсилильные и тиолсодержащие группы.
82. Применение аналога пролина формулы
где R21A обозначает C1-C6алкил; C1-C6алкоксигруппу; (низш.)тиоалкил; галоген; аминогруппу, необязательно монозамещенную C1-C6алкилом; C6-, C10арил, C7-C16аралкил или Het, где арил, аралкил или Het необязательно замещены радикалом R22,
где R22 обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси-, амидогруппу, (низш.)алкиламид, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную (C1-C6)алкилом или Het, и
R21B обозначает C1-C6алкил, C1-C6алкокси-, амино-, ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, NO2, OH, галоген, трифторметил или карбоксил,
для синтеза 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором NS3-протеазы HCV, или 3) пептидного аналога формулы I.
83. Применение эффективного в отношении вируса гепатита C количества соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира для приготовления композиции для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита C у млекопитающего.
84. Применение ингибирующего NS3-протеазу вируса гепатита C количества соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира для приготовления композиции для ингибирования репликации вируса гепатита C.
85. Применение эффективного в отношении вируса гепатита C количества комбинации соединения формулы I по п.1 или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира и интерферона для приготовления композиции для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита C у млекопитающего.
Текст
1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их синтеза, композициям и способам лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV). В частности, настоящее изобретение относится к новым пептидным аналогам, к фармацевтическим композициям,содержащим такие аналоги, и к способам применения этих аналогов для лечения HCVинфекции. Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам синтеза этих пептидных аналогов. Предпосылки создания изобретения Вирус гепатита С (HCV) является основным возбудителем гепатита, который не относится к гепатитам А и В и который возникает после переливания крови и поражает людей во всем мире. Было установлено, что свыше 150 миллионов людей в мире заражено таким вирусом. Высокий процент носителей становится хронически инфицированными, а у многих пациентов это приводит к хроническому заболеванию печени, так называемому хроническому гепатиту С. В свою очередь эта группа больных имеет высокий риск заболевания такой серьезной болезнью печени, как цирроз печени, печеночно-клеточный рак и последняя стадия болезни печени, приводящая к смерти. Механизм, с помощью которого происходит сохранение вируса HCV в организме и обеспечивается высокий коэффициент заболеваемости хронической болезнью печени, пока недостаточно изучен. Не известно, каким образом HCV взаимодействует с иммунной системой хозяина и преодолевает ее действие. Кроме того, до настоящего времени еще не выявлена роль клеточных и гуморальных иммунных ответов в защите от HCV-инфекции и при заболевании гепатитом. Имеются данные о том, что иммуноглобулины могут применяться для профилактики связанного с переливанием крови вирусного гепатита, однако Центр по контролю заболеваемости в настоящее время не рекомендует лечение с использованием иммуноглобулинов для этой цели. Отсутствие эффективного защитного иммунного ответа затрудняет разработку вакцины или адекватных профилактических мер после экспозиции, и поэтому в ближайшее время надежды в основном возлагаются на антивирусные средства. С целью выявления фармацевтических агентов, обладающих эффективностью в отношении лечения HCV-инфекции у пациентов,страдающих хроническим гепатитом С, были проведены различные клинические испытания. В этих испытаниях применяли интерферональфа индивидуально или в сочетании с другими антивирусными агентами. Эти исследования показали, что у основного большинства участников эксперимента не обнаружено реакции на такие схемы лечения, а из тех участников, кото 003906 2 рые оказались чувствительными к лечению, у большей части после окончания лечения наблюдали рецидив. Таким образом, в настоящее время терапия с использованием интерферона (IFN) остается единственным доступным методом лечения пациентов, страдающих хроническим гепатитом С, с доказанной в клинических условиях эффективностью. Однако длительность действия такого лечения является непродолжительной, а лечение интерфероном вызывает, кроме того,серьезные побочные действия (т.е. ретинопатию, тиреоидит, острый панкреатит, депрессию), что снижает качество жизни пациентов,подвергающихся лечению. В настоящее время интерферон в сочетании с рибавирином предложен для лечения пациентов, не чувствительных только к IFN. Однако побочные действия, вызванные IFN, не уменьшаются при такой совместной терапии. Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных антивирусных агентов для лечения HCV-инфекции, которые были бы лишены недостатков существующих методов лечения на основе фармацевтических средств.HCV представляет собой заключенную в оболочку положительную цепь РНК-ового вируса семейства Flaviviridae. Геном HCV, представленный одноцепочечной РНК, состоит из 9500 нуклеотидов и имеет одну открытую рамку считывания (ОРС), которая кодирует один большой полипротеин, состоящий примерно из 3000 аминокислот. В зараженных клетках этот полипротеин расщепляется во многих сайтах клеточными и вирусными протеазами с образованием структурных и неструктурных (NS) протеинов. В случае HCV под действием двух вирусных протеаз образуются зрелые неструктурные протеины (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A иNS5B). Первая из них, которая пока еще недостаточно охарактеризована, расщепляет связьNS2-NS3, а вторая представляет собой серинпротеазу, содержащуюся в N-концевой областиNS3 (далее обозначена как NS3-протеаза), и опосредует все последующие расщепления,происходящие по ходу транскрипции относительно NS3, как в цис-ориентации в сайте расщепления NS3-NS4A, так и в транс-ориентации в остальных сайтах NS4A-NS4B, NS4B-NS5A,NS5A-NS5B. Протеин NS4A, вероятно, обладает множественными функциями, действуя в качестве кофактора для NS3-протеазы и возможно способствуя локализации на мембране NS3 и других вирусных репликаз. Образование комплекса протеина NS3 с NS4A, вероятно, необходимо для процессирования, усиления протеолитической эффективности во всех сайтах. Протеин NS3 также обладает нуклеозидтрифосфатазной активностью и РНК-геликазной активностью. NS5B представляет собой РНК-зависимую 3 РНК-полимеразу, принимающую участие в репликации HCV. Общая стратегия разработки антивирусных агентов состоит в инактивации кодируемых вирусом ферментов, которые важны для репликации вируса. В этой связи в заявке WO 97/06804 описан (-)-энантиомер нуклеозидного аналога цитозин-1,3-оксатиолана (также известный как 3 ТС), активный в отношении HCV. Хотя в проведенных ранее клинических испытаниях для этого соединения обнаружена активность в отношении ВИЧ и HBV, пока нет клинического подтверждения его активности в отношенииHCV и не выявлен его механизм действия в отношении этого вируса. Значительные усилия, предпринятые для выявления соединений, которые ингибируютNS3-протеазу или РНК-геликазу HCV, привели к следующим результатам. В патенте US 5633388 описаны замещенные гетероциклом карбоксамиды и их аналоги,обладающие активностью в отношении HCV. Объектом воздействия этих соединений является геликазная активность протеина NS3 вируса,однако пока нет данных об их клинических испытаниях. У Chu и др. (Tet. Lett. (1996), 7229-7232) описан фенантренхинон, обладающий активностью в отношении NS3-протеазы HCV in vitro. Никакие дополнительные данные об этом соединении не опубликованы. В научном докладе, представленном на Девятой международной конференции по антивирусным исследованиям (Ninth InternationalConference on Antiviral Research, Urabandai, Fukyshima, Japan (1996) (Antiviral Research, (1996),30, 1, A23 (тезис 19, сообщалось о триазолидиновых производных, обладающих ингибирующей активностью в отношении HCVпротеазы. В некоторых исследованиях описаны соединения, обладающие ингибирущим действием в отношении других серинпротеаз, таких как человеческая эластаза лейкоцитов. Одна группа таких соединений описана в WO 95/33764(Hoechst Marion Roussel, 1995). Описанные в данной заявке пептиды представляют собой морфолинилкарбонилбензоилпептидные аналоги, которые структурно отличаются от пептидов по настоящему изобретению. В WO 98/17679 (на имя Vertex Pharmaceuticals Inc.) описаны ингибиторы серинпротеазы,в частности NS3-протеазы вируса гепатита С. Эти ингибиторы представляют собой пептидные аналоги, основой которых является природный субстрат NS5A/5B. Хотя некоторые из этих трипептидов являются известными, характерной особенностью всех указанных пептидных аналогов является то, что они содержат Сконцевую активированную карбонильную функцию. Для этих аналогов также известно,что они являются активными в отношении дру 003906 4 гой серинпротеазы, и, таким образом, они не являются специфичными для NS3-протеазыHoffman LaRoche, также содержатся сведения о гексапептидах, являющихся ингибиторами протеиназы, в качестве антивирусных агентов для лечения HCV-инфекции. Эти пептиды содержат альдегид или бороновую кислоту на С-конце. У Steinkuhler и др. и Ingallinella и др. опубликованы данные о продукте ингибированияNS4A-4B (Biochemistry (1998), 37, 8899-8905 и 8906-8914). Однако описанные в этих публикациях пептиды или пептидные аналоги не включают пептиды по настоящему изобретению и не могут привести к их созданию. Одно из преимуществ настоящего изобретения состоит в том, что в нем предложены трипептиды, которые обладают ингибирующей активностью в отношении NS3-протеазы вируса гепатита С. Еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в том, что эти пептиды специфически ингибируют NS3-протеазу и не проявляют заметной ингибирующей активности в концентрации до 300 мкМ в отношении других серинпротеаз, таких как эластаза лейкоцитов человека (HLE), эластаза панкреатической железы свиньи (РРЕ) и бычий химотрепсин панкреатической железы, или цистеинпротеаз, таких как катепсин В печени человека (Cat В). Помимо этого еще одним преимуществом настоящего изобретения является то, что в нем предлагаются небольшие пептиды с низкой молекулярной массой, которые обладают способностью проникать через клеточные мембраны и могут проявлять активность в культуре клеток иin vivo и отличаются хорошим фармакокинетическим профилем. Краткое изложение сущности изобретения В изобретении предлагаются соединения формулы (I), в том числе его рацематы, диастереоизомеры и оптические изомеры в которой В обозначает Н, С 6- или С 10 арил, С 7-С 16 аралкил, Het или (низш.)алкил-Het, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппу С 1-С 6 алканоил, гидроксигруппу, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, нитрогруппу,цианогруппу, цианалкил, необязательно замещенную С 1-С 6 алкилом аминогруппу, амидогруппу или (низш.)алкиламид, или В обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, карбоксил формулы R4-O-C(O)-,амид формулы R4-N(R5)-C(O)-, тиоамид форму 5 лы R4-N(R5)-C(S)- или сульфонил формулы R4SO2, где R4 обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, амидоили (низш.)алкиламидом,(II) С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкокси или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом,(С 1-С 6 алкокси)карбонилом, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом аминогруппой, амидогруппой или (низш.)алкиламидом,(III) аминогруппу, необязательно моноили дизамещенную C1-С 6 алкилом, амидогруппу или (низш.)алкиламид,(IV) C6- или С 10 арил или С 7-С 14 аралкил,все необязательно замещенные C1-С 6 алкилом,гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, или(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-С 6 алкилом, иR5 обозначает Н или С 1-С 6 алкил,при условии, что когда R4 обозначает амид или тиоамид, то R4 не обозначает указанную вR20 обозначает насыщенный или ненасыщенный С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10(алкилциклоалкил), все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21, илиR20 обозначает С 6- или С 10 арил или С 7-С 14 аралкил, все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21, илиR20 обозначает Het или (низш.)алкил-Неt,оба необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21, гдеR21 в каждом случае независимо обозначает С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, (низш.)тиоалкил,сульфонил, NO2, ОН, SH, галоген, галоалкил,аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-С 6 алкилом, С 6- или С 10 арилом, С 7 С 14 аралкилом, Het или (низш.)алкил-Неt, либо означает амидогруппу, необязательно монозамещенную С 1-С 6 алкилом, C6- или С 10 арилом,C7-С 16 аралкилом, Het или (низш.)алкил-Неt, или означает карбоксил, карбокси(низш.)алкил, С 6 или С 10 арил, C7-C14apaлкил или Het, где арил, 003906 6 аралкил или Het необязательно замещены радикалом R22, гдеR22 обозначает С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, C1-С 6 алкокси, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-С 6 алкилом, сульфонил, (низш.)алкилсульфонил, NO2, ОН, SH,галоген,галоалкил,карбоксил,амид,(низш.)алкиламид или Het, необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом,R1 обозначает Н, С 1-С 6 алкил, С 3 С 7 циклоалкил, С 2-С 6 алкенил или С 2-С 6 алкинил,все необязательно замещенные галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль либо сложный эфир. Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая эффективное в отношении вируса гепатита С количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо его сложного эфира в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Еще одним объектом изобретения является способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита С количества соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира или описанной выше композиции. Еще одним объектом изобретения является способ ингибирования репликации вируса гепатита С путем обработки вируса ингибирующимNS3-протеазу вируса гепатита С количеством соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли либо сложного эфира или описанной выше композиции. Другим объектом изобретения является способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита С количества комбинации, включающей соединения формулыI или его терапевтически приемлемую соль либо сложный эфир. Согласно одному из вариантов фармацевтические композиции по изобретению включают дополнительный иммуномодулятор. Примеры дополнительных иммуномодуляторов включают -, - или -интерфероны, но не ограничены ими. