Полимерные наночастицы, содержащие терапевтическое средство, и способ их получения

Настоящее изобретение относится к способам получения наночастиц, включающим формирование эмульсионной фазы, содержащей терапевтическое средство и полимер, гашение эмульсионной фазы с получением погашенной фазы, добавление солюбилизатора терапевтического средства к погашенной фазе для получения солюбилизированной фазы неинкапсулированного терапевтического средства и фильтрование солюбилизированной фазы для извлечения наночастиц. Предпосылки к созданию изобретения Системы, которые доставляют некоторые лекарственные средства пациенту (например, направленно доставляемые в конкретную ткань или тип клеток или направленно доставляемые к определенной патологической ткани, а не к нормальной ткани), или которые контролируют высвобождение лекарственных средств, долгое время считались эффективными. Например, терапевтические средства, которые включают активное лекарственное средство и которые, например, нацелены на конкретную ткань или тип клеток или нацелены на определенную патологическую ткань, а не на нормальную ткань, могут снижать количество лекарственного средства в тканях организма, на которые оно не нацелено. Это особенно важно, когда лечение состояния, такого как злокачественное заболевание, при котором желательно, чтобы цитотоксическая доза лекарственного средства доставлялась к злокачественным клеткам без уничтожения окружающей незлокачественной ткани. Эффективная направленная доставка лекарственного средства может снижать нежелательные и иногда опасные для жизни побочные эффекты, распространенные в противоопухолевой терапии. Кроме того,такие терапевтические средства могут дать возможность лекарственным средствам достигать определенных тканей, которых они не способны были бы достичь иным образом. Терапевтические средства, которые обеспечивают контролируемое высвобождение и/или направленную терапию, также должны быть способны доставлять эффективное количество лекарственного средства, что представляет собой известное ограничение в других системах доставки лекарственного средства, содержащих наночастицы. Например, может быть сложной задачей получить системы, содержащие наночастицы, которые имеют соответствующее количество лекарственного средства, связанного с каждой наночастицей, при поддерживании достаточно небольшого размера наночастиц, чтобы они обладали благоприятными свойствами доставки. Однако хотя желательно нагружать наночастицу высоким количеством терапевтического средства, препараты наночастиц, в которых используется лекарственная нагрузка, которая является слишком высокой, в результате приведет к получению наночастиц, которые являются слишком крупными для практического терапевтического использования.US 20060165987 описывает полимерные биоразлагаемые наносферы, каждая из которых может использоваться для доставки фармацевтического соединения млекопитающему. Наносферы содержат фармацевтическое соединение, многоблочный сополимер полиэфира полиэтилена и полиэфир, переплетенный с многоблочным сополимером, для достижения твердости наносфер. Однако US 20060165987 не описывает получения терапевтических полимерных наночастиц, которые являются стабильными и имеют диаметр от 80 до 150 нм, что является подходящим для терапевтических целей. Соответственно, существует необходимость в терапевтических средствах, содержащих наночастицы, и способах получения таких наночастиц, которые способны доставлять терапевтические уровни лекарственного средства для лечения таких заболеваний, как злокачественные заболевания, также снижая побочные эффекты у пациента. Краткое изложение сущности изобретения В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения суспензии терапевтических полимерных наночастиц, который предусматривает объединение терапевтического средства, первого полимера и, необязательно, второго полимера с органическим растворителем для получения первой органической фазы, содержащей от 5 до 50% твердых веществ, где первый полимер и второй полимер независимо выбраны из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), полиэтиленгликоля (PEG) и их сополимеров; объединение первой органической фазы с водным раствором, содержащим поверхностно-активное вещество, для получения второй фазы; эмульгирование второй фазы для получения эмульсионной фазы; гашение водой эмульсионной фазы для получения погашенной фазы; добавление солюбилизатора терапевтического средства к погашенной фазе для получения солюбилизированной фазы неинкапсулированного терапевтического средства и фильтрование солюбилизированной фазы для извлечения терапевтических наночастиц, имеющих диаметр от 80 до 150 нм, с получением, таким образом, суспензии терапевтических полимерных наночастиц с инкапсулированным терапевтическим средством. В предпочтительном варианте эмульгирование второй фазы предусматривает эмульгирование второй фазы для получения крупнозернистой эмульсии и эмульгирование крупнозернистой эмульсии для получения тонкодисперсной эмульсионной фазы. Органический растворитель для вышеуказанного способа представляет собой растворитель, выбранный из этилацетата, бензилового спирта, метиленхлорида, хлороформа, толуола, метилэтилкетона,диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетона, ацетонитрила, уксусной кислоты, Tween 80 и Span 80 и сочетаний двух или более из указанных растворителей. В предпочтительном варианте способа водный раствор содержит реагент, выбранный из холата натрия, этилацетата, бензилового спирта или их сочетаний. Эмульгирование второй фазы предусматривает использование роторно-статорного гомогенизатора,зондового ультразвукового аппарата, мешалки или гомогенизатора высокого давления, предпочтительно гомогенизатора высокого давления, где эмульгирование первичной эмульсии предусматривает от 2 до 3 прохождений через гомогенизатор. Указанный гомогенизатор содержит многочисленные камеры взаимодействия, в котором давление на входе гомогенизатора может составлять примерно от 2000 примерно до 8000 фунтов на кв.дюйм (от 13789,5 до 55158,1 кПа) на камеру взаимодействия. В одном из вариантов способа гашение, по меньшей мере, частично проводят при температуре 5 С или ниже, или гашение проводят при температуре от 0 до 5 С. В настоящем способе соотношение охлаждающая жидкость:эмульсия составляет примерно от 8:1 примерно до 5:1. В одном из вариантов способа фильтрование проводят с использованием системы тангенциальной поточной фильтрации предпочтительно при первой температуре от 0 до 5 С и предпочтительно при второй температуре от 20 до 30 С. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения терапевтических полимерных наночастиц, предусматривающему объединение терапевтического средства, первого полимера и, необязательно, второго полимера с органическим растворителем для получения первой органической фазы,где первый полимер и второй полимер независимо выбраны из группы, состоящей из полимолочной кислоты, сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, полиэтиленгликоля и их сополимеров; объединение первой органической фазы с водным раствором, содержащим поверхностно-активное вещество, для получения второй фазы; эмульгирование второй фазы для получения эмульсионной фазы; водное гашение эмульсионной фазы для получения погашенной фазы; добавление солюбилизатора терапевтического средства к погашенной фазе для получения солюбилизированной фазы неинкапсулированного терапевтического средства и фильтрование солюбилизированной фазы с использованием тангенциальной поточной фильтрации с постоянным объемом диафильтрации для извлечения терапевтических полимерных наночастиц, где по меньшей мере одна ступень разделения осуществляется при 25 С после другой ступени разделения, осуществляемой при температуре от -5 до 10 С. В вышеуказанных способах первый полимер представляет собой PLGA-PLA или PLA, и второй полимер представляет собой PLGA-PLA-PEG сополимер, PLGA-блок-PEG сополимер или PLA-блок-PEG сополимер, а терапевтическое средство может представлять собой доцетаксел. В одном из вариантов способов фильтрование солюбилизированной фазы предусматривает концентрирование, диафильтрацию и конечное фильтрование солюбилизированной фазы. Дополнительно настоящее изобретение относится к терапевтической полимерной наночастице, полученной путем эмульгирования органической фазы, содержащей полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA), сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA),полиэтиленгликоля (PEG) и их сополимеров, и терапевтическое средство, и водной фазы, содержащей поверхностно-активное вещество с получением эмульсионной фазы; водного гашения эмульсионной фазы при температуре от 0 до 5 С с получением, таким образом, погашенной фазы; фильтрования погашенной фазы при первой температуре примерно от -5 примерно до 10 С и фильтрования погашенной фазы при второй температуре 25 С; с получением терапевтических полимерных наночастиц, которые являются стабильными по меньшей мере в течение 5 дней при 25 С и имеют диаметр от 80 до 150 нм. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлено графическое изображение одного варианта осуществления описанной наночастицы; на фиг. 2 - приводимая в качестве примера схема синтеза описанной наночастицы; на фиг. 3 - технологическая схема процесса эмульгирования для получения описанной наночастицы; на фиг. 4 - структурная схема для описанного процесса эмульгирования; на фиг. 5 - действие препарата крупнозернистой эмульсии на размер погашенных частиц. Использовали индифферентное органическое вещество с содержанием 30% твердых частиц, эмульгированное в соотношении 5:1 W:O, с использованием стандартной водной фазы (1% холата натрия, 2% бензилового спирта, 4% этилацетата); на фиг. 6 - действие давления на входе на размер полученных в результате частиц; на фиг. 7 - зависимость размера частиц от масштабного параметра; на фиг. 8 - действие концентрации твердых веществ на размер частиц; на фиг. 9 - действие концентрации твердых веществ лекарственной нагрузки; на фиг. 10 - действие гомополимера PLA с PLGA-PEG или PLA-PEG на нагрузку DTXL (доцетаксел); на фиг. 11 - действие гомополимера PLA как части наночастицы на скорость высвобождения лекарственного средства наночастицы; на фиг. 12 - действие цетилового спирта на начальную скорость высвобождения лекарственного средства наночастицы; на фиг. 13 - in vitro высвобождение доцетаксела из описанных наночастиц по сравнению с обычным доцетакселом; на фиг. 14 - действие концентрации твердых веществ и гомополимера поли(молочной)кислоты на процент нагрузки сиролимусом (рапамицином); на фиг. 15 - in vitro высвобождение сиролимуса на протяжении периода времени для описанных наночастиц; на фиг. 16 - действие гомополимера поли(молочной)кислоты на процент нагрузки темсиролимусом; на фиг. 17 - действие концентрации твердых веществ на размер частиц, содержащих темсиролимус; на фиг. 18 - in vitro высвобождение темсиролимуса на протяжении периода времени для описанных наночастиц; на фиг. 19 - in vitro высвобождение описанных в качестве примера наночастиц, которые содержат винорелбин; на фиг. 20 - свойства высвобождения описанных наночастиц in vitro, которые содержат винкристин или доцетаксел; на фиг. 21 - фармакокинетические данные винкристина и винкристина PTNP у крыс; на фиг. 22 - средний размер опухоли после введения описанных наночастиц, которые содержат доцетаксел, в модели у мышей МХ-1 с ксенотрансплантатом рака молочной железы; на фиг. 23 - концентрация доцетаксела в опухолях мышей в модели ксенотрансплантата рака молочной железы у мышей МХ-1 через 24 ч после внутривенного введения дозы описанных наночастиц,которые содержат доцетаксел; на фиг. 24 - распределение в опухоли предстательной железы описанных наночастиц, содержащих доцетаксел, после введения мышам, инокулированных злокачественными клетками LNCaP предстательной железы человека; на фиг. 25 - подавление роста опухоли у мышей, инокулированных злокачественными клеткамиLNCaP предстательной железы человека после введения описанных наночастиц с доцетакселом. Подробное описание Настоящее изобретение, в основном, относится к полимерным наночастицам, которые содержат активное или терапевтическое средство или лекарственное средство, и к способам получения и применения таких терапевтических наночастиц. В основном, "наночастицы" относятся к любой частице, имеющей диаметр менее 1000 нм, например примерно от 10 примерно до 200 нм. Описанные терапевтические наночастицы могут включать наночастицы, имеющие диаметр примерно от 60 примерно до 120 нм, или примерно от 70 примерно до 130 нм, или примерно от 60 примерно до 140 нм. Описанные наночастицы могут содержать примерно от 0,2 примерно до 35 мас.%, примерно от 3 примерно до 40 мас.%, примерно от 5 примерно до 30 мас.%, примерно от 10 примерно до 30 мас.%, 1525 мас.% или даже примерно от 4 примерно до 25 мас.% активного вещества, такого как противоопухолевое средство, например, таксанового средства (например, доцетаксела). Наночастицы, описанные в настоящей заявке, включают один, два, три или более биосовместимых и/или биоразлагаемых полимеров. Например, рассматриваемая наночастица может содержать примерно от 10 примерно до 99 мас.% одного или более блок-сополимеров, которые включают биоразлагаемый полимер и полиэтиленгликоль, и примерно от 0 примерно до 50 мас.