Производные урацила в качестве ингибиторов axl и c-met киназы

или его фармацевтически приемлемым формам соли, в которой Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c, Y,R3, X, E и G имеют определенные здесь значения, к способам лечения и их применениям. Уровень техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ AXL и c-MET. Соединения могут быть использованы для лечения AXL илиc-MET-опосредуемых нарушений, таких как рак, и развития резистентности к противораковым терапиям. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные белки, которые обеспечивают трансдукцию сигналов из внеклеточной среды в цитоплазму и ядро, регулируя нормальные клеточные процессы, включая выживание, рост, дифференцировку, адгезию и текучесть. Патологическая экспрессия или активация RTK участвует в патогенезе различных форм человеческого рака, связанного с трансформацией клеток, формированием опухоли и метастазированием. Эти наблюдения привели к интенсивному развитию ингибиторов тирозинкиназы в качестве средств для терапии рака (Rosti et al., Crit.AXL является членом семейства рецепторных тирозинкиназ (RTK) ТАМ (TYRO3, AXL, МЕР), первоначально идентифицированным как трансформирующий ген, экспрессируемый в клетках пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (О'Bryan et al., Mol. Cell Biol. 1991, 11, 5016) или хроническим миелопролиферативным нарушением (Janssen et al., Oncogene, 1991, 6, 2113). Активация AXL происходит за счет связывания ее родственного белкового лиганда, гомотипической димеризации белка 6, специфического в отношении остановки роста (Gas6), через его внеклеточный домен или перекрестную связь через рецептор интерлейкина (IL)-15 или HER2. Трансдукция сигналов AXL стимулирует клеточные ответы,включая активацию фосфоинозитид 3-киназы-Akt, внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK) и каскады р 38 митоген-активированных протеинкиназ, путь NF-В и сигнальный путь трансдуктора сигналов и активатора транскрипции (STAT) (Hafizi et al., Cytokine Growth Factor Rev, 2006, 17, 295). Многочисленные биологические последствия трансдукции сигналов AXL, включая инвазию, миграцию,трансдукцию сигналов выживания, ангиогенез, резистентность к химиотерапевтическим и нацеливаемым лекарственным средствам, трансформацию клеток и пролиферацию, представляют собой нежелательные черты, связанные с раком (Linger et al. Adv. Cancer Res, 2008, 100, 35; Hafizi et al., Cytokine Growth FactorRev., 2006, 17, 295; Holland et al., Cancer Res. 2005, 65, 9294). Рецепторы AXL регулируют гомеостаз гладкомышечных клеток сосудов (Korshunov et al., Circ. Res. 2006, 98, 1446) и участвуют в контроле выживания олигодендроцитов (Shankar et al., J. Neurosci. 2003, 23,4208). Исследования в мышах с нокаутом показали, что рецепторы ТАМ играют стержневые роли во врожденном иммунитете, ингибируя воспаление в макрофагах и дендритных клетках (Sharif et al., J. Exp.Med. 2006, 203, 1891; Rothlin et al., Cell. 2007, 131, 1124), промотируя фагоцитоз апоптотических клеток(Lu et al., Nature. 1999, 398, 723; LuLemke, Science. 2001, 293, 306; Prasad et al., Mol. Cell Neurosci. 2006, 3, 96) и стимулируя дифференцировку NK-клеток (Park et al., Blood 2009, 113, 2470). Было обнаружено, что AXL конститутивно активируется вследствие амплификации гена и/или измененной экспрессии белка (O'Bryan et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 551; Linger et al., Expert Opin. Ther.Targets. 2010, 14, 1073; Mudduluru et al., Oncogene, 2011, 30, 2888). Об измененной экспрессии AXL сообщалось в отношении различных форм человеческого рака (Crosier et al., Leuk. Lymphoma. 1995, 18,443; Challier et al., Leukemia, 1996, 10, 781; Ito et al., Thyroid. 1999, 9, 563; Sun et al., Oncology. 2004, 66,450; Green et al., Br. J. Cancer. 2006, 94, 1446; Liu et al., Blood. 2010, 116, 297), и она связана с инвазивностью и метастазированием при раке легкого (Shieh et al., Neoplasia. 2005, 7, 1058), раке предстательной железы (Shiozawa et al., Neoplasia. 2010, 12, 116), раке молочной железы (Zhang et al., Cancer Res. 2008,68, 1905), раке пищевода (Hector et al., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 1009), раке яичника (Rankin et al.,Cancer Res. 2010, 70, 7570), раке поджелудочной железы (Koorstra et al., Cancer Biol. Ther. 2009, 8, 618;(Wu et al., Anticancer Res. 2002, 22, 1071; Sawabu et al., Mol Carcinog. 2007, 46, 155), раке щитовидной железы (Avilla et al., Cancer Res. 2011, 71, 1792), почечно-клеточном раке (Chung et al., DNA Cell Biol. 2003, 22, 533; Gustafsson et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 4742) и глиобластоме (Hutterer et al., Clin.Cancer Res. 2008, 14, 130). Действительно, суперэкспрессия AXL связана с поздней стадией и низким полным выживанием во многих из этих видов человеческого рака (Rochlitz et al., Leukemia, 1999, 13, 1352; Vajkoczy et al., Proc.Natl. Acad. Sci 2006, 103, 5799). AXL участвует по меньшей мере в трех из шести фундаментальных механизмах злокачественных процессов у человека, промотируя миграцию и инвазию раковых клеток, участвуя в ангиогенезе опухоли и способствуя выживанию раковых клеток и росту опухоли (Holland et al.,Cancer Res. 2005, 65, 9294; Tai et al., Oncogene. 2008, 27, 4044; Li et al., Oncogene, 2009, 28, 3442;Mudduluru et al., Mol. Cancer Res. 2010, 8, 159). AXL сильно индуцируется эпителиальномезенхимальными переходами (ЕМТ) в иммортализованных эпителиальных клетках молочной железы, и нокдаун AXL полностью предотвращал распространение высокометастатических клеток рака молочной железы из молочной железы в лимфатические узлы и некоторые главные органы и увеличивал общую выживаемость (Gjerdrum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1124; Vuoriluoto et al., Oncogene. 2011, 30, 1436), что указывает на то, что AXL представляет собой критический даунстрим-эффектор опухолевых клеток ЕМТ для метастазирования рака.AXL также индуцируется в ходе прогрессии резистентности к терапиям, включая терапию иматинибом при желудочно-кишечных стромальных опухолях (Mahadevan et al., Oncogene. 2007, 26, 3909) и герцептином и ингибиторами EGFR (например, лапатинибом) при раке молочной железы (Liu et al.,Cancer Res. 2009, 69, 6871) через "выключатель тирозинкиназы" и после химиотерапии при остром миелогенном лейкозе (Hong et al., Cancer Lett. 2008, 268, 314). Также сообщалось, что нокдаун AXL приводит к значительному увеличению хемосензитивности клеток астроцитомы в ответ на химиотерапевтическую обработку (Keating et al., Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 1298). Эти данные указывают на AXL как важный медиатор для резистентности опухоли к обычной химиотерапии и молекулярной терапии рака. Рецептор c-MET был первоначально идентифицирован как TPR-МЕТ онкоген в линии клеток остеосаркомы, обработанной химическим канцерогеном. TPR-MET белок способен трансформировать и придавать инвазивные и метастатические свойства неонкогенным клеткам (Sattler et al., Current OncologyRep, 2007, 9, 102). Онкогенный потенциал является результатом непосредственной димеризации и конститутивной активации TPR-MET. Аберрантная экспрессия HGF и c-MET связана с развитием и плохим прогнозом в различных солидных опухолях, включая рак молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, желудка, ободочной и прямой кишки, поджелудочной железы, почек, яичника и матки, злокачественную глиому, увеальную меланому и остеосаркому и саркому мягких тканей (Jainget al., Critical Rev. Oncol/Hematol, 2005, 53, 35). Желудочные опухоли с амплификацией гена wt-c-MET являются наиболее чувствительными к ингибированию МЕТ, что, таким образом, делает c-MET привлекательной мишенью (Smolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 2316). Исследования in vitro и in vivo показали, что увеличенная и разрегулированная активация c-MET приводит к широкому спектру биологических ответов, связанных со злокачественным фенотипом. Эти ответы включают увеличенную подвижность/инвазию, увеличенную онкогенность, усиленный ангиогенез, защиту клеток карциномы от апоптоза, индуцируемого разрушающими ДНК агентами, такими как адриамицин, ультрафиолетовое излучение и ионизирующая радиация, и увеличенную скорость репарации разрывов цепи ДНК (Comoglio et al., J. Clin. Invest, 2002, 109, 857, Sattler et al., Current Oncology Rep,2007, 9, 102; Fan et al., Mol. Cell Biol, 2001, 21, 4968). На основании этих данных HGF может усиливать мутагенность после повреждения ДНК, обеспечивая выживаемость опухолевых клеток с генетическим повреждением и, таким образом, приводя к резистентности к химио- и радиотерапевтическим режимам лечения (Fan et al., Mol. Cell Biol, 2001, 21, 4968; Hiscox et al., Endocrine-Related Cancer, 2004, 13, 1085). Амплификация MET играет уникальную критическую роль в опосредовании резистентности немелкоклеточного рака легкого к ингибиторам EGFR (например, Tarceva, Iressa, Tykerb), резистентности HER2-положительного рака молочной железы к трастузумабу (Sattler et al., Update Cancer Ther,2009, 3, 109; Engleman et al., Science, 2007, 316, 1039, Shattuck et al., Cancer Res, 2008, 68, 1471, Agarwal etTarceva- или Iressa-резистентных клетках с использованием shPHK или малых молекул, индивидуально или в комбинации с ингибитором EGFR, преодолевало МЕТ-опосредуемую резистентность к ингибиторам EGFR (Agarwal et al., Br. J. Cancer, 2009, 100, 941; Bachleitner-Hoffman et al., Mol. Cancer Ther,2008, 7, 3499, Tang et al., Br. J. Cancer, 2008, 99, 911; Bean et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104,20932). Вследствие плейотропных, проонкогенных активностей оси HGF-c-MET, можно предсказать, что ингибирование этого пути будет иметь мощные противоопухолевые эффекты во многих случаях обычного рака через механизмы множественной комплементарности. Существует потребность в ингибиторах AXL и c-MET для использования в качестве фармацевтических средств. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой форме соли,в которой Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, Y, R1a, R1b, R1c, R3, X, G и Е имеют определенные здесь значения. Соединение формулы I имеет AXL- и c-MET-ингибирующую активность и могут использоваться для лечения AXL- или c-MET-опосредуемых нарушений или состояний. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом для этого соединения. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающегоAXL- или c-MET-опосредованным нарушением или состоянием, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативного нарушения у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Подробное описание изобретенияI. Определения. В рамках изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное."Алкил" или "алкильная группа" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи. Примеры включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, н-бутил,н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, трет-бутил, изобутил и т.д. Алкильные группы обычно содержат 1-10 атомов углерода, например 1-6 атомов углерода."