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления Определения Если не указано иное, то в контексте настоящего описания используемые понятия имеют следующие значения. В тех случаях, когда для обозначения конфигурации заместителя, например R1 в соединении формулы I, используют символы (R) или(S), то такое обозначение относится ко всему соединению, а не только к заместителю. Природные аминокислоты, за исключением глицина, содержат хиральный атом углерода. Если не указано иное, то предпочтительными являются соединения, содержащие природные аминокислоты с L-конфигурацией. Однако предполагается, что в конкретных случаях некоторые аминокислоты формулы I могут иметь либо D-, либо L-конфигурацию или могут являться смесями D- и L-изомеров, включая рацемические смеси. Обозначение "P1, P2 и Р 3" в контексте настоящего описания относится к положению аминокислотных остатков, начиная с С-конца пептидных аналогов в сторону N-конца [т.е. Р 1 обозначает положение 1 относительно С-конца,P2 обозначает положение 2 относительно Сконца и т.д.) (см. Berger А. и Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970),B257, 249-264]. Сокращения -аминокислот, использованные в описании, приведены в таблице А. Таблица А Аминокислота 1-Аминоциклопропилкарбоновая кислота Аланин Аспарагиновая кислота Цистеин Циклогексилглицин (также называемый: 2 амино-2-циклогексилуксусной кислотой) Глутаминовая кислота Изолейцин Лейцин Фенилаланин Пролин Валин трет-Бутилглицин В контексте настоящего описания понятие В контексте настоящего описания понятие Понятие "остаток" со ссылкой на аминокислоту или аминокислотное производное обозначает радикал, полученный из соответствующей -аминокислоты путем удаления гидроксильной или карбоксильной группы и одного водорода -аминогруппы. Например, понятияGln, Ala, Gly, Ile, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys,Asn, Sar и Туr обозначают "остатки" L-глутамина, L-аланинина, глицина, L-изолейцина, Lаргинина, L-аспарагиновой кислоты, L-фенилаланина, L-серина, L-лейцина, L-цистеина, Lаспарагина, саркозина и L-тирозина соответственно. Понятие "боковая цепь" со ссылкой на аминокислоту или аминокислотный остаток 8 обозначает группу, присоединенную к атому углерода -аминокислоты. Например, R-группа боковой цепи глицина обозначает водород, аланина - метил, валина - изопропил. КонкретныеR-группы или боковые цепи -аминокислот описаны в A.L.Lehninger's text on Biochemistry(см. главу 4). Понятие "гало" в контексте настоящего описания обозначает галогеновый заместитель,выбранный из группы, включающей бром, хлор,фтор или йод. Понятие "С 1-С 6 алкил" или "(низш.)алкил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим заместителем обозначает ациклические алкильные заместители с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например метил,этил, пропил, бутил, трет-бутил, гексил, 1 метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1 диметилэтил. Понятие "С 3-С 7 циклоалкил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим заместителем обозначает циклоалкильный заместитель, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Это понятие также включает "спиро"циклическую группу, такую как спироциклопропил или спироциклобутил: Понятие С 4-С 10(алкилциклоалкил) в контексте настоящего описания обозначает циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, связанных с алкильным радикалом, причем присоединенные радикалы содержат до 10 атомов углерода, например циклопропилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил,циклогексилэтил или циклогептилэтил. Понятие "С 2-С 10 алкенил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает алкильный радикал, как он определен выше, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и, кроме того,содержащий по меньшей мере одну двойную связь. Например, алкенил включает аллил и винил. Понятие "С 1-С 6 алканоил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает 1 оксоалкильные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например формил, ацетил, 1 оксопропил (пропионил), 2-метил-1-оксопропил, 1-оксогексил и т.п. 9 Понятие "С 1-С 6 алкокси" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает радикал-О(С 1-С 6 алкил), где алкил имеет указанные выше значения, содержащий до 6 атомов углерода. Примеры алкокси включает метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси и 1,1 диметилэтокси. Последний радикал обычно называют трет-бутокси. Понятие "С 3-С 7 циклоалкокси" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает С 3-С 7 циклоалкильную группу, связанную с атомом кислорода, такую как: Понятие "С 6- или С 10-арил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает либо ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, либо ароматическую бициклическую группу, содержащую 10 атомов углерода. Например, арил включает фенил, 1 нафтил или 2-нафтил. Понятие "С 7-С 16 аралкил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает С 6- или С 10-арил, как он определен выше, связанный с алкильной группой, где алкил имеет указанные выше значения, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примерами С 7-С 16 аралкила являются бензил, бутилфенил и 1-нафтилметил. Понятие "аминоаралкил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает аминогруппу, замещенную C7-С 16 аралкильной группой, такую, как аминоаралкил: Понятие "(низш.)алкиламид" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает амид,монозамещенный С 1-С 6 алкилом, такой как Понятие "карбокси(низш.)алкил" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает карбоксильную группу (СООН), связанную через(низш.)алкильную группу, как она определена выше, и включает, например, масляную кислоту. Понятие "гетероцикл" или "Het" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает одновалентный радикал, полученный удалением водорода из 5-, 6- или 7-членного насыщенного или ненасыщенного (в том числе ароматического) гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из ряда, включающего азот,кислород и серу. Кроме того, "Het" в контексте 10 настоящего описания обозначает гетероцикл,как он определен выше, сконденсированный с одним или несколькими другими циклическими группами, которые могут представлять собой гетероцикл или любую другую циклическую группу. В качестве примеров соответствующих гетероциклов можно назвать пирролидин, тетрагидрофуран, тиазолидин, пиррол, тиофен,диазепин, 1H-имидазол, изоксазол, тиазол, тетразол, пиперидин, 1,4-диоксан, 4-морфолин,пиридин, пиримидин, тиазол [4,5-b] пиридин,хинолин или индол или следующие гетероциклы: Понятие "(низш.)-Неt" в контексте настоящего описания обозначает гетероциклический радикал, как он определен выше, связанный через алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, где алкил имеет указанные выше значения и содержит от 1 до 6 атомов углерода. Примеры (низш.)алкил-Het включают Понятие "фармацевтически приемлемый сложный эфир" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим заместителем обозначает сложные эфиры соединения формулы I, в которых любая из карбоксильных функций в молекуле, предпочтительно С-концевая функция, замещена алкоксикарбонильной функцией: где фрагмент R сложного эфира выбирают из группы, включающей алкил (например метил,этил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил), алкоксиалкил (например метоксиметил), алкоксиацил(например ацетоксиметил), аралкил (например бензил), арилоксиалкил (например феноксиметил), арил (например фенил), необязательно замещенный галогеном, С 1-C4 алкилом или С 1-С 4 алкоксигруппой. Другие пригодные в качестве пролекарства сложные эфиры описаны в публикации "Design of prodrugs", Bundgaard H., изд-воElsevier (1985), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются in vivo при введении млекопитающему и превращаются в кислотную форму соединения формулы I. Что касается описанных выше сложных эфиров, то, если не указано иное, любой присутствующий алкильный фрагмент предпочтительно содержит 1-16 атомов углерода, особенно предпочтительно 1-6 атомов углерода. Любой присутствующий в таких сложных эфирах арильный фрагмент предпочтительно содержит фенильную группу. 11 В частности, сложные эфиры могут представлять собой С 1-С 16 алкиловые эфиры, незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С 1-С 16 алкила, С 1-С 16 алкокси-, нитрогруппы или трифторметила. Понятие "фармацевтически приемлемая соль" в контексте настоящего описания включает соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований. Примерами приемлемых оснований являются холин, этаноламин и этилендиамин. В объем настоящего изобретения также включены соли Na +, К + и Са (см. также публикацию "Pharmaceutical salts", Birge, S.M. и др., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки). Предпочтительные варианты осуществления В объем данного изобретения включены соединения формулы I, в которых радикал В предпочтительно обозначает C6- или С 10 арил,С 7-С 16 аралкил, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппой, C1-С 6 алканоилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом,галогеном, галоалкилом, нитро-, цианогруппой,цианалкилом, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой, необязательно замещенной С 1 С 6 алкилом, или же радикал В предпочтительно обозначает Het или (низш.)алкил-Неt, все необязательно замещенные C1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 алканоилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном, галоалкилом,нитро-, цианогруппой, цианалкилом, амидо-,(низш.)алкиламидо- или аминогруппой необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом. В другом варианте В предпочтительно обозначает R4-SO2, где R4 предпочтительно обозначает С 1-С 6 алкил, амидо, (низш.)алкиламид,С 6- или С 10 арил, С 7-С 14 аралкил или Het, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом. Кроме того, в другом варианте В предпочтительно обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, где R4 предпочтительно обозначает:(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси- или С 1-С 6 алкокси-,амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (С 1-С 6 алокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(IV) С 6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил,все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом,гидрокси-, амидо-, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, 003906(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные C1-С 6 алкилом, гидрокси-,аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом. В другом варианте В предпочтительно обозначает карбоксил формулы R4-О-С(О)-, где(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси-, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, амидоили (низш.)алкиламидом,(II) С 3-С 7 циклоалкил, С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом,(IV) С 6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил,необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом, гидрокси-, амидогруппой, (низш.) алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-С 6 алкилом, или(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные C1-С 6 алкилом, гидрокси-,аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, амидогруппой или(низш.) алкиламидом. В альтернативном варианте В предпочтительно обозначает амид формулы(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.) алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(III) аминогруппу, необязательно моноили дизамещенную C1-С 3 алкилом,(IV) С 6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил,все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом,гидрокси-, амидогруппой, (низш.) алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, или(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,аминогруппой, необязательно замещенной С 1 С 6 алкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом,и R5 предпочтительно обозначает Н или метил. В другом варианте В предпочтительно обозначает тиоамид формулы R4-NH-C(S)-, где(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амино- или амидогруппой. Более предпочтительно В обозначает С 6 или С 10 арил, необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 алканоилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном, галоалкилом, нитроцианогруппой, цианалкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-C6 алкилом, и в этом случае В,например, обозначает:Het, необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом,С 1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 алканоилом, гидроксигруппой,галогеном,амидо-,(низш.)алкиламидо- или аминогруппой необязательно моно-или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, в этом случае В, например, обозначает: В другом варианте В наиболее предпочтительно обозначает R4-SO2-, где R4 предпочтительно обозначает С 6- или С 10 арил, С 7-С 14 аралкил или Het, все необязательно замещенные С 1 С 6 алкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом,и в этом случае В, например, обозначает В альтернативном варианте В наиболее предпочтительно обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, где R4 предпочтительно обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси- или С 1-С 6 алкоксигруппой,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси) карбонилом, и в этом случае В, например, обозначает В альтернативном варианте В наиболее предпочтительно обозначает карбоксил формулы R4-O-C(O)-, где R4 предпочтительно обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси- или амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-C7 циклоалкил, С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, и в этом случае В, например, обозначает или R4 предпочтительно обозначает(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,амидо- или аминогруппой, необязательно монозамещенной С 1-С 6 алкилом, и в этом случае В,например, обозначает: В альтернативном варианте В наиболее предпочтительно обозначает амид формулы R4N(R5)-C(O)-, где R4 предпочтительно обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой,необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, и(III) аминогруппу, необязательно моноили дизамещенную С 1-С 3 алкилом, и в этом случае В, например, обозначает: В другом варианте В наиболее предпочтительно обозначает тиоамид формулы R4-NHC(S)-, где R4 предпочтительно обозначает Наиболее предпочтительно В обозначает амид формулы R4-NH-C(O)-, где R4 предпочтительно обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,C1-С 6 алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой,необязательно моно- или дизамещенной C1-С 6 алкилом, или R4 предпочтительно обозначает Еще более предпочтительно В обозначает трет-бутоксикарбонил (Воc) или 16 Предпочтительно Y обозначает Н или метил. Более предпочтительно Y обозначает Н. Предпочтительно R3 обозначает С 1-С 8 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидрокси,С 1-С 6 алкоксигруппой, C1-С 6 тиоалкилом, ацетамидогруппой, С 6- или С 10 арилом или С 7 С 16 аралкилом, и в этом случае В, например, обозначает Более предпочтительно R3 обозначает боковую цепь трет-бутилглицина (Tbg), Ile, Val,Chg или Наиболее предпочтительно R3 обозначает боковую цепь Tbg, Chg или Val. Предпочтительны далее те соединения формулы I, в которых R2 предпочтительно обозначает S-R20 или O-R20, где R20 предпочтительно обозначает С 6- или С 10 арил, С 7-С 16 аралкил,Het или -CH2-Het, все необязательно моно-, диили тризамещенные радикалом R21. Предпочтительно R21 обозначает С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, (низш.)