% биоразлагаемого гомополимера. В одном из вариантов осуществления описанные терапевтические наночастицы могут включать лиганд для направленной доставки, например PSMA лиганд с низкой молекулярной массой, эффективный для лечения заболевания или патологического состояния, такого как рак предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления лиганд с низкой молекулярной массой конъюгирован с полимером, и указанная наночастица содержит определенное соотношение лигандконъюгированного полимера (например, PLA-PEG-лиганд) к нефункционализированному полимеру (например, PLA-PEG или PLGA-PEG). Наночастица может иметь оптимизированное соотношение этих двух полимеров так, что эффективное количество лиганда связано с наночастицей для лечения заболевания или патологического состояния, такого как злокачественное заболевание. Например, повышенная плотность лиганда может повышать связывание с мишенью (клеточное связывание/поглощение мишени), что делает наночастицу "специфичной к мишени". Альтернативно, определенная концентрация нефункционализированного полимера (например, нефункционализированный сополимер PLGA-PEG) в наночастице может контролировать воспаление и/или иммуногенность (т.е. способность вызывать иммунный ответ) и дает возможность наночастице иметь период полужизни в кровотоке, который является достаточным для лечения заболевания или патологического состояния (например, рака предстательной железы). Более того, нефункционализированный полимер может в некоторых вариантах осуществления снижать скорость выведения из системы кровообращения через ретикулоэндотелиальную систему (RES). Таким образом, нефункционализированный полимер может обеспечивать наночастице характеристики, которые могут позволить наночастице перемещаться по всему организму после введения. В некоторых вариантах осуществления нефункционализированный полимер может уравновешивать другую высокую концентрацию лигандов, которая может иным образом ускорять выведение из организма пациента, приводя в результате к уменьшению доставки к клеткам-мишеням. Например, описанные в настоящей заявке наночастицы, которые могут включать функционализированные полимеры, конъюгированные с лигандом, который составляет приблизительно 0,1-30, например 0,1-20, например 0,1-10 мол.% от всей полимерной композиции наночастиц (т.е. функционализированный+нефункционализированный полимер). Также в настоящей заявке, в другом варианте осуществ-3 021422(т.е. через линкер (например, алкиленовый линкер) или связь) с одним или несколькими лигандами низкой молекулярной массы, где массовые проценты лиганда низкой молекулярной массы относительно всего полимера составляют примерно от 0,001 до 5, например примерно от 0,001 до 2, например примерно от 0,001 до 1. В настоящей заявке представлены полимерные наночастицы, которые включают примерно от 2 примерно до 20 мас.% активного вещества. Например, композиция, содержащая такие наночастицы, может быть способна доставлять эффективное количество, например, к области-мишени в организме пациента. Например, описанные наночастицы могут обладать способностью эффективно связываться или иным образом ассоциироваться с биологическим объектом, например конкретным компонентом мембраны или рецептором клеточной поверхности. Направленная доставка терапевтического средства (например, к конкретной ткани или типу клеток, к определенной патологической ткани, а не к нормальной ткани и т.д.) является желательной для лечения тканеспецифичных заболеваний, таких как злокачественные солидные опухоли (например, рак предстательной железы). Например, в отличие от системной доставки цитотоксического противоопухолевого средства, наночастицы, описанные в настоящей заявке, могут, по существу, не допускать уничтожения здоровых клеток этим средством. Кроме того, описанные наночастицы могут давать возможность вводить более низкую дозу этого средства (по сравнению с эффективным количеством средства, вводимого без описанных наночастиц или композиций), что может уменьшать нежелательные побочные эффекты, обычно связанные с традиционной химиотерапией. Полимеры. В некоторых вариантах осуществления наночастицы по изобретению содержат полимерную матрицу и терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и/или группа направленной доставки (т.е. PSMA лиганд с низкой молекулярной массой) может быть связано по меньшей мере с частью полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления группа направленной доставки (например, лиганд) может быть ковалентно связана с поверхностью полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления ковалентное соединение опосредовано линкером. Терапевтическое средство может быть связано с поверхностью, инкапсулировано, окружено и/или диспергировано по всей полимерной матрице. Целый ряд полимеров и способов получения частиц из них известны в области доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления это описание направлено на наночастицы по меньшей мере с двумя макромолекулами, где первая макромолекула содержит первый полимер, связанный с лигандом низкой молекулярной массы (например, группой направленной доставки); а вторая макромолекула, содержащая второй полимер, который не связан с группой направленной доставки. Наночастица необязательно может включать один или более дополнительных, нефункционализированных полимеров. Любой полимер может быть использован в соответствии с настоящим изобретением. Полимеры могут быть природными или неприродными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут быть гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. Относительно последовательности, сополимеры могут быть случайными, блок или содержать сочетание случайных и блокпоследовательностей. Обычно полимеры в соответствии с настоящим изобретением представляют собой органические полимеры. Термин "полимер" в контексте настоящего изобретения представлен в его обычном значении, как используется в данной области, т.е. молекулярная структура, содержащая одну или несколько повторяющихся звеньев (мономеров), соединенных ковалентными связями. Повторяющиеся звенья могут быть идентичными, или в некоторых случаях в полимере может присутствовать более одного типа повторяющихся звеньев. В некоторых случаях полимер может быть биологического происхождения, т.е. биополимер. Неограничивающие примеры включают пептиды или белки. В некоторых случаях дополнительные фрагменты также могут присутствовать в этом полимере, например биологические фрагменты, которые описаны ниже. Если в полимере присутствует более одного типа повторяющихся звеньев, тогда говорят,что полимер представляет собой "сополимер". Должно быть понятно, что в любом варианте осуществления использования полимера используемый полимер в некоторых случаях может быть сополимером. Повторяющиеся звенья, образующие сополимер, могут быть расположены любым образом. Например,повторяющиеся звенья могут быть расположены в случайном порядке, в альтернативном порядке или в виде блок-сополимера, т.е. содержащего одну или несколько областей, каждая содержащая первое повторяющееся звено (например, первый блок), и одну или несколько областей, каждая из которых содержит второе повторяющееся звено (например, второй блок) и т.д. Блок-сополимеры могут иметь два (диблок-сополимер), три (триблок-сополимер) или большее число различных блоков. Описанные частицы могут включать сополимеры, которые в некоторых вариантах осуществления описывают два или более полимеров (таких как описаны в настоящей заявке), которые были связаны один с другим, обычно посредством ковалентного связывания одного или более полимеров вместе. Таким образом, сополимер может содержать первый полимер и второй полимер, которые были конъюгиро-4 021422 ваны вместе с образованием блок-сополимера, в котором первый полимер может быть первым блоком блок-сополимера, а второй полимер может быть вторым блоком блок-сополимера. Разумеется, специалисту в данной области будет понятно, что блок-сополимер может в некоторых случаях содержать многочисленные блоки полимера, и что "блок-сополимер" в контексте настоящего изобретения не ограничен только блок-сополимерами, имеющими только единичный первый блок и единичный второй блок. Например, блок-сополимер может содержать первый блок, содержащий первый полимер, второй блок, содержащий второй полимер, и третий блок, содержащий третий полимер или первый полимер, и т.д. В некоторых случаях блок-сополимеры могут содержать любое количество первых блоков первого полимера и вторых блоков второго полимера (и в некоторых случаях третьих блоков, четвертых блоков и т.д.). Кроме того, следует отметить, что блок-сополимеры также могут быть получены в некоторых случаях из других блок-сополимеров. Например, первый блок-сополимер может быть конъюгирован с другим полимером (который может быть гомополимером, биополимером, другим блок-сополимером и т.д.),с образованием нового блок-сополимера, содержащего многочисленные типы блоков и/или с другими фрагментами (например, с неполимерными фрагментами). В некоторых вариантах осуществления полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер) может быть амфипатическим, т.е. иметь гидрофильную часть и гидрофобную часть или относительно гидрофильную часть и относительно гидрофобную часть. Гидрофобный полимер может представлять собой полимер, который, в основном, притягивает воду, а гидрофобный полимер может представлять собой полимер, который, в основном, отталкивает воду. Гидрофильный или гидрофобный полимер может быть идентифицирован, например, путем получения образца полимера и измерения его угла смачивания водой (обычно, полимер будет иметь угол смачивания менее 60, тогда как гидрофобный полимер будет иметь угол смачивания примерно более 60). В некоторых случаях гидрофильность двух или более полимеров может быть измерена относительно друг друга, т.е. первый полимер может быть более гидрофильным, чем второй полимер. Например, первый полимер может иметь меньший угол смачивания,чем второй полимер. В одной группе вариантов осуществления полимер (например, сополимер, например, блоксополимер), рассматриваемый в настоящей заявке, включает биосовместимый полимер, т.е. полимер,который обычно не индуцирует неблагоприятную реакцию, при введении или инъекции в живой организм, например, без значительного воспаления и/или острого отторжения полимера иммунной системой,например, через Т-клеточный ответ. Соответственно, терапевтические частицы, рассматриваемые в настоящей заявке, могут быть неиммуногенными. Термин "неиммунногенный" в контексте настоящего изобретения относится к эндогенному фактору роста в его нативном состоянии, которое в норме не индуцирует или индуцирует только минимальные уровни циркулирующих антител, Т-клеток или реакционноспособных иммунных клеток, которые обычно не индуцируют у индивидуума аутоиммунный ответ. Биосовместимость обычно относится к острому отторжению вещества по меньшей мере частью иммунной системы, т.е. биологически несовместимый материал, имплантированный пациенту, вызывает иммунный ответ у пациента, который может быть достаточно тяжелым, таким, что отторжение вещества иммунной системой не может контролироваться на должном уровне, и зачастую такой степени, что этот материал должен быть удален из пациента. Одним простым тестом для определения биосовместимости может быть воздействие на полимер клеток in vitro; биосовместимыми полимерами являются полимеры,которые обычно не приведут в результате к значительной гибели клеток при умеренных концентрациях,например при концентрациях 50 мкг/106 клеток. Например, биосовместимый полимер может вызывать примерно менее 20% гибели клеток при воздействии клеток, таких как фибробласты, или эпителиальные клетки, даже если фагоцитирован или иным образом поглощен такими клетками. Неограничивающие примеры биосовместимых полимеров, которые могут быть использованы в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают полидиоксанон (PDO), полигидроксиалканоат, полигидроксибутират, поли(глицеролсебакат), полигликолид, полилактид, PLGA, поликапролактон или сополимеры или производные, включая эти и/или другие полимеры. В некоторых вариантах осуществления рассматриваемые биосовместимые полимеры могут быть биоразлагаемыми, т.е. полимер способен разрушаться химически и/или биологически в физиологической среде, например в организме. В контексте настоящего изобретения "биоразлагаемые" полимеры представляют собой те, которые при введении в клетки разрушаются под действием клеточных механизмов(биологически разлагаемые) и/или химического процесса, такого как гидролиз (химически разлагаемые),в компоненты, которые клетки могут повторно использовать или утилизировать без значительного токсического воздействия на клетки. В одном из вариантов осуществления биоразлагаемый полимер и побочные продукты его разрушения могут быть биосовместимыми. Например, рассматриваемый полимер может представлять собой полимер, который гидролизуется спонтанно под воздействием воды (например, в организме пациента), полимер может разрушаться под воздействием тепла (например, при температурах около 37 С). Разрушение полимера может происходить с различной скоростью в зависимости от используемого полимера или сополимера. Например, период полужизни полимера (время, при котором 50% полимера может быть разрушено до мономеров и/или других неполимерных фрагментов) может быть порядка дней, недель, месяцев или лет в зависимости от полимера. Полимеры могут быть биологически разрушаемыми, например, под действием ферментативной активности или клеточных механизмов, в некоторых случаях, например, посредством воздействия на них лизоцима (например, имеющего относительно низкий рН). В некоторых случаях полимеры могут разрушаться на мономеры и/или другие неполимерные фрагменты, которые клетки либо используют повторно, либо утилизируют без значительного токсического воздействия на клетки (например, полилактид может быть гидролизован в форму молочной кислоты, полигликолид может быть гидролизован в форму гликолевой кислоты и т.