Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае R независимо выбран из галогена, C1-8ал­кила или 3-15-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O, N и S;

R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода и C1-6алкила;

Cy1 выбран из C6-20арила и 5-14-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из O, N и S, каждый из которых факультативно замещен галогеном, гидрокси, C1-6алкилом, C1-6алкокси или любой их комбинацией;

Li-Cy2 выбран из

Рисунок 2

Рисунок 3

где X представляет собой CRm и Rm в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена и -NH2;

R' и R" в каждом случае независимо выбраны из водорода и C1-8алкила;

R3 выбран из водорода и

Рисунок 4

где X в каждом случае независимо выбран из CR4 или N;

X1 представляет собой О, S или NR4;

R4 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила и С1-8алкила, COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, где Rx и Ry в каждом случае независимо выбраны из водорода или C1-6ал­кила;

заместители в указанных выше "замещенных" группах не могут быть дополнительно замещены.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород и R2 представляет собой C1-6алкил.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R представляет собой фтор, метил, метокси или морфолин и Cy1 выбран из

Рисунок 5

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Li-Cy2 выбран из

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение имеет формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) или (IA-IIb)

Рисунок 11

где R, R1, R2, R3, Cy1, X, R' и R" такие, как определено в любом из пп.1-3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IA-VI) или (IA-VIII)

Рисунок 12

где R, R1, R2, R3 R', R" и X такие, как определено в любом из пп.1-5;

в каждом случае R5 представляет собой водород, C1-6алкил или галоген;

p равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 выбран из водорода и

Рисунок 13

Рисунок 14

каждый из R' и R" выбран из водорода или метила, или -NR'R" объединен и выбран из

Рисунок 15

X представляет собой CR3, где R3 представляет собой водород или фтор.

8. Соединение по п.1, выбранное из

2-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-4H-хромен-4-она;

2-((4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-4H-хромен-4-она;

2-((4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-((4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(+)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(-)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(+)-2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(-)-2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(+)-2-(1-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(-)-2-(1-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-изопропил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(2-гидроксиэтиламино)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(изопропиламино)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(диметиламино)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-этил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-морфолино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она 4-метилбензолсульфоната;

2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она 4-метилбензолсульфоната;

2-(1-(4-амино-3-(4-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(оксетан-3-илокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(пирролидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

N-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамида;

2-(1-(4-амино-3-(4-изобутилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фтор-N-изопропилбензамида;

2-(1-(4-амино-3-(4-(5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

N-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензил)метансульфонамида;

4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изопропилбензолсульфонамида;

4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-циклопропилбензолсульфонамида;

2-(1-(4-амино-3-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(R)/(S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензолсульфонамида;

метил-4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)тиофен-2-карбоксилата;

2-(1-(4-амино-3-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

метил-4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторбензоата;

2-(1-(9H-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-гидроксипроп-1-инил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)/(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она 4-метилбензолсульфоната;

(+)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(R)/(S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(метоксиметил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

трет-бутил-(5-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фуран-2-ил)метилкарбамата;

2-(1-(4-амино-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(5-(морфолинометил)тиофен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(-)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(1,3-диметил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

N-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)изобутирамида;

N-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамида;

2-(1-(4-(диметиламино)-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

N-(2-фтор-4-(1-(1-(5-фтор-3-(4-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-4-морфолино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамида;

N-(2-фтор-4-(1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-4-морфолино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамида;

(S)/(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она сульфата;

(S)/(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)/(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она камфорсульфоната;

2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(R)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-(диметиламино)-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-4-(метиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

(S)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

(R)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-она;

(+)-5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(-)-5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(6-амино-2-фтор-9H-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(6-морфолино-9H-пурин-9-ил)этил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)этил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-4-морфолино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(+)-2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(-)-2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)/(R)-5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(2-метилбензо[d]оксазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(6-морфолино-9H-пурин-9-ил)этил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-5-морфолино-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-морфолино-3-фенил-4H-хромен-4-она;