тиоалкил, амино- или амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-С 6 алкилом, C6- или С 10 арилом, С 7 С 16 аралкилом, Het или (низш.)алкил-Неt, NO2,ОН, галоген, трифторметил, карбоксил, C6- или С 10 арил, С 7-С 16 аралкил или Het, где арил, аралкил или Het необязательно замещены радикаломHet, где арил или Het необязательно замещены радикалом R22. Предпочтительно R22 обозначает С 1 С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 1-С 6 алкокси, аминогруппу, моно- или ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алкиламид, сульфонилалкил,NO2, ОН, галоген, трифторметил, карбоксил илиHet. Более предпочтительно R22 обозначает С 1 С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 1-С 6 алкокси, аминогруппу, моно- или ди(низш.)алкиламиногруппу, амидогруппу, (низш.)алкиламид, галоген, трифторметил или Het. Еще более предпочтительно R22 обозначает С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, галоген, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную (низш.)алкилом, амидогруппу, (низш.)алкиламид или Het. Наиболее предпочтительно R22 обозначает метил, этил,изопропил, трет-бутил, метокси, хлор, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную (низш.)алкилом, амидогруппу, (низш.)алкиламид или (низш.)алкил-2-тиазол. В альтернативном варианте R2 предпочтительно выбирают из ряда, включающего Более предпочтительно R2 обозначает 1 нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, бензилокси-,1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- или хинолиноксигруппу, незамещенную, моно- или дизамещенную радикалом R21. Наиболее предпочтительно R2 обозначает 1-нафтилметокси- или хинолиноксигруппу, незамещенную, моно- или дизамещенную радикалом R21, который имеет указанные выше значения, и в этом случае R2,например, обозначает Еще более предпочтительно R2 обозначает:- галоген, такой как хлор,- аминогруппу, необязательно монозамещенную С 1-С 6 алкилом, или C6-или С 10 арил, и в этом случае R21A, например, обозначает диметиламино, Рn-N(Me)-,- незамещенный С 6- или С 10 арил, С 7-С 16 аралкил, такой как, например, фенил или или R21A более предпочтительно обозначает Het, необязательно замещенный радикалом Наиболее предпочтительно R21A обозначает С 6-, С 10 арил или Het, все замещенные радикалом R22, как определено выше, и в этом случае Еще более предпочтительно R2 обозначает: где R22A предпочтительно обозначает С 1-С 6 алкил (например метил), С 1-С 6 алкокси (например метокси) или галоген (например хлор), R22B предпочтительно обозначает С 1-С 6 алкил, аминогруппу, необязательно монозамещенную С 1 С 6 алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом, и R21B предпочтительно обозначает С 1 С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, амино, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алкиламид, NО 2, ОН, галоген,трифторметил или карбоксил. Более предпочтительно R21B обозначает С 1-С 6 алкокси или ди(низш.)алкиламино. Наиболее предпочтительно R21B обозначает метокси. Как описано выше, сегмент Р 1 соединений формулы I обозначает циклобутильное или циклопропильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено радикалом R1. Предпочтительно R1 обозначает Н, С 1 С 3 алкил, С 3-С 5 циклоалкил или С 2-С 4 алкенил,необязательно замещенный галогеном. Более предпочтительно R1 обозначает этил, винил,циклопропил, 1- или 2-бромэтил или 1- или 2 бромвинил. Наиболее предпочтительно R1 обозначает винил. Когда R1 не обозначает Н, то Р 1 предпочтительно обозначает циклопропильную систему формулы где С 1 и С 2 каждый обозначает асимметричный атом углерода в положениях 1 и 2 циклопропильного кольца. Независимо от других возможных асимметричных центров на других сегментах соединений формулы I присутствие этих двух асимметричных центров обозначает, что соединения формулы I могут существовать в виде рацемических смесей диастереоизомеров. Как проиллюстрировано в приведенных ниже примерах, могут быть получены рацемические смеси, которые затем можно разделить на индивидуальные оптические изомеры, или эти оптические изомеры могут быть получены с помощью хирального синтеза. Отсюда следует, что соединение формулыI может существовать в виде рацемической смеси диастереоизомеров относительно атома угле 19 рода в положении 1, причем когда R1 на атоме углерода в положении 2 находится в син-ориентации относительно карбонильной группы в положении 1, оно представлено радикалом: или же соединение формулы I может существовать в виде рацемической смеси диастереоизомеров, причем когда R1 на атоме углерода в положении 2 находится в антиориентации относительно карбонильной группы в положении 1,оно представлено радикалом: В свою очередь, рацемические смеси могут быть разделены на индивидуальные оптические изомеры. Наиболее важное значение согласно изобретению имеет добавление заместителя R на атоме углерода в положении 2, а также пространственная ориентация сегмента Р 1. Особенность касается конфигурации асимметричного углерода в положении 1. Предпочтительным вариантом осуществления является вариант,когда R1 не обозначает Н и атом углерода в положении 1 имеет R-конфигурацию.(R1) в С 2 оказывает влияние на активность, когда R1 встроен таким образом, чтобы С 1 находился в R-конфигурации. Например, соединения 901 (1R,2S) и 203 (1R,2R) обладают активностью в концентрации 25 и 82 нМ соответственно. По сравнению с незамещенным циклопропильным соединением 111 (475 нМ) обнаружено заметное повышение активности. Кроме того, как установлено для соединений 901 и 203, когда углерод в положении 1 имеет R-конфигурацию, ингибирование NS3-протеазы HCV может быть дополнительно увеличено за счет соответствующей конфигурации заместителя R1(например алкила или алкилена) на атоме углерода в положении 2 циклопропильного кольца. Так, например, соединение, в котором R1 находится в син-ориентации относительно карбоксила, обладает более высокой активностью(25 нМ), чем его анти-энантиомер (82 нМ). Обнаружена роль R-конфигурации относительно Sконфигурации на Сl при сравнении активности соединений 801 (1R,2S) и его соответствующего(1S,2S)-изомера, которые проявляют активность при 6 нМ и 10 мкМ соответственно, т.е. различие между которыми составляет более 1500 раз. Таким образом, наиболее предпочтительным соединением является оптический изомер, 003906 20 в котором заместитель R1 и карбонил находятся в син-ориентации, как это представлено на примере следующей абсолютной конфигурации: В случае, когда R1 обозначает, например,этил, асимметричные атомы углерода в положениях 1 и 2 имеют R,R-конфигурацию. В объем настоящего изобретения включены соединения формулы I, в которых В обозначает С 6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 алканоилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном, галоалкилом, нитро-, цианогруппой,цианалкилом, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, или означает Het или (низш.)алкилНеt, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 алканоилом,гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном,галоалкилом, нитро-, цианогруппой, цианалкилом, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, или В обозначает R4-SO2, где R4 предпочтительно обозначает амидо, (низш.)алкиламид, С 6 или С 10 арил, С 7-С 14 аралкил или Het, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, или В обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, где R4 обозначает(I) C1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, гидрокси-или С 1-С 6 алкокси-,амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(IV) С 6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил,все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом,гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом,(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,аминогруппой необязательно замещенной С 1 С 6 алкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, или В обозначает карбоксил формулы R4-O-C(O)-, где R4 обозначает(II) С 3-С 7 циклоалкил, С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, амидогруппой или (низш.)алкиламидом,(IV) C6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил,необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом, гидрокси-, амидо-, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной C1-С 6 алкилом, или(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,аминогруппой необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, амидогруппой или(низш.)алкиламидом, или В обозначает амид формулы R4-N(R5)C(O)-, где R4 обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси-, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидо-, (низш.)алкиламидо- или аминогруппой,необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(III) аминогруппу, необязательно моноили дизамещенную С 1-С 3 алкилом,(IV) C6- или С 10 арил или С 7-С 16 аралкил,все необязательно замещенные C1-С 6 алкилом,гидрокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно замещенной С 1-С 6 алкилом, или(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,аминогруппой, необязательно замещенной С 1 С 6 алкилом,амидогруппой или(низш.)алкиламидом, и R5 предпочтительно обозначает Н или метил, или В обозначает тиоамид формулы R4-NH-C(S)-, где R4 обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом или C1-С 6 алкоксигруппой,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амино- или амидогруппой, Y обозначает Н или метил,R3 обозначает С 1-С 8 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные гидрокси-, C1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 тиоалкилом, ацетамидогруппой,С 6- или С 10 арилом или С 7-С 16 аралкилом,R2 обозначает S-R20 или O-R20, гдеR20 предпочтительно обозначает С 6- или С 10 арил, С 7-С 16 аралкил, Het или CH2-Het, все необязательно моно-, ди- или тризамещенные радикалом R21, гдеR21, как он определен выше,сегмент Р 1 обозначает циклобутильное или циклопропильное кольцо, оба необязательно замещенные радикалом R1, где R1 обозначает Н, С 1-С 3 алкил, С 3-С 5 циклоалкил или С 2-С 4 алкенил, необязательно замещенный галогеном, и где R1 на атоме углерода в положении 2 находится в син-ориентации относительно карбонильной группы в положении 1, представленное радикалом: В объем настоящего изобретения включены соединения формулы I, в которых В обозначает С 6- или С 10 арил, необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом,С 1-С 6 алкоксигруппой,С 1-С 6 алканоилом,гидроксигруппой, гидроксиалкилом, галогеном,галоалкилом, нитро-, цианогруппой, цианалкилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,или В обозначает Het необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкоксигруппой, С 1-С 6 алканоилом, гидроксигруппой, галогеном, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, или В обозначает R4-SO2, гдеR4 обозначает C6- или С 10 арил, С 7-С 14 аралкил или Het, все необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, или означает амидо, (низш.)алкиламид, или В обозначает ацильное производное формулы R4-C(O)-, где R4 обозначает(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, оба необязательно замещенные гидроксигруппой, карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси) карбонилом, или(V) Het, необязательно замещенный С 1 С 6 алкилом, гидрокси-, амидо- или аминогруппой, или В обозначает карбоксил формулы R4O-C(O)-, где(I) C1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, C1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси- или амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной C1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил, С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, или(V) Het или (низш.)алкил-Неt, оба необязательно замещенные С 1-С 6 алкилом, гидрокси-,амидо- или аминогруппой необязательно монозамещенной С 1-С 6 алкилом, или В обозначает амид формулы R4-N(R5)-C(O)-, где R4 обозначает(I) С 1-С 10 алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С 1-С 6 алканоилом, гидрокси-,С 1-С 6 алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой,необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом, и(III) аминогруппу, необязательно моноили дизамещенную C1-С 3 алкилом, илиC1-С 6 алкилом, гидрокси-, амино или амидо или и В обозначает тиоамид формулы R4-NHC(S)-, где R4 обозначает(I) С 1-С 10 алкил, или (II) С 3-С 7 циклоалкил,или В обозначает амид формулы R4-NH-C(O)-,где R4 обозначает 24 С 1-С 6 алкокси-, амидогруппой, (низш.)алкиламидом или аминогруппой, необязательно моноили дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(II) С 3-С 7 циклоалкил или С 4-С 10 алкилциклоалкил, все необязательно замещенные карбоксилом, (С 1-С 6 алкокси)карбонилом, амидогруппой, (низш.)алкиламидом, аминогруппой,необязательно моно- или дизамещенной С 1-С 6 алкилом,(IV) C6- или С 10 арил или C7-С 16 аралкил,необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом, гидрокси-, амино- или амидогруппой, Y обозначает Н,R3 обозначает боковую цепь третбутилглицина (Tbg), Ile, Val, Chg илиR2 обозначает 1-нафтилметокси- или хинолиноксигруппу, незамещенную,моно- или дизамещенную радикалом R21,который имеет указанные выше значения, илиR22 обозначает С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси,амидо, (низш.)алкиламид, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-С 6 алкилом, или Het,Р 1 обозначает циклопропильное кольцо, в котором атом углерода в положении 1 имеет Rконфигурацию,R1 обозначает этил, винил, циклопропил,1- или 2-бромэтил или 1- или 2-бромвинил. В объем изобретения также включены соединения формулы I, в которых В обозначает трет-бутоксикарбонил (Воc) илиR3 обозначает боковую цепь Tbg, Chg или И, наконец, в объем изобретения включено каждое соединение формулы I, представленное в таблицах 1-10. Согласно другому варианту фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно включать другой анти-НСV-агент. Примеры таких анти-HCV-агентов включают или -интерферон, рибавирин и амантадин. Согласно еще одному варианту фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно включать другие ингибиторы протеазы HCV. Согласно другому варианту фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно включать ингибитор других мишеней жизненного цикла HCV, в том числе геликазу, полимеразу, металлопротеазу или внутренний сайт входа в рибосому (IRES), при этом дополнительные ингибиторы не ограничены вышеперечисленными. Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить орально, парентерально или с помощью устройства для имплантации. Предпочтительным является оральное введение или введение с помощью инъекции. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать любые общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН композиции можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов с целью повышения стабильности соединения, введенного в композицию или в форму для его введения. В контексте настоящего описания понятие "парентеральный" включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной,интрасиновиальный, интрастернальный, интратекальный пути введения с помощью инъекции или инфузии, а также введение в область повреждения. Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного препарата для инъекции, например стерильной инъецируемой водной или жирорастворимой суспензии. Эта суспензия может быть получена с помощью хорошо известных методов с использованием диспергирующих или смачивающих агентов (таких как Твин 80) и суспендирующих агентов. 26 Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться орально в виде любой приемлемой дозируемой формы для орального введения, включая (, но не ограничиваясь ими) капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы. В случае таблеток для орального введения обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Как правило, в композицию также добавляют замасливатели,такие как стеарат магния. Для орального введения в форме капсул приемлемыми разбавителями являются лактоза и безводный кукурузный крахмал. Когда оральным путем вводят водные суспензии, действующее вещество объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены определенные подслащивающие вещества и/или корригенты и/или красители. Другие пригодные наполнители или носители для указанных выше препаративных форм и композиций описаны в широко распространенных фармацевтических справочниках, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences",The Science and Practice of Pharmacy, 19-е изд.,изд-во Mack Publishing Company, Easton, Penn.,(1995). Соединение по изобретению, являющееся ингибитором протеазы можно вводить в дозах в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 75 мг/кг веса тела в день,для монотерапии с целью предупреждения и лечения опосредованной HCV болезни. Как правило, фармацевтические композиции по изобретению можно вводить от примерно 1 до примерно 5 раз в день или в другом варианте путем непрерывной инфузии. Такое введение может применяться как для экстренного, так и для длительного лечения. Количество действующего вещества, которое может быть объединено с носителями для получения стандартной дозируемой формы, должно варьироваться в зависимости от пациента, подлежащего лечению, и конкретного пути введения. Обычная композиция может содержать от примерно 5 до примерно 95% действующего вещества (мас.%). Предпочтительно такие композиции содержат от примерно 20 до примерно 80% действующего вещества. Очевидно, что применяемые дозы могут изменяться как в большую, так и меньшую стороны по сравнению с указанными выше. Специфические схемы дозирования и лечения для любого конкретного пациента могут зависеть от различных факторов, включая активность конкретно применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, рацион,время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств, серьезность и особенности развития болезни, предрасположенность пациента к инфекции, и определяются лечащим врачом. Как правило, лечение начинают с не 27 больших доз, которые существенно ниже оптимальной дозы пептида. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального действия в конкретных условиях. Обычно наиболее предпочтительно вводить соединение в таком диапазоне концентраций, которые обеспечивают антивирусную активность, но не обладают какими-либо вредными или опасными побочными действиями. Когда композиции по изобретению включают комбинацию соединения формулы I и одного или нескольких дополнительных терапевтических или профилактических агентов, то дозы этих соединения и дополнительных агентов должны составлять от примерно 10 до 100%,более предпочтительно от примерно 10 до 80% от дозы, обычно применяемой в режиме монотерапии. Когда эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли объединяют в препаративной форме с фармацевтически приемлемым носителем, то полученная композиция может вводиться in vivo млекопитающему, такому как человек, для ингибирования NS3-протеазы HCV или для лечения или предупреждения инфекции, вызываемой вирусом HCV. Аналогичный терапевтический эффект также может быть достигнут при использовании соединения по изобретению в сочетании с агентами, включающими иммуномодуляторы, такие как -, - или интерфероны, другие антивирусные агенты,такие как рибавирин, амантадин, другие ингибиторы NS3-протеазы HCV, ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV, которые включают (но не ограничиваясь только ими) геликазу, полимеразу, металлопротеазу или внутренний сайт входа в рибосому (IRES), либо их комбинацию, при этом ингибиторы не ограничены вышеперечисленными. Дополнительные агенты могут быть объединены с соединениями по изобретению с получением однократной дозируемой формы. В альтернативном варианте эти агенты можно вводить млекопитающему по отдельности в виде части многократной дозируемой формы. Другим объектом изобретения является способ ингибирования активности NS3 протеазы HCV у млекопитающего путем введения соединения формулы I, в котором заместители имеют указанные выше значения. Этот способ предпочтительно может применяться для понижения активности NS3 протеазы HCV у млекопитающего. Если фармацевтическая композиция включает только соединение по изобретению в качестве действующего вещества, то такой способ дополнительно может предусматривать введение млекопитающему агента, выбранного из иммуномодулятора,антивирусного агента, ингибитора протеазыHCV или ингибитора других мишеней в жизненном цикле HCV, таких как геликаза, полимераза, металлопротеаза или IRES. Такой до 003906 28 полнительный агент может вводиться млекопитающему до, одновременно или после введения композиций по изобретению. Согласно еще одному предпочтительному варианту этот способ может применяться для ингибирования репликации вируса у млекопитающего. Такой способ может применяться для лечения или предупреждения вызываемой HCV болезни. Если фармацевтическая композиция включает только соединение по изобретению в качестве действующего вещества, то такой способ дополнительно может предусматривать введение млекопитающему агента, выбранного из иммуномодулятора, антивирусного агента, ингибитора протеазы HCV или ингибитора других мишеней в жизненном цикле HCV. Такой дополнительный агент может вводиться млекопитающему до, одновременно или после введения композиции по изобретению. Предлагаемые в изобретении композиции также могут применяться в качестве лабораторных реагентов. Соединения по изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения вирусного загрязнения материалов, и тем самым они понижают риск заражения вирусом персонала лабораторий или медицинских учреждений, которые имеют контакт с такими материалами (например кровью, тканями,хирургическими инструментами и предметами одежды, лабораторными инструментами и предметами одежды, приборами и материалами для сбора крови). Предлагаемые в изобретении композиции также могут применяться в качестве реагентов для исследований. Соединения по изобретению могут также использоваться в качестве положительного контроля для обоснованного выбора заменителей в опытах на клетках или в опытах по репликации вирусов in vitro или in vivo. Способ получения соединений Соединения по настоящему изобретению синтезировали в соответствии с общим методом, проиллюстрированным на схеме I (CPG обозначает карбоксильную защитную группу, aP1, P2 и Р 3 могут быть связаны с помощью хорошо известных методов пептидного сочетания. Группы Р 1, P2 и Р 3 могут быть соединены друг с другом в любом порядке таким образом, чтобы полученное конечное соединение соответствовало пептидам формулы I. Например, Р 3 может быть связан с Р 2-Р 1 или Р 1 может быть связан с Р 3-Р 2. 29 Обычно пептиды удлиняют путем удаления -аминогруппы на N-концевом остатке и путем сочетания с незащищенной карбоксильной группой следующей пригодной соответствующим образом N-защищенной аминокислоты через пептидную связь, используя описанные методы. Эту процедуру удаления защитной группы и сочетания повторяют до получения требуемой последовательности. Это сочетание можно осуществлять с использованием в качестве составляющих аминокислот ступенчатым синтезом, как показано на схеме I, или с помощью твердофазного пептидного синтеза с использованием метода, впервые описанного в работе Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85. 2149-2154, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Сочетание между двумя аминокислотами,аминокислотой и пептидом или двумя пептидными фрагментами можно осуществлять с помощью стандартных методов, таких как азидный метод, метод на основе смешанного ангидрида угольной-карбоновой кислоты (изобутилхлорформиат), карбодиимидный (дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимид) метод, метод на основе активного сложного эфира (паранитрофениловый эфир, N-гидроксисукцинимидовый эфир), К-метод с использованием реагента Вудварда, карбонилдиимидазольный метод, метод, основанный на использовании фосфорных реагентов, и окислительно-восстановительные методы. Некоторые из этих методов(прежде всего карбодиимидный метод) можно интенсифицировать добавлением 1-гидроксибензотриазола. Эти реакции сочетания можно проводить либо в растворе (жидкая фаза), либо в твердой фазе. Стадия сочетания включает, в частности,дегидрационное сочетание свободного карбоксила одного реагента со свободной аминокислотой другого реагента в присутствии агента сочетания с получением амидной связи. Такие агенты сочетания описаны в общедоступных справочниках по химии пептидов, например, у М.Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2-е изд., переработанное, изд-во Springer-Verlag, Berlin, Germany (1993). Примерами приемлемых агентов сочетания являются N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида или Nэтил-N'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимида. Пригодным для применения на практике агентом сочетания, который имеется в продаже,является гексафторфосфат бензотриазол-1 илокси)трис(диметиламино)фосфония либо индивидуально, либо в присутствии 1-гидроксибензотриазола. Другим пригодным для применения на практике агентом сочетания, который имеется в продаже, является тетрафторборат 2(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Еще одним пригодным для применения 30 на практике агентом сочетания, который имеется в продаже, является гексафтофосфат O-(7 азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Реакцию сочетания проводят в инертном растворителе, например дихлорметане, ацетонитриле или диметилформамиде. Для поддержания значения рН реакционной смеси на уровне примерно 8 добавляют избыток третичного амина, например диизопропилэтиламина, Nметилморфолина или N-метилпирролидона. Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 50 С, а время проведения реакции, как правило, варьируется от 15 мин до 24 ч. При применении твердофазного синтеза Сконцевую карбоновую кислоту присоединяют к нерастворимому носителю (обычно полистиролу). Эти нерастворимые носители содержат группу, которая может взаимодействовать с карбоксильной группой с образованием связи,которая сохраняет стабильность в течение требуемого продолжительного промежутка времени, а затем легко расщепляется. В качестве примера таких носителей можно назвать хлор- или бромметиловую смолу, гидроксиметиловую смолу, тритиловую смолу и 2-метокси-4 алкоксибензилалоконоловую смолу. Многие такие смолы с уже включенной требуемой С-концевой аминокислотой имеются в продаже. В другом варианте аминокислота может быть включена в твердый носитель с помощью известных методов (Wang S.-S., J. Am.approach", изд-во IRL Press, Oxford (1989), 131148). Помимо вышеописанных, можно применять и другие методы пептидного сочетания,описанные в таких публикациях, как Stewart и(1984), которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Функциональные группы применяемых аминокислот, как правило, должны быть защищены во время реакций сочетания во избежание формирования нежелательных связей. Защитные группы, которые могут применяться для этой цели, описаны в таких публикациях, как-Карбоксильную группу С-концевого остатка, как правило, защищают в виде сложного эфира (CPG), который должен быть расщеплен с 31 образованием карбоновой кислоты. Защитные группы, которые могут применяться для этой цели, включают 1) сложные алкиловые эфиры,такие как метиловый, триметилсилилэтиловый и трет-бутиловый, 2) сложные аралкиловые эфиры, такие как бензиловый и замещенный бензиловый, или 3) сложные эфиры, которые могут расщепляться в результате обработки слабым основанием или в слабых восстановительных условиях, такие как трихлорэтиловый и фенациловый эфиры.-Аминогруппа каждой аминокислоты, которая должна присоединяться, удлиняя пепетидную цепь, должна быть защищенной (APG). Для этого могут применяться любые защитные группы. Примеры таких групп включают 1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и паратолуолсульфонил, 2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z) и замещенные бензилоксикарбонилы, а также 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), 3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Воc), этоксикарбонил, диизопропилметокси-карбонил и аллилоксикарбонил, 4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил, 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил, 6) триалкилсилил,такой как триметилсилил, и 7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил. Предпочтительными -аминозащитными группами являются либо Воc, либо Fmoc. Многие аминокислотные производные, защищенные таким образом, как это требуется для синтеза пептидов, имеются в продаже.