Замещенный алкил" указывает, что один или более атомов водорода на алкильной группе заменены другим атомом или группой атомов, и атом, или группа атомов, заменяющий атом водорода, представляет собой "заместитель". Репрезентативные заместители включают, но не ограничены ими, галоген,(C1-C6)алкокси,(C1-C8)алкокси(C1-C4)алкил,карбоксил,формил,(C1-C6)ацил,(C1-C8)алкил,галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидроксил, нитро, циано, амино, трифторметил, моно- или ди(C1-C6)алкиламино,оксо,(C6-C10)арил,(C5-C9)гетероарил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(C3-C10)циклоалкил, (C3-C10)циклоалкилокси, (C3-C10)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероциклил,(С 2-С 9)гетероциклилокси, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкокси, (С 1-С 6)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(С 1-С 6)алкилсульфинил,(C1-C6)алкилсульфонил,монои ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)ацилтио и (C1-C6)ацилокси."Алкенил" относится к алкильной группе, содержащей необходимое число атомов углерода, как описано здесь для "алкила", и которая содержит по меньшей мере одну двойную связь. Репрезентативные примеры алкенильных групп включают, но не ограничены ими, этенил, аллил, изопропенил и 2-метил-1-пропенил."Замещенный алкенил" указывает, что один или более атомов водорода на алкенильной группе заменены другим атомом или группой атомов, и атом, или группа атомов, заменяющий атом водорода,представляет собой "заместитель". Репрезентативные заместители включают, но не ограничены ими, галоген, (C1-C8)алкил, (C1-C3)алкокси, (C1-C8)алкокси(C1-C4)алкил, карбоксил, формил, (C1-C6)ацил,галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидроксил, нитро, циано, амино, трифторметил, моно- или ди(C1-C6)алкиламино,оксо,(C6-C10)арил,(C5-C9)гетероарил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(C3-C10)циклоалкил, (C3-C10)циклоалкилокси, (C3-C10)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероциклил,(С 2-С 9)гетероциклилокси, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкокси, (C1-С 6)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(C1-С 6)алкилсульфинил,(C1-C6)алкилсульфонил,монои ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)ацилтио и (C1-C6)ацилокси."Алкинил" относится к алкильной группе, содержащей необходимое число атомов углерода, как описано здесь для "алкила", и которая содержит по меньшей мере одну тройную связь. Репрезентативные примеры алкенильных групп включают, но не ограничены ими, этинил, пропаргил и 1- и 2-бутинил."Замещенный алкинил" указывает, что один или более атомов водорода на алкинильной группе заменены другим атомом или группой атомов, и атом, или группа атомов, заменяющий атом водорода,представляет собой "заместитель". Репрезентативные заместители включают, но не ограничены ими, галоген, (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкокси(C1-C4)алкил, карбоксил, формил, (C1-C6)ацил,галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидроксил, нитро, циано, амино, трифторметил, моно- или оксо,(C6-C10)арил,(C5-C9)гетероарил,(C1-C6)алкоксикарбонил,ди(C1-C6)алкиламино,(C3-C10)циклоалкил, (C3-C10)циклоалкилокси, (C3-C10)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероциклил,(С 2-С 9)гетероциклилокси, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкокси, (C1-С 6)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(C1-С 6)алкилсульфинил,(C1-C6)алкилсульфонил,монои ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)ацилтио и (C1-C6)ацилокси."Алканоил" относится к группе алкил-С(=O)-. Термин "Сх-у" указывает число атомов углерода в группе. Например, "C1-6 алкил" представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Термин "циано" относится к группе CN."Циклоалкил" относится к неароматической насыщенной карбоциклической кольцевой системе и может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим, и может быть соединен мостиковой связью, представлять собой спиросистему и/или конденсирован. Предпочтительно циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов. Примеры включают, но не ограничены ими, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и норборнил."N,N-диалкилкарбамоил" или "диалкилкарбамоил" относится к группе (алкил)(алкил)-N-C(=O)-. В такой группе алкильные группы могут быть одинаковыми или разными."Арил" или "арильная группа" относится к фенилу и 7-15-членным монорадикальным бициклическим или трициклическим кольцевым углеводородным системам, включая соединенные мостиковой связью, спиро- и/или конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-бензоциклогептенил и 6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-бензоциклогептенил. Предпочтительно арильная группа содержит 6 (т.е. фенил) или от 9 до 15 кольцевых атомов. Более предпочтительно арильная группа содержит 6 (т.е. фенил), 9 или 10 кольцевых атомов."Замещенный арил" указывает, что один или более атомов водорода на арильной группе заменены другим атомом или группой атомов, и атом, или группа атомов, заменяющий атом водорода, представляет собой "заместитель". Репрезентативные заместители включают, но не ограничены ими, галоген,(C1-C8)алкил,(C1-C8)алкокси,(C1-C8)алкокси(C1-C4)алкил,карбоксил,формил,(C1-C6)ацил,галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидроксил, нитро, циано, амино, трифторметил, моно- или ди(C1-C6)алкиламино,оксо,(C6-C10)арил,(C5-C9)гетероарил,(C1-С 6)алкоксикарбонил,(C3-C10)циклоалкил, (C3-C10)циклоалкилокси, (C3-C10)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероциклил,(С 2-С 9)гетероциклилокси, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкокси, (C1-С 6)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил,(C1-C6)алкоксикарбонил, (C1-С 6)алкилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, моно- и ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)ацилтио и (C1-C6)ацилокси."Гетероциклил" или "гетероциклильная группа" относится к 3-15-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим неароматическим кольцам, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, могут быть замещенными или незамещенными, могут быть соединены мостиковой связью, представлять собой спиросистемы и/или быть конденсированными, и которые содержат, в дополнение к атому(ам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера. Примеры включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил,имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперидил, гомопиперазинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, оксазолидинонил, дигидропиразолил,дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил,хинуклидинил,2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан,8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан,3,8-диазабицикло[3.2.1]октан,2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан,3,8-диазабицикло[3.2.1]октан,3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан и 2,6-диазабицикло[3.2.2]нонан. Предпочтительно гетероциклильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов. Более предпочтительно гетероциклильная группа содержит от 3 до 7 кольцевых атомов. Более предпочтительно гетероциклильная группа содержит от 5 до 7 кольцевых атомов, например 5, 6 или 7 кольцевых атомов. Если не указано иное, перечисленные выше гетероциклильные группы могут быть С-присоединенными илиN-присоединенными, где такое возможно и приводит к созданию стабильной структуры. Например, пиперидинил может представлять собой пиперидин-1-ил (N-присоединенный) или пиперидин-4-ил(С-присоединенный). Гетероциклильная группа может также включать кольцевые системы, замещенные на кольцевом углероде одной или более функциональными группами -OH (которые могут далее таутомеризоваться с образованием кольцевой группы С=O) и/или замещенные на кольцевом атоме серы 1 или 2 атомами кислорода с образованием групп S=O или SO2 соответственно."Замещенный гетероциклил" указывает, что один или более атомов водорода на гетероциклильной группе заменены другим атомом или группой атомов и атом, или группа атомов, заменяющий атом водорода, представляет собой "заместитель". Репрезентативные заместители включают, но не ограничены ими, галоген, (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкокси(C1-C4)алкил, карбоксил, формил,(C1-C6)ацил, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидроксил, нитро, циано, амино, трифторметил,моно- или ди(C1-C6)алкиламино, оксо, (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C11-C6)алкоксикарбонил,(C3-C10)циклоалкил, (С 3-С 10)циклоалкилокси, (C3-C10)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (С 2-С 9)гетероциклил,-4 023521"Гетероарил" или "гетероарильная группа" относится к (а) 5- и 6-членным моноциклическим ароматическим кольцам, которые содержат, в дополнение к атому(ам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера, и (b) 7-15-членным бициклическим и трициклическим кольцам, которые содержат, в дополнение к атому(ам) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера, и в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными и могут быть соединены мостиковой связью, представлять собой спиросистемы и/или быть конденсированными. Примеры включают,но не ограничены ими, 2,3-дигидробензофуранил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил,1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, бензоксазинил, бензтиазинил, хроманил,фуранил, 2-фуранил, 3-фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиримидинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразолил, пирролил, 2- или 3-пирролил, пиразинил, пиридазинил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил,тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, триазинил, триазолил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил,пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, нафтиридинил, птеридинил, фталазинил, пуринил, аллоксазинил,бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2 Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил,бензотиазолил,бензотиофенил,бензоксазолил,циннолинил,фуропиридинил,индолинил,индолизинил, индолил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 3 Н-индолил, хиназолинил,хиноксалинил,изоиндолил,изохинолинил,10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триенил,12-окса-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триенил,12-азатрицикло[7.2.1.02,7]додека 2(7),3,5-триенил,10-азатрицикло[6.3.2.02,7]тридека-2(7),3,5-триенил,2,3,4,5-тетрагидро-1 Нбензо[d]азепинил, 1,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-2-онил, 1,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-2-онил,2,3,4,5-тетрагидробензо[с]азепин-1-онил,1,2,3,4-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-5-онил,2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[е][1,4]диазепинил,5,6,8,9-тетрагидро-7-оксабензоциклогептенил,2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[b]азепинил, 