д.). В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, в том числе сополимеры, содержащие звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, например поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) и поли(лактид-со-гликолид), совместно называемые в настоящей заявке "PLGA"; и гомополимеры, содержащие звенья гликолевой кислоты, называемые в настоящей заявке "PGA", и звенья молочной кислоты, такие как поли-L-молочная кислота, поли-Dмолочная кислота, поли-D,L-молочная кислота, поли-L-лактид, поли-D-лактид и поли-D,L-лактид, совместно называемые в настоящей заявке "PLA". В некоторых вариантах осуществления приводимые в качестве примера сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; ПЭГилированные полимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, ПЭГилированный PLA, ПЭГилированныйPGA, ПЭГилированный PLGA и их производные. В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, полиангидриды, поли(ортосложный эфир) ПЭГилированный поли(ортосложный эфир), поли(капролактон), ПЭГилированный поли(капролактон), полилизин, ПЭГилированный полилизин, поли(этиленимин), ПЭГилированный поли(этиленимин), поли(L-лактид-со-Lлизин), поли(сложный эфир серина), поли(сложный эфир 4-гидрокси-L-пролина), поли [-(4 аминобутил)-L-гликолевую кислоту] и их производные. В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой PLGA. PLGA представляет собой биосовместимый и биоразлагаемый сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы PLGA могут быть охарактеризованы соотношением молочной кислоты и гликолевой кислоты. Молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту илиD,L-молочную кислоту. Скорость разрушения PLGA можно устанавливать путем изменения соотношения молочной кислоты и гликолевой кислоты. В некоторых вариантах осуществления PLGA, используемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть охарактеризован соотношением молочная кислота:гликолевая кислота приблизительно 35:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85. В некоторых вариантах осуществления соотношение мономеров молочной кислоты и гликолевой кислоты в полимере частицы (например, PLGA блок-сополимер или PLGA-PEG блок-сополимер) может быть выбрано для оптимизации различных параметров, таких как поглощение воды, высвобождение терапевтического средства и/или могут быть оптимизированы кинетические параметры разрушения полимера. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой один или несколько акриловых полимеров. В некоторых вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилат, поли(акриловая кислота),поли(метакриловая кислота), сополимер метакриловая кислота алкиламид, поли(метилметакрилат), поли(метакриловая кислота) полиакриламид, сополимер аминоалкил метакрилат, сополимеры глицидилметакрилат, полицианоакрилаты, и сочетания, содержащие один или более из указанных выше полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммонийных групп. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой катионные полимеры. В основном, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК, РНК или их производных). Аминсодержащие полимеры, такие как поли(лизин), полиэтиленимин (PEI) и поли(амидоамин)дендримеры, рассматриваются для использования в некоторых вариантах осуществления в описанной частице. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой разлагаемые сложные полиэфиры, несущие катионные боковые цепи. Примеры таких сложных полиэфиров включают поли(Lлактид-со-L-лизин), поли(сложный эфир серина), поли(сложный эфир 4-гидрокси-L-пролина). Частицы, описанные в настоящей заявке, могут содержать или не содержать ПЭГ. Кроме того, некоторые варианты осуществления могут быть направлены на сополимеры, содержащие поли(сложные эфиры-простые эфиры), например полимеры, имеющие повторяющиеся звенья, соединенные сложноэфирными связями (например, R-C(O)-O-R' связи) и простыми эфирными связями (например, R-O-R' связи). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения биоразлагаемый полимер, такой как гидролизируемый полимер, содержащий группы карбоновой кислоты, может быть конъюгирован с повторяющимися звеньями поли(этиленгликоля) с получением поли(сложного эфира-простого эфира). Полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер), содержащий повторяющиеся звенья поли(этиленгликоля) также можно назвать "ПЭГилированным" полимером. Предполагается, что ПЭГ может включать терминальную концевую группу, например, когда ПЭГ не конъюгирован с лигандом. Например, ПЭГ может завершаться гидроксильной, метокси или другой алкоксильной группой, метильной или другой алкильной группой, арильной группой, карбоновой кислотой, амином, амидом, ацетильной группой, гуанидиногруппой или имидазолом. Другие рассматриваемые концевые группы включают азид, алкин, малеимид, альдегид, гидразид, гидроксиламин, алкоксиамин или тиольные группы. Специалистам в данной области будут известны способы и методики ПЭГилирования полимера,например, используя EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и NHS (Nгидроксисукцинимид) для взаимодействия полимера с ПЭГ группой, заканчивающейся амином, посредством методик полимеризации с раскрытием кольца (ROMP) или подобных. В одном из вариантов осуществления молекулярная масса полимеров может быть оптимизирована для эффективной обработки, как описано в настоящей заявке. Например, молекулярная масса полимера может влиять на скорость разрушения частицы (например, когда молекулярная масса биоразлагаемого полимера может быть скорректирована), растворимость, поглощение воды и кинетические параметры высвобождения лекарственного средства. Например, молекулярная масса полимера может быть скорректирована таким образом, чтобы частица разрушалась в организме пациента, подвергаемого лечению, в пределах приемлемого периода времени (в интервале от нескольких часов до 1-2 недель, 3-4 недель, 5-6 недель, 7-8 недель и т.д.). Описанная частица может, например, содержать диблок-сополимер PEG иPL(G)A, где, например, ПЭГ часть может иметь среднечисленную молекулярную массу примерно 100020000, например около 2000-20000, например примерно от 2 примерно до 10000, a PL(G)A часть может иметь среднюю молекулярную массу примерно от 5000 примерно до 20000 или около 5000-100000, например около 20000-70000, например около 15000-50000. Например, в настоящей заявке описаны приводимые в качестве примера терапевтические наночастицы, которые включают примерно от 10 примерно до 99 мас.% сополимера поли(молочной) кислотыблок-поли(этилен)гликоля или сополимера поли(молочной)-со-поли(гликолевой)кислоты-блок-поли(этилен)гликоля, или примерно от 20 примерно до 80 мас.%, примерно от 40 примерно до 80 мас.%, или примерно от 30 примерно до 50 мас.%, или примерно от 70 примерно до 90 мас.% сополимера поли(молочной) кислоты-поли(этилен)гликоля или сополимера поли(молочной)-со-поли(гликолевой) кислоты-поли(этилен)гликоля. Приводимые в качестве примера сополимеры поли(молочной) кислотыполи(этилен)гликоля могут включать среднечисленную молекулярную массу примерно от 15 примерно до 20 кДа, или примерно от 10 примерно до 25 кДа поли(молочной) кислоты и среднечисленную молекулярную массу примерно от 4 примерно до 6, или примерно от 2 примерно до 10 кДа поли(этилен)гликоля. Описанные наночастицы необязательно могут включать примерно от 1 примерно до 50 мас.% поли(молочной) кислоты или поли(молочной) кислоты-со-поли(гликолевой)кислоты (которые не содержат ПЭГ), или необязательно могут включать примерно от 1 примерно до 50 мас.%, или примерно от 10 примерно до 50 мас.%, или примерно от 30 примерно до 50 мас.% поли(молочной) кислоты или поли(молочной) кислоты-со-поли(гликолевой) кислоты. Например, поли(молочная) или поли(молочная)со-поли(гликолевая) кислота может иметь среднечисленную молекулярную массу примерно от 5 примерно до 15 кДа или примерно от 5 примерно до 12 кДа. Приводимый в качестве примера PLA может иметь среднечисленную молекулярную массу примерно от 5 примерно до 10 кДа. Приводимый в качестве примера PLGA может иметь среднечисленную молекулярную массу примерно от 8 примерно до 12 кДа. В некоторых вариантах осуществления полимеры наночастиц могут быть конъюгированы с липидом. Полимер, например, может представлять собой ПЭГ, законченный липидом. Как описано ниже, липидная часть полимера может быть использована для самосборки с другим полимером, облегчая образование наночастицы. Например, гидрофильный полимер мог быть конъюгирован с липидом, который будет сам собираться с гидрофобным полимером. В некоторых вариантах осуществления липиды представляют собой масла. В основном, любое масло, известное из уровня техники, может быть конъюгировано с полимерами, используемыми в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления масло может содержать одну или более групп жирной кислоты или ее солей. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может содержать легкоусвояемые, длинноцепочечные (например, C8-C50), замещенные или незамещенные углеводороды. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собойC10-C20 жирную кислоту или ее соль. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой C15-C20 жирную кислоту или ее соль. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота может быть ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может быть мононенасыщенной. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может быть полиненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления двойная связь группы жирной кислоты может быть в цис-конформации. В некоторых вариантах осуществления двойная связь ненасыщенной жирной кислоты может быть в транс-конформации. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой одну или несколько из масляной, капроновой, капри-7 021422 ловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахидоновой, бегеновой или лигноцериновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой одну или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой, линолевой, альфа-линоленовой, гамма-линолевой, арахидоновой, гадолеиновой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислоты. В конкретном варианте осуществления липид представляет собой соединение формулы V и его соли, где каждый R независимо представляет собой C1-30 алкил. В одном из вариантов осуществления Формулы V липид представляет собой 1,2 дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE) и его соли, например натриевую соль. В одном из вариантов осуществления необязательные низкомолекулярные направляющие группы связаны, например ковалентно связаны, с липидным компонентом наночастицы. Например, в настоящей заявке представлена наночастица, содержащая терапевтическое средство, полимерную матрицу, содержащую функционализированные и нефункционализированные полимеры, липид и PSMA лиганд низкой молекулярной массы для направленной доставки, где указанный лиганд для направленной доставки связан, например ковалентно связан, с липидным компонентом наночастицы. В одном из вариантов осуществления липидный компонент, который связан с группой направленной доставки низкой молекулярной массы, представляет собой соединение формулы V. В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлена специфичная к мишени наночастица, содержащая терапевтическое средство, полимерную матрицу, DSPE, PSMA лиганд низкой молекулярной массы для направленной доставки, где указанный лиганд связан, например ковалентно связан, с DSPE. Например, наночастица по изобретению может содержать полимерную матрицу, содержащую PLGA-DSPE-PEG-лиганд. Рассматриваемые наночастицы могут включать соотношение лигандсвязанного полимера с нефункционализированным полимером, эффективным для лечения рака предстательной железы, где гидрофильный лигандсвязанный полимер конъюгирован с липидом, который будет сам объединяться с гидрофобным полимером, таким образом, что гидрофобный и гидрофильный полимеры, которые составляют наночастицу, не являются ковалентно связанными. Самосборка относится к процессу спонтанной сборки структуры более высокого порядка, которая обусловлена природным притяжением компонентов структуры более высокого порядка (например, молекул) друг к другу. Обычно это происходит посредством случайных движений молекул и образования связей, исходя из размера, формы, состава или химических свойств. Например, такой способ предусматривает получение первого полимера, который взаимодействует с липидом, с образованием конъюгата полимер/липид. Этот конъюгат полимер/липид затем приводят во взаимодействие с лигандом низкой молекулярной массы для получения конъюгата лигандсвязанного полимера и липида; и перемешивание конъюгата лигандсвязанного полимера и липида со вторым, нефункционализированным полимером и терапевтическим средством; таким образом, чтобы формировалась наночастица. В некоторых вариантах осуществления первый полимер представляет собой ПЭГ, так, что образуется ПЭГ с липидом на конце. В одном из вариантов осуществления липид представляет собой соединение формулы V, например 2 дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин(DSPE) и его соли, например натриевая соль. Затем ПЭГ с липидом на конце может, например, быть перемешан с PLGA для формирования наночастицы. Фрагменты, осуществляющие направленную доставку. В настоящей заявке представлены наночастицы, которые могут включать необязательную группу направленной доставки, т.е. группу, способную связываться или иным образом ассоциироваться с биологическим объектом, например компонентом мембраны, рецептором клеточной поверхности, простатаспецифическим мембранным антигеном или подобным. Группа направленной доставки, находящаяся на поверхности частицы, может давать возможность частице локализоваться в конкретном сайте-мишени,например опухоли, патологическом очаге, ткани, органе, типе клеток и т.