Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНОВ И ХИНОКСАЛИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНКИНАЗЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТАКИХ СОЕДИНЕНИЙ В изобретении описаны соединения формулы (I) в которой заместители являются такими, как определено в описании, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сложного эфира, N-оксида; способы их получения; лекарственные средства, содержащие такие соединения, в частности,предназначенные для применения в случае одного или большего количества заболеваний,опосредуемых протеинтирозинкиназой. 021421 Настоящее изобретение относится к производным хинолина/хиноксалинкарбоксамида формулы (I),приведенным ниже (включая их соли, сольваты, сложные эфиры, N-оксиды), к способам их получения, к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), необязательно в присутствии компонента комбинации, к применению соединения формулы (I) в способе лечения организма человека или животного (в частности, пролиферативного заболевания), к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения таких заболеваний. Протеинкиназы (PKs) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование определенных сериновых, треониновых или тирозиновых остатков в белках клеток. Эти посттрансляционные модификации белков субстрата действуют, как молекулярный переключатель, регулирующий пролиферацию, активацию и/или дифференциацию клеток. Аберрантная или избыточная активность РК наблюдалась при многих патологических состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения. Во многих случаях было возможно лечение заболеваний in vitro и во многих случаях in vivo, например, пролиферативных нарушений с использованием ингибиторов РК. Эти киназы в основном разделяются на две группы, специфические для фосфорилирования серина и треонина, и специфические для фосфорилирования тирозина. Кроме того, некоторые киназы, называющиеся киназами,обладающими "двойной специфичностью", способны фосфорилировать тирозиновые, а также серин/треонинонвые остатки. В WO 2006/000420 (в частности, на стр. 1-8) раскрыты особенности РК, режим их действия и связь с подвергающимися лечению нарушениями или патологическими состояниями. В этом документе также раскрыты гетероариларилмочевины, применимые для лечения зависимых от протеинкиназы заболеваний. Кроме того, в WO 03/023004 и WO 02/102972 раскрыты нарушения, обусловленные мутациямиFGFR3. Кроме того, в WO 05/118580 в общем раскрыты производные хинолина, применимые в качестве ингибиторов ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). В этих документах и в цитированной в них литературе в случае участия протеинкиназ логично предположить, что модулирование аберрантной активности(в особенности ингибирование активности такой киназы) может быть применимо при заболеваниях, указанных в этих документах. Хотя молекулы, раскрытые в указанных выше документах, считаются активными, им присущи некоторые недостатки. Поэтому необходимы улучшенные (например, высокоаффинные и/или селективные) молекулы, способные блокировать аберрантную активность конститутивной рецепторной протеинтирозинкиназы, в частности, активность FGFR, и тем самым повлиять на клинические проявления, связанные с указанными выше мутациями, и модулировать различные биологические функции. Вследствие большого количества ингибиторов протеинкиназы и множества пролиферативных и других связанных с РК заболеваний постоянно необходимы новые классы соединений, которые применимы в качестве ингибиторов РК и поэтому применимы для лечения этих связанных с протеинтирозинкиназой (РТК) заболеваний. Особенно необходимы новые классы фармацевтически полезных соединений, ингибирующих PK. Таким образом, первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)R1 обозначает водород, С 1-С 12-алкил, замещенный С 1-С 12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, где данный гетероциклил является незамещенным или замещен С 1-С 12-алкилом, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С 1-С 12-алкил, ди-С 1-С 12 алкиламино- С 1-С 12-алкил;R2 обозначает водород, С 1-С 12-алкил, замещенный С 1-С 12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, где данный гетероциклил является незамещенным или замещен С 1-С 12-алкилом; А обозначает фенил, пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, где при этом указанная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей -RA1-RA2; В обозначает фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, тиофенил, тионафтенил; где при этом указанная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей -RB1RB2;RA1 обозначает водород, аминокарбонил, бензил, или гидроксигруппу, N,N-ди-С 1-С 7-алкиламиноС 1-С 7-алкоксигруппу; гетероциклил-С 1-С 7-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, причем один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) и серы (S), и где по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, и при этом данный гетероциклил присоединен через азот, необязательно замещен С 1-С 7-алкилом и/или гидроксигруппой; или группу -NRA3RA4 или группу -C(O)-NRA3RA4;RA2 обозначает непосредственную связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С 1-С 12-алкандиил;RA3 и RA4, независимо друг от друга, обозначают водород, С 1-С 7-алкил, N,N-ди-С 1-С 7-алкиламиноС 1-С 7-алкил, аминокарбонил-С 1-С 7-алкил, N,N-ди-C1-С 7-алкиламинокарбонил-С 1-С 7-алкил, насыщенный,частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов,и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С 1-С 7 алкил, илиRA3 и RA4 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей,выбранных из группы, включающей С 1-С 7-алкил, гидроксигруппу, оксогруппу, гидрокси-С 1-С 7-алкил,С 1-С 7-алкилкарбонил;RB1 обозначает галоген, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью незамещенный С 17 С -алкил, обладающую линейной цепью или разветвленной цепью незамещенную С 1-С 7-алкоксигруппу;n обозначает целое число, равное от 0 до 5; или их соль, сольват, N-оксид. Настоящее изобретение можно полнее понять с помощью приведенного ниже описания, включая приведенный ниже словарь терминов и последующие примеры. При использовании в настоящем изобретении термины "включая", "содержащий и "включающий" применяются в широком, не ограничительном смысле. Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, предназначена для описания соединений,обладающих структурой, представленной структурной формулой, а также некоторых их вариантов и форм. В частности, соединения любой формулы, приведенной в настоящем изобретении, могут содержать асимметрические центры и поэтому существовать в разных энантиомерных формах. Если в соединении формулы (I) содержится по меньшей мере один асимметрический атом углерода, то такое соединение может существовать в оптически активной форме или в виде смеси оптических изомеров, например, в виде рацемической смеси. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, любая конкретная формула, приведенная в настоящем изобретении, означает рацемат, одну или большее количество энантиомерных форм, одну или большее количество диастереоизомерных форм, одну или большее количество атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Кроме того, любая формула, приведенная в настоящем изобретении, характеризует гидраты, сольваты и полиморфные формы таких соединений и их смеси. Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения обладают структурами,описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 13 С и 14 С. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (предпочтительно содержащие 14 С), кинетики реакций (содержащие, например, 2 Н или 3 Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография(ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2 Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз. Изотопномеченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым на схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент. Выбор значения конкретного фрагмента из перечня возможных значений при описании любой формулы, приведенной в настоящем изобретении, не означает задание значения этого фрагмента для остальной части настоящего описания. Другими словами, если переменная содержится более одного раза, то выбор ее значений из перечня значений не зависит от выбора значений этой переменной в формуле находящейся в другой части настоящего описания (где в вариантах осуществления одно или большее количество и вплоть до всех более общих значений, охарактеризованных выше или ниже, как предпочти-2 021421 тельные, можно заменить на более предпочтительное определение и таким образом образовать соответствующий более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения). Совершенно очевидно, что заместители находятся только в положениях, в которых они химически возможны, специалист в данной области техники способен без чрезмерных усилий решить (экспериментально или теоретически), какие заместители возможны, а какие невозможны. Например, аминогруппа или гидроксигруппа со свободными атомами водорода могут быть нестабильными, если они связаны с атомами углерода, участвующими в кратных, например двойных связях. Разумеется, кроме того следует понимать, что заместители, перечисленные выше, сами могут быть замещенными с учетом указанных выше ограничений на замещение, известных специалисту в данной области техники. Если используется множественное число (например, соединения, соли), то она включает и единственное число (например, одно соединение, одну соль). Использование термина "соединение" не исключает того, что (например, в фармацевтическом препарате) содержится больше, чем одно соединение формулы (I) (или его соль). Соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли известны в данной области техники. Если не указано иное, то в настоящем описании применимы указанные ниже общие определения. Галоген означает фтор, бром, хлор или йод, предпочтительно фтор, хлор. Галогензамещенные группы и фрагменты, такие как алкил, замещенный галогеном (галогеналкил), могут быть моно-, полиили пергалогенированными. Гетероатомы представляют собой атомы, не являющиеся атомами углерода и водорода, предпочтительно азот (N), кислород (О) или серу (S). Приставка "низш." или "С 1-С 7" означает радикал, содержащий максимально до 7 включительно,предпочтительно максимально до 4 включительно атомов углерода, использующиеся радикалы являются линейными или разветвленными и содержат одно или несколько разветвлений."Алкил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно представляет собой обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С 1-С 12-алкил, особенно предпочтительно представляет обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С 1-С 7 алкил; например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, нгептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, особенно предпочтительными являются метил,этил, н-пропил, изопропил и н-бутил и изобутил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Типичные заместители включают, но не ограничиваются только ими, гидроксигруппу, алкоксигруппу,галоген и аминогруппу. Примером замещенного алкил является трифторметил. Циклоалкил также может быть заместителем алкила. Примером такого случая является фрагмент (алкил)-циклопропил или алкандиилциклопропил, например, -СН 2-циклопропил. С 1-С 7-Алкил предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 включительно до 7 включительно, предпочтительно от 1 включительно до 4 включительно атомов углерода, и является линейным или разветвленным; низш. алкил предпочтительно представляет собой бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как нпропил или изопропил, этил или, предпочтительно, метил. Каждый алкильный фрагмент других групп, таких как "алкоксигруппа", "алкоксиалкил", "алкоксикарбонил", "алкоксикарбонилалкил", "алкилсульфонил", "алкилсульфоксил", "алкиламиногруппа", "галогеналкил" обладает таким же значением, как указано в приведенном выше определении "алкила"."Алкандиил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкандиильную группу, с помощью двух разных атомов углерода связанную с фрагментом, он предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С 1-С 12-алкандиил, особенно предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью C1-С 6-алкандиил; например, метандиил (-СН 2-), 1,2-этандиил (-СН 2-СН 2-), 1,1-этандиил -СН(СН 3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-,1,3-, 1,4-бутандиил, особенно предпочтительно метандиил, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил,1,4-бутандиил. Алкандиил может быть замещенным или незамещенным, как это определено для алкила,предпочтительно незамещенным."Циклоалкил" означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спиросочлененный полициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов в одном карбоцикле. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным; типичные заместители указаны в определении алкила."Арил" означает ароматическую гомоциклическую кольцевую систему, содержащую 6 или большее количество атомов углерода; арил предпочтительно представляет собой ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, такую как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арил может быть незамещенным или содержать один или большее количество, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный гетероциклил, описанный выше, предпочтительно пирролидинил, такой как пирролидиновую группу, оксопирролидинил, такой как оксопирролидиновую группу, С 1-С 7-алкилпирролидинил, 2,5-ди-(С 1-С 7-3 021421 алкил)пирролидинил, такой как 2,5-ди-(С 1-С 7-алкил)пирролидиновую группу, тетрагидрофуранил, тиофенил, С 1-С 7-алкилпиразолидинил, пиридинил, С 1-С 7-алкилпиперидинил, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, содержащую в качестве заместителей аминогруппу или N-моно- или N,N-ди-[низш. алкил, фенил, С 1-С 7-алканоил и/или фенил-низш.