-Аминозащитную группу вновь добавляемого остатка аминокислоты отщепляют перед сочетанием со следующей аминокислотой. Если применяют группу Воc, то выбирают метод на основе трифторуксусной кислоты, чистой или в дихлорметане, или НСl в диоксане или в этилацетате. Образовавшуюся аммонийную соль затем нейтрализуют либо до сочетания,либо in situ с помощью основных растворов,таких как водные буферы или третичные амины в дихлорметане, ацетонитриле или диметилформамиде. Если применяют группу Fmoc, то выбирают такие реагенты, как пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде,но также может использоваться любой вторичный амин. Удаление защитных групп проводят при температуре в интервале от 0 С до комнатной температуры (КТ), обычно составляющей 20-22 С. Любые аминокислоты, имеющие функционально активные группы в боковой цепи,должны быть защищены в процессе получения пептида с помощью любой из описанных выше групп. Очевидно, что выбор и применение защитных групп для этих функционально актив 003906 32 ных групп в боковой цепи зависит от аминокислоты и присутствия других защитных групп в пептиде. Выбор таких защитных групп является важным в том плане, что группа не должна быть удалена во время удаления защитных групп и сочетания -аминогруппы. Так, например, когда в качестве аминозащитной группы используют Воc, то приемлемыми являются следующие защитные группы боковой цепи: паратолуолсульфонильные(тозильные) фрагменты могут применяться для защиты аминогруппы боковой цепи таких аминокислот, как(Вn) или трет-бутилсульфонильные фрагменты могут применяться для содержащей сульфид боковой цепи цистеина, простые бензиловые(Вn) эфиры могут применяться для содержащих гидроксигруппу боковых цепей серина, треонина или гидроксипролина, а сложные бензиловые эфиры могут применяться для защиты содержащих карбоксильные группы боковых цепей аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Когда для защиты -аминогрупп выбирают Fmoc, как правило, приемлемыми являются защитные группы на основе трет-бутила. Например, Воc может применяться для лизина и аргинина, простой трет-бутиловый эфир для серина, треонина и гидроксипролина и сложный трет-бутиловый эфир для аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Трифенилметильный фрагмент (тритил) может применяться для защиты содержащей сульфид боковой цепи цистеина. После завершения удлинения пептида все защитные группы удаляют. Если используют синтез в жидкой фазе, то защитные группы удаляют любым методом, который зависит от выбора защитных групп. Эти методы хорошо известны в данной области. Если используют синтез в твердой фазе, то пептид отщепляют от смолы одновременно с удалением защитных групп. Если для синтеза применяют метод на основе защиты с помощью Воc, то обработка безводной HF, содержащей такие добавки, как диметилсульфид, анизол,тиоанизол или паракрезол, при 0 С представляет собой предпочтительный метод отщепления пептида от смолы. Отщеплять пептид также можно с помощью других кислотных реагентов,таких как смеси трифторметансульфоновой кислоты/трифторуксусной кислоты. Если для синтеза применяют метод на основе защиты с помощью Fmoc, то N-концевую групп Fmoc отщепляют с помощью указанных выше реагентов. Другие защитные группы и пептиды отщепляют от смолы с помощью раствора трифторуксусной кислоты и различных добавок, таких как анизол и т.д. 1. Синтез блокирующей группы В 33 Различные блокирующие группы В вводят следующим образом. 1.1. Когда В обозначает арил, аралкил: арилированные аминокислоты получают одним из трех описанные ниже методов. а) Прямое нуклеофильное замещение на фторнитроарильном фрагментеN-ариламинокислоту (с). б) Катализируемое медью сочетание по методу, описанному Ма и др. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467): Этот метод в основном состоит в следующем: бром-4-фторбензол (d) подвергают при 90 С взаимодействию с L-аминокислотой (b) в присутствии основания, такого как карбонат калия, и каталитического количества йодида меди, получая требуемую N-ариламинокислоту(е). в) Нуклеофильное замещение трифлата на анилин: Этот метод состоит в основном в следующем: орто-анизидин (f) подвергают при 90 С взаимодействию с трифлатом (g) в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, получая сложный бензиловый эфир (h). После гидрирования в присутствии 10% Pd/C получают требуемую N-ариламинокислоту (i). 1.2. Когда В обозначает аминотриазольное производное: а) Fmoc-тиоцианат, полученный по методу,описанному у Кеаrnеу и др., 1998, J. Org. Chem,63,196, подвергают взаимодействию с защищенным фрагментом Р 3 или со всем пептидом или сегментом пептида, получая тиомочевину. б) Производное тиомочевины подвергали взаимодействию с соответствующим бромкето 003906 34 ном, получая соответствующее тиазольное производное. 1.3. Когда В обозначает R4-C(O)-, R4-S(O)2: Защищенный фрагмент Р 3 или весь пептид или фрагмент пептида подвергают сочетанию с соответствующим ацилхлоридом или сульфонилхлоридом соответственно, который либо имеется в продаже, либо синтез которого хорошо известен. 1.4. Когда В обозначает R4O-C(O)-: Защищенный фрагмент Р 3 или весь пептид или фрагмент пептида подвергают сочетанию с соответствующим хлорформиатом, который либо имеется в продаже, либо синтез которого хорошо известен. Для получения Воспроизводных используют (Вос)2 О. Например:NН 2-трипептидом в присутствии основания,такого как триэтиламин, получая циклобутилкарбамат. 1.5. Когда В обозначает R4-N(R5)-C(O)или R4-NH-C(S)-: Защищенный фрагмент Р 3 или весь пептид либо фрагмент пептида обрабатывают фосгеном, а затем амином, как описано в SynLett. Feb 1995, (2), 142-144. Синтез фрагментов Р 2 2.1. Синтез предшественников А) Синтез галоарилметановых производных. Получение галометил-8-хинолина IId осуществляют по методу, описанному K.N. Этот метод состоит в основном в следующем: 8-хинолинкарбоновую кислоту IIа превращают в соответствующий спирт IIc восстановлением ацилгалогенида IIb с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития. После обработки спирта IIb соответствующей галогенводородной кислотой получают следующее галогенсодержащее производное IId. Конкретные варианты осуществления этого метода представлены в примере 1. Б) Синтез ариловых спиртовых производных. 2-Фенил-4-гидроксихинолиновые производные IIIc получают по методу, описанному уR22 и R21B обозначает алкил, ОН, SH, галоген, NH2, NO2. Этот метод состоит в основном в следующем: бензоилацетамид (IIIa) конденсируют с соответствующим анилином (IIIb) и полученный имин циклизуют с полифосфорной кислотой (ПФК), получая соответствующий 2-фенил 4-гидроксихинолин (IIIc). Конкретный вариант осуществления этого метода представлен в примере 2. В другом варианте этот метод можно осуществлять следующим путем: сложный бензоилэтиловый эфир (IIIa) конденсируют с соответствующим анилином (IIIb) в присутствии кислоты и полученный имин циклизуют нагреванием при 260-280 С, получая соответствующий 2-фенил-4-гидроксихинолин (IIIc). Конкретный вариант осуществления этого метода представлен в примере 3 (соединение 3 е). 2.2. Синтез Р 2. А) Синтез 4-замещенного пролина (где R2 присоединен к кольцу через атом углерода)(имеющий показанное ниже стереохимическое строение): осуществляли в соответствии со схемой IV по методам, описанным у J. Ezquerra и др. (Tetrahedron (1993), 38, 8665-8678) и у С. Pedregal и др. Этот метод состоит в основном в следующем: Вос-пироглутаминовую кислоту защищают в виде бензилового эфира. После обработки сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, с последующим добавлением алкилирующего агента (Br-R20 или I-R20) получают требуемое соединение IVe после восстановления амида и удаления сложного эфира. Б) Синтез O-замещенного-4-(R)-гидроксипролина: можно осуществлять с помощью различных описанных ниже методов. 1) Когда R20 обозначает арил, аралкил, Het или (низш.)алкил-Неt, синтез можно осуществлять согласно методике, описанной у Е.М. Smith и др. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). Этот метод состоит в основном в следующем: имеющийся в продаже Вос-4-(R)-гидроксипролин обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, и образовавшийся алкоксид подвергают взаимодействию с гало-R20 (Br-R20, I-R20 и т.д.), получая требуемые соединения. Конкретные варианты осуществления этого метода представлены в примерах 4, 5 и 7. 2) В другом варианте, когда R20 обозначает арил или Het, соединения также могут быть получены по реакции Митсунобу (Mitsunobu(1981), Synthesis, январь, 1-28; Rano и др. (1995),Tet. Lett. 36(22), 3779-3792; Krchnak и др. (1995),Tet. Lett. 36(5), 62193-6196; Richter и др. (1994),Tet. Lett. 35(27), 4705-4706). Этот метод состоит в основном в следующем: имеющийся в продаже метиловый эфир Вос-4(S)-гидроксипролина подвергают взаимодействию с соответствующим ариловым спиртом или тиолом в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и образовавшийся сложный эфир гидролизуют с получением кислоты. Конкретные варианты осуществления этого метода представлены в примерах 6 и 8. Схема V В альтернативном варианте реакцию Митсунобу можно проводить в твердой фазе (схемаV). С этой целью в 96-луночный блок синтезатора модели 396 (поставляемый фирмой ChemTech) вносят аликвоты связанного со смолой соединения (Va) и различные ариловые спирты или тиолы и добавляют соответствующие реагенты. После инкубации каждый связанный со смолой продукт (Vb) промывают, сушат и отщепляют от смолы. Для дополнительного введения функциональных групп в арильный заместитель может также применяться реакция Сузуки (Miyaura и др. (1981), Synth. Comm. 11, 513; Sato и др. 37 3. Синтез фрагментов Р 1 3.1. Синтез 4-х возможных изомеров 2 замещенной 1-аминоциклопропилкарбоновой кислоты. Синтез осуществляют согласно схеме VI. Схема VI Этот метод состоит в основном в следующем. а) Дважды защищенный малонат VIa и 1,2 дигалоалкан VIb или циклический сульфат VIcBurgess и Chun-Yen KE (Synthesis (1996), 14631467) подвергают взаимодействию в основных условиях, получая диэфир VId. б) Осуществляют избирательный по отношению к определенной области гидролиз наименее пространственно затрудненного эфира,получая кислоту VIe. в) Эту кислоту VIe подвергают перегруппировке Курциуса, получая рацемическую смесь производных 1-аминоциклопропилкарбоновой кислоты VIf, в которых R1 находится в син-ориентации относительно карбоксильной группы. Конкретный вариант осуществления этого метода представлен в примере 9. г, д) В альтернативном варианте избирательное образование эфира из кислоты VIe с помощью галогенида (РCl) или спирта (РОН) позволяет получить диэфир VIg, в котором эфир Р может подвергаться избиральному гидролизу в виде эфира Р. Гидролиз эфира Р позволяет получить кислоту VIh. е) Перегруппировка Курциуса кислоты VIh позволяет получить рацемическую смесь производных 1-аминоциклопропилкарбоновой кислоты VIi, в которых группа R1 находится в антиориентации относительно карбоксильной группы. Конкретный вариант осуществления этого метода представлен в примере 14. Ниже описан альтернативный вариант синтеза производных VIIf (где R1 обозначаетVIIa с помощью 1,4-дигалобутена VIIb в присутствии основания после гидролиза образовавшего имина VIIc получают соединение VIId,которое имеет аллильный заместитель, который находится в син-ориентации относительно карбоксильной группы. Конкретные варианты осуществления этого метода представлены в примерах 15 и 19. Разделение всех указанных выше энантиомерных смесей относительно углерода в положении 1 (VIe и VIId) можно осуществлять посредством: 1) ферментативного разделения (примеры 13, 17 и 20),2) кристаллизации с хиральной кислотой(пример 18) или 3) химической дериватизации (пример 10). После разделения абсолютную стереохимию можно определить по методике, описанной в примере 11. Разделение энантиомеров и определение стереохимического строения можно осуществлять аналогично тому, как это описано для энантиомерных смесей относительно углерода в положении 1, в которых заместитель С 2 находится в анти-ориентации относительно карбоксильной группы (VIi). 3.2. Синтез 1-аминоциклобутилкарбоновой кислоты. Синтез 1,1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты осуществляют по методу, описанному у Kavin Douglas, Ramaligam Kondareddiar, Woodard Ronald, Synth. Commun. (1985). 15(4), 26772. Схема VIII Этот метод состоит в основном в следующем: обработкой соединения VIIIa основанием в присутствии VIIIb получают соответствующее циклобутильное производное VIIIc. Путем гидролиза изоцианата и сложноэфирных группVIIIc в кислотных условиях (НСl) получают гидрохлорид 1-аминоциклобутилкарбоновой кислоты VIIId. Карбоновую кислоту затем этерифицируют в метанольном растворе в НСl. Конкретный вариант осуществления этого метода представлен в примере 21. 3.3. Синтез 2-замещенной 1-аминоциклобутилкарбоновой кислоты. а) Защищенное производное в виде эфира глицина, такое как имин IХа, алкилировали с помощью гомоаллильного электрофила IXb с использованием соответствующего основания,такого как гидрид, гидроксид или алкоксид металла. Пригодные уходящие группы в IXb включают галогены (X обозначает Сl, Вr, I) или сульфонатные эфиры (мезилат, тозилат или трифлат). Аллильную спиртовую функциональную группу в IXb защищали с помощью гидроксизащитных групп, хорошо известных в данной области (например ацетата, силила, ацеталей). б) На второй стадии защитную группу гидроксильной функции моноалкилированного производного IХс удаляли и превращали в соответствующую электрофильную функцию X, как описано выше для соединения IXb. в) Циклизацию IXd с получением циклобутанового производного IХе проводили обработкой основанием (гидриды, алкоксиды металлов) с последующим гидролизом с помощью водных минеральных кислот и нейтрализации слабым основанием. На этой стадии син- и антиизомеры IХе могут быть разделены экспрессхроматографией. г) Двойную связь в IХе также необязательно можно гидрировать в стандартных условиях с получением соответствующего насыщенного производного IXf. Изобретение также относится к способу получения пептидного аналога формулы (I), в котором Р 1 обозначает остаток замещенной аминоциклопропилкарбоновой кислоты, предусматривающий сочетание пептида, выбранного из ряда, включающего APG-P3-P2 и APG-P2, с помощью промежуточного продукта Р 1 формулы: где R1 обозначает С 1-С 6 алкил, циклоалкил или С 2-С 6 алкенил, все необязательно замещенные галогеном, CPG обозначает карбоксизащитную группу, APG обозначает аминозащитную группу, а Р 3 и Р 2 имеют указанные выше значения. Изобретение также относится к способу получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором NS3 протеазы HCV, предусматривающему сочетание 40 нокислоты, пептида или фрагмента пептида с промежуточным продуктом Р 1 формулы где R1 обозначает С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или С 2-С 6 алкенил, все необязательно замещенные галогеном, а CPG обозначает карбоксизащитную группу. Изобретение также относится к способу получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором протеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы,предусматривающему сочетание (соответствующим образом защищенной) аминокислоты,пептида или фрагмента пептида с промежуточным продуктом формулы где CPG обозначает карбоксизащитную группу. Изобретение также относится к промежуточному продукту Р 1 формулы где R1 обозначает C1-С 6 алкил, циклоалкил или С 2-С 6 алкенил, все необязательно замещенные галогеном, предназначенному для получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором NS3-протеазы HCV. Изобретение также относится к применению промежуточного продукта формулы где CPG обозначает карбоксизащитную группу,для получения 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором протеазы, или 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы. Изобретение также относится к применению промежуточного продукта Р 1 формулы где R1 обозначает С 1-С 6 алкил, циклоалкил или С 2-С 6 алкенил, все необязательно замещенные галогеном, предназначенному для получения соединения формулы I, как оно определено выше. И, наконец, изобретение также относится к применению аналога пролина формулыR22, где R22 обозначает С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси, амидо, (низш.)