д. В силу этого, наночастица может быть "специфичной к мишени". Лекарственное средство или другая полезная нагрузка затем может в некоторых случаях высвобождаться из частицы и иметь возможность локально взаимодействовать с конкретным сайтом-мишенью. В одном из вариантов осуществления описанная наночастица включает группу направленной доставки, которая представляет собой лиганд низкой молекулярной массы, например лиганд PSMA низкой молекулярной массы. Термин "связываться" или "связывание" в контексте настоящего изобретения отно-8 021422 сится к взаимодействию между соответствующей парой молекул или их частей, которые проявляют взаимное сродство или способность к связыванию обычно вследствие специфического или неспецифического связывания или взаимодействия, в том числе, но не только, биохимических, физиологических и/или химических взаимодействий. "Биологическое связывание" определяет тип взаимодействия, которое происходит между парами молекул, включая белки, нуклеиновые кислоты, гликопротеины, углеводы, гормоны или подобные. Термин "партнер связывания" относится к молекуле, которая может подвергаться связыванию с конкретной молекулой. "Специфическое связывание" относится к молекулам, таким как полинуклеотиды, которые способны связываться или распознавать партнера связывания (или ограниченное число партнеров связывания) в значительно более высокой степени, чем с другими, аналогичными биологическими объектами. В одной группе вариантов осуществления группа направленной доставки обладает аффинностью (измеренной посредством константы диссоциации) примерно менее 1 мкмоль, по меньшей мере примерно 10 мкмоль или по меньшей мере примерно 100 мкмоль. Например, часть, осуществляющая направленную доставку, может вызывать локализацию частиц в патологическом очаге опухоли (например, солидной опухоли), ткани, органе, типе клеток и т.д., в организме пациента в зависимости от используемой группы направленной доставки. Например, лигандPSMA с низкой молекулярной массой может локализоваться в солидной опухоли, например опухолях груди или предстательной железы, или злокачественных клетках. Пациентом может быть человек или животное, не являющееся человеком. Примеры пациентов включают, но не только, млекопитающих, таких как собака, кошка, лошадь, осел, кролик, корова, свинья, овца, коза, крыса, мышь, морская свинка,хомяк, примат, человек или подобное. Рассматриваемые фрагменты для направленной доставки включают малые молекулы. В некоторых вариантах осуществления термин "малая молекула" относится к органическим соединениям, природным или искусственно созданным (например, посредством химического синтеза), которые имеют относительно низкую молекулярную массу и которые не являются белками, полипептидами или нуклеиновыми кислотами. Малые молекулы обычно имеют множественные углерод-углеродные связи. В некоторых вариантах осуществления размер малых молекул составляет примерно менее 2000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления малые молекулы примерно менее 1500 г/моль или примерно менее 1000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления малые молекулы примерно менее 800 г/моль или примерно менее 500 г/моль, например примерно от 100 примерно до 600 г/моль или примерно от 200 примерно до 500 г/моль. Например, группа направленной доставки может представлять собой точечную мишень злокачественных опухолей предстательной железы, например группа-мишень может представлять собой ингибитор PSMA пептидазы. Эти группы также называются в настоящей заявке "PSMA лигандами с низкой молекулярной массой". По сравнению с экспрессией в нормальных тканях экспрессия простатаспецифичного мембранного антигена (PSMA) по меньшей мере в 10 раз больше в предстательной железе со злокачественным новообразованием по сравнению с нормальной тканью, и уровень экспрессии PSMA в дальнейшем повышается, поскольку заболевание прогрессирует в фазы метастазирования (Silver et al. 1997, Clin. Cancer Res., 3:81). В некоторых вариантах осуществления PSMA лиганд с низкой молекулярной массой представляет собой соединение формул I, II, III или IVR1, R2, R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила (например, C1-10-алкила, C1-6-алкила или C1-4-алкила), замещенного или незамещенного арилаR3 представляет собой Н или C1-6-алкил (например, СН 3). Для соединений формул I, II, III и IV, R1, R2, R4 или R5 содержат точки присоединения к наночастице, например точку присоединения к полимеру, который образует часть описанной наночастицы, например ПЭГ. Точка присоединения может быть образована ковалентной связью, ионной связью, водородной связью, связью, образованной путем адсорбции, включая химическую адсорбцию и физическую адсорбцию, связью, образованной в результате ван дер Ваальсовых связей, или сил дисперсионного взаимодействия. Например, если R1, R2, R4 или R5 определены как анилин или С 1-6-алкил-NH2 группа, любой водород (например, водород аминогруппы) этих функциональных групп может быть удален так, чтобы PSMA лиганд низкой молекулярной массы был ковалентно связан с полимерной матрицей (например, ПЭГ-9 021422 блоком полимерной матрицы) наночастицы. Используемый в контексте настоящего изобретения термин"ковалентная связь" относится к связи между двумя атомами, образованными по меньшей мере одной общей парой электронов. В конкретных вариантах осуществления формул I, II, III или IV, R1, R2, R4 и R5, каждый независимо,представляет собой C1-6-алкил или фенил или любое сочетание C1-6-алкила или фенила, которые независимо замещены один или несколько раз ОН, SH, NH2 или СО 2 Н, и где алкильная группа может прерываться N(H), S или О. В другом варианте осуществления R1, R2, R4 и R5, каждый независимо, представляет собой CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2-SH, (СН 2)2 С(Н) (NH2)CO2H, CH2C(H)(NH2)CO2H, CH(NH2)CH2CO2H,(СН 2)2 С(Н) (SH)CO2H, CH2-N(H)-Ph, O-CH2-Ph или O-(CH2)2-Ph, где каждый Ph независимо может быть замещен один или несколько раз ОН, NH2, CO2H или SH. Для этих формул NH2, ОН или SH группы служат в качестве точки ковалентного присоединения к наночастице (например, -N(H)-PEG, -O-PEG или -SPEG). Еще в одном варианте осуществления PSMA лиганд низкой молекулярной массы выбран из группы, состоящей из и их энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, диастереомеров или рацематов, и где NH2,ОН или SH группы служат в качестве точки ковалентного присоединения к наночастице (например,-N(H)-PEG, -O-PEG или -S-PEG). В другом варианте осуществления PSMA лиганд низкой молекулярной массы выбран из группы,состоящей из и их энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, диастереомеров или рацематов, где R независимо выбран из группы, состоящей из NH2; SH, ОН, СО 2 Н, C1-6-алкила, который замещен NH2, SH, ОН или СО 2 Н, и фенила, который замещен NH2, SH, ОН или СО 2 Н, и где R служит в качестве точки ковалентного присоединения к наночастице (например, -N(H)-PEG, -S-PEG, -O-PEG или CO2-PEG). В другом варианте осуществления PSMA лиганд низкой молекулярной массы выбран из группы,состоящей из и их энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, диастереомеров или рацематов, где NH2 или СО 2 Н группы служат в качестве точки ковалентного присоединения к наночастице (например, -N(H)PEG или CO2-PEG). Эти соединения дополнительно могут быть замещены NH2, SH, ОН, СО 2 Н, C1-6- 10021422 алкилом, который замещен NH2, SH, ОН или СО 2 Н, или фенилом, который замещен NH2, SH, ОН или СО 2 Н, где эти функциональные группы также могут служить в качестве точки ковалентного присоединения к наночастице. В другом варианте осуществления PSMA лиганд низкой молекулярной массы представляет собой и его энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы, где n равно 1, 2,3, 4, 5 или 6. Для этого лиганда NH2 группа служит в качестве точки ковалентного присоединения к наночастице (например, -N(H)-PEG). Еще в одном варианте осуществления PSMA лиганд низкой молекулярной массы представляет собой и их энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы. В частности,соединение бутил-амин имеет преимущество в простоте синтеза, особенно вследствие отсутствия бензольного кольца. Более того, не желая привязываться к теории, соединение бутил-амин, вероятно, будет разрушаться на природные молекулы (т.е. лизин и глутаминовую кислоту), тем самым, сводя к минимуму проблемы токсичности. В некоторых вариантах осуществления мелкомолекулярные фрагменты направленной доставки, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, связанные с солидными опухолями, такими как злокачественные опухоли предстательной железы или груди, включают ингибиторы PSMA пептидазы, такие как 2-РМРА, GPI5232, VA-033, фенилалкилфосфонамидаты и/или их аналоги и производные. В некоторых вариантах осуществления мелкомолекулярные фрагменты направленной доставки, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, связанные со злокачественными опухолями предстательной железы, включают производные тиола и индолтиола, такие как производные 2-МРРА и 3-(2 меркаптоэтил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления, мелкомолекулярные фрагменты направленной доставки, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, связанные со злокачественными опухолями предстательной железы, включают производные гидроксамата. В некоторых вариантах осуществления мелкомолекулярные фрагменты направленной доставки,которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, связанные со злокачественными опухолями предстательной железы, включают PBDA-ингибиторы и ингибиторы на основе мочевины, такие какZJ 43, ZJ 11, ZJ 17, ZJ 38 и/или их аналоги и производные, средства нацеливания на андрогеновые рецепторы (ARTA), полиамины, такие как путресцин, спермин и спермидин, ингибиторы фермента глутаматкарбоксилазы II (GCPII), также известные как NAAG пептидаза или NAALADаза. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группой направленной доставки может быть лиганд, который направлен на рецепторы Her2, EGFR или толл-рецепторы. Например, рассматриваемые группы направленной доставки могут включать нуклеиновую кислоту,полипептид, гликопротеин, углевод или липид. Например, группа направленной доставки может представлять собой группу направленной доставки нуклеиновой кислоты (например, аптамер, например, аптамер А 10), которая связывается с маркером, специфичным к клеточному типу. В основном, аптамер представляет собой олигонуклеотид (например, ДНК, РНК или их аналог или производное), который связывается с конкретной мишенью, такой как полипептид. В некоторых вариантах осуществления группа направленной доставки может представлять собой природный или синтетический лиганд для рецептора клеточной поверхности, например фактора роста, гормона, LDL, трансферрина и т.д. Группа направленной доставки может представлять собой антитело, этот термин включает фрагменты антитела,характерные части антител, одноцепочечные группы направленной доставки могут быть идентифицированы, например, с использованием таких методик, как фаговый дисплей. Фрагменты для направленной доставки могут представлять собой пептид для направленной доставки или пептидомиметик для направленной доставки длиной примерно вплоть до 50 остатков. Например,фрагменты для направленной доставки могут включать аминокислотную последовательность AKERC,CREKA, ARYLQKLN или AXYLZZLN, где X и Z представляют собой вариабельные аминокислоты, или их консервативные варианты, или пептидомиметики. В конкретных вариантах осуществления группой направленной доставки является пептид, который включает аминокислотную последовательность AKERC, CREKA, ARYLQKLN или AXYLZZLN, где X и Z представляют собой вариабельные аминокисло- 11021422 ты, и имеет длину менее 20, 50 или 100 остатков. Пептид CREKA (Cys Arg Glu Lys Ala) или его пептидомиметик пептида или октапептида AXYLZZLN также рассматриваются в качестве фрагментов для направленной доставки, а также пептиды или их консервативные варианты или пептидомиметики, которые связываются или образуют комплекс с коллагеном IV, или направлены на базальную мембрану ткани(например, базальную мембрану кровеносного сосуда), могут быть использованы в качестве группы направленной доставки. Приводимые в качестве примера фрагменты направленной доставки включают пептиды, которые нацелены на ICAM (межклеточную молекулу адгезии, например ICAM-1). Фрагменты направленной доставки, описанные в настоящей заявке, обычно конъюгированы с описанным полимером или сополимером (например, PLA-PEG), и такой полимерный конъюгат может образовывать часть описанной наночастицы. Например, описанная терапевтическая наночастица необязательно может включать примерно от 0,2 примерно до 10 мас.% PLA-ПЭГ или PLGA-ПЭГ, где ПЭГ функционализирован лигандом для направленной доставки (например, PLA-ПЭГ-лиганд). Рассматриваемые терапевтические наночастицы могут включать, например, примерно от 0,2 примерно до 10 мол.% PLA-PEG-GL2 или поли(молочная)кислота-со-поли(гликолевая)кислота-PEG-GL2. Например, PLA-PEG-GL2 может включать среднечисленную молекулярную массу примерно от 10 примерно до 20 кДа и среднечисленную молекулярную массу примерно от 4000 примерно до 8000. Такой лиганд для направленной доставки может быть в некоторых вариантах осуществления ковалентно связан с ПЭГ, например связан с ПЭГ через алкиленовый линкер, например PLA-PEG-алкиленGL2. Например, описанная наночастица может включать примерно от 0,2 примерно до 10 мол.