алкил)аминогруппу, незамещенный или Nнизш.алкилзамещенный пиперидинил, присоединенный через кольцевой атом углерода, пиперазиновую группу, низш.алкилпиперазиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, Sоксотиоморфолиновую группу или S,S-диоксотиоморфолиновую группу; С 1-С 7-алкил, амино-С 1-С 7 алкил, N-C1-С 7-алканоиламино-С 1-С 7-алкил, N-C1-С 7-алкансульфониламино-С 1-С 7-алкил, карбамоил-С 1 С 7-алкил, [N-моно- или N,N-ди-(С 1-С 7-алкил)карбамоил]-С 1-С 7-алкил, С 1-С 7-алкансульфинил-С 1-С 7 алкил, С 1-С 7-алкансульфонил-С 1-С 7-алкил, фенил, нафтил, моно- - три-[С 1-С 7-алкил, галоген и/или циано]фенил или моно- - три-[С 1-С 7-алкил, галоген и/или циано]нафтил; С 3-С 8-циклоалкил, моно-, -три-[С 1 С 7-алкил и/или гидрокси]-С 3-С 8-циклоалкил; галоген, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, низш.алкокси-низш. алкоксигруппу, (низш.-алкокси)-низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, галоген-С 1-С 7 алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил- или нафтил-низш. алкоксигруппу; амино-С 1 С 7-алкоксигруппу, низш.-алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, нафтоилоксигруппу, формил (СНО),аминогруппу, N-моно-или N,N-ди-(С 1-С 7-алкил)аминогруппу, С 1-С 7-алканоиламиногруппу, С 1-С 7 алкансульфониламиногруппу, карбоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, например; фенил- или нафтилнизш. алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; С 1-С 7-алканоил, такой как ацетил, бензоил, нафтоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, такой как N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, где заместители выбраны из группы, включающей низш. алкил, (низш.-алкокси)-низш. алкил и гидрокси-низш. алкил; амидиновую группу, гуанидиновую группу, уреидную группу, меркаптогруппу,низш. алкилтиогруппу, фенил- или нафтилтиогруппу, фенил- или нафтил-низш. алкилтиогруппу, низш. алкилфенилтиогруппу, низш. алкилнафтилтиогруппу, галоген-низш. алкилмеркаптогруппу, сульфогруппу (-SO3H), низш. алкансульфонил, фенил- или нафтилсульфонил, фенил- или нафтил-низш. алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, галоген-низш. алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; сульфонамидную группу, бензосульфонамидную группу, азидную группу, азидо-С 1-С 7-алкил, предпочтительно азидометил,С 1-С 7-алкансульфонил,сульфамоил,N-моноилиN,N-ди-(С 1-С 7 алкил)сульфамоил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил, цианогруппу и нитрогруппу; где каждый фенил или нафтил (также в феноксигруппе или нафтоксигруппе), указанный выше в качестве заместителя или части заместителя замещенного алкила (или также замещенного арила, гетероциклила и т.п., указанного в настоящем изобретении), сам является незамещенным или содержит один или большее количество, например, до трех, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы,включающей галоген, галоген-низш. алкил, такой как трифторметил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, азидную группу, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(низш.алкил и/или С 1-С 7-алканоил)аминогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, низш.-алкоксикарбонил, карбамоил, цианогруппу и/или сульфамоил."Гетероциклил" означает гетероциклический радикал, который является ненасыщенным (= содержащим в кольце (кольцах) наибольшее возможное количество сопряженных двойных связей), насыщенным или частично насыщенным и предпочтительно представляет собой моноциклическое или, в более широком объекте настоящего изобретения, бициклическое, трициклическое или спиросочлененное полициклическое кольцо; и содержит от 3 до 24, более предпочтительно от 4 до 16, наиболее предпочтительно от 5 до 10 и наиболее предпочтительно 5 или 6 кольцевых атомов; где один или большее количество, предпочтительно от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 кольцевых атома углерода заменены на гетероатом, присоединенное кольцо предпочтительно содержит от 4 до 12, предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов. Гетероциклический радикал (гетероциклил) может быть незамещенным или содержать один или большее количество, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей заместители, определенных выше для замещенного алкила, и/или один или большее количество следующих заместителей: оксогруппу (=O), тиокарбонил (=S), иминогруппу (=NH), иминонизш. алкил. Кроме того, гетероциклил предпочтительно представляет собой гетероциклильный радикал,выбранный из группы, включающей оксиранил, азетидин, азиринил, азиридинил, 1,2-оксатиоланил, тиенил (= тиофенил), фуранил, тетрагидрофурил, пиранил, тиопиранил, тиантренил, изобензофуранил, бензофуранил, хроменил, 2 Н-пирролил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, бензимидазолил, пиразолил, пиразинил, пиразолидинил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, морфолинил, тиоморфолинил, (S-оксо-или S,S-диоксо)-тиоморфолинил, индолизинил, азепанил, диазепанил,предпочтительно 1,4-диазепанил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолил, бензимидазолил, кумарил, индазолил, триазолил, тетразолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидризохинолил, декагидрохинолил, октагидризохинолил, бензофуранил, дибензофуранил, бензотиофенил, дибензотиофенил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, хиназолинил, циннолинил,птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил,фуразанил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хроменил, изохроманил, хроманил, бензо[1,3]диоксол-5-ил и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, каждый из этих радикалов является незаме-4 021421 щенным или содержит один или большее количество, предпочтительно до трех, заместителей, выбранных из числа указанных выше для замещенного арила, и/или один или большее количество следующих заместителей: оксогруппу (=O), тиокарбонил (=S), иминогруппу (=NH), имино-низш. алкил."Гетероциклил" означает особую подгруппу гетероциклила, а именно, такие ненасыщенные гетероциклические группы, которые также являются ароматическими. Такой гетероарил может содержать заместители, указанные выше для гетероциклила. Кроме того, гетероарил может представлять собой заряженный фрагмент, такой как в пиридин-N-оксиде. Вследствие таутомерии, например, кето-енольной таутомерии, гетероарил также можно изобразить в виде частично ненасыщенного гетероциклила (например,2-гидроксипиридин). Например, гетероарил включает пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1,3,5 триазолил, 1,2,3- триазолил, 1,2,4-триазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, акридинил, пуринил, птеридинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензоимидазолил, тетразолил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил и т.п."Арилалкил" означает арильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу, такую как метильную или этильную группу, предпочтительно фенетильную или бензильную, более предпочтительно бензильную. Аналогичным образом, циклоалкилалкил и гетероциклил означает циклоалкильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу, или гетероциклильную группу,присоединенную к молекуле через алкильную группу. В каждом случае арил, гетероциклил, циклоалкил и алкил может быть замещенным, как определено выше."Лечение" включает профилактическое (предупредительное) и терапевтическое лечение, а также задержку прогрессирования заболевания или нарушения."Опосредуемые FGFR киназой заболевания" (предпочтительно опосредуемые киназой FGFR3 заболевания) предпочтительно представляют собой такие заболевания, нарушения или патологические состояние (совместно называющиеся "заболеваниями"), которые реагируют благоприятным образом, например, происходит ослабление одного или большего количества симптомов, задержка начала заболевания, вплоть до временного или полного излечивания заболевания, на ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно на ингибирование киназы FGFR (такой как FGFR3. Из числа заболеваний, подвергающихся лечению путем ингибирования FGFR, в особенности можно отметить пролиферативные заболевания, такие как раковые заболевания, солидные опухоли, такие как рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, печеночно-клеточный рак, глиобластома или множественная миелома,EMS, миелоидные пролиферативные нарушения. Соли (то, что означает выражение "или его соли" или "или его соль") могут содержаться по отдельности или в смеси со свободным соединением формулы (I) и предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли, например, образуются в виде солей присоединения с кислотами, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (I),содержащих основной атом азота, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если они применимы в виде фармацевтических препаратов) и поэтому они являются предпочтительными. Вследствие близкого родства новых соединений в свободной форме и в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, любое указание на свободное соединение выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать также и как указание на соответствующие соли, если это является подходящим или целесообразным."Комбинация" означает фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме или набор компонентов для комбинированного введения, при котором соединение формулы (I) и компонент комбинации (например, другое лекарственное средство, как указано ниже, также называющееся, как "терапевтическое средство" или "совместно вводимое средство") можно независимо вводить одновременно или по отдельности через определенные промежутки времени, предпочтительно так, чтобы эти промежутки времени позволяли компонентам комбинации оказывать совместное, например, синергетическое воздействие. Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранного компонента комбинации одному нуждающемуся в нем субъекту (например, пациенту) и включают режимы лечения, при которых средства необязательно вводят одним и тем же путем или в одно и то же время. Термин "фармацевтическая комбинация" при использовании в настоящем изобретении означает препарат, полученный смешиванием или комбинированием более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и компонент комбинации, оба вводят пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингреди-5 021421 енты, например, соединение формулы (I) и компонент комбинации, оба вводят пациенту в виде отдельных объектов совместно, одновременно или последовательно без установленных временных ограничений и такое введение обеспечивает терапевтически эффективные содержания этих двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанному лечению, например, введению трех или большего количества активных ингредиентов. В предпочтительных вариантах осуществления, которые являются предпочтительными независимо,совместно или в любой комбинации или субкомбинации, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в форме свободного основания или в форме соли присоединения с кислотой, в котором заместители являются такими, как определено в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IA в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IF в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IH в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I. Указанные ниже предпочтения для заместителей могут применяться к соединениям формул IA-IH в любой комбинации или субкомбинации.R1 предпочтительно обозначает водород, галоген, С 1-С 12-алкил, замещенный С 1-С 12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моно-, би-, три- или спироциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С 1-С 12-алкилом, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С 1-С 12-алкил, амино-С 1-С 12-алкил, С 1-С 12-алкиламино-С 1-С 12-алкил, ди-С 1 С 12-алкиламино-С 1-С 12-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы,включающей С 1-С 12-алкил, амино-С 1-С 12-алкил, С 1-С 12-алкиламино-С 1-С 12-алкил, ди-С 1-С 12-алкиламиноС 1-С 12-алкил, С 1-С 12-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 12-алкоксигруппу.R1 особенно предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор, С 1-С 4-алкил, замещенный С 1 С 4 алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С 1-С 4-алкилом, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С 1-С 4-алкил, амино-С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкиламино-С 1-С 4-алкил, ди-С 1-С 4 алкиламино-С 1-С 4-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы,включающей С 1-С 4-алкил, амино-С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкиламино-С 1-С 4-алкил, ди-С 1-С 4-алкиламино-С 1 С 4-алкил, С 1 -С 4-алкоксигруппу, фтор-С 1-С 4-алкоксигруппу, хлор-С 1 -С 4-алкоксигруппу.R1 особенно предпочтительно обозначает водород, (2-диметиламиноэтил)метиламиногруппу, 4 этилпиперазин-1-илметил, метил; особенно предпочтительным является водород.R2 предпочтительно обозначает водород, галоген, С 1-С 12-алкил, замещенный С 1-С 12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моно-, би-, три- или спироциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С 