алкиламид, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-С 6 алкилом, или Het, a R21B обозначает С 1-С 6 алкил,С 1-С 6 алкокси, амино, ди(низш.)алкиламино,(низш.)алкиламид, NO2, ОН, галоген, трифторметил или карбоксил, для синтеза 1) пептидного аналога, являющегося ингибитором серинпротеазы, 2) пептидного аналога, являющегося ингибитором NS3-протеазы HCV, или 3) пептидного аналога формулы I, как он определен выше. Примеры Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Температуры указаны в градусах Цельсия. Проценты для растворов представляют собой отношения массы к объему (мас./об.), а соотношения в растворах представляют собой объемные соотношения, если не указано иное. Спектры ядерного магнитного резонанса(ЯМР) регистрировали с помощью спектрометра фирмы Brucker при частоте 400 МГц, химические сдвигивыражены в част./млн. Экспресс-хроматографию проводили на силикагеле(SiO2) согласно методу Стилла (W.C. Still и др.,J. Org. Chem., (1978), 43, 2923). В примерах использованы следующие сокращения: Вn Воc БСА ХАПС ДБУCH2Cl2=ДХМ ДЭАД ДИАД ДИЭА ДИПЭА ДМАП ДЦК ДМЭ ДМФ ДМСО ДТТ ДФФА ЭДТК бензил трет-бутилоксикарбонил Me3COC(O) бычий сывороточный альбумин 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-1 пропансульфонат 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен метиленхлорид диэтилазодикарбоксилат диизопропилазодикарбоксилат диизопропилэтиламин диизопропилэтиламин диметиламинопиридин 1,3-дициклогексилкарбодиимид 1,2-диметилоксиэтан диметилформамид диметилсульфоксид дитиотреитол или трео-1,4-димеркапто-2,3 бутандиол дифенилфосфорилазид этилендиаминтетрауксусная кислота этил этанол этилацетат диэтиловый эфир гексафторфосфатO-7-азабензотриазол-1 ил)-1,1,3,3-тетраметилурония жидкостная хроматография высокого разрешения масс-спектрометрия (MALDI-TOF: MatrixFlight (время пролета при лазерной десорбционной ионизации с участием матрицы;PNA ТБАФ ТБТУ ТКЭФ ТФК ТГФ ТИС ТСХ ТМСЭ Трис/НСlN-метилпирролидин пропил 3-карбоксипропаноил 4-нитрофениламино или паранитроанилид тетра-н-бутиламмонийфторид тетрафторборат 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония гидрохлорид трис(2-карбоксиэтил)фосфина трифторуксусная кислота тетрагидрофуран триизопропилсилан тонкослойная хроматография триметилсилилэтил гидрохлорид трис(гидроксиметил)аминометана К имеющейся в продаже 8-хинолинкарбоновой кислоте (2,5 г, 14,4 ммоля) добавляли чистый тионилхлорид (10 мл, 144 ммоля). Эту смесь выдерживали при 80 С в течение 1 ч, после чего избыток тионилхлорида удаляли путем перегонки при пониженном давлении. К образовавшемуся твердому продукту коричневатого цвета добавляли абсолютный EtOH (15 мл) и смесь выдерживали с нагреванием при 80 С в течение 1 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3, органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая масло коричневатого цвета (2,8 г). Этот продукт (приблизительно 14,4 ммоля) добавляли по каплям в течение 35 мин к суспензии АГЛ (0,76 г, 20,2 ммоля) вEt2O, которая была охлаждена до -60 С. Реакционную смесь медленно нагревали в течение 1,5 ч до -35 С до тех пор, пока не завершится реакция. Реакцию прекращали, медленно добавляя в течение 30 мин MgSO410H2O, a затем влажный ТГФ. Смесь распределяли между Et2O и 10%ным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая твердый продукт желтоватого цвета (2,31 г, 80% для 2 стадий), представляющий собой спирт. Этот спирт (2,3 г, 11,44 ммоля) растворяли в АсОН/НВr (20 мл, 30%ный раствор, фирма Aldrich) и выдерживали с нагреванием при 70 С в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме досуха, распределяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3, после чего сушили(MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая требуемое соединение (1) в виде твердого вещества коричневатого цвета (2,54 г, 100%).(6,00 г, 31,2 ммоля) выдерживали с нагреванием при 85 С (в запечатанной пробирке) в течение 2 ч в 75 мл 30%-ного NH4OH. Образовавшийся после охлаждения твердый продукт фильтровали и кипятили с обратным холодильником в воде в течение 2 ч. Раствор экстрагировали три раза СН 2 Сl2. Органические слои объединяли,сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток желтого цвета хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью ЕtOAс: гексан (3:7), с получением соответствующего амида в виде твердого вещества белого цвета,1,60 г, выход 31%. Этот амид (250 мг, 1,53 ммоля) кипятили с обратным холодильником в аппарате ДинаСтарка с анилином (143 мг, 1,53 ммоля) и анилинНСl (10 мг, 0,08 ммоля) в толуоле (10 мл) в течение 16 ч. Раствор концентрировали, получая масло коричневого цвета, которое было смешано с полифосфорной кислотой (2 г) и которое выдерживали с нагреванием при 135 С в течение 20 мин. Реакционную смесь сливали в воду и значение рН доводили до 8 с помощью 5 МNaOH. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали экспресс-хроматографии на силикагеле, элюируя 3%-ным МеОН в этилацетате, с получением 2-фенил-4-гидроксихинолина (2), 67 мг, выход 20%. 1(b) (100,0 г, 0,52 моля), метаанидизин (а) (128,1 г, 1,04 моля) и 4 н. HCl/диоксан (5,2 мл) в толуоле (1,0 л), кипятили с обратным холодильником в течение 6,25 ч в аппарате Дина-Старка. Охлажденный толуоловый раствор последовательно(2 х 300 мл), 1 н. NaOH (2 х 300 мл), Н 2 О (300 мл) и соляным раствором (150 мл). Толуольную фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая смесь(1,2:1,0) сложного эфира с и амида d (144,6 г,выход неочищенных продуктов 45%/38%) в виде масла темно-коричневого цвета. Неочищенное масло нагревали до 280 С в течение 80 мин,отгоняя при этом образовавшийся EtOH. Полученный охлажденный твердый продукт растирали с CH2Cl2 (200 мл). Суспензию фильтровали и образовавшийся твердый продукт промывалиCH2Cl2, получая соединение е (22,6 г, 17% относительно а) в виде твердого вещества бежевого цвета. 1(s, 1H), 3,87 (s, 3H). 4-Хлор-2-фенил-7-метоксихинолин (3). Суспензию соединения е (8,31 г, 33,1 ммоля) в РОСl3 (90 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч (после нагревания получали прозрачный раствор). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 1 н. NaOH(экзотермическая реакция, для поддержания высокого значения рН добавляли 10 н. NaOH) иEtOAc (500 мл). Органический слой промывали Н 2 О (100 мл) и соляным раствором (100 мл), а затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 3 (8,60 г, выход 96%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (ДМСО-d6):8,28-8,30 (m, 2H),8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,54-7,58 (m,3 Н), 7,52 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,38 (dd, J = 9,1, 2,5 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H). Эту реакцию повторяли трижды и продукт всегда получали с выходом 96-98%, что существенно превышает 68%-ный выход, о котором сообщалось в J. Med. Chem. 1997, 40, 1794. Пример 4. Синтез Вос-4-(R)-(нафталин-1 илметокси) пролина (4). Имеющийся в продаже Вос-4-(R)-гидроксипролин (5,00 г, 21,6 ммоля) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0 С. Порциями в течение 10 мин добавляли гидрид натрия (60%ная дисперсия в масле, 1,85 г, 45,4 ммоля) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 1(бромметил) нафталин (8,00 г, 36,2 ммоля) (полученный по методу, описанному у Е.А. Dixon и др., Can. J. Chem., (1981), 59, 2629-2641) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь сливали в воду (300 мл) и промывали гексаном. Водный слой подкисляли 10%-ным 45 водным раствором НСl и дважды экстрагировали этилацетатом. Водные слои объединяли и промывали соляным раствором, сушили(MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью экспрессхроматографии (смесь гексан:этилацетат:уксусная кислота в соотношении 49:49:2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,51 г, выход 56%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6), результаты свидетельствуют о наличии двух ротамеров:8,05 К суспензии NaH (1,4 г, 60%-ная в масле,34 ммоля) в ТГФ (100 мл) добавляли Вос-4-(R)гидроксипролин (1,96 г, 8,5 ммоля) в безводном ТГФ (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли бромметил-8 хинолин из примера 1 (2,54 г, 11,44 ммоля) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь выдерживали с нагреванием при 70 С (5 ч), после чего избыток NaH осторожно растворяли влажным ТГФ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и образовавшийся продукт растворяли в EtOAc и Н 2 О. Основную водную фазу отделяли и подкисляли с помощью 10%-ного водного раствора НСl до рН 5, после чего экстрагировали EtOAc(150 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4),фильтровали и концентрировали, получая масло коричневого цвета. После очистки с помощью экспресс-хроматографии (элюент: 10%-ный МеОН/СНСl3) получали требуемое соединение(5) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (2,73 g, выход 86%), ЖХВР (97,5%). 1 46 Имеющийся в продаже метиловый эфир Вос-4-(S)-гидроксипролина (500 мг, 2,04 ммоля) и 7-хлор-4-гидроксихинолин (440 мг, 2,45 ммоля) растворяли в безводном ТГФ (10 мл) при 0 С. Добавляли трифенилфосфин (641 мг, 2,95 ммоля), а затем медленно добавляли ДИАД (426 мг, 2,45 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате и трижды экстрагировали 1 н. НСl. Водную фазу подщелачивали с помощью Na2CO3 и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая масло желтого цвета. Это масло очищали экспресс-хроматографией,получая сложный метиловый эфир в виде твердого вещества белого цвета, 498 мг, выход 58%. Этот сложный метиловый эфир (400 мг,0,986 ммоля) подвергали гидролизу с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия (1,7 мл,1,7 ммоля) в метаноле (4 мл) при 0 С в течение 3 ч. Раствор концентрировали для удаления метанола и нейтрализовали 1 М водным раствором НСl. Суспензию концентрировали досуха и растворяли в метаноле (20 мл), соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая требуемое соединение (6) в виде твердого вещества белого цвета, 387 мг, количественный выход. 1(6,73 г, 29,1 ммоля) в ДМСО (83 мл), температуру которого (раствора) поддерживали на уровне 25 С, малыми порциями в течение 15 мин добавляли трет-бутоксид калия (8,16 г, 72,7 ммоля). Смесь перемешивали при 25 С а течение 1,5 ч. К реакционной смеси 4 порциями в течение 15 мин добавляли хлор-2-фенил-7 метоксихинолин 3 (8,61 г, 32,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 19 ч. Образовавшуюся суспензию сливали в Н 2 О(650 мл) и смесь промывали Et2O (3 х 150 мл) для удаления избытка хлорхинолина (в последующем было установлено, что EtOAc является более эффективным). Водный слой подкисляли 1 н. водным раствором НСl (по расчету теребуется 1,5 экв., т.е. 38 мл, брали 43,6 мл) до значения рН 4-5. Осадившийся твердый продукт белого цвета выделяли фильтрацией. Влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении над Р 2 О 5, получая пролиновое производное 7 (12,6 г,выход 91%, содержание ДМСО 2,3 об.%) в виде твердого вещества бежевого цвета. 1 разбавляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая 416 мг(m, 2H), 2,83-2,72 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H),1.38 (s, 9 Н). Элементы структуры Р 1 Пример 9. А) Синтез смеси изомеров (1R, 2R)/(1S,2R)-1-амино-2-этилциклопропилкарбоновой кислоты. К раствору трифенилфосфина (1,28 г, 4,88 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана при 0 С по каплям при перемешивании добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,77 мл, 4,89 ммоля). После перемешивания в течение 30 мин в атмосфере азота добавляли раствор метилового эфира Вос 4-(S)-гидроксипролина (1,00 г, 4,08 ммоля) в 5 мл тетрагидрофурана, а затем суспензию имеющегося в продаже 6-нитро-2-фенил-4 хинолинола (1,30 г, 4,88 ммоля) в 10 мл этого же растворителя. Смесь красного цвета перемешивали в течение 15 мин при 0 С и в течение ночи при КТ. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток в виде масла растворяли в этилацетате и промывали дважды бикарбонатом натрия, однократно водой и однократно соляным раствором. Органический слой сушили (MgSO4),фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (гексан:этилацетат, в объемном соотношении 70:30), получая требуемый сложный метиловый эфир в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,70 г, выход 85%). 1= 2,5 Гц, 1 Н), 8,46 (dd, J = 9, 2,5 Гц, 1 Н), 8,18 (d,J = 9 Гц, 1 Н), 8,14-8,07 (m, 2H), 7,59-7,50 (m,3H), 7,19 (s, 1H), 5,39-5,30 (m. 1H), 4,67 (t, J = 8 Гц, 0,3 Н), 4,61 (t, J = 8 Гц, 0,7 Н), 4,07-4,01 (m,2H), 3,81 (s, 3 Н), 2,89-2,73 (m, 1H), 2,55-2,47 (m,1H), 1,49 (s, 2,7H), 1,45 (s, 6,3H). К раствору полученного выше метилового эфира (503 мг, 1,02 ммоля) в смеси ТГФ:Н 2 О(10:4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (85 мг, 2,05 ммоля). Добавляли 2 мл МеОН для получения гомогенного раствора. Через 30 мин образовывался осадок белого цвета. Образовавшуюся суспензию перемешивали при КТ еще в течение 6 ч. Реакционную смесь а) К суспензии бензилтриэтиламмонийхлорида (21,0 г, 92,19 ммоля) в 50%-ном водном растворе NaOH (92,4 г в 185 мл Н 2 О) последовательно добавляли ди-трет-бутилмалонат (20,0 г,92,47 ммоля) и 1,2-дибромбутан (30,0 г, 138,93 ммоля). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи при КТ, а затем добавляли смесь льда и воды. Неочищенный продукт трижды (3 х) экстрагировали CH2Cl2, последовательно промывали водой (3 х) и соляным раствором. Органический слой сушили(MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали экспресс-хроматографии (7 см, от 2 до 4% Et2O в гексане), получая требуемое циклопропановое производное 9 с (19,1 г,70,7 ммоля, выход 76%). 