% PLAPEG-GL2 или поли(молочной)кислоты-со-поли(гликолевой)кислоты-PEG-GL2. Понятно, что ссылка наPLA-PEG-GL2 или PLGA-PEG-GL2 относится к фрагментам, которые могут включать алкиленовый линкер (например, C1-C20, например (СН 2)5), связывающий PLA-PEG или PLGA-PEG с GL2. Приводимые в качестве примера полимерные конъюгаты включают где R1 выбран из группы, состоящей из Н, и C1-C20 алкильной группы, необязательно замещенной одним,двумя, тремя или более галогенами;R2 представляет собой связь, сложноэфирную связь или амидную связь;R3 представляет собой С 1-С 10 алкилен или связь; х равно от 50 примерно до 1500 или примерно от 60 примерно до 1000; у равно от 0 примерно до 50 иz равно примерно от 30 примерно до 200 или примерно от 50 примерно до 180. В другом варианте осуществления х представляет от 0 примерно до 1 мольной доли; и у может представлять примерно от 0 примерно до 0,5 мольной доли. В приводимом в качестве примера варианте осуществления х+у может составлять примерно от 20 примерно до 1720 и/или z может составлять примерно от 25 примерно до 455. Например, описанная наночастица может включать полимерную группу направленной доставки,представленную формулой VI где n составляет примерно от 200 примерно до 300, например примерно 222, и m составляет примерно от 80 примерно до 130, например примерно 114. Описанные наночастицы в некоторых вариантах осуществления могут содержать примерно от 0,1 примерно до 4 мас.%, например, полимерного конъюгата формулы VI, или примерно от 0,1 примерно до 2%, или примерно от 0,1 примерно до 1%, или примерно от 0,2 примерно до 0,8 мас.%, например, полимерного конъюгата формулы VI. В приводимом в качестве примера варианте осуществления описанная наночастица содержит наночастицу, содержащую конъюгат PLA-PEG-алкилен-CL2, где, например, PLA имеет среднечисленную молекулярную массу примерно 16000 Да, PEG имеет молекулярную массу примерно 5000 Да и, например, алкиленовый линкер представляет собой C1-C20 алкилен, например (CH2)5. Например, описанная наночастица может содержать конъюгат, представленный формулой где у составляет примерно от 222 и z составляет примерно 114. Описанный полимерный конъюгат может быть получен с использованием любой подходящей методики конъюгирования. Например, два соединения, таких как группа направленной доставки и биосовместимый полимер, биосовместимый полимер и поли(этиленгликоль) и т.д., могут быть конъюгированы вместе с использованием таких методик, как EDC-NHS химия (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид и N-гидроксисукцинимид) или реакция, включающая малеимид или карбоновую кислоту, которая может быть конъюгирована с одним концом тиола, амина или аналогично функционализированного полиэфира. Конъюгирование таких полимеров, например, конъюгирование сложного поли(эфира) и простого поли(эфира) в форму поли(сложного-простого эфира), можно проводить в органическом растворителе, таком как, но не только, дихлорметан, ацетонитрил, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон или подобном. Особые условия реакции могут быть определены специалистом в данной области, используя не более чем рутинные эксперименты. В другой группе вариантов осуществления реакцию конъюгирования можно проводить путем взаимодействия полимера, который содержит функциональную группу карбоновой кислоты (например, соединение поли(сложный-простой эфир, с полимером или другой группой (такой как группа направленной доставки), содержащей амин. Например, группа направленной доставки, такая как PSMA лиганд низкой молекулярной массы, может вступать в реакцию с амином с образованием аминсодержащей молекулы, которая затем может быть конъюгирована с карбоновой кислотой этого полимера. Такая реакция может происходить как одностадийная реакция, т.е. конъюгирование полимера проводят без использования таких промежуточных соединений, как N-гидроксисукцинимид или малеимид. Реакция конъюгации между аминсодежащей молекулой и полимером с карбоновой кислотой на конце (таким как соединение поли(сложный эфир-простой эфир может достигаться в одной группе вариантов осуществления путем добавления аминсодержащей молекулы, солюбилизированной в органическом растворителе, таком как(но не только) дихлорметан, ацетонитрил, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетон, формамид, диметилформамид, пиридины, диоксан или диметилсульфоксид, в раствор, содержащий полимер с карбоновой кислотой на конце. Полимер с карбоновой кислотой на конце может содержаться в органическом растворителе, таком как, но не только, дихлорметан, ацетонитрил, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетон. Реакция между аминсодержащей молекулой и полимером с карбоновой кислотой на конце может происходить спонтанно в некоторых случаях. Неконъюгированные вещества, участвующие в реакции, можно отмыть после таких реакций, и полимер может быть преципитирован в таких растворителях, как, например, этиловый эфир, гексан, метанол или этанол. В качестве особого примера лиганд PSMA с низкой молекулярной массой может быть получен в качестве группы направленной доставки в частице следующим образом. Модифицированный карбоновой кислотой поли(лактид-со-гликолид) (PLGA-COOH) может быть конъюгирован с модифицированным амином гетеробифункциональным поли(этиленгликолем) (NH2-PEG-COOH) с получением сополимераPLGA-PEG-COOH. Используя модифицированный амином PSMA лиганд низкой молекулярной массы(NH2-Lig), триблок полимер PLGA-PEG-Lig может быть получен путем конъюгирования карбонового конца ПЭГ с аминной функциональной группой на лиганде. Этот многоблоковый полимер затем может быть использован, например, как описано ниже, например, для терапевтических применений. Используемый в контексте настоящего изобретения термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, в том числе алкильные группы с прямой цепью (например, метил, этил, пропил, бутил,пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д.), алкильные группы с разветвленной цепью (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.д.), циклоалкильные (алициклические) группы (циклопропил, циклопентил,циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкил замещенные циклоалкильные группы и циклоалкил замещенные алкильные группы. Термин "арил" включает группы, в том числе 5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например, фенил, пиррол, фуран, тиофен,тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и подобные. Кроме того, термин "арил" включает многокольцевые арильные группы,например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бинзотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, антрил, фенантрил, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Те арильные группы, которые имеют гетероатомы в кольцевой структуре, также могут называться "арильными гетероциклами","гетероциклами", "гетероарилами" или "гетероароматическими соединениями". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях кольца такими заместителями, как описано выше, как, например, алкил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино(в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил,алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиком с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, так, чтобы образовывать полицикл (например, тетралин). Группы направленной доставки могут быть, например, дополнительно замещены функциональной группой, которая может взаимодействовать с полимером по изобретению (например, PEG) для получения полимера, конъюгированного с группой направленной доставки. Функциональные группы включают любую группу, которая может быть использована для создания ковалентной связи с полимером (например, PEG), такую как амино, гидрокси и тио. В конкретном варианте осуществления малые молекулы могут быть замещены NH2, SH или ОН, которые либо связаны непосредственно с малой молекулой, либо связаны с малой молекулой через дополнительную группу, например алкил или фенил. В неограничивающем примере малые молекулы, описанные в патентах, патентных заявках и непатентных ссылках,процитированных в настоящей заявке, могут быть связаны с анилином, алкил-NH2 (например, (СН 2)16NH2) или алкил-SH (например, (СН 2)1-6NH2), где NH2 и SH группы могут вступать в реакцию с полимером (например, PEG), с образованием ковалентной связи с этим полимером, т.е. с образованием полимерного конъюгата. Например, в настоящей заявке описана наночастица, содержащая терапевтическое средство; и первую макромолекулу, содержащую сополимер PLGA-PEG или сополимер PLA-PEG, который конъюгирован с лигандом, имеющим молекулярную массу примерно между 100 и 500 г/моль, где сополимер PLGAPEG или сополимер PLA-PEG, который конъюгирован с лигандом, составляет примерно от 0,1 примерно до 30 мол.% от общего содержания полимера, или примерно от 0,1 примерно до 20 мол.%, или примерно от 0,1 примерно до 10 мол.%, или примерно от 1 примерно до 5 мол.% от общего содержания полимера наночастицы. Такая наночастица дополнительно может содержать вторую макромолекулу, содержащую сополимер PLGA-PEG или сополимер PLA-PEG, где указанный сополимер не связан с группой направленной доставки; и фармацевтически приемлемый эксципиент. Например, первый сополимер может иметь примерно от 0,001 и 5 мас.% лиганда относительно общего содержания полимера. Приводимые в качестве примера наночастицы могут содержать терапевтическое средство и полимерную композицию, где указанная полимерная композиция содержит первую макромолекулу, содержащую первый полимер, связанный с лигандом; и вторую макромолекулу, содержащую второй полимер,не связанный с группой направленной доставки; где указанная полимерная композиция содержит примерно от 0,001 примерно до 5,0 мас.% указанного лиганда. Такие лиганды могут иметь молекулярную массу примерно от 100 примерно до 6000 г/моль или примерно менее 1000 г/моль, например примерно от 100 примерно до 500 г/моль. В другом варианте осуществления в настоящей заявке представлена фармацевтическая композиция, содержащая множество специфичных к мишени полимерных наночастиц, каждая из которых содержит терапевтическое средство; и полимерную композицию, где полимерная композиция содержит примерно от 0,1 примерно до 30 мол.%, или примерно от 0,1 примерно до 20 мол.%, или примерно от 0,1 примерно до 10 мол.% первой макромолекулы, содержащей первый полимер, связанный с лигандом; и вторую макромолекулу, содержащую второй полимер, не связанный с группой направленной доставки; и фармацевтически приемлемый эксципиент. Наночастицы. Описанные наночастицы могут иметь, по существу, сферическую (т.е. частицы в основном кажутся сферическими) или несферическую конфигурацию. Например, частицы при набухании или сжатии могут принимать несферическую конфигурацию. В некоторых случаях частицы могут содержать полимерные смеси. Например, может быть образована полимерная смесь, которая включает первый полимер, содержащий группу направленной доставки (т.е. PSMA лиганд низкой молекулярной массы) и биосовместимый полимер, и второй полимер, содержащий биосовместимый полимер, но не содержащий группу направленной доставки. Путем контролирования соотношения первого и второго полимеров в конечном полимере, концентрацию и расположение группы направленной доставки в конечном полимере можно легко контролировать в любой подходящей мере. Описанные наночастицы могут иметь характеристический размер примерно менее 1 мкм, где характеристический размер частицы представляет собой диаметр правильной сферы, имеющей тот же объем, что и частица. Например, частица может иметь характеристический размер примерно менее 300 нм,примерно менее 200 нм, примерно менее 150 нм, примерно менее 100 нм, примерно менее 50 нм, примерно менее 30 нм, примерно менее 10 нм, примерно менее 3 нм или примерно менее 1 нм в некоторых случаях. В конкретных вариантах осуществления наночастица по настоящему изобретению имеет диаметр примерно 80-200 нм, примерно от 60 примерно до 150 нм или примерно от 70 примерно до 200 нм. В одной группе вариантов осуществления частицы могут иметь внутреннее пространство и поверхность, где поверхность имеет состав, отличный от внутреннего пространства, т.е. где может быть по меньшей мере одно соединение, находящееся во внутреннем пространстве, но не присутствующее на поверхности (или наоборот), и/или по меньшей мере одно соединение находится во внутреннем пространстве и на поверхности в различных концентрациях. Например, в одном из вариантов осуществления соединение, например группа направленной доставки (т.е. лиганд с низкой молекулярной массой) полимерного конъюгата по настоящему изобретению, может находиться как во внутреннем пространстве, так и на поверхности частицы, но в более высокой концентрации на поверхности, чем во внутреннем пространстве частицы, хотя в некоторых случаях концентрация внутри частицы может быть, по существу, не равной нулю, т.