6-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)изоиндолин-1-она;

5-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)изоиндолин-1-она;

2-(1-(3-(4-ацетил-3-фторфенил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)этил)-4H-хромен-4-она;

(S)-2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

N-(3-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)метансульфонамида;

(S)-2-(1-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(R)-2-(1-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(2-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(4-этокси-3-(трифторметил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(2-метокси-9H-пурин-6-иламино)этил)-4H-хромен-4-она;

(R)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(2-метокси-9H-пурин-6-иламино)этил)-4H-хромен-4-она;

(S)/(R)-5-фтор-2-(1-(2-фтор-9H-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она;

(S)/(R)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-5-метил-3-фенил-4H-хромен-4-она;

2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-о-толил-4H-хромен-4-она,

и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Фармацевтическая композиция для лечения связанных с PI3K заболеваний, нарушений и состояний, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из противораковых агентов, противовоспалительных агентов, иммуноподавляющих агентов, стероидов, нестероидных противовоспалительных агентов, антигистаминов, обезболивающих и их смесей.

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с PI3K.

12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно включает по меньшей мере один другой противораковый агент, противовоспалительный агент, иммуноподавляющий агент, стероид, нестероидный противовоспалительный агент, антигистамин, обезболивающее или их смеси.

13. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с PI3K, представляет собой заболевание, связанное с иммунной системой, заболевание или нарушение, включающее воспаление, раковое или другое пролиферативное заболевание, заболевание или нарушение печени или заболевание или нарушение почек.

14. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с PI3K, выбрано из воспаления, гломерулонефрита, увеита, заболеваний или нарушений печени, заболеваний или нарушений почек, хронической обструктивной болезни легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, васкулита, дерматита, остеоартроза, воспалительного заболевания мышц, аллергического ринита, вагинита, интерстициального цистита, склеродермии, остеопороза, экземы, аллогенной или ксеногенной трансплантации, отторжения трансплантата, болезни "трансплантат против хозяина", системной красной волчанки, легочного фиброза, дерматомиозита, тиреоидита, тяжелой миастении, аутоиммунной гемолитической анемии, кистозного фиброза, хронического рецидивирующего гепатита, первичного билиарного цирроза печени, аллергического конъюнктивита, гепатита, атопического дерматита, астмы, синдрома Шегрена, отторжения трансплантата органа, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, злокачественной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, височного артериита, антифосфолипидного синдрома, васкулитов, таких как гранулематоз Вегенера, болезни Бехчета, псориаза, герпетиформного дерматита, пузырчатки обыкновенной, витилиго, болезни Крона, колита, язвенного колита, первичного билиарного цирроза, аутоиммунного гепатита, сахарного диабета 1 типа или связанного с иммунной системой, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, аутоиммунного оофорита и орхита, аутоиммунного заболевания надпочечников, системной красной волчанки, полимиозита, дерматомиозита, анкилозирующего спондиллита, отторжения трансплантата, отторжения кожного трансплантата, артрита, заболевания костей, связанного с повышенной резорбцией костной ткани, илеита, синдрома Барретта, дыхательного дистресс-синдрома взрослых, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, дистрофии роговицы, трахомы, онхоцеркоза, симпатического офтальмита, эндофтальмита, гингивита, пародонтита, туберкулеза, проказы, уремических осложнений, нефроза, склеродермии, псориаза, хронического демиелинизирующего заболевания нервной системы, нейродегенерации, связанной со СПИДом, болезни Альцгеймера, инфекционного менингита, энцефаломиелита, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического латерального вирусного склероза или аутоиммунного энцефалита, аутоиммунных заболеваний, васкулита иммунного комплекса, системной красной волчанки и эритематоза, системной эритематозной волчанки (SLE); кардиомиопатии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, атеросклероза, преэклампсии, хронической недостаточности печени, травмы головного и спинного мозга, рака, гемопоэтических опухолей лимфоидной линии, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, B-клеточной лимфомы, T-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосковых клеток и лимфомы Буркетта; гемопоэтических опухолей миелоидной линии, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза; рака мочевого пузыря, рака молочной железы, карциномы толстой кишки, карциномы почек, карциномы печени, карциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты, рака кожи, плоскоклеточного рака, опухоли мезенхимального происхождения, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухоли центральной и периферической нервной системы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодеромы, кератоктантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши.