1-С 12-алкилом, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С 1-С 12-алкил, амино-С 1-С 12-алкил, С 1-С 12-алкиламино-С 1-С 12-алкил, ди-С 1 С 12-алкиламино-С 1-С 12-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы,включающей С 1-С 12-алкил, амино-С 1-С 12-алкил, С 1-С 12-алкиламино-С 1-С 12-алкил, ди-С 1-С 12-алкиламиноС 1-С 12-алкил, С 1-С 12-алкоксигруппу, галоген-С 1-С 12-алкоксигруппу.R2 особенно предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор, С 1-С 4-алкил, замещенный С 1-С 4-6 021421 алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С 1-С 4-алкилом), аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С 1-С 4-алкил, амино-С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкиламино-С 1-С 4-алкил, ди-С 1-С 4 алкиламино-С 1-С 4-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы,включающей С 1-С 4-алкил, амино-С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкиламино-С 1-С 4-алкил, ди-С 1-С 4-алкиламино-С 1 С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, фтор-С 1-С 4-алкоксигруппу, хлор-С 1-С 4-алкоксигруппу.R2 особенно предпочтительно обозначает водород, (2-диметиламиноэтил)метиламиногруппу, 4 этилпиперазин-1-илметил, метил; особенно предпочтительным является водород. А предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, или гетероароматический фрагмент, содержащий 5-13 кольцевых атомов; и указанный ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -RA1-RA2, определенных в настоящем изобретении. А особенно предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил или гетероароматический фрагмент, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и в котором по меньшей мере один из гетероатомов является атомом азота, каждый ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -RA1-RA2, определенных в настоящем изобретении. А особенно предпочтительно обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил выбран из группы, включающей фенил, пиридил (такой как пирид-2-ил,пирид-3-ил), пиримидил (такой как пиримид-5-ил), пирролил (такой как пиррол-3-ил), имидазолил (такой как имидазо-2-ил или имидазо-4-ил), пиразолил (такой как пиразо-3-ил), триазолил (такой как триазо-3-ил), и где указанный арил или гетероарил является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -RA1-RA2, определенных в настоящем изобретении. В предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода или углерода, или гетероароматический фрагмент, содержащий 5-13 кольцевых атомов; и указанный ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -RB1-RB2, определенных в настоящем изобретении. В особенно предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, или гетероароматический фрагмент, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и в котором по меньшей мере один из гетероатомов является атомом азота или серы, каждый ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -RB1 -RB2, определенных в настоящем изобретении. В особенно предпочтительно обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, где указанный арил или гетероарил выбран из группы, включающей фенил, нафтил (такой как альфа-нафтил),пиридил (такой как пирид-3-ил), пиридил-N-оксид (такой как пирид-3-ил-N-оксид), хинолинил, изохинолинил (такой как изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил), тиофенил (такой как тиофен-3-ил), тионафтенил(такой как тионафтен-3-ил), и где указанный арил или гетероарил является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -RB1-RB2 , определенных в настоящем изобретении.RA1 предпочтительно обозначает водород или формил, С 1-С 7-алкилкарбонил, С 1-С 7 алкоксикарбонил, аминокарбонил, N-C1-C7-алкиламинокарбонил, N,N-ди-С 1-С 7-алкиламинокарбонил; бензил; или гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, амино-С 1-С 7-алкоксигруппу, N-C1-C7-алкиламино-С 1 С 7-алкоксигруппу, N,N-ди-С 1-С 7-алкиламино-С 1-С 7-алкоксигруппу; гетероциклил-С 1-С 7-алкоксигруппу,где указанный гетероциклил содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, присоединен через азот, необязательно замещен С 1-С 7-алкилом и/или гидроксигруппой; или группу -NRA3 RA4 или группу -С(О)-NRA3RA4.RA1 особенно предпочтительно обозначает водород или формил, С 1-С 4-алкилкарбонил, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, N,N-ди-С 1-С 4-алкиламинокарбонил; бензил; или гидроксигруппу, С 1 С 4-алкоксигруппу, N,N-ди-С 1-С 4-алкиламино-С 1-С 4-алкоксигруппу; гетероциклил-С 1-С 4-алкоксигруппу,где указанный гетероциклил содержит 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, присоединен через азот, необязательно замещен С 1-С 4-алкилом; или группуRA1 особенно предпочтительно обозначает водород или метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,аминокарбонил; или группу -NRA3 RA4; или гидроксигруппу, N,N-диметиламиноэтоксигруппу, N,Nдиметиламинометоксигруппу; гетероциклил-С 1-С 4-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил присоединен через атом азота и выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, Nметилпиперазинил, N-этилпиперазинил, N-изопропилпиперазинил или морфолинил.RA2 предпочтительно обозначает непосредственную связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С 1-С 12-алкандиил.RA2 особенно предпочтительно обозначает непосредственную связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью C1-С 6-алкандиил.RA2 особенно предпочтительно обозначает непосредственную связь, метандиил, 1,2-этандиил, 1,1-7 021421 этандиил, 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, особенно предпочтительными являются непосредственная связь, метандиил, 1,2-этандиил.RA3 и RA4 предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С 7-алкил, гидроксиС 1-С 7-алкил, галоген-С 1-С 7 алкил, циано-С 1-С 7-алкил, амино-С 1-С 7-алкил, N-С 1-С 7-алкиламино-С 1-С 7 алкил, N,N-ДИ-С 1-С 7-алкиламино-С 1-С 7-алкил, аминокарбонил-С 1-С 7-алкил, N-С 1-С 7-алкиламинокарбонил-С 1-С 7-алкил, N,N-ди-С 1-С 7-алкиламинокарбонил-С 1-С 7-алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С 1-С 7-алкил, гидроксигруппу,оксогруппу,гидрокси-С 1-С 7-алкил,бензил,метоксибензил,аминогруппу,С 1-С 7 алкиламиногруппу, N,N-ди-C1-C7-алкиламиногруппу илиRA3 и RA4 предпочтительно вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С 1-С 7-алкил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, гидрокси-С 1-С 7-алкил, С 1-С 7 алкилкарбонил, бензил, метоксибензил, аминогруппу, С 1-С 7-алкиламиногруппу, N,N-ди-С 1-С 7 алкиламиногруппу.RA3 и RA4 особенно предпочтительно независимо друг от друга обозначают метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, аминометил или -этил, диметиламинометил или -этил, аминокарбонилметил или -этил, N,N-диметиламинокарбонилметил или -этил,N,N-диэтиламинокарбонилметил или -этил илиRA3 и RA4 особенно предпочтительно вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из группы, включающей азетидин, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и который необязательно содержит 1 заместитель, выбранный из группы, включающей метил, этил, н- или изопропил,н-, изо-, втор- или трет-бутил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу,оксогруппу,гидроксиэтил, бензил,метоксибензил, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу.RB1 предпочтительно обозначает галоген, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью незамещенный С 1-С 7-алкил, обладающую линейной цепью или разветвленной цепью незамещенную С 1 С 7-алкоксигруппу, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью галоген-С 1-С 7-алкил.RB1 особенно предпочтительно обозначает метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или третбутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, метоксигруппу, этоксигруппу, н- или изопропоксигруппу, н-, изо-,втор- или трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, н-гептоксигруппу, фторметил,хлорметил, трифторметил, фтор, хлор, бром.RB1 особенно предпочтительно обозначает метил, метоксигруппу, трифторметил, фтор, хлор.RB2 предпочтительно обозначает непосредственную связь, m предпочтительно равно 0, 1, 2, 3 или 4;m особенно предпочтительно равно 0, 1 или 4.n предпочтительно равно 0, 1 или 2 n особенно предпочтительно равно 0 или 1. В другом варианте осуществления, в котором В обозначает фенил и n равно 2, заместители RB2 -RB1 предпочтительно находятся в орто-положениях. В другом варианте осуществления, в котором В обозначает фенил и n равно 4, заместители RB2-RB1 предпочтительно находятся в орто- и мета-положениях. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединения формулы (I). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым метаболитам соединения формулы (I). Настоящее изобретение также относится к защищенным производным соединения формулы (I). Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I), приведенным в примерах, а также к способам получения, описанным в настоящем изобретении. Вторым объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы (I) в фармакологии. Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими характеристиками,описанными выше и ниже в настоящем изобретении. Они ингибируют различные протеинкиназы, такие как тирозинкиназы, например, VEGFR2 (KDR), PDGFR, cKIT, LCK, cAb1, RET и киназы FGFR, предпочтительно FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4. Исследования in vitro Эффективность соединений формулы (I) в качестве ингибиторов активности протеинкиназы можно продемонстрировать по известным методикам, в частности, с помощью исследований, описанных ниже в экспериментальном разделе. Обычно активность протеинкиназы исследуют в присутствии или при отсутствии ингибитора путем изучения фосфорилирования синтетического субстрата очищенными киназными доменами, содержащими метки His или GST на N-конце, в присутствии АТФ (аденозинтрифосфат) при выбранных концентрациях и с использованием соответствующей методики анализа: резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET) (LanthaScreen) или основанной на микрофлюидном чипе системы фирмы Caliper. Исследования in vivo Также существуют экспериментальные процедуры, демонстрирующие противоопухолевую активность соединений формулы (I) in vivo по методикам, известным в данной области техники (например,описанным в настоящем изобретении). Противоопухолевую активность in vivo исследуют, например, с использованием линий клеток карциномы мочевого пузыря, такой как линия клеток переходно-клеточной карциномы человека RT112(DSMZ АСС 418). Опухоли образуются после подкожной инъекции соответствующих клеток (минимально 110 клеток в 100 мл забуференного фосфатом физиологического раствора) в мышь или крысу. Лечение начинают, когда средний размер опухоли достигает 100 мм. Рост опухоли определяют 3 раза в неделю и через 24 ч после последнего лечения путем измерения диаметров опухоли в перпендикулярных направлениях. Объемы опухолей рассчитывают по формуле LDp/6 (см. Evans B.D., Smith I.E., Shorthouse A.J. and Millar J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982). Противоопухолевую активность представляют в виде Т/С%(среднее увеличение объема опухоли у подвергавшихся лечению животных, деленное на среднее увеличение объема опухоли у контрольных животных, умноженное на 100). Регрессия опухоли (%) представляет собой отношение наименьшего среднего объема опухоли к среднему объему опухоли в начале лечения. Всех животных, у которых размер опухоли достигает более 1,5-2 см 3, умерщвляют. Клинические исследования Фармакологическую активность соединения формулы (I) можно, например, продемонстрировать с помощью клинического исследования или методики исследования, соответствующей общепринятой в данной области техники, например, такой как в основном описанная ниже в настоящем изобретении. Подходящими клиническими исследованиями являются, например, открытые нерандомизированные исследования с повышением дозы для пациентов, страдающих одним из опухолевых заболеваний,указанных выше. Благоприятное воздействие на пролиферативные заболевания можно определить непосредственно по результатам этих исследований или с помощью изменений схемы исследования, известных специалисту в данной области техники. Эффективность лечения при таких исследованиях можно определить, например, в случае опухолей через 18 или 24 недели путем радиологического обследования опухолей, проводимого каждые 6 недель, в случае лейкоза, например, путем определения количества аберрантных лейкоцитов и путем окрашивания мононуклеаров и/или путем определения минимального остаточного заболевания (MRD), например, по методикам FACS-LPC MRD или PCR. Альтернативно, для подтверждения преимуществ соединений формулы (I), указанных в настоящем изобретении, можно использовать плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Типичный (хотя и не ограничивающий) режим введения соединения формулы (I) представляет собой ежесуточное введение предпочтительно от 1 до 3 доз в течение длительного времени, возможно, до излечения заболевания или, если обеспечивается только паллиативное лечение, в течение необходимого периода времени; альтернативно, возможно лечение например, в течение 5 дней, и/или введение в дни 1,4 и 9 с возможным повторением через определенный промежуток времени, в течение которого лечение не проводят. Альтернативно, возможно лечение несколько раз в сутки (например, от 2 до 5 раз) или лечение путем непрерывного введения (например, путем вливания), например, в моменты времени, указанные в последнем