е. имеется определяемое количество соединения, находящегося внутри частицы. В некоторых случаях внутреннее пространство частицы является более гидрофобным, чем поверхность частицы. Например, внутреннее пространство частицы может быть относительно гидрофобным относительно поверхности частицы, и лекарственное средство или другая полезная нагрузка может быть гидрофобным(ой) и легко ассоциироваться с относительно гидрофобным центром частицы. Лекарственное средство или другая полезная нагрузка, таким образом, может содержаться внутри частицы, которая может защищать его от внешней среды, окружающей частицу (или наоборот). Например, лекарственное средство или другая полезная нагрузка, содержащееся в частице, вводимой пациенту, будет защищена от влияния организма пациента, и организм также будет изолирован от лекарственного средства. Еще в одном аспекте изобретение направлено на полимерные частицы, имеющие более одного полимера или макромолекулы, и библиотеки, включающие такие полимеры или макромолекулы. Например, в одной группе вариантов осуществления частицы могут содержать более одного отличимого полимера (например, сополимеров, например блок-сополимеров), и соотношения двух (или более) полимеров можно независимо контролировать, что дает возможность контролировать свойства частицы. Например, первый полимер может представлять собой полимерный конъюгат, содержащий группу направленной доставки и биосовместимую часть, а второй полимер может содержать биосовместимую часть, но не содержать группу направленной доставки, или второй полимер может содержать отличимую биосовместимую часть из первого полимера. Контроль количеств этих полимеров в полимерной частице, таким образом, может быть использован для контроля различных физических, биологических или химических свойств частицы,- 15021422 например размера частицы (например, путем изменения молекулярной массы одного или обоих полимеров), поверхностного заряда (например, путем контролирования соотношений полимеров, если полимеры имеют различные заряды или концевые группы), гидрофильности поверхности (например, если полимеры имеют различные молекулярные массы и/или гидрофильность), поверхностной плотности группы направленной доставки (например, путем контролирования соотношений двух или более полимеров) и т.д. В качестве конкретного примера частица может содержать первый диблок-полимер, содержащий поли(этиленгликоль) и группу направленной доставки, конъюгированную с поли(этиленгликолем), и второй полимер, содержащий поли(этиленгликоль), но не группу направленной доставки, или содержащий как поли(этиленгликоль), так и группу направленной доставки, где поли(этиленгликоль) второго полимера имеет длину (или число повторяющихся звеньев), отличную от поли(этиленгликоля) первого полимера. В качестве другого примера, частица может содержать первый полимер, содержащий первую биосовместимую часть и группу направленной доставки, и второй полимер, содержащий вторую биосовместимую часть, отличную от первой биосовместимой части (например, имеющей другой состав, по существу, другое число повторяющихся звеньев и т.д.) и группу направленной доставки. В качестве еще одного примера первый полимер может содержать биосовместимую часть и первую группу направленной доставки, и второй полимер может содержать биосовместимую часть и вторую группу направленной доставки, отличную от первой группы направленной доставки. Например, в настоящей заявке описана терапевтическая полимерная наночастица, способная связываться с мишенью, содержащая первый нефункционализированный полимер; необязательный второй нефункционализированный полимер; функционализированный полимер, содержащий группу направленной доставки; и терапевтическое средство; где указанная наночастица содержит примерно от 15 примерно до 300 молекул функционализированного полимера, или примерно от 20 примерно до 200 молекул,или примерно от 3 примерно до 100 молекул функционализированного полимера. В конкретном варианте осуществления полимер первой или второй макромолекул наночастицы по изобретению представляет собой PLA, PLGA или PEG или их сополимеры. В особом варианте осуществления полимер первой макромолекулы представляет собой сополимер PLGA-PEG, а вторая макромолекула представляет собой сополимер PLGA-PEG или сополимер PLA-PEG. Например, приводимая в качестве примера наночастица может иметь ПЭГ "корону" с плотностью примерно 0,065 г/см 3 или примерно от 0,01 примерно до 0,10 г/см 3. Описанные наночастицы могут быть стабильными (например, удерживать, по существу, все активное вещество), например, в растворе, который может содержать сахарид, по меньшей мере в течение примерно 3 дней, примерно 4 дней или по меньшей мере примерно 5 дней при комнатной температуре или при 25 С. В некоторых вариантах осуществления описанные наночастицы также могут содержать жирный спирт, который может увеличивать скорость высвобождения лекарственного средства. Например, описанные наночастицы могут содержать С 8-С 30 спирт, такой как цетиловый спирт, октанол, стеариловый спирт, арахидиловый спирт, докозонал или октазонал. Наночастицы могут обладать свойствами контролируемого высвобождения, например могут быть способны доставлять количество активного вещества пациенту, например к конкретному месту в организме пациента, на протяжении длительного периода времени, например на протяжении 1 дня, 1 недели или более. В некоторых вариантах осуществления описанные наночастицы, по существу, сразу же высвобождают (например, примерно за 1-30 мин) примерно менее 2%, примерно менее 5% или примерно менее 10% активного вещества (например, таксана), например, когда находятся в фосфатно-буферном растворе при комнатной температуре и/или при 37 С. Например, описанные наночастицы, которые включают терапевтическое средство, могут в некоторых вариантах осуществления высвобождать терапевтическое средство, когда находятся в водном растворе, например, при 25 С со скоростью, по существу, соответствующей а) примерно от 0,01 примерно до 20% всего терапевтического средства, высвобождаемого примерно через 1 ч; b) примерно от 10 примерно до 60% всего терапевтического средства, высвобождаемого примерно через 8 ч; с) примерно от 30 примерно до 80% всего терапевтического средства, высвобождаемого примерно через 12 ч; и d) примерно не менее 75% всего терапевтического средства, высвобождаемого примерно через 24 ч. В некоторых вариантах осуществления после введения индивидууму или пациенту описанной наночастицы или композиции, которая включает описанную наночастицу, пик концентрации в плазме(Cmax) терапевтического средства у пациента, по существу, выше по сравнению с Cmax терапевтического средства при введении отдельно (например, не как часть наночастицы). В другом варианте осуществления описанная наночастица, включающая терапевтическое средство,при введении пациенту, может иметь tmax терапевтического средства, по существу, более длительное по сравнению с tmax терапевтического средства, вводимого отдельно. Также могут быть получены библиотеки таких частиц. Например, путем изменения соотношений двух (или более) полимеров в частице эти библиотеки могут быть использованы для скрининговых тес- 16021422 тов, анализов высокой пропускной способности или подобного. Объекты в библиотеке могут изменять свойства, такие как описаны выше, и в некоторых случаях более одного свойства частицы может изменяться в пределах библиотеки. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к библиотеке наночастиц, имеющих различные соотношения полимеров с различными свойствами. Библиотека может содержать любое подходящее соотношение(я) полимеров. На фиг. 1 показано, что библиотеки могут быть получены с использованием таких полимеров, которые описаны выше. Например, на фиг. 1 полимерные частицы, содержащие первую макромолекулу,содержащую биосовместимый гидрофобный полимер, биосовместимый гидрофильный полимер и PSMA лиганд низкой молекулярной массы, и вторую макромолекулу, которая содержит биосовместимый гидрофобный полимер и биосовместимый гидрофильный полимер могут быть использованы для создания библиотеки частиц, имеющих различные соотношения первой и второй макромолекул. Такая библиотека может быть использована в получении частиц, имеющих любое число желаемых свойств, например, таких свойств, как функциональность поверхности, поверхностный заряд, размер,зетапотенциал, гидрофобность, способность контролировать иммуногенность или подобные. В качестве конкретных примеров в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения библиотека включает частицы, содержащие полимерные конъюгаты биосовместимого полимера и лиганда с низкой молекулярной массой, рассмотренного в настоящей заявке. Теперь ссылаясь на фиг. 1,одна такая частица показана в качестве неограничивающего примера. На этой фигуре полимерный конъюгат в соответствии с этим описанием используют для получения частицы 10. Полимер, образующий частицу 10, включает лиганд 15 с низкой молекулярной массой, находящийся на поверхности частицы, и биосовместимую часть 17. В некоторых случаях, как показано в настоящей заявке, группа направленной доставки 15 может быть конъюгирована с биосовместимой частью 17. Однако не вся биосовместимая часть 17 показана конъюгированной с группой направленной доставки 15. Например, в некоторых случаях частицы, такие как частица 10, могут быть образованы с использованием первого полимера, содержащего биосовместимую часть 17 и лиганд 15 с низкой молекулярной массой, и второй полимер, содержащий биосовместимую часть 17, но не группу направленной доставки 15. Путем контролирования соотношения первого и второго полимеров могут быть получены частицы, имеющие различные свойства, и в некоторых случаях могут быть получены библиотеки таких частиц. Кроме того, в центре частицы 10 находится лекарственное средство 12. В некоторых случаях лекарственное средство 12 может содержаться в частице вследствие гидрофобных эффектов. Например, внутреннее пространство частицы может быть относительно гидрофобным относительно поверхности частицы и лекарственное средство может представлять собой гидрофобное лекарственное средство, которое соединяется с относительно гидрофобным центром частицы. В одном из вариантов осуществления терапевтическое средство, связанное с поверхностью, инкапсулировано внутри, окружено или диспергировано по частице. В другом варианте осуществления терапевтическое средство инкапсулировано в гидрофобном ядре наночастицы. В качестве конкретного примера частица 10 может содержать полимеры, в том числе относительно гидрофобный биосовместимый полимер и относительно гидрофильную группу направленной доставки 15, так, что во время образования частицы, более высокая концентрация гидрофильной группы направленной доставки расположена на поверхности, а более высокая концентрация гидрофобного биосовместимого полимера находится в пределах внутреннего пространства частицы. В некоторых вариантах осуществления биосовместимый полимер представляет собой гидрофобный полимер. Неограничивающие примеры биосовместимых полимеров включают полилактид, полигликолид и/или поли(лактид-со-гликолид). В другом варианте осуществления настоящее описание представляет наночастицу, содержащую 1) полимерную матрицу; 2) необязательно, амфифильное соединение или слой, который окружает или диспергирован в пределах полимерной матрицы, образуя непрерывную или прерывистую оболочку для частицы; 3) нефункционализированый полимер, который может образовывать часть полимерной матрицы, и 4) PSMA лиганд низкой молекулярной массы, ковалентно присоединенный к полимеру, который может образовывать часть полимерной матрицы. Например, амфифильный слой может уменьшать пенетрацию воды в наночастицу, тем самым повышая эффективность инкапсулирования лекарственного средства и замедляя высвобождение лекарственного средства. Используемый в контексте настоящего изобретения термин "амфифильный" относится к свойству,при котором молекула имеет как полярную часть, так и неполярную часть. Зачастую, амфифильное соединение имеет полярную голову, присоединенную к длинному гидрофобному хвосту. В некоторых вариантах осуществления полярная часть растворима в воде, тогда как неполярная часть является не растворимой в воде. Кроме того, полярная часть может иметь либо внешний положительный заряд, либо внешний отрицательный заряд. Альтернативно, полярная часть может иметь как внешний положительный, так и отрицательный заряд, и представлять собой цвиттерион или внутреннюю соль. Для целей настоящего изобретения амфифильное соединение может представлять собой, но не только, одно или множество из следующего: липиды природного происхождения, поверхностно-активные вещества или синтезированные соединения как с гидрофильными, так и с гидрофобными группами. Конкретные примеры амфифильных соединений включают, но не только, фосфолипиды, такие как 1,2 дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диарахидоилфосфатидилхолин (DAPC), дибегеноилфосфатидилхолин(DBPC), дитрикозаноилфосфатидилхолин (DTPC) и дилигноцероилфатидилхолин (DLPC), включенные в соотношении между 0,01-60 (мас. липида/мас. полимера), наиболее предпочтительно между 0,1-30 (мас. липида/мас. полимера). Фосфолипиды, которые могут быть использованы, включают, но не только, фосфатидные кислоты, фосфатидилхолины как с насыщенными, так и с ненасыщенными липидами, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицеролы, фосфатидилсерины, фосфатидилинозитолы, производные лизофосфатидила, кардиолипин и -ацил-y-алкилфосфолипиды. Примеры фосфолипидов включают, но не только, фосфатидилхолины, такие как диолеоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин,дипентадеканоилфосфатидилхолин,дилауроилфосфатидилхолин,дипальмитоилфосфатидилхолин(DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диарахидоилфосфатидилхолин (DAPC), дибегеноилфосфатидилхолин (DBPC), дитрикозаноилфосфатидилхолин (DTPC), дилигноцероилфатидилхолин (DLPC); и фосфатидилэтаноламины, такие как диолеоилфосфатидилэтаноламин или 1-гексадецил-2 пальмитоилглицерофосфоэтаноламин. Также могут быть использованы синтетические фосфолипиды с асимметричными ацильными цепями (например, с одной ацильной цепью из 6 атомов углерода и другой ацильной цепью из 12 атомов углерода). В конкретном варианте осуществления амфифильный компонент, который может быть использован для формирования амфифильного слоя, представляет собой лецитин, и, в