1(m, 3H), 1,02 (t, 3H, J= 7,6 Гц). б) К суспензии трет-бутоксида калия (6,71 г, 59,79 ммоля, 4,4 экв.) в безводном простом эфире (100 мл) при 0 С добавляли Н 2 О (270 мкл,15,00 ммоля, 1,1 экв.). Через 5 мин к суспензии добавляли сложный диэфир 9 с (3,675 г, 13,59 ммоля) в простом эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, а затем сливали на смесь лед/вода и промывали простым эфиром (3 х). Водный слой подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты при 0 С и экстрагировали AcOEt (3 х). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (2 х) и соляным раствором. После обычной переработки (Nа 2SO4, фильтрация, концентрирование) выделяли требуемую(dd, J = 3,0, J = 8,2 Гц, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H),1,51 (s, 9H), 1,0 (t,J = 7.3 Гц, 3H). в) К полученной выше кислоте 9d (2,017 г,9,414 ммоля) в безводном бензоле (32 мл) последовательно добавляли Et3N (1,50 мл, 10,76 ммоля, 1,14 экв.) и ДФФА (2,20 мл, 10,21 ммоля, 1,08 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а затем добавляли 2-триметилсилилэтанол (2,70 мл,18,84 ммоля, 2,0 экв.). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение ночи и затем реакционную смесь разбавляли Et2O и последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором NаНСО 3, водой (2 х) и соляным раствором. После обычной перебработки (MgSO4, фильтрация, концентрирование) остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (5 см, 10%-ный AcOEt в гексане), получая требуемый карбамат 9 е (2,60 г, 7,88 ммоля, выход 84%) в виде масла светло-желтого цвета. МС (FAB) 330 (МН+). 1H-ЯМР (CDCl3):5,1 (шир. s, 1H), 4,184,13 (m, 2H), 1,68-1,38 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,241,18 (m, 1H), 1,00-0,96 (m, 5 Н), 0,03 (s, 9H). г) К карбамату 9 е (258 мг, 0,783 ммоля) добавляли 1,0 М раствор ТБАФ в ТГФ (940 мкл,0,94 ммоля, 1,2 экв.). Через 4,5 ч добавляли дополнительное количество 1,0 М ТБАФ (626 мкл,0,63 ммоля, 0,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем разбавляли AcOEt. Раствор последовательно промывали водой (2 х) и соляным раствором. После обычной переработки (MgSO4,фильтрация, концентрирование) выделяли требуемый амин 9f (84 мг, 0,453 ммоля, выход 58%) в виде жидкости светло-желтого цвета. 1(dd, J = 4,1, 7,3 Гц, 1H), 1,02 (dd, J = 4,1, 9,2 Гц,1H), 0,94 (t, J = 7,3 Гц, 3 Н). Пример 10. Химическое разделение изомеров трет-бутил-(1R, 2R)/(1S, 2R)-1-амино-2 этилциклопропилкарбоксилата (из примера 9)(MgSO4), фильтровали и упаривали, получая свободный амин в виде масла светло-желтого цвета. Этот свободный амин растворяли в безводном СН 2 Сl2 (120 мл), N-MM (8,5 мл, 77,57 ммоля), последовательно добавляли соединение 4 (пример 4) (10,08 г, 27,15 ммоля) и ГАТУ(11,79 г, 31,03 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем обрабатывали по описанной выше методике. Неочищенную смесь диастереоизомеров разделяли с помощью экспресс-хроматографии (элюент: гексан:Еt2 О в соотношении 25:75), получая дипептид 10 а (менее полярное элюированное пятно) в виде пены белого цвета (4,42 г; выход 64% от теоретического) и 10b (более полярное элюированное пятно) в виде пены цвета слоновой кости (4 г, выход 57% от теоретического). К этому моменту времени два изомера были разделены, но абсолютное стереохимическое строение еще не было известно. Пример 11. Определение абсолютного стереохимического строения соединений 10 а и 10b на основе корелляции с известным трет-бутил 1R-амино-2R-этилциклопропилкарбоксилатом. Соединение 11 а, имеющее приведенное выше абсолютное стереохимическое строение,которое было определено с помощью рентгеноструктурного анализа (J. Am. Chem. Soc., 117. 12721, 1995), было предоставлено проф. A.Charette из Монреальского университета. Соединение 11a (13,2 мг, 0,046 ммоля) растворяли в 1 М HCl/EtOAc (240 мкл) и перемешивали в течение приблизительно 48 ч. Смесь упаривали досуха, получая соединение 11b в виде пасты светло-желтого цвета, которое подвергали сочетанию с соединением 4 (18 мг, 0,049 ммоля), как это описано в примере 10, используя N-MM(20,3 мкл, 0,185 ммоля) и ГАТУ (21,1 мг, 0,056 ммоля) в CH2Cl2. Неочищенный продукт очищали с помощью экспресс-хроматографии(элюент: гексан:Еt2 О в соотношении 50:50), получая дипептид 11 с в виде масла (7,7 мг; выход 31%). Путем сравнения данных, полученных с помощью ТСХ, ЖХВР и ЯМР, было установлено, что дипептид 11 с идентичен менее полярному соединению 10 а, полученному в примере 10,а это свидетельствует о том, что абсолютное стереохимическое строение соединения 10 а описывается как (1R,2R). Карбамат 9 е из примера 9 (2,6 г, 7,88 ммоля) смешивали в течение 40 мин с ТФК при 0 С. Затем смесь концентрировали и разбавляли ТГФ(10 мл). Добавляли водный раствор NaOH (700 мг, 17,5 ммоля в 8,8 мл Н 2 О), а затем раствор(Вос)2 О (2,06 г, 9,44 ммоля, 1,2 экв.) в ТГФ (13 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ (значение рН поддерживали на уровне 8 путем добавления при необходимости 10%-ного водного раствора NaOH), а затем разбавляли Н 2 О, промывали Et2O (3 х) и подкисляли при 0 С с помощью 10%-ного водного раствора лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 х) и последовательно промывали Н 2 О (2 х) и соляным раствором. После обычной переработки (MgSO4, фильтрация и концентрирование) выделяли требуемую Воc-защищенную аминокислоту (12 а) (788 мг, 3,44 ммоля,выход 44%). 1H-ЯМР (СDСl3):5,18 (шир. s, 1H), 1,641,58 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2 Н), 1,45 (s, 9 Н), 1,321,25 (m, 1H), 0,99 (t, 3H, J= 7,3 Гц). Получение изомеров метилового эфира Вос-защищенное производное 12 а (0,30 г,1,31 ммоля) растворяли в Et2O (10 мл) и обрабатывали свежеприготовленным диазометаном вEt2O при 0C до тех пор, пока не появлялась устойчивая желтая окраска, свидетельствующая о небольшом избытке диазометана. После перемешивания в течение 20 мин при КТ реакционную смесь концентрировали досуха, получая соединение 12b в виде прозрачного бесцветного масла (0,32 г, выход 100%). 1H-ЯМР (CDCl3):5,1 (шир. s, 1H), 3,71 (s,3 Н), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,53-1,43 (m,1H), 1,28-1,21 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Гц, 3 Н). Пример 13. Ферментативное разделение изомеров метил-(1R, 2R)/(1S, 2R)-Вос-1-амино 2-этилциклопропилкарбоксилата. 52 а) Смесь энантиомеров метилового эфира(1S,2R)/(1R,2R)-1-Вос-амино-2-этилкарбоновой кислоты из примера 10 (0,31 г, 1,27 ммоля) растворяли в ацетоне (3 мл) и затем при интенсивном перемешивании разбавляли водой (7 мл). Значение рН раствора доводили до 7,5 с помощью 0,05 М водного раствора NaOH, после чего добавляли алкалазу Alcalase [2,4 л экстракта,полученного от фирмы Novo Nordisk Industrials](300 мг). В процессе инкубации значение рН стабилизировали с помощью NaOH и измеряли значение рН для регулирования процесса добавления раствора NaOH. Через 40 ч смесь разбавляли EtOAc и Н 2 О (в смеси с 5 мл насыщенногоNaHCO3) и фазы разделяли. Водную фазу подкисляли с помощью 10%-ного водного раствора НСl и экстрагировали EtOAc, сушили (MgSO4),фильтровали и концентрировали, получая кислоту 13 а (48,5 мг). Абсолютное стереохимическое строение определяли с помощью корреляции аналогично примерам 10 и 11. б) Обработкой аликвотного количества кислоты 13 а диазометаном в Et2O получали метиловый эфир, при этом анализ с помощью ЖХВР с использованием хиральной колонки В качестве исходного продукта использовали кислоту 9d, описанную в примере 9. в) К кислоте 9d (1,023 г, 4,77 ммоля) в(620 мкл, 7,16 ммоля, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ и затем концентрировали. Остаток разбавлялиEt2O и последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (2 х), Н 2 О,насыщенным водным раствором NaHCO3, Н 2 О(2 х) и соляным раствором. После обычной переработки (MgSO4, фильтрация и концентрирование) выделяли требуемый сложный эфир 14 аH-ЯМР (СDСl3):5,96-5,86 (m, 1H), 5,375,22 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 53 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45-1,40 (m,1H), 1,33-1,24 (m, 3 Н), 1,03 (t, J=7,3 Гц, 3 Н). г) К сложному эфиру 14 а (1,106 г, 4,349 ммоля) в безводном CH2Cl2 (5 мл) при КТ добавляли ТФК (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем концентрировали, получая соединение 14b (854 мг, 4,308 ммоля, выход 99%). МС (FAB) 199 (МН+). 1H-ЯМР (СDСl3):5,99-5,79 (m, 1H), 5,405,30 (m, 2H), 4,71-4,62 (m, 2H), 2,22-2,00 (m,2H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,84-1,57 (m, 2H), 0,98 (t,J= 7,3 Гц, 3 Н). д) К кислоте 14b (853 мг, 4,30 ммоля) в безводном бензоле (14,8 мл) последовательно добавляли Et3N (684 мкл, 4,91 ммоля, 1,14 экв.) и ДФФА (992 мкл, 4,60 ммоля, 1,07 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем добавляли 2 триметилсилилэтанол (1,23 мл, 8,58 ммоля, 2,0 экв.). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение ночи, после чего реакционную смесь разбавляли Et2O и последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, водой (2 х) и соляным раствором. После обычной перебработки (MgSO4,фильтрация, концентрирование) остаток подвергали экспресс-хроматографии (5 см, от 10 до 15% AcOEt-гексан), получая карбамат 14 с(m, 1H), 1,03 (t, J=7,6 Гц, 3H), 0,96-0,86 (m, 1H),0,04 (s, 9H). е) К карбамату 14 с (267 мг, 0,810 ммоля) добавляли 1,0 М раствор ТБАФ в ТГФ (1,62 мл,1,62 ммоля, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем разбавляли AcOEt. Раствор последовательно промывали водой (2 х) и соляным раствором. После обычной переработки (MgSO4,фильтрация и концентрирование) выделяли требуемый амин 14d (122 мг, 0,721 ммоля, выход 89%) в виде жидкости светло-желтого цвета. 1 54 а) К раствору трет-бутоксида калия (4,62 г,41,17 ммоля, 1,1 экв.) в ТГФ (180 мл) при -78 С добавляли имеющийся в продаже имин 15 а (10,0 г, 37,41 ммоля) в ТГФ (45 мл). Реакционную смесь нагревали до 0 С и перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Затем смесь снова охлаждали до -78 С, добавляли 1,4 дибромбутен 15b (8,0 г, 37,40 ммоля) и затем перемешивали при 0 С в течение 1 ч и снова охлаждали до -78 С, после чего добавляли третбутоксид калия (4,62 г, 41,17 ммоля, 1,1 экв.). В завершение реакционную смесь перемешивали еще более часа при 0 С и концентрировали, получая соединение 15 с. б, в, г) Соединение 15 с растворяли в Et2O(265 мл) и обрабатывали 1 н. водным раствором НС 1 (106 мл). После выдерживания в течение 3,5 ч при КТ слои разделяли и водный слой промывали Et2O (2x) и подщелачивали насыщенным водным раствором NаНСО 3. Требуемый амин экстрагировали Et2O (3 х) и объединенные органические экстракты промывали соляным раствором. После обычной переработки(187 мл, 748 ммоля). После концентрирования выделяли гидрохлорид 15d в виде твердого вещества коричневого цвета (2,467 г, 12,87 ммоля,выход 34%). 1H-ЯМР (CDCl3):9,17 (шир. s, 3H), 5,755,66 (m, 1H), 5,39 (d, J=17,2 Гц, 1H), 5,21 (d,J=10,2 Гц, 1H), 4,35-4,21 (m, 2 Н), 2,77-2,70 (m,1H), 2,05 (dd, J=6,4, 10,2 Гц, 1H), 1,75 (dd, J= 6,4,8,3 Гц, 1H), 1,33 (t, J= 7,0 Гц, 3 Н). Пример 16. Получение изомеров этилового эфира (1R,2S/1S,2S)-1-Вос-амино-2-винилциклопропилкарбоновой кислоты.(Вос)2 О (1,2 г, 5,7 ммоля) растворяли в ТГФ (30 мл) и обрабатывали ДМАП (0,13 г, 1,04 ммоля,0,2 экв.) и диизопропилэтиламином (2,8 мл, 15,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, после чего разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали последовательно насыщенным раствором NаНСО 3 (водный), 5%-ным водным раствором НСl и насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушили (MgSO4),фильтровали и концентрировали, получая после очистки с помощью экспресс-хроматографии 55 Пример 17. Ферментативное разделение изомеров этил-(1R,2S)/(1S,2S)-1-амино-2-винилциклопропилкарбоксилата. а) Производное 17 а в виде рацемической смеси (0,29 г, 1,14 ммоля) растворяли в ацетоне(5 мл) и разбавляли Н 2 О (10 мл). Значение рН доводили до 7,2 с помощью 0,2 н. водного раствора NaOH, после чего добавляли алкалазуAlcalase (300 мг). Для поддержание значения рН в процессе инкубации на постоянном уровне с помощью статического титратора рН в течение 9 дней добавляли раствор NaOH до тех пор,пока не было добавлено теоретически рассчитанное количество основания. После экстракции кислотой/основанием, как это описано в примере 13, выделяли негидролизованный сложный эфир (0,15 г, выход 100%) и гидролизованный продукт (0,139 г, выход 95%). Путем анализа негидролизованного сложного эфира с помощью ЖХВР с использованием хиральной колонки было установлено, что соотношение требуемого соединения 17 с составляет 43:1, а на основе химической корелляции согласно методу, описанному в примерах 10 и 11, было установлено, что его стереохимическое строение соответствует (R,S). Условия проведения анализа с помощью ЖХВР: Chiralcel OD-H (4,6 мм х 25 см), изократические условия с использованием в качестве подвижной фазы 2,5%-ного изопропанола в гексане. Пример 18. Разделение изомеров (1R,2S)/ К раствору неочищенной рацемической смеси (1S,2S)- и (1R, 2S)-изомеров этил-1 амино-2-винилциклопрпилкарбокситата [полученного согласно примеру 15 из этилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (25,0 г, 93,5 моля)] в ЕtOАс (800 мл) добавляли дибензоилD-винную кислоту (33,5 г, 93,5 моля). Смесь нагревали до температуры дефлегмации, выдерживали при КТ в течение 15 мин, а затем охлаждали до 0 С. Через 30 мин получили твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество отфильтровывали, промывали EtOAc (100 мл) и сушили на воздухе. Твердое вещество суспендировали в ацетоне (70 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали (3 х). Затем твердое вещество дважды перекристаллизовывали в горячем ацетоне (партия А). Маточные растворы концентрировали и остаток трижды 56 перекристаллизовывали в горячем ацетоне (партия Б). Две партии соли дибензоил-D-винной кислоты в виде аморфного твердого продукта белого цвета объединяли (5,53 г) и суспендировали в смеси Et2O (250 мл) и насыщенного раствора NaHCO3 (150 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили(MgSO4) и фильтровали. Фильтрат разбавляли 1 н. HCl/Et2O (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток упаривали с ССl4, получая гидрохлорид этил-1(R)-амино-2-(S)-винилциклопропанкарбоксилата (940 мг, выход 11%) в виде гигроскопического твердого вещества белого цвета: []25DH-ЯМР (ДМСО-d6):9,07 (шир. s, 2H),5,64 (ddd, J=17,2, 10,4, 8,7 Гц, 1 Н), 5,36 (dd,J=17,2, 1,6 Гц, 1 Н), 5,19 (dd, J=10,4, 1,6 Гц, 1 Н),4,24-4,16 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, выделению пиков препятствовал ДМСО, 1 Н), 1,84 (dd, J=10,0,6,0 Гц, 1 Н), 1,64 (dd, J=8,3, 6,0 Гц, 1 Н), 1,23 (t,J=7,1 Гц, 3H).MC (ESI): m/z 156 (МН)+. Чистота энантиомера Воc-защищенного производного по данным ЖХВР-анализа составила 91% (колонка типа CHIRALPAK AS, гексан/изо-РrОН). Пример 19. Получение изомеров гидрохлорида метилового эфира (1R,2S)/(1S, 2S)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты Получение имина 19b. Гидрохлорид этилового эфира глицина 19 а(1519,2 г, 10,88 моля, 1,0 экв.) суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (8 л). Добавляли бензальдегид (1155 г, 10,88 моля, 1 экв.) и безводный сульфат натрия (773 г, 5,44 моля, 0,5 экв.) и смесь охлаждали до 5 С в бане со смесью лед-вода. По каплям в течение 15 мин добавляли триэтиламин (2275 мл, 16,32 моля, 1,5 экв.)