1,2,4,5-тетрагидробензо[е][1,3]диазепин-3-онил, 3,4-дигидро 2 Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, 3,4-дигидро-2 Н-бензо[f][1,4]оксазепин-5-онил, 6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-8 азабензоциклогептенил,5,5-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-8-азабензоциклогептенил и 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепинил. Предпочтительно гетероарильная группа содержит 5, 6 или 8-15 кольцевых атомов. Более предпочтительно гетероарильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов, например, 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов. Гетероарильная группа может также включать кольцевые системы, замещенные на кольцевом углероде одной или более функциональными группами -OH или С=О и/или замещенные на кольцевом атоме серы 1 или 2 атомами кислорода с образованием групп"Замещенный гетероарил" указывает, что один или более атомов водорода на гетероарильной группе заменены другим атомом или группой атомов, и атом, или группа атомов, заменяющий атом водорода, представляет собой "заместитель". Репрезентативные заместители включают, но не ограничены ими,галоген, (C1-C3)алкил, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкокси(C1-C4)алкил, карбоксил, формил, (C1-C6)ацил, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидроксил, нитро, циано, амино, трифторметил, моно- или ди(C1-C6)алкиламино,оксо,(C6-C10)арил,(C5-C9)гетероарил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(C3-C10)циклоалкил, (C3-C10)циклоалкилокси, (C3-C10)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C2-C9)гетероциклил,(С 2-С 9)гетероциклилокси, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкокси, (С 1-С 6)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил,(C1-C6)алкоксикарбонил,(С 1-С 6)алкилсульфинил,(C1-C6)алкилсульфонил,монои ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, (C1-C6)ацилтио и (C1-C6)ацилокси."Тригалогенметил" относится к группе -CH3, атомы водорода которой были замещены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Репрезентативные тригалогенметильные группы включают CF3, CCl3, CBr3 или CI3. Предпочтительной тригалогенметильной группой является CF3."Тригалогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной тремя атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными."Диалкиламино" или "диалкиламиногруппа" относятся к группе (алкил)(алкил)-N-. В такой группе алкильные группы, замещающие азот, могут быть одинаковыми или разными."Химически стабильный" или "стабильный" относится к соединению, которое является достаточно устойчивым для выделения с полезной степенью чистоты из реакционной смеси. Настоящее изобретение относится только к химически стабильным соединениям."Фармацевтическая композиция" относится к композиции, подходящей для введения в медицинском или ветеринарном применении. Когда списки альтернативных заместителей включают члены, которые вследствие требований валентности, химической стойкости или других причин не могут использоваться для замещения специфической группы, список должен пониматься в том контексте, что он включает такие члены списка, которые являются подходящими для замещения этой специфической группы."Фармацевтически приемлемый" относится к физиологически переносимым материалам, которые обычно не вызывают аллергическую или другую неблагоприятную реакцию, такую как желудочное расстройство, головокружение и т.п., при введении млекопитающему."Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточному для того, чтобы ингибировать, остановить или вызвать облегчение нарушения или состояния, подвергаемого лечению у конкретного пациента или популяции пациентов. Например, в случае человека или другого млекопитающего, терапевтически эффективное количество может быть определено экспериментально в лаборатории или клинических условиях, или может быть количеством, требуемым в соответствии с руководством United States Food and Drug Administration или эквивалентного иностранного агентства, для специфического заболевания и получающего лечение пациента. Следует понимать, что определение подходящих лекарственных форм, количеств и путей введения находится в компетенции специалиста в области фармации и медицине и описано ниже."Лечение" относится к острому или профилактическому уменьшению или облегчению по меньшей мере одного симптома или характеристики, связанных с или вызванных подвергаемым лечению нарушением. Например, лечение может включать уменьшение нескольких симптомов нарушения или полное устранение нарушения."Введение" относится к способу контактирования соединения с пациентом. Способы "введения" включают, но не ограничены ими, способы, которые включают контактирование соединения внутривенно, внутрибрюшинно, интраназально, чрескожно, топически, через имплантацию, подкожно, парентерально, внутримышечно, перорально, системно и через адсорбцию.II. Соединения. Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его солевой форме в которой Е и G независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, C(=O)R20,-C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -S(=O)2R20 и -S(=O)2NR22R23;Ra, Rb, Rc, Rd, R1a, R1b, R1c, R1d и R4 независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119,C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, галогена, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR112R113, -NC, -NO2, -NR112R113,-NR114C(=O)R110, NR114C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, -NR114S(=O)2R111, NR114S(=O)2NR112R113,-OR110, -OCN, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR112R113, -OC(=O)OR110, -S(=O)nR110 и -S(=O)2NR112R113; или любой из Ra и Rb, Ra и Rd и Rb и Rc может вместе с атомами, связывающими их, образовывать С 6-11 арил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119, С 3-11 циклоалкил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119, 3-15-членный гетероциклил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119, или 5-15 членный гетероарил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119;R19, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 39R , С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, галогена, -CN,-C(=O)R30, -C(=O)OR30,-С(=O)NR32R33,-NO2,-NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31,34 32 33 34 31 34 32 33R20, R30, R31 и R34, в каждом случае независимо, выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49,C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49, и 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R49;R22, R23, R32 и R33, в каждом случае независимо, выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59,C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59, и 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R59; или любой R22 и R23 и/или R32 и R33 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-15-членный гетероциклил, в случае необходимости замещенный 1-6 R69, или 5-15-членный гетероарил, в случае необходимости замещенный 1-6 R69;R39, R49, R59 и R69, в каждом случае независимо, выбраны из C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79,C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R79, галогена, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NO2, -NR72R73, -NR74C(=O)R70,-NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, NR74S(=O)2R71, -NR74S(=O)2NR72R73, -OR70, =O, -OC(=O)R70,OC(=O)NR72R73, -S(=O)nR70 и -S(=O)2NR72R73;R110, R111 и R114, в каждом случае независимо, выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129,С 3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129, и 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R129;R112 и R113, в каждом случае независимо, выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139,С 3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139, и 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R139; или любой R112 и R113 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены,-7 023521 3-15-членный гетероциклил, в случае необходимости замещенный 1-6 R149, или 5-15-членный гетероарил, в случае необходимости замещенный 1-6 R149;R119, в каждом случае независимо, выбран из С 1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 159R , С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, галогена,-CN, -C(=O)R150, -C(=O)OR150, -C(=O)NR152R153, -NC, -NO2, -NR152R153, -NR154C(=O)R150,-NR154C(=O)OR151, -NR154C(=O)NR152R153, -NR154S(=O)2R151, -NR154S(=O)2NR152R153, -OR150, =O,-OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -S(=O)nR150 и -S(=O)2NR152R153;n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, и 2. В одном варианте осуществления Е и G независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, фенила, в случае необходимости замещенного 1-5 R19,С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, 3-6-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-5 R19, 5-6-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 13 R19, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -S(=O)2R20 и S(=O)2NR22R23. В одном варианте осуществления Е выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, и С 3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19. В одном варианте осуществления Е выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, фенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, и С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19. В одном варианте осуществления Е выбран из Н, С 1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, и С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19. В одном варианте осуществления Е выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного -OH, фенила, в случае необходимости замещенного галогеном, и С 3-6 циклоалкила. В одном варианте осуществления Е выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного -OH, фенила, в случае необходимости замещенного галогеном, и циклогексила. В одном варианте осуществления Е выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного -OH, фенила, в случае необходимости замещенного фтором, и циклогексила. В одном варианте осуществления Е выбран из C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного R19,фенила и п-фторфенила. В одном варианте осуществления Е обозначает фенил, в случае необходимости замещенный 1-5 галогенами. В одном варианте осуществления Е обозначает C1-6 алкил, в случае необходимости замещенный R19. В одном варианте осуществления Е обозначает п-фторфенил. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, С 3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19, и 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R19. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, и 3-6-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-3 галогенами, С 2-6 алкинила, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 галогенами, С 3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-3 галогенами, С 2-6 алкинила, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 галогенами, С 3-6 циклоалкила и 6-членного гетероциклила. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 3-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, С 3-6 алкинила, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, С 3-6 циклоалкила и 6-членного гетероциклила. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R19, С 3-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, С 3-6 алкинила, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, С 3-6 циклоалкила и 6-членного гетероциклила. В одном варианте осуществления G выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенногоR19, С 3-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 2 атомами фтора, С 3-6 алкинила, фенила, в случае необходимости замещенного фтором, С 3-6 циклоалкила и тетрагидропиранила. В одном варианте осуществления G обозначает Н. В одном варианте осуществления G обозначает C1-6 алкил, в случае необходимости замещенный R19. В одном варианте осуществления G обозначает C1-6 алкил. В одном варианте осуществления G обозначает С 3-6 алкенил, в случае необходимости замещенный 2 атомами фтора. В одном варианте осуществления G обозначает С 3-6 алкинил. В одном варианте осуществления G обозначает фенил, в случае необходимости замещенный фтором. В одном варианте осуществления G обозначает п-фторфенил. В одном варианте осуществления G обозначает С 3-6 циклоалкил. В одном варианте осуществления G обозначает тетрагидропиранил. В одном варианте осуществления X обозначает N. В одном варианте осуществления X обозначает C-R4. В одном варианте осуществления Y обозначает N. В одном варианте осуществления Y обозначает CH. В одном варианте осуществления Y обозначает C-R1d. В одном варианте осуществления R3 обозначает Н. В одном варианте осуществления R3 обозначает С 1-6 алкил. В одном варианте осуществления D обозначает -O-, -S-, -С(=O)-, -CHOH-, -CH2-, -NH- или-N-C1-6 алкил-. В одном варианте осуществления D обозначает -O-, -S-, -С(=O)-, -CHOH-, -CH2- или -NH-. В одном варианте осуществления D обозначает -O-, -S-, -С(=O)-, -CHOH- или -CH2-. В одном варианте осуществления D обозначает -O-, -С(=O)-, -CHOH- или -CH2-. В одном варианте осуществления D обозначает -O-, -С(=O)-, -CHOH- или -CH2-. В одном варианте осуществления D обозначает -О-. В одном варианте осуществления D обозначает -С(=O)-. В одном варианте осуществления D обозначает -CHOH-. В одном варианте осуществления D обозначает -CH2-. В одном варианте осуществления W обозначает CH. В одном варианте осуществления W обозначает N. В одном варианте осуществления Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 2-6 алкенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119,С 2-6 алкинила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, галогена, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)NR112R113, -NO2, -NR112R113,-NR114C(=O)R110, -NR114C(=O)OR111, NR114C(=O)NR112R113, -NR114S(=O)2R111, -OR110, -S(=O)2R110 иS(=O)2NR112R113 или любой из Ra и Rb, Ra и Rd и Rb и Rc может вместе с атомами, связывающими их, образовывать С 6-11 арил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119, C3-11 циклоалкил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119, 3-15-членный гетероциклил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119,или 5-15-членный гетероарил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119. В одном варианте осуществления Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, -CN и -OR110; или Ra и Rb могут вместе с атомами, связывающими их,образовывать 3-6-членный гетероциклил в случае необходимости замещенный 1-6 R119. В одном варианте осуществления Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, -CN и -OR110; или Ra и Rb могут вместе с атомами, связывающими их,образовывать 5-6-членный гетероциклил, в случае необходимости замещенный 1-6 R119.-9 023521 В одном варианте осуществления Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, -CN и -OR110; или Ra и Rb могут вместе с атомами, связывающими их,образовывать 5-6-членный гетероциклил. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н, -CN и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н, C1-6 алкила,в случае необходимости замещенного 1-6 R119, и -OR110; Rc выбран из Н и -O-C1-6 алкила и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкил или Ra и Rb могут вместе с атомами, связывающими их, образовывать 5-6-членный гетероциклил. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н, -CN и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н, C1-6 алкила,в случае необходимости замещенного 6-членным гетероциклилом, и -OR110; Rc выбран из Н и-O-C1-6 алкила и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и Rb могут вместе с атомами, связывающими их,образовывать 5-6-членный гетероциклил. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н, -CN и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н, C1-6 алкила,в случае необходимости замещенного 6-членным гетероциклилом, -OH, -O-C1-6 алкила, OCH2-фенила,-ОС 1-6 алкил-О-С 1-6 алкила; Rc выбран из Н и -O-C1-6 алкила и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и Rb могут вместе с атомами, связывающими их, образовывать 5-6-членный гетероциклил. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н, -CN и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н, C1-6 алкила,в случае необходимости замещенного морфолинилом, -OH, -O-C1-6 алкила, -OCH2-фенила, -O-C1-6 алкилО-С 1-6 алкила; Rc выбран из Н и -O-C1-6 алкила и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и Rb вместе образуют. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного морфолинилом,-OH,-O-C1-6 алкила,-OCH2-фенила,-O-C1-6 алкил-О-С 1-6 алкила; Rc обозначает Н и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и Rb вместе образу ют. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного морфолинилом,-OH,-O-C1-6 алкила,-OCH2-фенила,-O-C1-6 алкил-О-С 1-6 алкила; Rc обозначает Н и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и Rb вместе образуют. В одном варианте осуществления Ra обозначает -O-C1-6 алкил; Rb выбран из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного морфолинилом,-OH,-O-C1-6 алкила,-OCH2-фенила,-ОС 1-6 алкил-О-С 1-6 алкила; Rc обозначает Н и Rd выбран из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и Rb вместе образуют или. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н и -O-C1-6 алкила;. В одном варианте осуществления Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и -O-C1-6 алкила или Ra и. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н и -ОС 1-6 алкила; Rc. обозначает Н и Rd обозначает Н или Ra и Rb вместе образуют или В одном варианте осуществления Ra выбран из Н и -O-C1-6 алкила; Rb выбран из Н и -O-C1-6 алкила;Rc обозначает Н и Rd обозначает Н. В одном варианте осуществления Ra выбран из Н и -O-C1-залкила; Rb выбран из Н и -O-C1-3 алкила;R обозначает Н и Rd обозначает Н. В одном варианте осуществления Rc обозначает Н; Rd обозначает Н и Ra и Rb вместе образуют или. В одном варианте осуществления R4 выбран из Н, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В одном варианте осуществления R4 выбран из Н и C1-6 алкила. В одном варианте осуществления R4 выбран из Н и C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R4 выбран из Н и метила. В одном варианте осуществления R4 обозначает Н. В одном варианте осуществления R4 обозначает C1-3 алкил.- 10023521 В одном варианте осуществления R4 обозначает метил. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119,3-6-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, галогена, -CN, -NR112R113 и-OR110. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, С 1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119,галогена, -NR112R113 и -OR110. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-6 алкила,C1-6 галогеналкила, С 3-6 циклоалкила, галогена, -NH2, -NHC1-6 алкила, -N(C1-6 алкил)2, -OH и -О-С 1-6 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-6 алкила,C1-6 галогеналкила, С 3-6 циклоалкила, галогена, -N(C1-6 алкил)2, -O-C1-6 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-3 алкила,C1-3 галогеналкила, С 3-6 циклоалкила, галогена и -O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-3 алкила,C1-3 галогеналкила, циклопропила, галогена и -O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, галогена и-O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н, галогена и метокси. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н и галогена. В одном варианте осуществления R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбраны из Н и фтора. В одном варианте осуществления R1a и R1b независимо выбраны из Н, С 1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119, галогена и -OR110 и R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R119,галогена, -NR112R113 и -OR110. В одном варианте осуществления R1a и R1b независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила,С 3-6 циклоалкила, галогена и -O-C1-6 алкила и R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-6 алкила, галогена,-N(С 1-6 алкил)2 и -O-C1-6 алкила. В одном варианте осуществления R1a и R1b независимо выбраны из Н, C1-3 алкила, C1-3 галогеналкила,С 3-6 циклоалкила, галогена и -O-C1-3 алкила и R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-3 алкила, галогена,-N(C1-3 алкил)2 и -O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a и R1b независимо выбраны из Н, C1-3 алкила, C1-3 галогеналкила,циклопропила, галогена и -O-C1-3 алкила и R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-3 алкила, галогена,-N(C1-3 алкил)2 и -O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a и R1b независимо выбраны из Н, C1-3 алкила, C1-3 галогеналкила,циклопропила, галогена и -O-C1-3 алкила и R1c и R1d независимо выбраны из Н, C1-3 алкила, галогена и-O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1c и R1d обозначают Н и R1b выбран из Н, C1-3 алкила,C1-3 галогеналкила, циклопропила, галогена и -O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1c и R1d обозначают Н и R1b выбран из Н, галогена и-O-C1-3 алкила. В одном варианте осуществления R1a, R1c и R1d обозначают H и R1b выбран из Н и галогена. В одном варианте осуществления R1a, R1c и R1d обозначают H и R1b выбран из Н и фтора. В одном варианте осуществления R1a, R1c и R1d обозначают H и R1b обозначает галоген. В одном варианте осуществления R1a, R1c и R1d обозначают H и R1b обозначает фтор. В одном варианте осуществления R19, в каждом случае независимо, выбран из С 1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, С 6-11 арила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39,C3-11 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, 5-15-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, галогена, -CN, C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, -OR30 и =O. В одном варианте осуществления