частности, фосфатидилхолин. Лецитин представляет собой амфифильный липид и в связи с этим образует фосфолипидный бислой,имеющий гидрофильные (полярные) головы, обращенные к их окружению, которое зачастую является водным, и гидрофобные хвосты, обращенные друг к другу. Лецитин имеет преимущество в том, что является природным липидом, который доступен, например, из сои, и уже одобрен FDA для применения в других устройствах доставки. Кроме того, смесь липидов, таких как лецитин, более предпочтительна,чем один чистый липид. В некоторых вариантах осуществления описанная наночастица имеет амфифильный монослой, что означает, что этот слой не является фосфолипидным бислоем, но существует в виде одиночного непрерывного или прерывистого слоя вокруг или в пределах наночастицы. Амфифильный слой "ассоциирован с" наночастицей по изобретению, означая, что он расположен в некоторой близости к полимерной матрице, той, которая окружает внешнюю сторону полимерной оболочки, или диспергирована в полимерах,которые составляют наночастицу. Получение наночастиц. Другой аспект настоящего описания направлен на системы и способы получения описанных наночастиц. В некоторых вариантах осуществления, используя два или более различных полимеров (например, сополимеров, например, блок-сополимеров) в различных соотношениях и получая частицы из этих полимеров (например, сополимеров, например, блок-сополимеров), можно контролировать свойства этих частиц. Например, один полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер) может включать или не включать PSMA лиганд низкой молекулярной массы, тогда как другой необязательный полимер(например, сополимер, например, блок-сополимер) может быть выбран по его биосовместимости и/или по его способности контролировать иммуногенность полученной в результате частицы. В одной группе вариантов осуществления частицы образуются путем получения раствора, содержащего один или более полимеров, и контактирования этого раствора с нерастворителем полимера для получения частицы. Раствор может быть смешиваемым или несмешиваемым с нерастворителем полимера. Например, смешиваемая с водой жидкость, такая как ацетонитрил, может содержать эти полимеры, и частицы образуются при контакте ацетонитрила с водой, нерастворителем полимера, например, путем выливания ацетонитрила в воду с контролируемой скоростью. Полимер, находящийся в растворе, при контакте с нерастворителем полимера затем может преципитировать с образованием частиц, таких как наночастицы. Говорят, что две жидкости являются "несмешиваемыми" или не смешиваются друг с другом, когда одна не растворяется в другой до уровня по меньшей мере 10 мас.% при окружающей температуре и давлении. Обычно органический раствор (например, дихлорметан, ацетонитрил, хлороформ,тетрагидрофуран, ацетон, формамид, диметилформамид, пиридины, диоксан, диметилсульфоксид и т.д.) и водная жидкость (например, вода, или вода, содержащая растворенные соли или другие виды, клетки или биологические среды, этанол и т.д.) являются несмешиваемыми относительно друг друга. Например,первый раствор можно выливать во второй раствор (с подходящей скоростью или быстротой). В некоторых случаях частицы, такие как наночастицы, могут быть образованы при контактировании первого раствора с несмешиваемой второй жидкостью, например преципитация полимера при контакте вызывает образовывание наночастиц полимером, во время выливания первого раствора во вторую жидкость, и в некоторых случаях, например, когда скорость введения тщательно контролируется и поддерживается на относительно низкой скорости, могут образовываться наночастицы. Контроль за образованием таких частиц может быть легко оптимизирован специалистом в данной области с использованием только рутинного проведения экспериментов. Такие свойства, как функциональность поверхности, поверхностный заряд, размер, зетапотенциал, гидрофобность, способность контролировать иммуногенность и подобное, могут в высокой степени контролироваться с использованием описанного способа. Например, может быть синтезирована библиотека частиц и подвергнута скринингу для идентификации частиц, имеющих конкретное соотношение полимеров, что позволяет частицам иметь особую плотность фрагментов (например, PSMA лигандов низкой молекулярной массы) находящихся на поверхности частицы. Это дает возможность получить частицы, обладающие одним или несколькими конкретными свойствами, например конкретным размером и конкретной поверхностной плотностью фрагментов, без чрезмерных усилий. Соответственно, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам скрининга с использованием таких библиотек, а также любым частицам, идентифицированным с использованием таких библиотек. Кроме того, идентификацию можно осуществлять любым подходящим способом. Например,идентификация может быть прямой или непрямой или происходить количественно или качественно. В некоторых вариантах осуществления уже образованные наночастицы функционализируют с использованием группы направленной доставки, применяя способы, аналогичные тем, которые описаны для получения лиганд-функционализированных полимерных конъюгатов. Например, первый сополимер(PLGA-PEG, поли(лактид-со-гликолид) и поли(этиленгликоль смешивают с терапевтическим средством для получения частиц. Эти частицы затем соединяются с лигандом низкой молекулярной массы для получения наночастиц, которые могут быть использованы для лечения злокачественного заболевания. Эти частицы могут быть связаны с различными количествами лигандов низкой молекулярной массы, чтобы контролировать лигандную поверхностную плотность наночастицы, тем самым изменяя терапевтические характеристики наночастицы. Кроме того, например, путем контролирования таких параметров, как молекулярная масса, молекулярная масса ПЭГ и поверхностный заряд наночастицы, могут быть получены очень точно контролируемые частицы. В другом варианте осуществления представлен способ наноэмульгирования, например, способ,представленный на фиг. 3 и 4. Например, терапевтическое средство, первый полимер (например, диблоксополимер, такой как PLA-PEG или PLGA-PEG, каждый из которых необязательно может быть связан с лигандом, например GL2) и необязательный второй полимер (например, (PL(G)A-PEG или PLA) может быть связан с органическим раствором для получения первой органической фазы. Такая первая фаза может содержать примерно от 5 примерно до 50 мас.% твердых примесей, например примерно от 5 примерно до 40% твердых веществ или примерно от 10 примерно до 30% твердых веществ. Первая органическая фаза может быть объединена с первым водным раствором для получения второй фазы. Органический раствор может включать, например, толуол, метил, этилкетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропиловый спирт, изопропилацетат, диметилформамид, метиленхлорид, дихлорметан, хлороформ, ацетон, бензиловый спирт, Tween 80, Span 80 или подобное и их сочетания. В одном из вариантов осуществления органическая фаза может содержать бензиловый спирт, этилацетат и их сочетания. Вторая фаза может содержать примерно от 1 до 50 мас.%, например около 5-40 мас.%, твердых веществ. Водный раствор может представлять собой воду, необязательно в сочетании с одним или нескольким из холата натрия, этилацетата, поливинилацетата и бензилового спирта. Например, в масляной или органической фазе можно использовать растворитель, который только частично смешивается с нерастворителем (водой). Следовательно, при перемешивании в достаточно низком соотношении и/или при использовании воды, предварительно насыщенной органическими растворителями, масляная фаза остается жидкой. Масляная фаза может быть эмульгирована в водный раствор и в виде жидких капель, рассеченных на наночастицы, используя, например, высокоактивные дисперсионные системы, такие как гомогенизаторы или ультразвуковые устройства. Водная часть эмульсии,иначе известная как "водная фаза", может представлять собой раствор поверхностно-активного вещества,состоящего из холата натрия и предварительно насыщенного этилацетатом и бензиловым спиртом. Эмульгирование второй фазы для получения эмульсионной фазы может быть выполнено за одну или две стадии эмульгирования. Например, может быть получена первичная эмульсия, а затем эмульгирована для получения тонкодисперсной эмульсии. Первичная эмульсия может быть образована, например, с использованием простого перемешивания, гомогенизатора высокого давления, зондового ультразвукового устройства, мешалки или роторно-статорного гомогенизатора. Первичная эмульсия может быть сформирована в тонкодисперсную эмульсию путем использования, например, зондового ультразвукового устройства или гомогенизатора высокого давления, например, используя 1, 2, 3 или более фаз посредством гомогенизатора. Например, при использовании гомогенизатора высокого давления, используемое давление может составлять примерно от 1000 примерно до 8000 фунтов на кв.дюйм, примерно от 2000 примерно до 4000 фунтов на кв.дюйм, от 4000 примерно до 8000 фунтов на кв.дюйм или примерно от 4000 примерно до 5000 фунтов на кв.дюйм, например примерно от 2000, 2500, 4000 или 5000 фунтов на кв.дюйм. Либо упаривание растворителя, либо разбавление может быть необходимо для завершения экстракции растворителя и отверждения частиц. Для лучшего контроля над кинетикой экстракции и более стабильного процесса может быть использовано разбавление растворителя путем водяного охлаждения. Например, эмульсия может быть разбавлена в холодной воде до концентрации, достаточной для раство- 19021422 рения всего органического растворителя для получения погашенной фазы. Гашение может быть выполнено, по меньшей мере, частично при температуре примерно 5 С или менее. Например, вода, используемая для охлаждения, может быть при температуре, которая ниже комнатной температуры (например,примерно от 0 примерно до 10 С или примерно от 0 примерно до 5 С). В некоторых вариантах осуществления, не все терапевтическое средство (например, доцетаксел) инкапсулировано в частицах на этой стадии, и солюбилизатор лекарственного средства добавляют к погашенной фазе для получения солюбилизированной фазы. Солюбилизатором лекарственного средства,например, может быть Tween 80, Tween 20, поливинилпирролидон, циклодекстран, додецилсульфат натрия или холат натрия. Например, Tween-80 можно добавлять к погашенной суспензии наночастиц для солюбилизации свободного лекарствнного средства и предотвращения образования кристаллов лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления соотношение солюбилизатора лекарственного средства к терапевтическому средству (например, доцетакселу) составляет примерно от 100:1 примерно до 10:1. Солюбилизированная фаза может быть профильтрована для выделения наночастиц. Например,мембраны для ультрафильтрации могут быть использованы для концентрирования суспензии наночастиц и, по существу, удаления органического растворителя, свободного лекарственного средства и других вспомогательных веществ, используемых в производственном процессе (поверхностно-активных веществ). Приводимая в качестве примера фильтрация может быть выполнена с использованием системы тангенциальной поточной фильтрации. Например, используя мембрану с размером пор, подходящим для удерживания наночастиц, позволяя растворенным веществам, мицеллам и органическому растворителю проходить, наночастицы могут быть селективно отделены. Могут быть использованы приводимые в качестве примера мембраны с отсекаемой молекулярной массой примерно 300-500 кДа (5-25 нм). Диафильтрация может быть выполнена с использованием методики постоянного объема, означая,что диафильтрат (холодная деионизированная вода, например, примерно от 0 примерно до 5 С или от 0 примерно до 10 С) может быть добавлен к подаваемой суспензии с той же скоростью, что и скорость удаления фильтрата из суспензии. В некоторых вариантах осуществления фильтрование может включать первое фильтрование с использованием первой температуры примерно от 0 примерно до 5 С или от 0 примерно до 10 С, и второй температуры примерно от 20 примерно до 30 С или от 15 примерно до 35 С. Например, фильтрование может включать обработку примерно от 1 примерно до 6 ступеней разделения примерно при температуре от 0 примерно до 5 С и обработку по меньшей мере одной ступени разделения (например, примерно от 1 примерно до 3 или примерно 1-2 ступеней разделения) примерно от 20 примерно до 30 С. После очистки и концентрирования суспензии наночастиц частицы можно пропустить через один,два или более стерилизующих и/или пористых фильтров, например, используя пористый пре-фильтр 0,2 мкм. В другом варианте осуществления получения наночастиц образованная органическая фаза состоит из смеси терапевтического средства, например доцетаксела, и полимера (гомополимера, сополимера и сополимера с лигандом). Органическую фазу перемешивают с водной фазой приблизительно в соотношении 1:5 (масляная фаза:водная фаза), где водная фаза состоит из поверхностно-активного вещества и некоторого количества разжиженного растворителя. Первичная эмульсия образуется путем объединения двух фаз при простом перемешивании или путем использования роторно-статорного гомогенизатора. Первичную эмульсию затем формируют в тонкодисперсную эмульсию путем использования гомогенизатора высокого давления. Тонкодисперсную эмульсию затем резко охлаждают путем добавления деионизированной воды при перемешивании. Соотношение охлаждающая жидкость:эмульсия приблизительно составляет 8,5:1. Затем раствор Tween (например, Tween 80) добавляют для гашения до достижения приблизительно суммарно 2% Tween. Он служит для растворения свободного, неинкапсулированного лекарственного средства. Наночастицы затем выделяют либо посредством центрифугирования, либо ультрафильтрации/диафильтрации. Будет понятно, что количества полимера и терапевтического или активного средства, которые используют в получении композиции, могут отличаться от конечной композиции. Например, некоторое количество активного вещества может не быть полностью включено в наночастицу, и такое свободное терапевтическое средство может быть, например, отфильтровано. Например, в одном из вариантов осуществления около 20 мас.