(для промывки использовали 0,5 л метил-третбутилового эфира) и смесь перемешивали в течение 40 ч при комнатной температуре. Реакцию прекращали, добавляя ледяную воду (5 л),и отделяли органический слой. Водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром(1 л) и объединенные органические фазы промывали смесью насыщенного NaHCO3 (400 мл) и воды (1,6 л), а затем соляным раствором. Раствор сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и остаток в виде масла желтого цвета сушили в вакууме до постоянной массы. В результате получили имин 19b в виде 57 густого масла желтого цвета, которое отверждалось при -20 С (2001 г, выход 96%). 1H-ЯМР (СDСl3, 400 МГц):8,30 (s, 1H),7,79 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3 Н), 4,40 (d, J=1,3 Гц,2H), 4,24 (q, J=7 Гц, 2H), 1,31 (t, J=7 Гц, 3 Н). Получение рацемической смеси изомеров гидрохлорида этилового эфира N-Boc-(1R,2S)/(60 мл). Имин 19b (5,020 г, 26,3 ммоля, 1,05 экв.) и дибромид 19 с (5,348 г, 25 ммолей, 1 экв.) растворяли в безводном толуоле (30 мл) и этот раствор добавляли по каплям в течение 30 мин при перемешивании к раствору LiOtBu при комнатной температуре. После завершения добавления смесь темно-красного цвета перемешивали еще в течение 10 мин и реакцию прекращали путем добавления воды (50 мл) и метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ, 50 мл). Водную фазу отделяли и повторно экстрагировали с помощью МТБЭ (50 мл). Органические фазы объединяли, добавляли 1 н. НСl (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органическую фазу отделяли и экстрагировали водой (40 мл). Затем водные фазы объединяли, насыщали солью (35 г) и добавляли МТБЭ (50 мл). Затем перемешанную смесь подщелачивали до рН 13-14 путем осторожного добавления 10 н. NaOH. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали МТБЭ(2 х 50 мл). Объединяли органические экстракты,содержащие свободный амин 19d, и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,46 г, 25 ммолей, 1 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре по данным ТСХ оставалось некоторое количество непрореагировавшего свободного амина. Добавляли дополнительную порцию ди-трет-бутилдикарбоната (1,09 г,5 ммолей, 0,2 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ТСХанализ показал, что соединение 19d полностью превратилось в карбамат 19 е. Раствор охлаждали до комнатной температуры, сушили надMgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией, используя в качестве элюента смесь сначала 10%-ного, а затем 20%-ного EtOAc в гексане. Таким путем получили очищенное соединение 19 е в виде прозрачного масла желтого цвета, которое медленно отверждалось в вакууме (4,014 г, выход 63%). 1 58 Получение указанного в заголовке соединения 19f путем переэтерификации соединения 19 е. Этиловый эфир 19 е (10,807 г, 42,35 ммоля) растворяли в безводном метаноле (50 мл) и добавляли раствор метоксида натрия в МеОН (25 об.%, 9,7 мл, 42 ммоля, 1 экв.). Смесь выдерживали при 50 С в течение 2 ч, после чего ТСХанализ показал, что реакция переэтерификации завершилась (соединение 19 е: Rf 0,38, соединение 19f: Rf 0,34 в смеси 20%-ный ЕtOАс в гексане). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до рН 4 с помощью 4 н. НСl в диоксане. ОсадившийсяNaCl удаляли фильтрацией (используя метилтрет-бутиловый эфир для промывки) и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (100 мл) и твердые частицы удаляли фильтрацией. После упаривания фильтрата при пониженном давлении и сушки в вакууме получили чистый метиловый эфир 19f (10,11 г, выход 99%). 1(шир. s, 1H), 5,11 (ddd, J = 10, 1,5, 0,5 Гц, 1 Н),3,71 (s, 3 Н), 2,14 (q, J = 9 Гц, 1H), 1,79 (шир. m,1H), 1,50 (шир. m, 1H), 1,46 (s, 9H). Пример 20. Ферментативное разделение изомеров гидрохлорида метилового эфира Получение метилового эфира N-Вос(1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты 20 а. Рацемическую смесь изомеров сложного эфира 19f (0,200 г, 0,83 ммоля) растворяли в ацетоне (3 мл) и добавляли воду (7 мл). Добавляли 0,05 М NaOH (1 каплю) для доведения значения рН раствора до 8 и затем добавляли 2,4 л алкалазы Alcalase (фирма Novo Nordisk Biochem, 0,3 г в 1 мл воды). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре, поддерживая значение рН раствора на уровне 8 с использованием автоматического титратора. В начале 4-го и 5-го дня перемешивания при рН 8 добавляли дополнительные порции раствора фермента (2 х 0,3 г). В течение полных 5 дней было израсходовано в общей сложности 8,3 мл 0,05 М NaOH. Реакционную смесь разбавлялиEtOAc и водой и отделяли органическую фазу. После промывки соляным раствором органический экстракт сушили (MgSO4) и концентриро 59 вали под вакуумом. Таким путем получили соединение 20 а (0,059 г, выход 30%) в виде прозрачного масла. Характеристики 1 Н-ЯМР-спектра идентичны соответствующим характеристикам соединения 19f. ЖХВР (Chiralcel ODH, 4,6 х 250 мм, изократические условия 1%-ный ЕtOН в гексане,скорость потока 0,8 мл/мин): (1R,2S)-2 Rt 19,3 мин (97%); (1S,2R)-2 Rt 17,0 мин (3%). Получение гидрохлорида метилового эфира (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты 20b. Соединение 20 а (39,96 г, 165,7 ммоля) растворяли в диоксане (25 мл) и полученный раствор по каплям добавляли при перемешивании к 4 н. раствору НСl в диоксане (фирма Aldrich, 250 мл). Через 45 мин ТСХ-анализ показал, реакция удаления защитных групп завершилась. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток дважды упаривали совместно с МеОН(2 х 100 мл). К маслянистому остатку коричневого цвета добавляли простой эфир (300 мл) и МеОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, в результате чего образовывался осадок в виде полутвердого вещества. Добавляли дополнительную порцию МеОН (15 мл) и перемешивание продолжали в течение 6 ч, после чего твердый продукт желтоватого цвета собирали фильтрацией. Продукт промывали 5%-ным МеОН в простом эфире (50 мл) и простым эфиром (2 х 50 мл), а затем сушили в вакууме, получая соединение 20b в виде твердого вещества желтоватого цвета (22,60 г,выход 76%). Фильтраты (включая смывы) упаривали в вакууме, получая дополнительную порцию соединения 20b в виде масла коричневого цвета (7,82 г, выход 26%). Обе фракции имели чистоту, достаточную для применения в синтезе ингибиторов протеазы HCV: []D25(dd, J = 17, 1,5 Гц, 1 Н), 5,19 (dd, J = 10, 1,5 Гц,1 Н), 3,74 (s, ЗН), 2,50 (q, перекрывается сигналом от ДМСО, J = 9 Гц, 1 Н), 1,86 (dd, J = 10,6 Гц, 1 Н), 1,64 (dd, J = 8,6 Гц, 1 Н). Пример 21. Синтез метилового эфира 1 аминоциклобутилкарбоновой кислоты. 1,1-Аминоциклобутанкарбоновую кислоту получали по методу, описанному у Kavin Douglas, Ramaligam Kondareddiar, Woodard Ronald,Synth. Commun., 15 (4), 267-72 (1985). Соль аминокислоты (21 а) (1,00 г, 6,6 ммоля) перемешивали в безводном метаноле (40 мл) при -20 С и смесь насыщали безводным хлористым водо 003906 60 родом, получая соединение (21b). Перемешивание этой смеси продолжали в течение 4 ч. Горячий раствор фильтровали и фильтрат концентрировали (роторный испаритель типа Rotavap,30 С) с получением остатка, который растирали в этиловом эфире, получая после фильтрации и сушки порошок белого цвета (0,907 г, выход 83%). 1(2 Н, m, 2,45-2,53 част./млн) и СН 2 (2 Н, m, 2,142,29 част./млн). Трипептиды Пример 22. Общий метод проведения реакций сочетания на твердом носителе. Синтез осуществляли на синтезаторе параллельного действия модели АСТ 396 фирмыAdvanced ChemTech, имеющем 96-луночный блок. Обычно с использованием стандартных методов твердо-фазного синтеза одновременно синтезируют 24 пептида. Исходный продукт,представляющий собой (Fmoc-амино)циклопропан-(необязательно замещенную) карбоновую кислоту, связанную со смолой Ванга, получали методом ДЦК/ДМАП-сочетания (Atherton Е., Scheppard R.C., Solid Phase Peptide Synthesis,a Practical Approach; изд-во IRL Press, Oxford(1989), стр. 131-148). В каждую лунку вносили по 100 мг исходной смолы (приблизительно 0,05 ммоля). Смолы промывали последовательно порциями по 1,5 мл N-МП (1 х) и ДМФ (3 х). 3 ащитную группуFmoc удаляли путем обработки с помощью 1,5 мл 25 об.%-ного раствора пиперидина в ДМФ в течение 20 мин. Смолы промывали порциями по 1,5 мл ДМФ (4 х), МеОН (3 х) и ДМФ (3 х). Реакцию сочетания проводили в ДМФ (350 мкл) с использованием 400 мкл (0,2 ммоля) 0,5 М раствора Fmoc-аминокислота/гидрат ГОБТ в ДМФ,400 мкл (0,4 ммоля) 1 М раствора ДИПЭА в ДМФ и 400 мкл (0,2 ммоля) 0,5 М раствора ТБТУ в ДМФ. После встряхивания в течение 1 ч лунки осушали, смолы промывали 1,5 мл ДМФ и повторяли еще раз реакцию сочетания в тех же условиях. Затем смолы промывали по описанной выше методике и повторяли весь цикл со следующей аминокислотой. Блокирующие группы вводили следующими двумя путями: 1) в форме карбоновой кислоты с использованием описанного выше протокола (например, уксусной кислоты) или 2) в виде ацилирующего агента, такого как ангидрид или хлорангидрид. В следующем примере проиллюстрировано блокирование с использованием ангидрида янтарной кислоты. После удаления защитной группы Fmoc и последующего осуществления процесса в соответствии с протоколом промывки добавляли ДМФ (350 мкл), а затем по 400 мкл каждого из растворов ангидрида янтарной кислоты (0,5 М, 0,2 ммоля) в ДМФ и ДИПЭА
МПК / Метки
МПК: A61P 31/12, C07C 229/48, C07K 5/083, A61K 38/06, C12P 41/00
Метки: трипептидные, гепатита, ингибиторы, вируса
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-3906-tripeptidnye-ingibitory-virusa-gepatita-s.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Трипептидные ингибиторы вируса гепатита с</a>
Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
Номер патента: 1915
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Танг Роджер Д., Фармер Люк Дж., Дейнинджер Дэвид Д, Мурко Марк А., Харбесон Скотт Л., Бхисетти Говинда Рао
МПК: A61K 38/55, A61P 1/16, C07K 5/10...
Метки: гепатита, протеазы, вируса, частности, hvc, ингибиторы, серин-протеаз
Формула / Реферат:
1. Соединение структурной формулы (II) где W является m равно 0 или 1; каждый R2 представляет собой независимо водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкенил, гетероарил или гетероаралкил, или две R2 группы, которые связаны с одним и тем же атомом азота, образуют вместе с этим атомом азота 5-7-членную моноциклическую...
Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
Номер патента: 1920
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Ду Джинфа, Шинази Раймонд Ф., Чу Чунг К.
МПК: C07D 421/04, A61K 31/505, A61P 31/12...
Метки: вируса, активность, человека, против, синтез, 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, иммунодефицита, гепатита-b
Формула / Реферат:
1. 1,3-Оксаселеноланнуклеозид формулы где В обозначает пуриновое или пиримидиновое основание, a R обозначает водород, ацил, моно-, ди- или триэфир фосфорной кислоты стабилизированный фосфат или остаток липида, или их фармацевтически приемлемая соль, где нуклеозиды характеризуются показателем EC50 менее чем 10 микромоль в отношении ВИЧ-инфицированных клеток РВМ. 2. 1,3-Оксаселеноланнуклеозид по п.1, где В обозначает пиримидиновое основание....
Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие in vivo радиосенсибилизирующими свойствами
Номер патента: 3877
Опубликовано: 30.10.2003
Авторы: Флорен Вим Йоанна, Ван Гинкел Робер Франсискус, Ваутерс Вальтер Баудевейн Леопольд, Энд Девид Вилльям
МПК: A61K 41/00
Метки: фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие, ингибиторы, свойствами, радиосенсибилизирующими
Формула / Реферат:
1. Применение по меньшей мере одного ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы в качестве радиосенсибилизатора для получения фармацевтической композиции, обладающей радиосенсибилизирующими свойствами, с целью введения ее перед, во время или после облучения опухоли для лечения рака in vivo, причем указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I) или соединение формулы (II) или (III), которые метаболизируются in...
Способ получения ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.
Номер патента: 637
Опубликовано: 29.12.1999
Авторы: Россен Кай, Рейдер Пол Дж., Сейджер Джесс В., Аскин Дэвид, Волант Ральф П.
МПК: C07D 401/06
Метки: человека, вируса, иммунодефицита, протеазы, получения, ингибиторов, способ
Формула / Реферат:
1. Способ получения соединения (I) где R выбирают из водорода, C1-10 алкоксикарбонила или незамещенного или замещенного C1-10 алкила, где указанным заместителем является арил или гетероарил; и R2 представляет собой C1-10 алкил или арил, отличающийся тем, что включает (а) взаимодействие соединений (А), (В), (Е) и (D) для получения соединения (F) где (А) представляет собой H2N-(CH2)2-NHR, где R принимает значения, определенные выше; ...
Производные пиримидина в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
Номер патента: 2973
Опубликовано: 26.12.2002
Авторы: Янссен Марсель Огюст Констант, Де Корт Барт, Андрис Кунрад Йозеф Лодевейк Марсель, Лудовики Дональд Уилльям, Янссен Поль Адриан Жан, Де Жонж Марк Рене, Ван Акен Кун Жанн Альфонс, Хэрес Ян, Хо Чих Юнг, Койманс Люсьен Мария Хенрикус, Кукла Майкл Джозеф
МПК: A61P 31/18, A61K 31/505, C07D 239/50...
Метки: пиримидина, человека, производные, репликации, вируса, качестве, иммунодефицита, ингибиторов
Формула / Реферат:
1. Применение соединения формулы его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной формы, где А является СН или N; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; Q является водородом или -NR1R2; R1 и R2, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, C1-12aлкила, С1-12алкилокси, С1-12алкилкарбонила, С1-12алкилоксикарбонила, где каждая из указанных С1-12алкильных групп необязательно и каждая независимо может быть замещена...
Предыдущий патент: Ген streptomyces avermitilis,контролирующий соотношение авермектинов в2:в1
Следующий патент: Композиция зипразидона в виде суспензии
Случайный патент: Комбинация цилиндрового замка и ключа