предложении. Обычно введение проводят перорально или парентерально, предпочтительно перорально. Исследуемые соединения предпочтительно разводят в воде или в стерильном 0,9% физиологическом растворе. Заболевания По данным этих испытаний и исследований соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, характеризуется терапевтической эффективностью в особенности по отношению к нарушениям, зависимым от протеинтирозинкиназы ("зависимые от протеинтирозинкиназы заболевания"), такой как FGFR, VEGFR2 (KDR), PDGF-R, cKIT, LCK, cABL, RET, предпочтительно пролиферативным заболеваниям, опосредуемым активностью киназы FGFR. Поэтому соединения формулы (I), которые ингибируют активность указанных протеинтирозинкиназ, в особенности тирозинпротеинкиназ, указанных выше и ниже, можно использовать для лечения заболеваний, зависящих от протеинкиназы. Таким образом, соединение формулы (I) является особенно подходящим для лечения заболеваний, указанных ниже. Зависящие от FGFR заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. Первая группа зависящих от FGFR заболеваний представляет собой доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания, например, рак, например, опухоли и/или метастазы (любой локализации). В предпочтительном варианте осуществления пролиферативным заболеванием является рак. Пролиферативные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания мочевого пузыря, шейки матки или плоскоклеточные карциномы полости рта (в частности, с мутантнойFGFR3 и/или с повышенным экспрессированием FGFR3), множественную миелому (в частности, с хромосомной транслокацией t(4,14, раковые заболевания молочной железы (в частности, с амплификацией гена и/или сверхэкспрессированием белка FGFR1, FGFR2 или FGFR4), рак эндометрия (в частности, с-9 021421 мутациями FGFR2), печеночно-клеточный рак (в частности, с повышенным экспрессированием FGFR3 или FGFR4 или лигандов FGF), любой тип рака с амплификацией ампликона 11q13, который содержит локусы FGF3, FGF4 и FGF19, например, рак молочной железы, печеночно-клеточный рак, миелопролиферативные нарушения EMS (в частности, с аномальными белками слияния FGFR1), лимфомы (в частности, с аномальными белками слияния FGFR3), глиобластомы (в частности, с аномальной экспрессией или мутациями FGFR1), карциномы желудка (в частности, с мутациями или сверхэкспрессированиемFGFR2 или с мутациями FGFR3), карциномы поджелудочной железы (в частности, с аномальной экспрессией FGFR1 или FGFR4), карциномы предстательной железы (в частности, с аномальной экспрессией FGFR1, FGFR4 или лигандов FGF); опухоли гипофиза (в частности, с аномальной FGFR4), любой рак,для которого необходим ангиогенез. Вторая группа зависящих от FGFR заболеваний представляет собой нераковые нарушения. Такие нераковые нарушения включают, но не ограничиваются только ими, доброкачественные опухоли кожи (в частности, с активирующими мутациями FGFR3), скелетные нарушения (в частности, обусловленные мутациями в FGFRs), включая ахондроплазию, гипохондроплазию, тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и акантокератодермию (SADDAN), летальную дисплазию (ЛД), коронарный краниосиностоз Муенке, синдром Крузона с акантокератодермией, наследственные и спорадические формы синдрома Пфейфера; нарушения, связанные с изменениями гомеостаза фосфата, например, аутосомный доминантный гипофосфатемический рахит (АДГР, в частности, связанный с бессмысленными мутациями FGF23),сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (XLH; сцепленное с Х-хромосомой доминантное нарушение, связанное с инактивирующими мутациями в гене РНЕХ), вызванная опухолью остеомаляция (TIO, приобретенное нарушение изолированного фосфата) или фиброзную дисплазию кости (ФД). Третья группа зависящих от FGFR заболеваний представляет собой воспалительные или аутоиммунные заболевания. Установлено, что ингибирование активности FGFR является средством лечения опосредуемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например, для лечения опосредуемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит (РА), коллагеновый артрит II, рассеянный склероз (PC), системную красную волчанку (СКВ), псориаз, юношеский диабет, болезнь Шегрена, заболевание щитовидной железы, саркоидоз, аутоиммунный увеит, воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), заболевание брюшной полости и злокачественную миастению. Четвертая группа зависящих от FGFR заболеваний представляет собой группу, включающую ожирение, диабет и/или связанные с ними заболевания. Также сообщали, что методики антагонистического воздействия на FGFRs, в особенности на FGFR1 или FGFR4, применимы для лечения ожирения, диабета и/или связанных с ними заболеваний, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, аномальные содержания холестерина и триглицеридов, кожные нарушения, например, инфекционные заболевания, варикозное расширение вен, акантокератодермия, экзема, непереносимость нагрузки, диабет типа 2, резистентность к инсулину, гиперхолестеринемия, холелитиаз, повреждения опорно-двигательного аппарата, тромбоэмболическое заболевание, сужение коронарных артерий или сосудов (например, атеросклероза), дневная сонливость, апноэ во время сна, терминальная стадия почечной недостаточности, заболевание желчного пузыря, подагра, нарушения терморегуляции, нарушенный иммунный ответ, нарушенная функция дыхания, инфекционные заболевания после ран, бесплодие, заболевание печени, боль в нижнем отделе спины, осложнения после родов и гинекологические осложнения,панкреатит, удар, послеоперационные осложнения, недержание мочи при напряжении и/или желудочнокишечные нарушения. Кроме того, сообщали, что усиленная (в особенности в бронхах) экспрессия FGFRs, в особенностиFGFR1 связана с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ). Кроме того, также сообщали, что кислотный фактор роста фибробластов (в особенности FGF-1) иFGFR1 участвует в передаче аберрантных сигналов при ретинобластоме, что приводит к пролиферации после связывания FGF-1. Заболевания, зависимые от не-FGFR протеинкиназы, включают заболевания, зависимые отVEGFR2 (KDR), PDGF, cKIT, LCK, cABL и RET и, в частности, представляют собой пролиферативные заболевания, предпочтительно доброкачественные или в особенности злокачественные опухоли (например, карцинома почки, легких, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников,толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, саркому, глиобластомы и многочисленные опухоли головы и шеи, а также лейкозы). Они могут привести к регрессии опухолей и предупредить образование метастазов опухолей и рост(также микро-) метастазов. Кроме того, их можно использовать в случае гиперпролиферации эпидермиса(например, псориаза), гиперплазии предстательной железы и для лечения неоплазии, в особенности эпителиального характера, например, карциномы молочной железы. Соединения формулы (I) также можно использовать для лечения заболеваний иммунной системы, если участвуют некоторые, в особенности отдельные тирозинпротеинкиназы; кроме того, соединения формулы (I) также можно использовать для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в которых участвует передача сигналов с помощью по меньшей мере одной тирозинпротеинкиназы, предпочтительно выбранной из- 10021421 числа указанных специально. Заболевания, зависящие от VEGFR2 (KDR), включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. Рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR2; KDR) экспрессируется в первичном сосудистом эндотелии и важен для нормального развития сосудов. Ангиогенез или прорастание новых кровеносных сосудов также является основным процессом при росте солидных опухолей. При многих типах рака степень васкуляризации опухоли является показателем плохого прогноза, свидетельствующим от агрессивном заболевании и об увеличенном потенциале метастазирования. Недавние усилия по исследованию молекулярной основы связанного с опухолями ангиогенеза выявили несколько возможных терапевтических мишеней, включая рецепторные тирозинкиназы для ангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Соединения формулы (I) в качестве ингибиторов активности тирозинкиназы рецептора VEGF могут в основном подавлять рост кровеносных сосудов и поэтому, например, эффективны для лечения многочисленных заболеваний, связанных с нарушенным ангиогенезом, в частности, заболеваний, вызванных неоваскуляризацией глаз, в особенности ретиропатий, таких как диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, такая как гемангиома, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, такие как хронические или острые заболевания почек, например, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии или отторжение трансплантата, или в особенности воспалительное заболевание почек, такое как гломерулонефрит, в особенности мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитически-уремический синдром, диабетическая нефропатия, гипертензивный нефросклероз, атерома, рестеноз артерий, аутоиммунные заболевания, диабет, эндометриоз, хроническая астма, и в особенности опухолевые заболевания,например, так называемые солидные опухоли (в особенности раковые заболевания желудочнокишечного тракта, поджелудочной железы, молочной железы, желудка, шейки матки, мочевого пузыря,почек, предстательной железы, яичников, эндометрия, легких, головного мозга, меланома, саркома Капоши, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, злокачественная мезотелиома плевры, лимфома или множественная миелома) и особенно важными являются несолидные опухоли (например, лейкозы), в особенности экспрессирующие KDR. Соединение формулы (I) подавляют рост опухолей и являются особенно подходящими для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста микрометастазов. Таким образом, эти заболевания также являются заболеваниями, зависящими от протеинкиназы. Зависящие от PDGF заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных" специалисту в данной области техники. Соединения формулы (I), вследствие их активности в качестве ингибиторов рецепторов PDGF также являются особенно подходящими для лечения пролиферативных заболеваний, в особенности глиобластомы, мелкоклеточного рака легких, атеросклероза, тромбоза, псориаза, склеродермы или фиброза. Зависящие от cKIT заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при обычных раковых заболеваниях человека, таких как рак молочной железы, раковые заболевания головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак толстой кишки, прямой кишки или желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов, легких или поджелудочной железы. Экспрессирование киназы KIT установлено при самых различных злокачественных заболеваниях человека, таких как мастоцитоз/тучноклеточный лейкоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (СЖКТ), мелкоклеточная карцинома легких (МККЛ), лимфома синоназального природного киллера/Т-клеточная лимфома,рак яичников (семинома), карцинома щитовидной железы, злокачественная меланома, карцинома яичников, аденокистозная карцинома, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), карцинома молочной железы, острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз у детей, ангиосаркома, анапластический крупноклеточная лимфома, карцинома эндометрия и карцинома предстательной железы. Активность киназы KIT участвует в патофизиологии некоторых из них - и дополнительных опухолей - включая карциному молочной железы, МККЛ, СЖКТ, герминомы, тучноклеточный лейкоз, нейробластому, ОМЛ, меланому и карциному яичников. Кроме того, C-kit является рецепторной тирозинкиназой, экспрессирующейся на поверхности мастоцитов, для которой лигандом является фактор стволовых клеток (SCF). Передача аберрантного сигнала c-kit является медиатором различных функций мастоцитов. Связывание SCF с рецепторомc-kit опосредует различные функции мастоцитов. В качестве важного медиатора функций мастоцитов ckit играет роль в патологиях, связанных с мастоцитами (МС). C-kit воздействует путем генерации мастоцитов, что играет важную роль в возникновении аутоиммунных заболеваний. Зависящие от LCK заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. LCK представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу семейства Src, экспрессирующуюся в Т-клетках и природных клетках-киллерах. Обычно полагают, что активность Lck важна для передачи сигналов, опосредуемых рецепторами Тклеток и приводит к нормальному развитию и активации Т-клеток. Таким образом, соединения формулы(I) являются полезными иммуносупрессивными средствами для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений и/или отторжения трансплантата органа (в частности, опосредуемого Т-клетками).