15. Применение по п.14, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с PI3K, выбрано из хронической обструктивной болезни легких, астмы, ревматоидного артрита, хронического бронхита, воспалительной болезни кишечника, аллергического ринита, красной волчанки и неспецифического язвенного колита, гемопоэтических опухолей лимфоидной линии, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, B-клеточной лимфомы, T-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, хронической лимфоцитарной лейкемии, лимфомы волосковых клеток и лимфомы Буркетта; гемопоэтических опухолей миелоидной линии, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза или множественных миелом, которые включают индолентную множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз плазматических клеток, одиночную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому.

16. Применение по п.14 или 15, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с PI3K, выбрано из хронической обструктивной болезни легких, астмы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), неходжкинской лимфомы (NHL), острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы (MM), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и индолентной неходжкинской лимфомы (I-NHL).

17. Соединение, выбранное из формул (9), (10), (12), (14) и (15)

Рисунок 16

где R, R1, R2 и Cy1 такие, как определено в пп.1-8;

X представляет собой галоген.

18. Соединение, выбранное из

Рисунок 17

19. Соединение, выбранное из

Рисунок 18

Рисунок 19

20. Соединение, выбранное из

Рисунок 20

Текст

Смотреть все

СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ PI3K В изобретении представлены модуляторы протеинкиназы PI3K формулы (I) Нагаратхнам Дханапалан,Ваккаланка Сваруп Кумар В.С. (CH), Мутуппаланиаппан Мейяппан, Висванадха Срикант, Бабу Говиндараджулу, Бхавар Прашант Кашинат (IN) В заявке на данный патент заявляется приоритет предварительных заявок на патент Индии под номерами 1542/CHE/2011, поданной 4 мая 2011 г., и 81/CHE/2012, поданной 9 января 2012 г., каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки. Область техники В настоящем изобретении представлены модуляторы протеинкиназы PI3K, способы их получения,фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предупреждения и/или улучшения с их помощью киназа-опосредованных заболеваний или расстройств. Уровень техники Недавно открытию и пониманию структуры и функций ферментов и биомолекул, связанных с различными заболеваниями, было посвящено обширное исследование. Одним таким важным классом ферментов, ставших предметом подробного исследования, является протеинкиназа. В целом протеинкиназы представляют группу структурно связанных фосфорил-трансфераз, имеющих постоянные структуры и каталитические функции. Эти ферменты модифицируют белки путем химического присоединения фосфатной группы (фосфорилирования). Фосфорилирование включает отщепление фосфатной группы от АТФ и ее ковалентное присоединение к аминокислотам, имеющим свободную гидроксильную группу, таким как серин, треонин или тирозин. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению белка-мишени (субстрата) путем изменения ферментной активности,клеточной локализации или связи с другими белками. За счет действия киназ может быть модифицировано до 30% всех белков. Этот класс белков классифицируют на подгруппы в зависимости от субстрата,с которым они взаимодействуют, такие как тирозинкиназа, серин/треонин киназа, гистидинкиназа и т.п. Эти белки могут также классифицироваться по их локализации на рецепторные тирозинкиназы (RTK) или нерецепторные тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) имеют внеклеточную часть,трансмембранный домен и внутриклеточную часть, тогда как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. Сигнальная трансдукция, опосредованная рецепторными тирозинкиназами, обычно инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией собственной активности белка тирозинкиназы и фосфорилированием аминокислотных остатков. Результирующее конформационное изменение приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул и облегчает огромное количество реакций, таких как деление клеток, дифференцировка, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной микросреде. Известно, что протеинкиназы регулируют широкий ряд биологических процессов, таких как клеточный рост, выживание и дифференцировка, формирование органов и морфогенез, неоваскуляризация,восстановление и регенерация тканей. Помимо функции в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют специализированные роли в носителе заболеваний человека, включая рак. Подмножество