R19, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, фенила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39,С 3-6 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, 3-6-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, 5-6-членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-6 R39, галогена, -CN, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, -OR30 и =O. В одном варианте осуществления R19, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 галогенами, С 3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, 5-6 членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-3 C1-6 алкилами, галогена, -CN, -C(=O)OH,-C(=O)O-C1-6 алкила, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -N(С 1-6 алкил)2, -OH, -O-C1-6 алкила, -О-бензила и =O. В одном варианте осуществления R19, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила, фенила, в случае необходимости замещенного 1-3 галогенами, С 3-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6 членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1-3 С 1-6 алкилами, галогена, -CN, -C(=O)OH,- 11023521-C(=O)O-C1-6 алкила, -C(=O)N(С 1-6 алкил)2, -С(=O)пирролидинила, C(=O)морфолинила, -N(С 1-6 алкил)2,-OH, -О-С 1-6 алкила -O-бензила и =O. В одном варианте осуществления R19, в каждом случае независимо, выбран из С 3-6 циклоалкила и-OH. В одном варианте осуществления R19, в каждом случае независимо, выбран из циклопропила и -OH. В одном варианте осуществления R20, R30, R31, R34, R22, R23, R32 и R33, в каждом случае независимо,выбраны из Н, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, фенила, бензила, C5-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила или R32 и R33 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил. В одном варианте осуществления R20, R30, R31, R34, R22, R23, R32 и R33, в каждом случае независимо,выбраны из Н, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, фенила, бензила, C5-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила. В одном варианте осуществления R20, R30, R31, R34, R22, R23, R32 и R33, в каждом случае независимо,выбраны из Н и C1-6 алкила. В одном варианте осуществления R39, R49, R59 и R69, в каждом случае независимо, выбраны изC1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и бензила. В одном варианте осуществления R39, R49, R59 и R69, в каждом случае независимо, выбраны изC1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В одном варианте осуществления R39, R49, R59 и R69, в каждом случае независимо, выбраны изC1-6 алкила. В одном варианте осуществления R70, R71, R72, R73 и R74, в каждом случае независимо, выбраны из Н и C1-6 алкила. В одном варианте осуществления R70, R71, R72, R73 и R74 в каждом случае обозначают Н. В одном варианте осуществления R79, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила,C1-6 галогеналкила, бензила и галогена. В одном варианте осуществления R79, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила иC1-6 галогеналкила. В одном варианте осуществления R79, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила. В одном варианте осуществления R110, R111, R112, R113 и R114, в каждом случае независимо, выбраны из Н и C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R129. В одном варианте осуществления R110, R111, R112, R113 и R114, в каждом случае независимо, выбраны из Н и C1-3 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R129. В одном варианте осуществления R110, R111, R112, R113 и R114, в каждом случае независимо, выбраны из Н, бензила и C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного -O-C1-3 алкилом. В одном варианте осуществления R110, R111, R112, R113 и R114, в каждом случае независимо, выбраны из Н и C1-3 алкила, в случае необходимости замещенного -O-C1-3 алкилом. В одном варианте осуществления R110, R111, R112, R113 и R114, в каждом случае независимо, выбраны из Н и C1-3-алкила. В одном варианте осуществления R110, R111, R112, R113 и R114 в каждом случае обозначают Н. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, 3-15-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-6 R159, и галогена. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из С 1-6 алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 R159, 5-6-членного гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1-3 R159, и галогена. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из C1-6 алкила,C1-6 галогеналкила, 5-6-членного гетероциклила и галогена. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из 5-6-членного гетероциклила и галогена. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из 6-членного гетероциклила и галогена. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из морфолинила и галогена. В одном варианте осуществления R119, в каждом случае независимо, выбран из морфолинила и фтора. В одном варианте осуществления R150, R151, R152, R153 и R154, в каждом случае независимо, выбраны из Н и С 1-6 алкила. В одном варианте осуществления R150, R151, R152, R153 и R154 в каждом случае обозначают Н. В одном варианте осуществления R129, R139, R149 и R159, в каждом случае независимо, выбраны изC1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, бензила и галогена. В одном варианте осуществления R129, R139, R149 и R159, в каждом случае независимо, выбраны из- 12023521 В одном варианте осуществления R129, R139, R149 и R159 в каждом случае обозначают галоген. В одном варианте осуществления R129, R139, R149 и R159 в каждом случае обозначают C1-6 алкил. В одном варианте осуществления n в каждом случае означает 0 или 2. В одном варианте осуществления n в каждом случае означает 0. В одном варианте осуществления n в каждом случае означает 2. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II в которой Ra обозначает Н, алкил, галоген, циано, гидроксил, амино, алкиламино, диалкиламино,где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, карбамоил,N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, тригалогенметил, или Ra обозначает ОА;Rb обозначает Н, алкил, галоген, циано, гидроксил, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, карбамоил, N-алкилкарбамоил,N,N-диалкилкарбамоил, где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, тригалогенметил, или Rb обозначает ОВ;Rc обозначает Н, алкил, галоген, циано, гидроксил, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, карбамоил, N-алкилкарбамоил,N,N-диалкилкарбамоил, где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, тригалогенметил, или Rc обозначает OJ;Rd обозначает Н, алкил, галоген, циано, гидроксил, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, карбамоил, N-алкилкарбамоил,N,N-диалкилкарбамоил, где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, тригалогенметил, или Rd обозначает OL; где А, В, J и L, независимо, обозначают Н, алкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкоксиалкил,гетероциклилалкил, гетероциклилалкоксиалкил, арилалкил или арилалкоксиалкил или А и В вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют илиD обозначает О, S, SO, SO2, С=O, C(H)OH, CH2, NH или N-алкил; Е обозначает Н, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил или гетероарилалкил, где гетероарильная группа в гетероарилалкиле может быть замещенной или незамещенной;G обозначает Н, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил или алкинил, где алкил, алкенил или циклоалкил могут быть замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алканоила, циклоалкила, алкенила, алкинила, галогена, гидроксила, алкокси, алкоксикарбонила, гетероциклила, арила, замещенного арила, арилокси, арилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, гетероарила, карбоксила, оксо, карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, и гетероциклилкарбонила;X обозначает C-R4 или N, где R4 обозначает Н, OH или алкил, где алкильная группа может быть замещена гидроксилом, алкокси, алкиламино или диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными;Y обозначает N, CH или С, где С может быть замещен одной из групп R1 или R2; иR1 и R2, независимо, обозначают Н, алкил, циклоалкил, галоген, алкокси, тригалогеналкил, амино,алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы на диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, или гетероциклил; иR3 обозначает Н или алкил, или и их фармацевтически приемлемым солям. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям фор- 13023521 мулы II, в которой W обозначает CH. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, в которой W обозначает N. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III в которой А и В, независимо, обозначают Н, алкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкоксиалкил,гетероциклилалкил, гетероциклилалкоксиалкил, арилалкил или арилалкоксиалкил или А и В вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют илиD обозначает О, S, NH или С=O; Е обозначает Н, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероарил или гетероарилалкил, где гетероарильная группа в гетероарилалкиле может быть замещенной или незамещенной;G обозначает Н, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил или алкинил, где алкил, алкенил или циклоалкил могут быть замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алканоила, циклоалкила, алкенила, алкинила, галогена, гидроксила, алкокси, алкоксикарбонила, гетероциклила, арила, замещенного арила, арилокси, арилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, гетероарила, карбоксила, оксо, карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, где алкильные группы диалкилкарбамоила могут быть одинаковыми или разными, и гетероциклилкарбонила;Y обозначает N, CH или С, где С может быть замещен одной из групп R1 или R2; иR1 и R2, независимо, обозначают Н, алкил, галоген, алкокси, тригалогеналкил, амино, алкиламино,диалкиламино, где алкильные группы на диалкиламино могут быть одинаковыми или разными; или и их фармацевтически приемлемым солям. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой А и В, независимо, обозначают алкил, гетероциклилалкил или гетероциклилалкоксиалкил. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой А и В, независимо, обозначают алкил. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой D обозначает О, S или NH. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой D обозначает О. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой R1 и R2, независимо, обозначают галоген, алкокси, алкил или Н. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой R1 и R2, независимо, обозначают галоген или алкокси. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой R1 и R2, независимо, обозначают метокси или фтор. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой X обозначает N или CH. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой X обозначает CH. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой G обозначает алкил, где алкил может быть замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алканоила, циклоалкила, алкенила, алкинила, галогена,гидроксила, алкокси, алкоксикарбонила, гетероциклила, арила, замещенного арила, арилокси, арилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинако- 14023521 выми или разными, гетероарила, карбоксила, оксо, карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила,где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, и гетероциклилкарбонила. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой Е обозначает арил, замещенный арил или циклоалкил. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой Е обозначает замещенный арил. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, в которой А и В, независимо, обозначают алкил; D обозначает О, S или NH; R1 и R2, независимо, обозначают галоген, алкокси, алкил или Н; X обозначает N или CH; G обозначает алкил, где алкил может быть замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алканоила, циклоалкила, алкенила, алкинила, галогена, гидроксила, алкокси, алкоксикарбонила, гетероциклила, арила, замещенного арила, арилокси, арилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, где алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, гетероарила, карбоксила, оксо, карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, где алкильные группы в диалкилкарбамоиле могут быть одинаковыми или разными, и гетероциклилкарбонила; и Е обозначает арил, замещенный арил или циклоалкил. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений, как описано в примерах. Настоящее изобретение относится к солям AXL и c-MET ингибирующих соединений, описанных здесь. Предпочтительно соли являются фармацевтически приемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой соединений, описанных здесь, включают, но не ограничены ими, соли,полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, азотная, фосфорная, серная,бромисто-водородная, йодисто-водородная и фосфористая, а также соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты,гидроксиалкановые кислоты, алкановые дикислоты, ароматические кислоты и алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие соли, таким образом, включают, но не ограничены ими, сульфат,пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират,оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат,динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, аскорбат, пироглутамат, малеат, тартрат и метансульфонат. Также в рамках изобретения рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинат, глюконат, галактуронат и т.п.; см., например, Berge et al., "PharmaceuticalSalts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19. Соли присоединения с кислотой основных соединений, описанных здесь, могут быть получены путем контактирования формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с формированием соли обычным образом. Форма свободного основания может быть восстановлена путем контактирования формы соли с основанием и выделения свободного основания обычным образом. Формы свободного основания отличаются от их соответствующих форм соли в некоторых физических свойствах, таких как растворимость в полярных растворителях, но в ином отношении в целях настоящего изобретения соли в целом эквивалентны их соответствующим свободным основаниям. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием соединений, описанных здесь,образуют с металлами или аминами, например, гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов,или органическими аминами. Примеры металлов, используемых в качестве катионов, включают, но не ограничены ими, натрий, калий, магний и кальций. Примеры подходящих аминов включают, но не ограничены ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин(этан-1,2-диамин), N-метилглюкамин и прокаин; см., например, Berge et al., выше, 1977. Соли присоединения с основанием кислотных соединений могут быть получены путем контактирования формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания с формированием соли обычным образом. Форма свободной кислоты может быть восстановлена путем контактирования формы соли с кислотой и выделения свободной кислоты обычным образом. Формы свободной кислоты отличаются от их соответствующих форм соли в некоторых физических свойствах, таких как растворимость в полярных растворителях, но в ином отношении в целях настоящего изобретения соли в целом эквивалентны их соответствующей свободной кислоте. Некоторые из соединений в настоящем изобретении могут существовать как стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры. Геометрические изомеры включают соединения согласно настоящему изобретению, которые имеют алкенильные группы, которые могут существовать как Е- или Z-конформации, когда все их геометрические формы, Е и Z, цис и транс и их смеси,находятся в рамках настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют карбоциклильные группы, которые могут быть замещены на более чем одном атоме углерода,когда все геометрические формы этого, цис и транс и их смеси, находятся в рамках настоящего изобретения. Все эти формы, включая (R), (S), эпимеры, диастереомеры, цис, транс, син, анти, (Е), (Z), таутоме- 15023521 ры и их смеси, рассматриваются в отношении соединений согласно настоящему изобретению. Соединения, которые используются в настоящем изобретении, могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом,сольватированные формы, включая гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения.III. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом для этого соединения. Фармацевтическая композиция может содержать два или более соединений согласно настоящему изобретению(т.е. два или более соединений согласно настоящему изобретению могут использоваться вместе в фармацевтической композиции). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. В другом варианте осуществления эти композиции могут быть использованы в лечении AXL- или c-METопосредованного нарушения или состояния. Соединения по изобретению могут также быть скомбинированы в фармацевтической композиции, которая также включает соединения, которые являются пригодными для лечения рака или другого AXL- или c-MET-опосредованного нарушения. Соединение согласно настоящему изобретению может быть составлено как фармацевтическая композиция в форме сиропа, эликсира, суспензии, порошка, гранулы, таблетки, капсулы, таблетки, таблетки для рассасывания, водного раствора, крема, мази, лосьона, геля, эмульсии и т.д. Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению вызывает уменьшение симптомов или признаков заболевания,связанного с AXL или c-MET-опосредованным нарушением, которое может быть измерено в количественном или качественном отношении. Для получения фармацевтической композиции из соединения согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и дисперсивные гранулы. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые могут также действовать как разбавители, ароматизаторы, связующие, консерванты, разрыхлители таблетки или инкапсулирующий материал. В порошках носитель представляет собой тонкодисперсное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкодисперсным активным компонентом (т.е. соединением согласно настоящему изобретению). В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие способности,в подходящих соотношениях и спрессован в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки содержат от 1 до 95% (мас./мас.) активного соединения (т.е. соединения согласно настоящему изобретению). В другом варианте осуществления активное соединение составляет от 5 до 70% (мас./мас.). Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар,лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Термин "препарат" включает состав активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающий капсулу, в которой активный компонент, с другими носителями или без них, окружен носителем, который, таким образом, находится в комбинации с ним. Точно так же, включены облатки и таблетки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и таблетки для рассасывания могут использоваться как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения. Для получения суппозиториев, сначала расплавляют воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирной кислоты или масла какао, и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем льют в удобные формы подходящего размера, дают охладиться и, таким образом, затвердеть. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или смеси вода/пропиленгликоль. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть составлены в форме раствора в водном растворе полиэтиленгликоля. Водные растворы, подходящие для перорального использования, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, если желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального использования, могут быть получены диспергированием тонкодисперсного активного компонента в воде с вязкими материалами, такими как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие известные суспендирующие агенты. Также в рамки изобретения включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, незадолго до использования, в жидкие формы препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и т.п. Фармацевтический препарат находится предпочтительно в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на унифицированные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую отдельные количества препарата, такую как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может быть капсулой, таблеткой, облаткой или таблеткой для рассасывания самой по себе или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упакованной форме. Количество активного компонента в разовой дозе препарата может варьировать или быть изменено от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1,0 до 100 мг или от 1 до 95% (мас./мас.) разовой дозы, в зависимости от конкретного применения и потенциала активного компонента. Композиция может, если желательно, также содержать другие совместимые терапевтические средства. Фармацевтически приемлемые носители определяются частично конкретной вводимой композицией, а также конкретным способом введения композиции. Соответственно, существуют различные подходящие составы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению (см., например,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed, Gennaro et al. Eds, Lippincott Williams andWilkins, 2000). Соединение согласно настоящему изобретению, индивидуально или в комбинации с другими подходящими компонентами, может быть превращено в составы аэрозоля (т.