- 11021421 Зависящие от cABL заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. При ХМЛ (хронический миелобластный лейкоз) обратная сбалансированная транслокация хромосом в гематопоэтических стволовых клетках(HSCs) продуцирует гибридный ген BCR-ABL. Последний кодирует онкогенный белок слияния Bcr-Abl. Поскольку ABL кодирует строго регулированную протеинтирозинкиназу, которая играет важную роль в регуляции пролиферации, адгезии и апоптоза клеток, ген слияния BCR-ABL кодирует конститутивно активированную киназу, которая преобразует HSCs с продуцированием фенотипа, проявляющего нарушенную клональную пролиферацию, сниженную способность к адгезии к строме костного мозга и сниженный апоптический ответ на мутагенные стимулы, что позволяет ему все в большей степени накапливать более злокачественные трансформации. Соединения формулы (I) вследствие их активности в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы Ab1 также являются особенно подходящими для лечения лейкозов, например, ХМЛ или острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Зависящие от RET заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. У людей активирующие мутации RET обнаружены при наследственном раковом синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 и при спорадических медуллярных и папиллярных карциномах щитовидной железы. Конкретны тип и положение мутаций RET сильно коррелирует с фенотипом заболевания и также полезен для диагностики и прогнозирования. Кроме того, связанные с RET опухоли щитовидной железы включают злокачественные новообразования парафолликулярных С-клеток и фолликулярных эпителиальных клеток, из которых наиболее распространенными являются папиллярные карциномы щитовидной железы. Кроме того, мутацииRET приводят к раннему возникновению наследственного ракового синдрома множественной эндокринной неоплазии 2, связанного с некоторыми опухолями эндокринных желез, включая МТХ, PC и гиперплазию паращитовидной железы. Третьим объектом настоящего изобретения является комбинация соединения формулы (I) и одного или большего количества других терапевтических средств. Соединение формулы (I) можно вводить по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством других терапевтических средств, возможная комбинированная терапия может представлять собой введение фиксированных комбинаций или введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества других терапевтических средств поочередно или независимо друг от друга, или совместное введение фиксированной комбинаций и одного или большего количества других терапевтических средств. Соединение формулы (I) можно вводить независимо или дополнительно, предпочтительно для лечения опухоли, в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, хирургическим вмешательством, или использовать их комбинации. Также возможно применение длительной терапии в качестве вспомогательной терапии в контексте других стратегий лечения, описанных выше. Другими возможными методиками лечения являются терапия для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже профилактическая химиотерапия, например, для пациентов, находящихся в группе риска. Таким образом, соединение формулы (I) с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Flt-3; ингибиторы Hsp90, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17 деметоксигелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010, выпускающиеся фирмойConforma Therapeutics; темозоломид (ТЕМОДАЛ); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие какPfizer, лейковорин, средства, связывающие EDG, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела и другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в антипро- 12021421 лиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющим лекарственными веществами, нестероидными противовоспалительными средствами или антагонистами хемокиновых рецепторов. Термин "ингибитор ароматазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединение,которое ингибирует продуцирование эстрогена, т. е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, стероиды, предпочтительно атаместан, экземестан и форместан и, предпочтительно, нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аромазин. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Лентарон. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аримидекс. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например, под торговым названием Фемара или Фемар. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Ориметен. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормональнорецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы. Термин "антиэстроген" при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Нолвадекс. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например, под торговым названием Эвиста. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в US 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фаслодекс. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например, опухолей молочной железы. Термин "антиандроген" при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только им, бикалутамид (Касодекс), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US 4636505. Термин "агонист гонадорелина" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в US 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Золадекс. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US 5843901. Термин "ингибитор топоизомеразы I" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9 нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А 1 в WO 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Капмтосар. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Гикамтин. Термин "ингибитор топоизомеразы II" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например, Каеликс), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин,неморубицин,антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Этопофос. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием VM 26 Бристол. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Адрибластин или Адриамицин. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фарморубицин. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Заведос. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Новантрон. Термин "соединение, активное по отношению к микротрубочкам" относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включает, но не ограничивается только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел,алкалоиды барвинка, например, винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные,например, эпотилон В или D или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме,- 13021421 в которой он продается, например Таксол. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Таксотер. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Винбластин R.P. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фармистин. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в US 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в WO 98/10121, US 6194181, WO 98/25929,WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В. Термин "алкилирующее соединение" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (BCNU или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например,под торговым названием Циклостин. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием голоксан. Термин "ингибиторы гистондезацетилазы" или "ингибиторы HDAC" относится к соединениям, которые ингибируют гистондезацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают соединения, раскрытые в WO 02/22577, предпочтительно N-гидрокси-3-[4-(2 гидроксиэтил)[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид,N-гидрокси-3-[4-2-(2 метил-1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Они также предпочтительно включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (САГА). Термин "противоопухолевый антиметаболит" включает, но не ограничивается только ими, 5 фторурацил, или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5 азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Кселода. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например, под торговым названием Гемзар. Термин "соединение платины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Карбоплат. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Элоксатин. Термин "соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы"; или "активности протеин- или липидфосфатазы"; или "другие антиангиогенные соединения" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или липидкиназы, например,a) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактор роста (PDGFR), такие как соединения, которые избирательно действуют,уменьшают или ингибируют активность PDGFR, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, SU101,SU6668 и GFB-111;b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR);c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1R), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность IGF-1R, предпочтительно соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора IGF-1, такие как соединения, раскрытые в WO 02/092599, или антитела,которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора IGF-1 или его факторы роста;d) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Trk, или ингибиторы эфрина В 4;e) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Axl;f) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ret;g) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Kit/SCFR, например, иматиниб;h) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназ рецептора C-kit - (часть семейства PDGFR), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора c-Kit, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор c-Kit, например иматиниб;i) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Ab1, продуктов их слияния с генами (например, BCR-Ab1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-Ab1 и продуктов их слияния с генами, например, производное N-фенил-2- 14021421 пиримидинамина, например, иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410;j) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства Raf серин/треонинкиназ, представителей МЕК,SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, и представителей семейства Ras/MAPK, и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (CDK) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в US 5093330, например, мидостаурин; примеры других соединений включают, например, UCN-01, сафингол,BAY 43-9006, бриостатин 1; перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521;LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в WO 00/09495; FTIs; PD184352 или QAN697 (ингибитор Р 13 К) или АТ 7519 (ингибитор CDK);k) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛЕЕВЕК) и тирфостин. Тирофостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (Mr1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов или класс S-арилбензолмалонитрилов или класс бисубстратных хинолинов,более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин A23/RG50810; AG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин В 44; тирфостин В 44 (+)-энантиомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4[(2,5 дигидроксифенил)метил]аминобензойной кислоты; NSC 680410, адафостин);l) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептораEGF, например, рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с относящимися к EGF или EGF лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в WO 97/02266, например, соединение примера 39, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767,WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, в особенности, в WO 96/30347 (например, соединение, известное, как СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (эрбутукс), пресса, тарцева,OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, Е 1.1, Е 2.4, Е 2.5, Е 6.2, Е 6.4, E2.11, Е 6.3 или Е 7.6.3, и производные 7H-пирроло-[2,3-d]пиримидина, которые раскрыты в WO 03/013541; иm) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора c-Met, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецептора c-Met, предпочтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора c-Met, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен c-Met или связываются с HGF. Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и TNP-470. Термин "соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы" включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы фосфатазы 1,фосфатазы 2 А или CDC25, например, окадаевая кислота или ее производное. Термин "соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток" включает, но не ограничивается только ими, например, ретиноевую кислоту, -,- или-токоферол или -, - или токотриенол. Термин "ингибитор циклооксигеназы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2 ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс), эторикоксиб, валдекоксиб и 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например, 5-метил-2-(2'хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота и лумиракоксиб. Термин "бисфосфонаты" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. "Этридроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Дидронел. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Бонэфос. "Тилудроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Скелид. "Памидроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Аредиа. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием- 15021421 Фосамакс. "Ибандроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается,например, под торговым названием Бондранат. "Риседроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Актонел. "Золендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Зомета. Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун), эверолимус (цертикан), CCI-779 и АВТ 578. Термин "ингибитор гепариназы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, PI-88. Термин "модификатор биологического ответа" при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон . Термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", например, H-Ras, K-Ras, или N-Ras, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, например, "ингибитор фарнезилтрансферазы", например L744832, DK8G557 или R115777 (зарнестра). Термин "ингибитор теломеразы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения,которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин. Термин "ингибитор метионинаминопептидазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное. Термин "ингибитор протеосомы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают,например, бортезомид (велкаде) и MLN 341. Термин "ингибитор матричной металлопротеиназы" или "ингибитор ММР" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например, пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566,TAA211, MMI270B или AAJ996. Термин "соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, FMS-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например, соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-b-Dарабинофурансилцитозин (ara-с) и бисульфан; и ингибиторы ALK, например, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторовFMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора FU-3R, например,PKC412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518. Термин "ингибиторы HSP90" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90; разрушают избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки HSP90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность HSP90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы HDAC. Термин "антипролиферативные антитела" при использовании в настоящем изобретении включает,но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин), трастузумаб-DMl, эрбутукс, бевацизумаб(авастин), ритуксимаб (ритуксан), PRO64553 (aнти-CD40) и 2 С 4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью. Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами,- 16021421 применяющимися для лечения ОМЛ. Предпочтительно соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами,применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид,митоксантрон, идарубицин, карбоплатин иРКС 412. Термин "противолейкозные соединения" включает, например, Ara-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов гистондезацетилазы (HDAC), такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты(SAHA), которые ингибируют активность ферментов, известных, как гистондезацетилазы. Специфические ингибиторы HDAC включают MS275, SAHA, FK228 (ранее FR901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в US 6552065, в частности, N-гидрокси-3-[4-2-(2-метил-1H-индол-3-ил)-этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4[(2-гидроксиэтил)2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лактат."Антагонисты соматостатинового рецептора" при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и SOM230."Методики повреждения опухолевых клеток" представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее излучение", использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение(такое как рентгеновское излучение и гамма-излучение) или частицы (такие как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См публикацию Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles andPractice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993). Термин "средства, связывающие EDG" при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как FTY720. Термин "ингибиторы рибонуклеотидредуктазы" означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-С), 6 тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ara-С против ОЛЛ) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-диона, такие как PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5,PL-6, PL-7 или PL-8, указанные в публикации Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994). Термин "ингибиторы S-аденозинметиониндекрабоксилазы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в US 5461076. Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к VEGF, раскрытые в WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223,WO 00/27819 и ЕР 0769947; описанные в публикации Prewett et al, Cancer Res, vol. 59, pp. 5209-5218WO 94/10202; АНГИОСТАТИН, описанный в публикации O'Reilly et al., Cell, vol. 79, pp. 315-328 (1994); ЭНДОСТАТИН, описанный в публикации O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или анти-VEGF антитела или антитела к рецептору анти-VEGF, например, rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, например, макугон; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, антитела к VEGFR-2 IgGl, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб (Авастин)."Фотодинамическая терапия" при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторых вещества, известные, как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, Визудин и порфимер натрия."Ангиостатические стероиды" при использовании в настоящем изобретении означают соединения,которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11 эпигидрокортизол, кортексолон, 17-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон."Имплантаты, содержащие кортикостероиды" при использовании в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, такие соединения, как например, флуоцинолон, дексаметазон."Другие химиотерапевтические соединения" включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа,предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; shPHK или siPHK; или разные соединения, или соединения, обладающие другим или- 17021421 неизвестным механизмом действия. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве вводимых совместно терапевтических средств, предназначенных для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств уменьшения необходимой дозы или возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно смешать с других лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входит комбинация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, указанное соединение предлагаемое в настоящем изобретении, и указанное лекарственное вещество находятся в одной или в разных фармацевтических композициях. Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности,глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид или мометазонфуроат, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 илиWO 02/00679 (в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90,99 и 101), WO03/035668, WO03/048181, WO03/062259, WO03/064445, WO03/072592, нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в WO00/00531, WO02/10143, WO03/082280,WO03/082787, WO03/104195, WO04/005229; антагонисты LTB4, такие как LY293111, CGS025019C, СР 195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и описанные в US 5451700; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (арифло GlaxoSmithKline),рофлумиласт (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801Hakko Kogyo), и раскрытые в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796,WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839,WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945,WO04/045607 и WO 04/037805; агонисты А 2 а, такие как описанные в ЕР 409595 А 2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO99/24449, WO99/24450,WO99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083; антагонисты A2b, такие как описанные в WO 02/42298; и агонисты бета-2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол,прокатерол и предпочтительно формотерол, кармотерол, милветерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) в WO 00/75114,предпочтительно соединения, указанные в приведенных в этой публикации примерах, предпочтительно соединения формулы и их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) в WO04/16601, а также соединения, указанные в WO 04/033412. Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые, в частности, ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и CHF 4226(Chiesi), и гликопирролат, а также описанные в WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840,WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, ЕР 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 и WO 04/018422. Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин а также раскрытые в WO 03/099807, WO 04/026841 и JP 2004107299. Другими полезными комбинациями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых- 18021421 рецепторов, например, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1,CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, предпочтительно с антагонистами CCR-5, такими как выпускающиеся фирмой Schering-Plough антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D, выпускающиеся фирмой Takeda антагонисты, такие как N-4-6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты CCR-5,описанные в патенте US 6166037 (в особенности в пунктах 18 и 19 формулы изобретения), WO 00/66558(в особенности в пункте 8 формулы изобретения), WO 00/66559 (в особенности в пункте 9 формулы изобретения), WO 04/018425 и WO 04/026873. Терапевтические средства, предназначенные для возможных комбинаций предпочтительно представляют собой одно или большее количество антипролиферативных, цитостатических или цитотоксических соединений, например, одно или несколько средств, выбранных из группы, которая включает, но не ограничивается только ими, ингибитор биосинтеза полиамина, ингибитор протеинкиназы, предпочтительно серин/треонинпротеинкиназы, такой как протеинкиназа С, или тирозинпротеинкиназы, такой как тирозинкиназа рецептора EGF, например, пресса, тирозинкиназы рецептора VEGF, например РТК 787 или авастин, или тирозинкиназы рецептора PDGF, например, STI571 (гливек), цитокин, негативный регулятор роста, такой как TGF- или IFN-, ингибитор ароматазы, например, летрозол (фемара) или анастрозол, ингибитор взаимодействия домена SH2 с фосфорилированным белком, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные по отношению к микротрубочкам, например, паклитаксел или эпотилон, алкилирующие агенты, антипролиферативные антиметаболиты, такие как гемцитабин или капецитабин, соединения платины, такие как карбоплатин или цисплатин, бисфосфонаты, например Аредиа или Зомета, и моноклональные антитела, например, к HER2, такие как трастузумаб. Структура активных агентов, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия,приведена в последнем издании стандартного справочника "The Merck Index" и в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Указанные выше соединения, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы(I), можно получить и вводить так, как описано в данной области техники, например, в цитированных выше документах. Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая соединение формулы (I) в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве и второе лекарственное вещество, предназначенная для одновременного или последовательного введения. Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтический препарат (композиция), содержащий соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, или его гидрат или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и необязательно одно или большее количество других лекарственных веществ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, в частности, парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, энтерально, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Местное нанесение проводят, например,на кожу. Другим путем местного введения является введение в глаза. Фармацевтические композиции,включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить по обычным методикам путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество, предпочтительно количество, эффективное для лечения одного из указанных выше заболеваний (= нарушений), соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, которые пригодны для местного, энтерального, например, перорального или ректального, или парентерального введения и которые могут быть неорганическими, органическими, твердыми или жидкими. Для перорального введения предпочтительно можно использовать таблетки или желатиновые капсулы, которые содержат активный ингредиент вместе с разбавителями, например лактозой, декстрозой, маннитом и/или глицерином, и/или смазывающими веществами и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут включать связующие,например алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал,желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилецеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, например крахмалы, агар-агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, вкусовые добавки и подсластители. Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять в виде композиций, вводимых парентерально, или в виде растворов для вливания. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать инертные наполнители, напри- 19021421 мер, консерванты, стабилизаторы, смачивающие соединения и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые при необходимости могут включать другие фармакологически активные вещества, готовят по известным методикам, например, с помощью обычных технологий смешивания, гранулирования, приготовления лекарственных препаратов, растворения или лиофилизации, и содержат примерно от 1 до 99%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 20% активного ингредиента (ингредиентов). Доза активного ингредиента, которую вводят теплокровному животному, зависит от множества факторов, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, путь введения, функцию почек и печени пациента и то,какое конкретное соединение используется. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может без труда определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения прогрессирования патологического состояния, противодействия ему или задержки его развития. Для оптимальной точности в подборе концентрации лекарственного средства в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, необходим режим, основанный на кинетике доступности лекарственного средства для центров воздействия. Для этого необходимо учитывать распределение, равновесие и выведение лекарственного средства. Доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая теплокровным животным, например, людям, обладающим массой тела около 70 кг, предпочтительно равна от примерно 3 мг до примерно 5 г, более предпочтительно - от примерно 10 мг до примерно 1,5 г/сутки для одного пациента,предпочтительно - разделенная на 1-3 разовые дозы, которые, например, могут быть одинаковыми. Детям обычно вводят половину от дозы для взрослого. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства, для применения в качестве лекарственного средства, в частности, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве, в частности, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, частности, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, предназначенное для применения в способе лечения нуждающегося в нем субъекта, предпочтительно лечения заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой, более предпочтительно у пациента, нуждающегося в таком лечении. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование киназы FGFR (такой как FGFR3), который включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой радикалы и обозначения обладают определенными выше значениями, предпочтительно в количестве, эффективном в случае указанного заболевания,теплокровному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента вместе по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем или разбавителем. Такие композиции можно приготовить обычным образом. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие:(а) соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и его фармацевтически активные метаболиты в эффективном количестве и (b) большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и/или разбавителей. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания, например, солидных или несолидных опухолей у теплокровных животных,включая людей, содержащая дозу соединения формулы (I), описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, эффективную для лечения указанного заболевания, вместе с фармацевтически приемлемым носителем (= материалом носителя). Другим объектом настоящего изобретения также являются способы получения соединения форму- 20021421 лы (I) и промежуточных продуктов, такие промежуточные продукты применимы для получения соединения формулы (I). Соединение формулы (I) можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения новых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Предпочтительный способ получения соединения формулы (I) включает или способ А) реакцию карбоновой кислоты формулы (II) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), с амином формулы (III) необязательно в присутствии разбавителя (такого как полярный органический растворитель), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как ДМАП илиTBTU), необязательно в присутствии основания (такого как амин) с получением соединения формулы I; или способ В) реакцию соединения формулы (X) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и Hal обозначает галоген (предпочтительно бром) с соединением бора формулы (V) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и L2B обозначает остаток бороновой кислоты или ее эфира (такого как (НО)2 В-) или 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-), необязательно в присутствии разбавителя (такого как неполярный органический растворитель), необязательно в присутствии катализатора (такого как гомогенный Pd катализатор), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как неорганическое основание) с получением соединения формулы I; и при необходимости превращение соединения формулы (I), полученного способом А) или способом В), в другое соединение формулы (I), и/или превращение полученной соли соединения формулы (I) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (I) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (I) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы I. Способ А) является особенно подходящим для получения соединений, в которых X обозначает N(таких как формулы (I-A), (I-B), (I-C); а способ В) особенно подходящим для получения соединений, в которых X обозначает СН (таких как формулы (I-D. Условия проведения реакций Когда выше или ниже в настоящем изобретении указаны значения температуры, к ним следует добавить слово "примерно", как указание на небольшие отклонения от приведенных числовых значений,например, допустимыми являются отклонения, составляющие 10%. Все реакции могут протекать в присутствии одного или большего количества разбавителей и/или растворителей. Исходные вещества можно использовать в эквимолярных количествах; альтернативно, соединение можно использовать в избытке, например, в качестве растворителя или для смещения равновесия или для общего повышения скоростей реакций. Средства, способствующие протеканию реакций, такие как кислоты, основания или катализаторы, можно добавить в подходящих количествах, как это известно в данной области техники,необходимых для протекания реакции и в соответствии с общеизвестными методиками. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Промежуточные продукты можно использовать сразу на следующей стадии реакции или можно- 21021421 ввести в одну или большее количество стадий обработки и/или очистки. Кроме того, можно получить производные промежуточных продуктов или ввести в них функциональные группы. Например, замещение арил/гетероарильного кольца можно проводить для введения дополнительных заместителей (таких как хлор, фтор). Можно использовать имеющиеся в продаже исходные вещества и/или ввести их в одну или большее количество стадий обработки и/или очистки и/или получить in situ. Реакция образования амида Такие реакции обычно известны в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии активирующего реагента (такого как TBTU или других), который можно добавить в небольшом избытке, и в присутствии трет-амина и в присутствии одного или большего количества разбавителей (таких как полярные апротонные разбавители). Реакцию обычно проводят при КТ, продолжительность реакции может меняться, обычно высокие степени превращения обеспечиваются через 18 ч. Дополнительные подробности приведены в примерах. Сочетание по Судзуки Эту реакцию, в частности, используют для получения соединений формулы (I) способом В), описанному выше. Условия проведения, исходные вещества и катализаторы для реакции Судзуки (-Мияура) обычно известны в данной области техники. Эта реакция обычно представляет собой катализируемое палладием перекрестное сочетание органических боранов (например, формулы (V или их реакционноспособных производных с галогенсодержащим производным (например, формулы (IV) или (X. Реакцию можно проводить по методике, аналогичной описанной в публикации К. Jones, M. Keenan, and F.Hibbert [Synlett, 1996, (6), 509-510]. Защитные группы Защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Защитные группы являются такими группами, которые после удаления не должны содержаться в конечных соединениях, а группы, которые остаются в качестве заместителей, в использованном в настоящем описании смысле не являются защитными группами, которые вводят в исходное вещество или на промежуточной стадии и удаляют для получения конечного соединения. Кроме того, в случае превращений соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) защитные группы можно вводить и удалять, если это целесообразно или необходимо. Защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и должны защищать соответствующие функциональные группы от вступления в нежелательные вторичные реакции, такие как ацилирование, образование простого эфира, образование сложного эфира, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Особенностью защитных групп является то, что их можно легко, т.е. без нежелательных вторичных реакций, удалять, обычно с помощью ацетолиза, протолиза, сольволиза, восстановления, фотолиза, а также при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и они не содержатся в конечных продуктах. Специалисту в данной области техники известно или он без труда может установить, какие защитные группы являются подходящими для проведения реакций, указанных выше и ниже. Защита таких функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в Т. W. Greene, "ProtectiveChemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Необязательные реакции и превращения Соединение формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I). В приведенном ниже описании представлен неограничивающий обзор конкретных необязательных реакций и превращений. Бензильные группы: Например, в соединении формулы (I), содержащем бензил, который необязательно является замещенным (например, метоксибензил), указанный бензильный фрагмент можно удалить гидрированием,например, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол, при подходящих температурах, например, равных от 0 до 50 С, в случае отщепления от пиперазинового атома азота дополнительно в присутствии кислоты, например HCl, и получить соответствующее соединение, в котором вместо бензильного фрагмента содержится водород.N-Оксиды: Соединение формулы (I) можно превратить в соответствующий N-оксид. Реакцию обычно проводят с подходящим окислительным реагентом, предпочтительно пероксидом, например, м-хлорпербензойной кислотой, в подходящем растворителе, например, галогенированном углеводороде, обычно в хлороформе или дихлорметане, или в низш. алканкарбоновой кислоте, обычно в уксусной кислоте, предпочтительно при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно примерно при комнатной температуре. Соединения формулы (I) в неокисленной форме обычно можно получить изN-оксидов соединений формулы (I) путем обработки восстановительным реагентом (например, серой,диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т. п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т. п.) при температуре от 0 до 80 С. Соли соединений формулы (I), содержащих по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соль присоединения с кислотой соединений формулы (I),содержащих основные группы (например, основной атом азота), обычно можно получить по стандартным методикам, например, путем обработки соединения формулы (I) кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Соль соединения формулы (I), содержащего кислотную группу, обычно можно получить путем обработки соединения соединением металла, таким как соль щелочного металла подходящей органической карбоновой кислоты, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты, органическим соединением щелочного или щелочно-земельного металла, таким как соответствующий гидроксид, карбонат или гидрокарбонат, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия,соответствующим соединением кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрическое количество или небольшой избыток солеобразующего реагента. Внутренние соли соединений формулы (I), содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как, соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками. Соль соединения формулы (I) обычно можно превратить в свободное соединение по стандартным методикам; соль металла или аммония можно превратить в другую соль, например, путем обработки подходящей кислотой и соль присоединения с кислотой, например, путем обработки подходящим основным реагентом. В обоих случаях можно использовать подходящие ионообменники. Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (подробное описание см., например, в публикации Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Например, подходящее пролекарство обычно можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом-ацилоксиалкилкарбамоилхлоридом,паранитрофенилкарбонатом и т. п.). Сольваты: Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, легко можно превратить или во время осуществления способа, предлагаемые в настоящем изобретении, получить в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, легко можно получить путем перекристаллизации из смеси водных/органических растворителей, с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Например, в соединении формулы (I), в которой заместитель содержит аминогруппу или амино-С 1 С 7-алкил в качестве заместителя, аминогруппу можно превратить ациламиногруппу, например, С 1-С 7 алканоиламиногруппу или С 1-С 7-алкансульфониламиногруппу, обычно по реакции с соответствующим С 1-С 7-алканоилгалогенидом или С 1-С 7-алкансульфонилгалогенидом, например, соответствующим хлорангидридом, в присутствии третичного азотистого основания, такого как триэтиламин или пиридин, при отсутствии или в присутствии подходящего растворителя, такого как метиленхлорид, например, при температурах в диапазоне от -20 до 50 С, например, примерно при комнатной температуре. В соединении формулы (I), в которой заместитель содержит цианогруппу в качестве заместителя,цианогруппу можно превратить аминометильную группу, например, путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора на основе металла, такого как Ренея или кобальт Ренея, в подходящем растворителе, например, низш. алканоле, таком как метанол и/или этанол, например, при температурах в диапазоне от -20 до 50 С, например, примерно при комнатной температуре. В соединении формулы (I) в которой заместитель содержит карбоксигруппу (-СООН) в качестве заместителя, последнюю можно превратить в амидную группу, например, N-С 1-С 7-алкилкарбамоильную группу, обычно по реакции с соответствующим амином, например, в присутствии реагента сочетания,который образует предпочтительное реакционноспособное производное карбоксигруппы in situ, например, дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол (ДЦК/НОВТ); хлорангидрид бис(2-оксо-3 оксазолидинил)фосфиновой кислоты(ВОРС 1); О-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторборат (TPTU); О-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетра- 23021421 фторборат (TBTU); (бензотриазол-1-илокси)-трипирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР), О(1 Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимидгидрохлорид/гидроксибензотриазол или/1-гидрокси-7-азабензотриазол (ЭДХ/НОВТ или ЭДХ/HOAt) или только HOAt, или (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламин. Обзор некоторых других возможных реагентов сочетания приведен в публикации, например, Klauser; Bodansky, Synthesis (1972),453-463. Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре примерно от -20 до 50 С,предпочтительно - от 0 до 30 С, например, при комнатной температуре. Соли соединения формулы (I) с солеобразующей группой можно получить по известным методикам. Так, соли присоединения соединений формулы (I) с кислотами можно получить обработкой кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения формулы I) также можно превратить в соль с одной молекулой кислоты на молекулу соединения (например, моногалогенид); это можно выполнить путем нагревания до плавления или например, путем нагревания в виде твердого вещества в высоком вакууме при повышенной температуре,например, равной от 130 до 170 С, в результате чего из одной молекулы соединения формулы I удаляется одна молекула кислоты. Соли обычно можно превратить в свободные соединения, например, путем обработки подходящими основными соединениями, например, карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, обычно K2CO3 или NaOH. Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров можно разделить на соответствующие изомеры по известным процедурам с помощью подходящих методик разделения. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на индивидуальные диастереоизомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения в растворителях и аналогичных методик. Это разделение можно проводить или для исходного соединения или для самого соединения формулы (I). Энантиомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), с использованием хроматографических субстратов, содержащих хиральные лиганды. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси приведено в публикации J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, "Enantiomers, Racemates и Resolutions", Wiley, 1981. Следует подчеркнуть, что реакции, аналогичные реакциям превращения, указанным в этом разделе,также можно проводить с подходящими промежуточными продуктами (и таким образом, они применимы для получения соответствующих исходных веществ). Хотя получение исходных веществ специально не описано, эти соединения являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники или как это описано в примерах ниже в настоящем изобретении. Специалист в данной области техники должен понимать, что указанные выше превращения являются лишь типичными методиками получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и что аналогичным образом можно использовать другие хорошо известные методики. Исходные вещества Исходные вещества формул II, III, IV и V, а также другие исходные вещества, указанные в настоящем изобретении, например, ниже, можно получить по методикам, которые известны в данной области техники, или по аналогичным методикам, и/или они имеются в продаже. Новые исходные вещества, а также способы их получения также являются вариантами осуществления настоящего изобретения. В предпочтительных вариантах осуществления используют такие исходные вещества и реакцию выбирают так, чтобы можно было получить предпочтительные соединения. Когда используются исходные вещества и промежуточные продукты, R1, R2, RA1, RA2, RB1, RB1, X, кольцо А, кольцо В, m и n ("заместители формулы (I)"), эти символы предпочтительно обладают значениями,указанными для соединения формулы (I), если не указано иное. В исходных веществах (включая промежуточные продукты), которые также можно использовать и/или получить в виде солей, если это является подходящим и целесообразным, заместители предпочтительно являются такими, как определено для соединения формулы I. Соединения формулы (II) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (II), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (II) включает способ А), стадия 1: сначала реакцию соединения формулы (IV) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и Hal обозна- 24021421 чает галоген (предпочтительно бром) с соединением бора формулы (V) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и L2B обозначает остаток бороновой кислоты или ее эфира (такой как (НО)2 В-) или 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-), необязательно в присутствии разбавителя (такого как аполярный органический растворитель), необязательно в присутствии катализатора (такого как гомогенный Pd катализатор),необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как неорганическое основание); стадия 2: превращение полученного таким образом соединения, необязательно после очистки или выделения, с помощью CuCN, необязательно в присутствии полярного органического растворителя (такого как NMP) в соответствующее цианопроизводное; Стадия 3: гидролиз полученного таким образом соединения, необязательно после очистки или выделения, необязательно в присутствии полярного органического растворителя, с получением соединения формулы(II); или, способ В), гидролиз сложного эфира формулы (IIХ) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и R обозначает низш. алкил (предпочтительно этил) в щелочной среде, необязательно в присутствии разбавителя, с получением соединения формулы (II); и при необходимости превращение полученного соединения формулы (II) в другое соединение формулы (II), и/или превращение полученной соли соединения формулы (II) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (II) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (II) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (II). Последующее превращение соединения формулы (II) в другое соединение формулы (II) дополнительно иллюстрируется следующей схемой. На этой схеме заместители обладают значениями, определенными в настоящем изобретении. Таким образом, в случае соединений формулы (II), в частности, когда кольцо В обозначает фенил, для получения соединения формулы (II) можно использовать стадию галогенирования. Такая последующая стадия реакции (стадия галогенирования) является особенно подходящей, если заместитель -RB2-RB1 (такой как фтор или хлор) необходимо ввести в одно или оба орто-положения кольца В. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II), в котором проводят реакцию сочетания Судзуки, описанную выше, затем реакцию замещения, в частности, реакцию галогенирования кольца В. Соединения формулы (III) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (III), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (III) включает стадию восстановления соединения форму- 25021421 лы (IX) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), восстановительным реагентом, необязательно в присутствии разбавителя и при необходимости превращение полученного соединения формулы (III) в другое соединение формулы (III), и/или превращение полученной соли соединения формулы (III) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (III) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (III) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (III). Соединения формулы (IV) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (IV), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (IV), в которой X обозначает N, включает стадию реакции соединения формулы (VI) в которой R1 обозначает R1 или R2, определенные для соединения формулы (I), и с соединением формулы (VII) в которой Hal обозначает галоген, предпочтительно бром, необязательно в присутствии разбавителя и при необходимости превращение полученного соединения формулы (IV) в другое соединение формулы(IV), и/или превращение полученной соли соединения формулы (IV) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (IV) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (IV) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы(IV). Соединения формулы (V) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (V), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (V) включает стадию реакции соединения формулы (XIII) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и Hal обозначает галоген, предпочтительно бром, сначала с литиирующим реагентом (таким как бутиллитий), необязательно в присутствии разбавителя, затем реакцию с бороновой кислотой или ее производным (таким как триметилборонат или бис-пинаколятодибор) и при необходимости превращение полученного соединения формулы (V) в другое соединение формулы (V), и/или превращение полученной соли соединения формулы (V) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (V) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (V) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (V). Соединения формулы (X) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (X), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (X) включает стадию реакции соединения формулы (XI) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I) (предпочтительно в которой X обозначает СН), и Hal обозначает галоген (предпочтительно бром) с амином формулы (III) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), необязательно в присутствии разбавителя (такого как полярный органический растворитель), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как ДМАП или TBTU), необязательно в присутствии основания (такого как амин) с получением соединения формулы (X) и при необходимости превращение полученного соединения формулы (X) в другое соединение формулы (X), и/или превращение полученной соли соединения формулы (X) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (X) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (X) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (X). Этот способ особенно полезен для соединений формулы (X), в которой X обозначает СН. Соединения формулы (XI) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (XI), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (XI) включает стадию окисления соединения формулы (XII) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I) (предпочтительно в которой X обозначает СН), и Hal обозначает галоген (предпочтительно бром) окислительным реагентом (таким как KMnO4) необязательно в разбавителе и при необходимости превращение полученного соединения формулы (XI) в другое соединение формулы (XI), и/или превращение полученной соли соединения формулы (XI) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (XI) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (XI) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (XI). Этот способ особенно полезен для соединений формулы (X), в которой X обозначает СН. Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Температуры измеряют в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят при КТ. Микроволновый аппарат: Emrys Optimizer (Biotage) Условия проведения аналитической ВЭЖХ являются следующими: Система 1: Линейный градиентный режим 20-100% растворитель А за 5 мин + 1,5 мин 100% растворитель А; детектирование при 215 нм, скорость потока 1 мл/мин при 30 С. Колонка: Nucleosil 100-3 С 18 (704,0 мм). Растворитель А = CH3CN + 0,1% ТФК; растворитель В = Н 2 О + 0,1% ТФК. Система 2: 40% растворитель А в течение 5 мин и затем линейный градиентный режим 40-100% растворитель А за 5 мин + 5 мин 100% растворитель А, скорость потока 0,8 мл/мин. Колонка: С 18 XDB(2504,6 мм). Растворитель А = CH3CN; растворитель В = 20 мМ NH4OAC в Н 2 О. Система 3: Линейный градиентный режим 30-100% растворитель А за 4 мин + 2 мин 100% растворитель А; скорость потока 0,8 мл/мин. Колонка: Hypersil C18 (2504,6 мм). Растворитель А = CH3CN; растворитель В = Н 2 О + 0,1% ТФК. Используются следующие аббревиатуры сокращения: АсОН - уксусная кислотаBoc2O - ди-трет-бутилкарбонат т.кип. - температура кипения рассол - насыщенный водный раствор NaClHCl - хлористо-водородная кислота Н 2 О - вода ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография КОН - гидроксид калия л - литр (литры)LiOH - гидроксид лития МХПБК - м-хлорпербензойная кислотаMe - метил МеОН - метанол мл - миллилитр(ы) мин - минута (минуты) т.пл. - температура плавления ЖХСД - жидкостная хроматография среднего давления МС - масс-спектрtR - время удерживания Для удобства приведены следующие схемы синтеза, такие что схема 1 относится к примерам 1-81 схема 2 относится к примерам 82-84 схема 3 относится к примерам 85-87 схема 4 относится к примерам 88-96 схема 5 относится к примерам 174-178 схемы 6 и 7 относятся к примерам 179-187.