протеинкиназ (также упоминаемых как онкогенные протеинкиназы), при дисрегуляции, могут вызывать образование и рост опухоли и способствовать сохранению и прогрессированию опухоли(Blume-Jensen P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). Поэтому онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из крупнейших и наиболее привлекательных групп белков-мишеней для терапевтического вмешательства и разработки лекарств. Считается, что рецепторные и нерецепторные протеинкиназы являются привлекательными мишенями для открытия низкомолекулярных лекарств благодаря их воздействию на клеточную физиологию и сигналинг. Поэтому дисрегуляция активности протеинкиназы приводит к изменению клеточных реакций, включая неконтролируемый рост клеток, связанный с раком. Помимо онкологических признаков, измененный киназный сигналинг вовлечен во множество других патологических заболеваний. Они включают, но не ограничиваясь этим, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания. Модулирование (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста и выживания опухоли, является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарств (Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход к лечению солидных опухолей и других заболеваний, связанных с дисрегулированной васкуляризацией, включая ишемическую болезнь сердца, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Точно так же, клеточные антипролиферативные средства являются желательными для замедления или ингибирования роста опухолей. Фосфатидилинозитол (далее используется аббревиатура "PI") является одним из множества фосфолипидов, содержащихся в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. Клеточный сигналинг через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды вовлечен в различные клеточные процессы, например злокачественное преобразование,сигналинг фактора роста, воспаление и иммунитет (Rameh et al. (1999), J. Biol. Chem., 274:8347-8350). Фермент, ответственный за образование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также упоминаемая как PI3-киназа или PI3K), был изначально определен как вещество, обладающее активностью в отношении вирусных онкогенных белков и рецепторных тирозинкиназ фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу инозитольного кольца (Panayotou et al. (1992), Trends Cell Biol. 2:358-60). Фосфои-1 024842 нозитид-3-киназы (PI3K) являются семейством ферментов, регулирующих различные биологические функции в каждом типе клеток путем образования молекул вторичных мессенджеров фосфоинозитида. Поскольку активность этих вторичных мессенджеров фосфоинозитида определяется степенью их фосфорилирования, то киназы и фосфатизы, действующие как модификаторы этих липидов, являются основой правильного осуществления событий внутриклеточного сигналинга. Фосфоинозитид-3-киназы(PI3K) фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (Whitman et al.(1988), Nature, 332:664) с образованием фосфорилированных фосфолипидов (PIP3), которые действуют как вторичные мессенджеры, подбирающие киназы с липид-связывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (PH, такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). СвязываниеAkt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt в плазматическую мембрану, приводя Akt в контакт с PDK1, который отвечает за активацию Akt. Фосфатаза, подавляющая опухоль, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и действует, таким образом, как отрицательный регулятор активации Akt. PI3-киназы Akt иPDK1 являются важными для регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность, и являются существенными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al.(2002), Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998), Cancer 83:41). Семейство PI3K состоит из четырех различных классов: классы I, II и III являются липидкиназами,тогда как члены класса IV являются Ser/Thr протеинкиназами. Члены класса I семейства PI3K являются димерами регуляторной и каталитической субъединиц. Семейство класса I состоит из четырех изоформ,определяемых по каталитическим субъединицам , ,и(см. Engelman J.A., Nat Rev Genet 2006;7:60619; Carnero A., Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B., Trends Biochem Sci 2005; 30:194-204). Класс I может быть подразделен на два подкласса: Ia, образованный комбинацией p110 ,ии регуляторной субъединицей (p85, p55 или p50); и Ib, образованный p110 и регуляторными субъединицами р 101. Регуляторная субъединица р 85 содержит 2 домена гомологии Src, которые связываются с фосфотирозинами и приносят присоединенную каталитическую субъединицу p110 в комплексы, расположенные в мембране вокруг рецептора. Активация PI3K индуцируется факторами роста и инсулиновым таргетингом каталитической субъединицы на мембрану, где она находится в непосредственной близости со своими субстратами, в основном PIP2. Альтернативно, ГТФ-связанный Ras может связываться и активировать субъединицы p110 р 85-независимым образом. Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) класса I являются липидкиназами, которые фосфорилируют фосфатидил-инозитидные липиды (PI) в положенииD3 инозитольного кольца, с образованием липидных вторичных мессенджеров (PIP). Продукты действияPI3K, в основном PI(3,4,5)-P3 (PIP3), в очень малых количествах присутствуют в покоящихся клетках, но они быстро вырабатываются при стимуляции клетки, и включены в регуляцию нескольких биологических реакций, включая митогенез, апоптоз, везикулярный транспорт и цитоскелетную перегруппировку. Результатом повышения уровня PIP3 является активация 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 и ее субстрата АКТ, который запускает большинство биологических действий этого пути. Фосфатаза и тензиновый гомолог в хромосоме 10 (PTEN) является липидной фосфатазой, которая представляет основной отрицательный регулятор пути дефосфорилирования PIP3 до PI(4,5)-P2 (PIP2). Класс II проявляет способность фосфорилировать PI и PI-4 фосфат in vitro. Класс III, состоящий только из члена Vps34,фосфорилирует PI в положении 3 с образованием PI 3-фосфата. Vps34 участвует в транспортировке белков Гольджи, аутофагии и активации мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) за счет аминокислот (см. Backer J.M. Biochem J.M. Biochem J. 2008; 410:1-17). Эти классы обычно являются устойчивыми к ингибиторам PI3K класса I. Тем не менее, класс IV является важным, поскольку он включает основные белки перекрестной активности для ингибиторов класса I. Этот класс включает ферменты, участвующие в сигнальной трансдукции и реакции на повреждение ДНК, такие как mTOR, ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-РК) или ATM. Этот четвертый класс PI3K-связанных ферментов содержит каталитическое ядро, аналогичное PI3K, которое может учитываться для перекрестного ингибирования "селективными" соединениями класса I. Однако небольшие отличия, особенно в шарнирной области, и раскрытие PI3Kсвязанных структур могут привести к точной регулировке различных паралоговых селективных членовPI3K. (см. Expert Opin. Investig. Drugs (2009), 18(9): 1265-1277) В настоящее время рассматриваются данные, показывающие, что ферменты PI3K класса Ia участвуют в онкогенезе широкого разнообразия видов рака человека, прямо или косвенно (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Например, субъединица pi 10a амплифицируется в некоторых опухолях, таких как опухоль яичника (Shayesteh et al., Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) и шейки матки (Ма et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). В последнее время активирование мутаций на каталитическом центре pi 10 а связывают с различными другими опухолями, такими как опухоли колоректальной зоны, молочной железы и легких (Samuels et al.,Science, 2004, 304, 554). Мутации в р 85, связанные с опухолями, были также идентифицированы в раковых заболеваниях, таких как рак яичника и толстой кишки (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 74267429). Помимо этих непосредственных эффектов, предполагается, что активация PI3K класса Ia участвует в онкогенных событиях, возникающих выше в сигнальных путях, например, путем лиганд-зависимой или лиганд-независимой активации рецепторных тирозинкиназ, системы GPCR или интегринов (Vara etal., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Примеры таких восходящих сигнальных путей включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы Erb2 в различных опухолях, приводящую к активацииRas (Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548). Кроме того, РВК класса Ia могут косвенно участвовать в онкогенезе, обусловленном различными нисходящими сигнальными событиями. Например, снижение действия фосфатазы PTEN, подавляющей опухоль, которая катализирует превращение PI(3,4,5)P3 обратно в PI(4,5)P2, связано с очень широким рядом опухолей путем дерегулирования PI3Kопосредованной выработки PI(3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. 