е. они могут быть "распылены") для введения ингаляцией. Составы аэрозоля могут быть помещены в герметичные емкости с приемлемыми пропеллентами, такими как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Составы, подходящие для парентерального введения, такого как, например, внутривенный, внутримышечный, кожный и подкожный пути, включают водные и неводные, изотонические стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические добавки и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови намеченного реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, ожижающие агенты, загустители, стабилизаторы и консерванты. В практике этого изобретения композиции могут вводиться, например, внутривенной инфузией, пероральным, топическим, внутрибрюшинным, интравезикальным или внутриоболочковым путем. Составы соединений могут быть представлены в разовой дозе или в закрытых мультидозовых емкостях, таких как ампулы и пузырьки. Растворы и суспензии для инъекции могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток такого вида,как описано выше. Доза, вводимая пациенту, в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для оказания полезного терапевтического ответа у пациента в течение времени. Доза определяется эффективностью конкретного используемого соединения и состояния пациента, а также массы тела или площади поверхности тела пациента, который получает лечение. Размер дозы также определяется наличием, природой и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов, которые сопровождают введение конкретного соединения у конкретного пациента. В определении эффективного количества соединения, которое вводят для лечения или профилактики нарушения, врач может оценить факторы, такие как циркулирующие плазменные уровни соединения, токсичность соединения и/или прогрессию заболевания, и т.д. В целом, доза, эквивалентная соединению, составляет от приблизительно 1 мкг/кг до 10 мг/кг для типичного пациента. Много различных способов введения известны специалисту в данной области техники. Для введения, соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться со скоростью, определяемой факторами, которые могут включать, но не ограничены ими, LD50 соединения, фармакокинетический профиль соединения, противопоказанные лекарственные средства и побочные эффекты соединения в различных концентрациях, в применении к массе тела и общему состоянию здоровья пациента. Введение может быть осуществлено в единственной дозе или разделенных дозах.IV. Способы лечения. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающегоAXL- или c-MET-опосредованным нарушением или состоянием, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой формы соли. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой форме соли для применения в лечении пациента, страдающего AXL- или c-MET-опосредованным нарушением или состоянием. Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую форму соли вводят пациенту в фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую форму соли, для применения в лечении пациента, страдающего AXL- или c-MET-опосредованным нарушением или состоянием. В другом варианте осуществления AXL- или c-MET-опосредуемое состояние или нарушение представляет собой рак. В другом варианте осуществления AXL- или c-MET-опосредуемое нарушение или состояние представляет собой развитие резистентности к противораковым терапиям. В другом варианте осуществления AXL или c-MET-опосредуемое состояние выбрано из хронического миелогенного лейкоза, хронического миелопролиферативного нарушения, рака легкого, рака предстательнойAXL- или c-MET-опосредуемое нарушение или состояние может подвергаться профилактическому,острому и хроническому лечению с использованием соединений согласно настоящему изобретению, в зависимости от природы нарушения или состояния. Как правило, хозяин или пациент в каждом из этих способов представляет собой человека, хотя другие млекопитающие могут также получить пользу от введения соединения согласно настоящему изобретению. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного нарушения у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой формы соли. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой форме соли для применения в лечении пролиферативного нарушения у пациента. Предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую форму соли вводят пациенту в фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую форму соли, для применения в лечении пролиферативного нарушения у пациента. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой AXL- или c-METопосредуемое нарушение. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение выбрано из хронического миелогенного лейкоза, хронического миелопролиферативного нарушения, рака легкого,рака предстательной железы, рака пищевода, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка,рака печени, рака щитовидной железы, почечно-клеточного рака, глиобластомы, рака молочной железы,острого миелогенного лейкоза, колоректального рака, рака матки, злокачественной глиомы, увеальной меланомы, остеосаркомы и саркомы мягких тканей. Пролиферативное нарушение может подвергаться профилактическому, острому и хроническому лечению с использованием соединений согласно настоящему изобретению, в зависимости от природы нарушения или состояния. Как правило, хозяин или пациент в каждом из этих способов представляет собой человека, хотя другие млекопитающие могут также получить пользу от введения соединения согласно настоящему изобретению. В терапевтических применениях, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены и введены в различных пероральных и парентеральных лекарственных формах. Таким образом,соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться инъекцией, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Кроме того, соединения,описанные здесь, могут вводиться ингаляцией, например, через нос. Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться чрескожно. В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению доставляют перорально. Соединения могут также быть доставлены ректально, буккально или вдуванием. Соединения, используемые в фармацевтическом способе по изобретению, могут вводиться в начальной дозировке от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления диапазон суточной дозы составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг. Дозировки, однако, могут варьировать в зависимости от требований пациента, серьезности подвергаемого лечению состояния и используемого соединения. Определение подходящей дозировки для конкретной ситуации находится в рамках квалификации практика. В целом, лечение инициируют меньшими дозировками, которые являются меньшими, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку увеличивают маленькими приращениями, пока оптимальный эффект при этих обстоятельствах не будет достигнут. Для удобства, полная суточная дозировка может быть разделена и вводиться в частях в течение дня, если желательно.V. Химия. Если не указано иное, все реагенты и растворители были получены из коммерческих источников и использовались в том виде, как были получены. 1 Н ЯМР были получены на Bruker Avance при 400 МГц в растворителе с тетраметилсилановым индикатором в качестве внутреннего стандарта. Аналитическую ВЭЖХ проводили, используя колонку Zorbax RX-C8, 5150 мм, элюируя смесью ацетонитрила и воды,содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты, с градиентом 10-100%. Результаты LCMS были получены на Bruker Esquire 2000 Mass Spec c Agilent 1100 ВЭЖХ, оборудованной колонкой Agilent EclipseXDB-C8, 230 мм 3,5 мкм. Колонку использовали при комнатной температуре, со временем разгона 5 мин, объемной скоростью потока 1,0 мл/мин и смесью растворителей 10% (0,1% муравьиной кислоты/вода): 100% (ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты). Автоматизированную хроматографию на колонках с нормальной фазой проводили на CombiFlash Companion (ISCO, Inc.). Препаративную ВЭЖХ с обратной фазой проводили на Gilson GX-281, оборудованной насосами Gilson 333 и 334, используя колонку Phenomenex 00F-4454-00-АХ Gemini-NX 5 мкм С 18. Температуру плавления замеряли на прибореMel-Temp и не подвергали коррекции. Синтез. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, или при использовании способов, известных специалисту в области органической химии, или их вариаций, остающихся на усмотрение специалиста. Предпочтительные способы включают, но не ограничены ими, описанные ниже. Если не указано иное, исходные соединения имеют коммерческое происхождение или легко синтезируются стандартными методами, известными специалисту в области органического синтеза. Реакции осуществляют в растворителях, адекватных реактивам, и используемые материалы являются подходящими для производимых превращений. Кроме того, в описании способов синтеза, приводимых ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакции, включая выбор растворителя,атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и процедур обработки, выбирают таким образом, чтобы они представляли собой стандартные условия для той реакции, которая легко определяется специалистом в области органического синтеза. Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные здесь, приведены только в иллюстративных целях и что различные модификации или изменения в свете этого будут очевидны для специалиста и должны быть включены в рамки этого документа и объем приложенной формулы изобретения. Специфические химические превращения перечислены на следующих схемах, и специалисту будет понятно, что широкий спектр различных реагентов может использоваться вместо перечисленных. Общие замены для таких реагентов могут быть найдены, но не ограничиваясь ими, в таких текстах, какWiley-VCH и "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" Kurti and Czako, Elsevier,2005 и приведенных там ссылках. Примеры по настоящему изобретению могут быть получены согласно путям синтеза, как изображено на схемах 1-6, и в соответствии с процедурами синтеза, описанными здесь и в примерах. Схема 1Ra', Rb', Rc', Rd', R1' и R2' обозначают Ra, Rb, Rc, Rd, R1 и R2 соответственно, как определено здесь, или их синтетические предшественники;Y обозначает N, CH или С, где С может быть замещен одной из групп R1' или R2'. В отношении схемы 1, замещенные производные 4-хлорхинолинов или 4-бромхинолина известны и могут быть синтезированы, как описано в литературе, из должным образом замещенных ароматических аминов и кислоты Мелдрама в присутствии триметилортоформиата (Bioorg. Medchem. Lett, 1997, 7, 789,WO 98/13350, US 20080004273). Альтернативно, должным образом замещенные хинолины могут быть синтезированы из замещенных метилфенилкетонов способами, описанными в литературе (например, J.Med. Chem. 2005, 48, 1359; ЕР 1153920; WO 2011/45084). Аналоги хиназолинов могут быть синтезированы способами, описанными в литературе (J. Med. Chem. 2005, 48, 1359; J. Med. Chem. 2006, 49, 2186; J.Med. Chem. 2010, 53, 8089). Синтез N, О и S линкерных хинолинов и промежуточных соединений хиназолинов описан в J. Med. Chem. 2005, 48, 1359. Производное 4-(аминофенокси)хинолина может быть получено реакцией производного нитрофенола с производным 4-хлорхинолина в подходящем растворителе, например, хлорбензоле, приводящей к синтезу производного 4-(нитрофенокси)хинолина или соответствующего производного хиназолина и затем реакцией производного 4-(нитрофенокси)хинолина в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, этаноле или этилацетате, в присутствии катализатора, например гидроксида палладия на углероде или палладия на углероде, в атмосфере водорода. Нитрогруппа может также быть восстановлена цинком или железом. Альтернативно, производное 4-(аминофенокси)хинолина может быть получено реакцией производного аминофенола с производным 4-хлорхинолина в подходящем растворителе,например,диметилсульфоксиде илиN,N-диметилформамиде, в присутствии основания, например гидрида натрия или трет-бутоксида калия. Производное 4-(аминофенокси)хиназолина может быть получено растворением производного аминофенола в водном растворе гидроксида натрия и введением этого раствора двухфазовой реакции с раствором производного 4-хлорхиназолина в подходящем растворителе, DMF, THF или метилэтилкетоне, в присутствии катализатора фазового переноса, например, тетра-н-бутиламмоний хлорида. Пример синтеза 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты показан на схеме 2. Схема 2 На схеме 2 DCE обозначает дихлорэтан, DIEA обозначает диизопропилэтиламин, NaOEt обозначает этилат натрия, EtOH обозначает этанол, DMF обозначает диметилформамид, C4H8O2 обозначает диоксан,THF обозначает тетрагидрофуран, MeOH обозначает метанол и R-X обозначает алкилгалогенид. Исходя из 2-аминометиленмалоната и путем реакции с любым подходящим арилом, гетероарилом или алкилизоцианатом получают сложные эфиры уреидометиленмалоновой кислоты. Сложные эфиры уреидометиленмалоновой кислоты могут быть циклизованы с использованием основания, такого какKOH, NaOH или этилат натрия в этаноле, с получением N1-H-эфиров 2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Исходя из N-замещенного 2-аминометиленмалоната, получают N1-замещенный эфир 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Исходя из замещения на метиленмалонате, например эфире 2-(1-аминоэтилиден)малоновой кислоты или эфире 2-(1-амино-2-циклопропилэтилиден)малоновой кислоты, получают соответствующий С 6-амещенный эфир 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6-метил-5-карбоновой кислоты или эфир 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6-циклопропилметил-5-карбоновой кислоты. Промежуточное N1-Н соединение может алкилироваться в нормальных условиях с использованием основания, например, K2CO3, в растворителе, таком как диметилсульфоксид или диметилформамид, с получением N1-замещенного эфира 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Эфиры 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты, которые являются N1 и N3 незамещенными, могут быть моно- или диалкилированы с использованием нормальных условий, как показано на схеме 3 или 4. Схема 3a - R2NCO, DIEA, дихлорэтан, 100C, 6 ч. b - этилат натрия, этанол, комнатная температура, 18 ч. с - R - галогенид, K2CO3, диметилформамид, 80C. d - 4 н. HCl в водном растворе диоксана, 80C, где R1 и R2 обозначают алкил. Гидролиз эфиров 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты может быть осуществлен в стандартных условиях гидролиза в кислой или в щелочной среде с получением кислоты. Схема 5 1 а - этилизоцианат, тетрагидрофуран, 0C. b - диэтилэтоксиметиленмалонат, этилат натрия, этанол,комнатная температура, 48 ч, с - этилацетат/гексаны. d - 1 н. LiOH, метанол, тетрагидрофуран, 60C, 18 ч. Примеры, где амиды 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты представляют собой арил N1 или гетероарил N1, могут быть синтезированы, как показано на схеме 5. Синтез N1 4-фторфенила показан для примера 91. Последовательная реакция 4-фторанилина с этилизоцианатом,затем с диэтилэтоксиметиленмалонатом дает этиловый эфир 1-этил-3-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты и этиловый эфир 3-этил-1-(4-фторфенил)-2,4-диоксо 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Изомер 1-(4-фторфенил) легко отделяется кристаллизацией. 3-Этил-1-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту получают в условиях гидролиза в щелочной среде, и она также может быть синтезирована в кислотных условиях с последующим сочетанием с (6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфениламином с получением амида арила N1 из примера 91. Эфиры 3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты могут быть синтезированы, как показано на схеме 6. Схема 6 Конденсация диэтилового эфира 2-оксо-малоновой кислоты и 4-фторфенил тиосемикарбазида дает этиловый эфир 4-(4-фторфенил)-5-оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты. Окисление, например, пероксидом водорода и уксусной кислотой приводит к этиловому эфиру 4-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты. Алкилирование в условиях, описанных для эфиров 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты, приводит к N2-замещенным этиловым эфирам 4-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин 6-карбоновой кислоты. N1 и/или N4 незамещенные этиловые эфиры 3,5-диоксо-2,3,4,5 тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты могут алкилироваться с получением соответствующих замещенных этиловых эфиров 3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты. Гидролиз этиловых эфиров 3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты может быть осуществлен в кислотных или основных условиях с получением 3,5-диоксо-2,3,4,5 тетрагидро[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты. Сочетание промежуточных анилиновых соединений с этими кислотами может быть осуществлено с использованием известных стандартных процедур HATU,НОВТ или EDCI, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, или путем превращения кислоты в хлорангидрид кислоты и введения в реакцию с амином в инертном растворителе. Примеры Общие способы синтеза 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Способ А. 1-Циклопропилметил-3-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 карбоновая кислота. а) Диэтиловый эфир 2-аминометилен-малоновой кислоты (16,7 г, 89,2 ммоль) и 4-фторфенилизоцианат (10,6 мл, 93,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл, 320 ммоль) добавляли кN,N-диизопропилэтиламину (17,1 мл, 98,1 ммоль) и нагревали при 100C в течение 6 ч. Смесь охлаждали на ванне со льдом и твердое существо собирали и промывали простым эфиром, получая мочевинуb) Диэтиловый эфир 2-[3-(4-фторфенил)уреидометилен]малоновой кислоты (24 г; 70 ммоль) суспендировали в этаноле (100 мл) и добавляли 21%-ный NaOEt в EtOH (41,7 мл, 112 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали 4 ч, за какое время смесь стала густой суспензией. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (EtOAc) и 1 М лимонной кислотой. СлойEtOAc промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Твердое вещество растирали со смесью простой эфир-гексаны (1/3), получая этиловый эфир 3-(4-фторфенил)-2,4 диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты в форме твердого вещества белого цвета. Т.пл.=206-8C;(3,50 г, 11,6 ммоль), карбонат калия (3,22 г, 23,3 ммоль) и циклопропилметилбромид (3,39 мл,35,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (10 мл) нагревали при 65C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между EtOAc и 1 н. Na2CO3, водой и солевым раствором и затем высушивали над MgSO4.d) Масло со стадии с растворяли в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли 1 М гидроксида лития (10,6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч смесь концентрировали и экстрагировали 1 н. Na2CO3 (2). Основной слой подкисляли 1 н. HCl на ванне со льдом и продукт собирали и высушивали, получая 1-циклопропилметил-3-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту в форме твердого вещества белого цвета.N,N-диметилформамиде (35 мл) нагревали при 70C в течение 12 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и фильтровали. Слой EtOAc промывали 1 н. Na2CO3, водой и солевым раствором и концентрировали. Продукт, кристаллизовали из смеси EtOAc-простой эфир-гексаны, получая этиловый эфир [3-(4 фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты в форме твердого веществоа белого цвета (15,5 г, 90%). Т.пл.=142-4C;b) К этиловому эфиру [3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 карбоновой кислоты (15 г, 47 ммоль) добавляли 4 М HCl в диоксане (18,7 мл, 216 ммоль) и воде (5 мл) и нагревали при 70C в течение ночи. Продукт после охлаждения осаждали, добавляли дополнительное количество воды (10 мл) и продукт собирали и высушивали, получая 3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4 диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту в форме твердого вещества белого цвета. Т.пл.=168-9C; Н ЯМР (ДМСО) : 12,67 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 7,29-7,39 (М, 4 Н), 4,72 (г, 1 Н, J=6,8 Гц), 1,38 (д, 6 Н,J=6,8 Гц). Способ С. 3-(4-Фторфенил)-1-(3-метоксипропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 карбоновая кислота. а) 3-(4-Фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту (0,25 г,1,0 ммоль) и карбонат калия (0,55 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл, 60 ммоль) нагревали при 65C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и разбавляли EtOAc. Раствор EtOAc промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над MgSO4 и концентрировали, получая масло.b) Это масло растворяли в метаноле/тетрагидрофуране (MeOH/THF) (1:1; 5 мл) и добавляли 3 мл 1 н.LiOH, затем нагревали при 60C в течение 1 ч. Охлажденный раствор подкисляли концентрированнойHCl, и твердое вещество белого цвета собирали, получая 125 мг (40%) 3-(4-фторфенил)-1-(3 метоксипропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты в форме твердого вещества белого цвета.[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил]амид 1-этил-3-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Стадия а. 4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфениламин. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 1,3 г, 33,5 ммоль) добавляли к 4-амино-2 фторфенолу в сухом N,N-диметилформамиде (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин под атмосферой азота. Затем добавляли твердое вещество 4-хлор-6,7-диметоксихинолин(5,0 г, 22,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100C в течение 30 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали 1 н. Na2CO3, водой и солевым раствором, затем высушивали над MgSO4. Продукт хроматографировали на силикагеле (5% метанол/дихлорметан (MeOH/DCM,получая твердое вещество желто-коричневого цвета 4,9 г, 70%. Т.пл.=172-5C;(0,053 г, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,055 мл,0,32 ммоль). После 15 мин перемешивания при комнатной температуре добавляли 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфениламин (0,05 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли EtOAc (25 мл), затем промывали 1 н.Na2CO3, водой и солевым раствором и затем высушивали над MgSO4. Продукт кристаллизовали изMeOH, получая 75 мг (68%) в форме твердого вещества белого цвета. Т.пл.=151-4C;