2001, 264, 29-41). Далее, увеличение действия других PI3K-опосредованных сигнальных событий, предположительно, способствует различным видам рака, например, путем активации Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002,H, 381-395). Помимо роли в опосредовании сигналинга пролиферации и выживания в клетках опухоли, существуют также достоверные доказательства того, что ферменты PI3K класса Ia способствуют также онкогенезу посредством их действия в стромальных клетках, связанных с раком. Например, известно, что сигналинг PI3K играет важную роль в опосредовании ангиогенных событий в эндотелиальных клетках в ответ на про-ангиогенные факторы, такие как VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004,24, 294-300). Поскольку ферменты PI3K класса I участвуют также в подвижности и миграции (Sawyer,Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19), то ингибиторы PI3K должны обладать терапевтической пользой за счет ингибирования инвазии и метастаза клеток опухоли. Кроме того, ферменты PI3K класса I играют важную роль в регуляции иммунных клеток с активностью PI3K, способствуя проонкогенному действию воспалительных клеток (Coussens and Werb, Nature,2002, 420, 860-867). Эти открытия позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы ферментов PI3K класса I должны иметь терапевтическое значение для лечения различных форм раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы и саркомы, а также лейкозы и лимфоидные злокачественные образования. В частности, ингибирование ферментов PI3K класса I должно иметь терапевтическое значение для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки,легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и простаты, а также рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечных тканей, пищевода, яичников, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки и вульвы, а также лейкозов (включая ALL и CML), множественной миеломы и лимфом. В недавнем обзоре Romina Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008), 159-185, описана активация сигнального каскада PI3K, обладающая положительным действием на рост, выживание и пролиферацию клеток. Конститутивная повышающая регуляция сигналинга PI3K может обладать пагубным действием на клетки, приводя к неконтролируемой пролиферации, усиленной миграции и росту, не зависящему от адгезии. Эти события благоприятствуют не только образованию злокачественных опухолей,но также развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний, что показывает роль PI3K в различных заболеваниях, включая хроническое воспаление и аллергию, сердечно-сосудистые заболевания, рак и метаболические расстройства. В онкогенезе участвуют несколько компонентов пути PI3 киназа/Akt/PTEN. Помимо рецепторных тирозинкиназ фактора роста, интегрин-зависимая клеточная адгезия и рецепторы, сопряженные с G-белком, прямо и косвенно активируют PI3-киназу через молекулы адаптера. Во многих злокачественных образованиях было установлено функциональное снижениеPTEN (наиболее часто мутированный ген подавления опухолей в карциноме после p53), онкогенные мутации киназы PI3 (Samuels et al. (2004), Science 304:554), амплификация PI3-киназы и сверхэкспрессияAkt. Кроме того, устойчивый сигналинг по пути PI3-киназы/Akt посредством стимулирования рецептора инсулин-подобного фактора роста является механизмом устойчивости к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста, таким как AG1478 и трастузумаб. Было обнаружено, что онкогенные мутацииp110 альфа достаточно часто встречаются при солидных опухолях толстой кишки, молочной железы,головного мозга, печени, яичников, желудка, легких и головы и шеи. Аномалии PTEN обнаружены при глиобластоме, меланоме, раке простаты, эндометрия, яичников, молочной железы, легких, головы и шеи,гепатоцеллюлярном раке и раке щитовидной железы. Уровни фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), первичного продукта активации PI3-киназы,увеличиваются при обработке клеток различными агонистами. Поэтому предполагается, что активация(Parker et al. (1995), Current Biology, 5:577-99; Yao et al. (1995), Science, 267:2003-05). Хотя нисходящие мишени фосфорилированных липидов, образованных после активации PI3-киназы, еще недостаточно описаны, появляющиеся данные позволяют предположить, что белки, содержащие домен плекстрингомологии и домен выступа FYVE, активируются при связывании с различными липидами фосфатидилинозитола (Sternmark et al. (1999), J. Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al. (1997), Trends Cell Biol, 7:23742). In vitro некоторые изоформы протеинкиназы С (РКС) напрямую активируются действием PIP3, и было показано, что РКС-связанная протеинкиназа, РКВ, активируется PI3-киназой (Burgering et al.PI3-киназа также участвует в активации лейкоцитов. Показано, что активность PI3-киназы, связанной с р 85, физически связана с цитоплазматическим доменом CD28, который является важной состимулирующей молекулой активации T-клеток в ответ на антиген (Pages et al. (1994), Nature, 369:32729; Rudd (1996), Immunity 4:527-34). Активация T-клеток посредством CD28 снижает порог активации антигеном и увеличивает величину и продолжительность пролиферативной реакции. Эти эффекты связаны с усилением транскрипции ряда генов, включая интерлейкин-2 (IL2), важный фактор роста T-клеток(Fraser et al. (1991), Science, 251:313-16). Мутация CD28, не позволяющая ему более взаимодействовать сPI3-киназой, приводит к сбою инициации выработки IL2, позволяя предположить критическую роль PI3 киназы в активации T-клеток. Ингибирование киназы PI3 класса I вызывает апоптоз, блокирует ангиогенез, индуцированный опухолью in vivo, и увеличивает радиочувствительность некоторых опухолей. По меньшей мере, два соединения, LY294002 и вортманнин, широко используются как ингибиторы PI3-киназы. Однако эти соединения являются неспецифичными ингибиторами PI3K, поскольку они не различают четыре члена киназ PI3 класса I. Например, значения IC50 вортманнина (патент США 6703414) по отношению к каждой из различных киназ PI3 класса I находится в диапазоне 1-10 нмоль/л (нМ). LY294002 (2-(4-морфолинил)-8 фенил-4H-1-бензопиран-4-он) является хорошо известным специфическим ингибитором киназ PI3 классаI и обладает противораковыми свойствами (Chiosis et al. (2001), BioorganicMed. Chem. Lett. 11:909913; Vlahos et al. (1994), J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker et al. (2000), Mol. Cell 6:909-919; Frumanet al. (1998), Ann Rev Biochem, 67:481-507). Патентная литература, относящаяся к различным группам мировых исследований, включает несколько таких патентов и/или заявок на патент, а именно: US 6608056; US 6608053; US 6838457;Markman et al. (Annals of oncology Advance access published August 2009). Все эти патенты и/или заявки на патент, а также описания литературы включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей. Все еще остается неудовлетворенная и острая потребность в низкомолекулярных модуляторах киназ для регулирования и/или модулирования транедукции киназ, в частности, PI3K и родственных протеинкиназ, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с киназа-опосредованными событиями. В настоящем документе дополнительно сделана ссылка на заявку на Международный патентPCT/IB2010/002804, поданную 3 ноября 2010 г., и на заявку на патент США 12/938609, поданную 3 ноября 2010 г., в которых в основном описан 2,3-дизамещенный-4H-хромен-4-он, и они включены в настоящий документ путем ссылки во всей полноте для всех целей. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются применимыми в качестве модуляторов протеинкиназы PI3K и, в частности, ингибиторов PI3K. В одном варианте воплощения соединение настоящего изобретения имеет формулу где в каждом случае R независимо выбран из галогена, C1-8 алкила или 3-15-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O, N и S;R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила;Cy1 выбран из C6-20 арила и 5-14-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из O, N и S, каждый из которых факультативно замещен галогеном, гидрокси,C1-6 алкилом, C1-6 алкокси или любой их комбинацией;Rm в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена и -NH2;R' и R" в каждом случае независимо выбраны из водорода и С 1-8 алкила;R3 выбран из водорода и где X в каждом случае независимо выбран из CR4 или N;R4 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, C1-8 алкила,COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry),-NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx,-ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy,-RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, где Rx и Ry в каждом случае независимо выбраны из водорода или C1-6 алкила,его фармацевтически приемлемый сложный эфир, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль. Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Cy1 выбран из Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Cy1 является замещенным или незамещенным фенилом или пиразолом. Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Cy1 является замещенным фенилом. Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Cy1 является 2-метилфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом или пиразол-4-илом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором R1 и R2 независимо представляют водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, метил). Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором Li-Cy2 выбран из Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором Li-Cy2 выбран из Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором Li-Cy2 выбран из Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IAIV) или (IA-V):R, R1, R2, R3, Cy1, X, R' и R" являются такими же, как описано выше. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IAIV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) или (IA-IIb), где R выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, ORa или морфолина. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) или(IA-IIb), где R выбран из водорода, галогена, ORa или морфолина. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IAIV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) или (IA-IIb), где Cy1 выбран из Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IAIV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) или (IA-IIb), где R1 и R2 независимо представляют водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-II), (IA-III), (IA-IIa),(IA-IIIa) или (IA-IIb), где R3 выбран из йода, циано, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-II), (IA-III), (IA-IIa),(IA-IIIa) или (IA-IIb), где R3 выбран из замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-II), (IA-III), (IA-IIa),(IA-IIIa) или (IA-IIb), где R3 выбран из где в каждом случае X независимо является из CR4 или N;R4 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила и C1-8 алкила,COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry),-NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx,-ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy,-RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, где Rx и Ry в каждом случае независимо выбраны из водорода или C1-6 алкила; Например, R3 может быть любым из следующих: водород,Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IIIa), где R3 выбран из йода, циано и замещенного или незамещенного алкинила. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IAIb) или (IA-IIb), где X является CR3, и в каждом случае R3 независимо является водородом, галогеном,гидроксилом или NH2. Другой вариант воплощения является соединением формулы (IA-VI) или его фармацевтически приемлемой солью, гдеR, R1, R2, R3, R', R" и X являются такими, как описано выше в отношении любой из формул (I), (IA) или (IA-II); в каждом случае R5 является водородом, C1-6 алкилом или галогеном;p равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-II) или (IA-VI), где R3 выбран из Другой вариант воплощения является соединением формулы (IA-VII) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR, R1, R2, R3 и X являются такими, как описано выше в отношении любой из формул (I), (IA) илиp равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VII), где R3 является галогеном или циано. Другой вариант воплощения является соединением формулы (IA-VIII) или его фармацевтически приемлемой солью, гдеR, R1, R2 и X являются такими, как описано выше в отношении любой из формул, такими как описано выше в отношении любой из формул (I), (IA) или (IA-IV); в каждом случае R5 является водородом, C1-6 алкилом или галогеном; Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-VI), (IA-VII) или (IAVIII), где R является галогеном (таким как фтор) или C1-6 алкилом (таким как метил). Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (IA-VI), (IA-VII) или (IAVIII), где p равен 0. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI), (IA-VII) или (IAVIII), где p равен 1 и R5 является 3-фтор, 2-фтор, 4-фтор или 2-метилом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI), (IA-VII) или (IA-VIII), где R1 является метилом и R2 является водородом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI),(IA-VII) или (IA-VIII), где R1 является этилом и R2 является водородом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI), (IA-VII) или (IA-VIII), где R1 и R2 являются водородом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI), (IA-VII) или (IAVIII), где X является C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 или C-OH. Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (IA-VI), (IA-VII) или (IA-VIII), где X является C-H. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где каждый из R' иR" выбран из водорода или C1-6 алкила (такого как метил). Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где -NR'R" вместе представляют собой Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать как ограничивающееся ими. и их фармацевтически приемлемые соли.

МПК / Метки

МПК: A61P 35/00, A61K 31/519, C07D 311/22, C07D 311/36, C07D 487/04, C07D 473/34

Метки: протеинкиназы, качестве, модуляторов, соединения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-24842-soedineniya-v-kachestve-modulyatorov-proteinkinazy-pi3k.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k</a>

Похожие патенты