% активного вещества (например, доцетаксела) и примерно 80 мас.% полимера(например, полимер может содержать примерно 2,5 мол.% PLA-PEG-GL2 и примерно 97,5 мол.% PLAPEG) может быть использовано для получения композиции, которая в результате приводит к получению,например, конечной наночастицы, содержащей около 10 мас.% активного вещества (например, доцетаксела) и примерно 90 мас.% полимера (где полимер может содержать около 1,25 мол.% PLA-PEG-GL2 и около 98,75 мол.% PLA-PEG). Такие способы могут обеспечивать конечные наночастицы, подходящие для введения пациенту, которые содержат примерно от 2 примерно до 20 мас.% терапевтического средства, например примерно 5, примерно 8, примерно 10, примерно 15 мас.% терапевтического средства. Терапевтические средства. В соответствии с настоящим изобретением любые средства, в том числе, например, терапевтические средства (например, противоопухолевые средства), диагностические средства (например, контрастные вещества; радионуклеиды; и флуоресцентные, люминесцентные и магнитные вещества), профилактические средства (например, вакцины) и/или вещества-нутрицевтики (например, витамины, минералы и т.д.) могут быть доставлены с помощью описанных наночастиц. Приводимые в качестве примера средства, доставляемые в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не только, малые молекулы(например, цитотоксические средства), нуклеиновые кислоты (например, siPHK, PHKi, и микроРНК средства), белки (например, антитела), пептиды, липиды, углеводы, гормоны, металлы, радиоактивные элементы и соединения, лекарственные средства, вакцины, иммунологические средства и т.д. и/или их сочетания. В некоторых вариантах осуществления доставляемое средство представляет собой средство,применяемое для лечения злокачественного заболевания (например, рака предстательной железы). Например, группа направленной доставки, если используется, может направлять или вызывать локализацию частицы в конкретных областях в организме пациента, и полезная нагрузка может быть доставлена к этим областям. В конкретном варианте осуществления лекарственное средство или другая полезная нагрузка может высвобождаться контролируемым образом из частицы и давать возможность взаимодействовать локально с конкретным сайтом-мишенью (например, опухолью). Термин "контролируемое высвобождение" (и варианты этого термина), используемого в настоящей заявке (например, в контексте "системы контролируемого высвобождения"), обычно охватывает высвобождение вещества(например, лекарственного средства) в выбранном участке или иным образом контролируемой скоростью, интервалом и/или количеством. Контролируемое высвобождение охватывает, но не обязательно ограничивается, по существу, непрерывную доставку, структурированную доставку (например, периодическую доставку на протяжении периода времени, то есть прерываемую равными или неравными интервалами времени), и доставку болюса выбранного вещества (например, в виде заранее определенного,дискретного количества, если вещество на протяжении относительно короткого периода времени (например, нескольких секунд или минут. Активное вещество или лекарственное средство может представлять собой терапевтическое средство, такое как противоопухолевое средство, например ингибиторы mTor (например, сиролимус, темсиролимус или эверолимус), алкалоиды барвинка, такие как винкристин, производные дитерпена или таксана,такие как паклитаксел (или его производные, такие как DHA-паклитаксел или PG-паклитаксел) или доцетаксел. В одной группе вариантов осуществления полезная нагрузка представляет собой лекарственное средство или сочетание более одного лекарственного средства. Такие частицы могут быть использованы,например, в вариантах осуществления, где группа направленной доставки может быть использована для направления частицы, содержащей лекарственное средство, на конкретно расположенное место в организме пациента, например, чтобы произошла локализованная доставка лекарственного средства. Приводимые в качестве примера терапевтические средства включают химиотерапевтические средства, такие как доксорубицин (адриамицин), гемцитабин (гемзар), даунорубицин, прокарбазин, митомицин, цитарабин, этопозид, метотрексат, венорелбин, 5-фторурацил (5-FU), алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винкристин; блеомицин, паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер), алдеслейкин, аспарагиназа, бусульфан, карбоплатин, кладрибин, камптотецин, СРТ-11, 10-гидрокси-7-этилкамптотецин (SN38),дакарбазин, S-I капецитабин, фторафур, 5'-дезоксифторуридин, UFT, энилурацил, дезоксицитидин, 5 азацитозин, 5-азадезоксицитозин, аллопуринол, 2-хлораденозин, триметрексат, аминоптерин, метилен 10-деазааминоптерин (MDAM), оксаплатин, пикоплатин, тетраплатин, сатраплатин, платина-DACH, ормаплатин, CI-973, JM-216, и их аналоги, эпирубицин, этопозид фосфат, 9-аминокамптотецин, 10,11 метилендиоксикамптотецин, каренитецин, 9-нитрокамптотецин, TAS 103, виндезин, L-фенилаланиниприт, ифосфамидмефосфамид, перфосфамид, трофосфамид кармустин, семустин, эпотилоны А-Е, томудекс, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, амсакрин, этопозид фосфат, каренитецин, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, амантадин, римантадин, ламивудин, зидовудин, бевацизумаб, трастузумаб, ритуксимаб, 5-фторурацил и их сочетания. Неограничивающие примеры потенциально пригодных лекарственных средств включают противоопухолевые средства, включающие, например, доцетаксел, митоксантрон и митоксантрон гидрохлорид. В другом варианте осуществления изобретения переносимое средство может представлять собой противоопухолевое средство, такое как 20-эпи-1, 25-дигидроксивитамин D3, 4-ипомеанол, 5-зтинилурацил, 9 дигидротаксол, абиратерон, ацивицин, акларубицин, акодазола гидрохлорид, акронин, ацилфиилвен,адеципенол, адозелезин, алдеслейкин, антагонисты ALL-TK, алтретамин, амбамустин, амбомицин, аметантрона ацетат, амидокс, амифостин, аминоглютетимид, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид, ингибиторы ангиогенеза, антагонист D, антагонист G, антареликс, антрамицин, антидорзальный морфогенетический белок-1, антиэстроген, антинепластон, антисмысловые олигонуклеотиды, афидиколина глицинат, генные модуляторы апоптоза, регуляторы апоптоза, апуриновая кислота ARA-CDP-DL-PTBA, аргинин дезаминаза, аспарагиназа, асперлин, азулакрин,атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азацитидин, азазетрон, азаток- 21021422BRC/ABL, брефлат, бреквинар натрия, бропиримин, будотитан, бусульфан, бутионин сульфоксимин,кактиномицин, кальципотриол, кальфостин С, калюстерон, производные камптотецина, канарипокс IL-2,капецитабин, карасераид, карбетимер, карбоплатин, карбоксамидаминотриазол, карбоксиамидотриазол,CaRest М 3, кармустин, EARN 700, хрящевой ингибитор, карубицина гидрохлорид, карзелезин, ингибиторы казеинкиназы, кастаноспермин, цекропин В, цедефингол, цетрореликс, хлорамбуцил, хлорины,хлорохиноксалина сульфонамид, цикапрост, циролемицин, цисплатин, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллисмицин А, коллисмицин В, комбретастатин А 4, аналог комбретастатина, конагенин, крамбесцидин 816, кристанол, криснатола мезилат, криптофицин 8, производные криптофицина А, курацин А, циклопентантрахиноны, циклофосфамид, циклоплатам, ципемицин, цитарабин,цитарабина окфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакарбазин, дакликсимаб, дактиномицин,даунорубицина гидрохлорид, децитабин, дегидродидемнин В, дезлорелин, дексифосфамид, дексормаплатин, дексразоксан, дексверапамил, дезагуанин, дезагуанина мезилат, диазиквон, дидемнин В, дидокс,диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитидин, диоксамицин, дифенилспиромустин, доцетаксел, докозанол,долазетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицина гидрохлорид, дролоксифен, дролоксифена цитрат, дромостанолона пропионат, дронабинол, дуазомицин, дуокармицин SA, эбселен, экомустин,эдатрексат, эдельфосин, эдреколомаб, эфломитин, эфломитина гидрохлорид, элемен, элзарнитруцин,эмитефур, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицин, эпирубицина гидрохлорид, эпристерид,эрбулозол, эритроцитная генотерапевтическия векторная система, эзорубицина гидрохлорид, эстрамустин, аналоги эстрамустина, эстрамуцина натрийфосфат, агонисты эстрогена, антагонисты эстрогена,этанидазол, этопозид, этопозида фосфат, этоприн, экземестан, фадрозол, фадрозол гидрохлорид, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид, флавопиридол, флезеластин, флоксуридин, флуастерон, флударабин, флударабина фосфат, фтордауноруницина гидрохлорид, фторурацил, флуороцитабин, форфенимекс, форместан, фосквидон, фостриецин, фостриецин натрий, фотемустин, гадолиния тексафирин,азотно-кислый галлий, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы желатиназы, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, ингибиторы глютатиона, гепсульфам, херегулин, гексаметиленбисацетамид, гидроксикарбамид, гиперицин, ибандроновая кислота, идарубицин, идарубицина гидрохлорид, идоксифен, идрамантон, ифосфамид, ихнофосин, иломастат, имидазоакридоны, имиквимод, иммуностимулирующие пептиды, ингибитор рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1, агонисты интерферона, интерферон альфа-2 А, интерферон альфа-2 В, интерферон альфа-N1, интерферон альфа-N3, интерферон бета-1A, интерферон гамма-1 В, интерфероны, интерлейкины, иобенгван, иододоксорубицин, ипроплатм, иринотекан, иринотекан гидрохлорид, ироплакт, ирсогладин, изобенгазол, изогомогаликондрин В, итазетрон,ясплакинолид, кагалалид F, ламелларин-N триацетат, ланреотид, ланреотид ацетат, леинамицин, ленограстим, лентинана сульфат, лептолстатин, летрозол, лейкозингибирующий фактор, альфа-интерферон лейкоцитов, леупролид ацетат, леупролид/эстроген/прогестерон, леупрорелин, левамизол, лиарозол, лиарозол гидрохлорид, аналог линейного полиамина, липофильный дисахаридный пептид, липофильные соединения платины, лиссоклинамид, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лометрексол натрий, ломустин, лонидамин, лозоксантрон, лозоксантрон гидрохлорид, ловастатин, локсорибин, луртотекан, тексафирин лютеция, лизофиллин, литические пептиды, маитансин, манностатин А, маримастат, мазопрокол,маспин, ингибиторы матрилизина, ингибиторы матричных металлопротеиназ, мейтанзин, мехлорэтамин гидрохлорид, мегестрол ацетат, меленгестрол ацетат, мелфалан, меногарил, мербарон, меркаптопурин,метерелин, метиониназ, метотрексат, метотрексат натрия, метоклопрамид, метоприн, метуредепа, ингибиторы протеинкиназы С из микроскопических водорослей, ингибитор MIF, мифепристон, милтефосин,миримостим, некомплементарно спаренная двойная РНК, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митогуазон, митолактол, митомальцин, митомицин, аналоги митомицина, митонафид, митоспер,митотан, митотоксин фибробластный фактор роста-сапорин, митоксантрон, митоксантрон гидрохлорид,мофаротен, молграмостим, моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека, монофосфориллипид а/миобактериальная клеточная стенка SK, мопидамол, ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости, терапия на основе супрессора множественной опухоли 1, ипритное противоопухолевое средство, микапероксид В, экстракт клеточных стенок микобактерий, микофенольная кислота, мириапорон, N-ацетилдиналин, нафарелин, нагрестип, налоксон/пентазоцин, напавин, нафтерпин,нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновая кислота, нейтральная эндопептидаза, нилутамид,низамицин, модуляторы оксида азота, нитроксидный антиоксидант, нитруллин, нокодазол, ногаламицин,н-замещенные бензамиды, О 6-бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, орацин, индуктор цитокина ротовой полости, ормаплатин, озатерон, оксалиплатин, оксауномицин, оксизуран, паклитаксел, аналоги паклитаксела, производные паклитаксела, палауамин, пальмитоилризоксин, памидроновая кислота, панакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспаргаз,пелдезин, пелиомицин, пентамустин, натрий-полисульфат пентозана, пентостатин, пентрозол, пепломицин сульфат, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибито- 22021422 ры фосфатазы, пицибанил, пилокарпина гидрохлорид, пипоброман, пипосульфан, пирарубицин, пиритрексим, пироксантрона гидрохлорид, плацетин А, плацетин В, ингибитор активатора плазмогена, комплексы платины, соединения платины, платино-триаминовый комплекс, пликамицин, пломестан, порфимер натрия, порфиромицин, преднимустин, прокарбазин гидрохлорид, пропил бис-акридон, простагландин J2, антиандроген карциномы простаты, ингибиторы протеасом, иммуномодулятор на основе белка А,ингибитор протеинкиназы С, ингибиторы белка тирозинфосфатаз, ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов, пиромицин, пиромицин гидрохлорид, пурпурины, пиразорурин, пиразолоакридин, конъюгат пиридоксилированного гемоглобина с полиоксиэтиленом, антагонисты RAF, ралтитрексед, рамозетрон, ингибиторы ras фарнезил протеинтрансферазы, ингибиторы RAS, RAS-GAP ингибитор, деметилированный ретеллиптин, этидронат рения Re 186, ризоксин, рибоприн, рибозимы, RH ретинамид, PHKi,роглетимид, рогитукин, ромуртид, роквинимекс, рубигинон В 1, рубоксил, сафингол, сафингол гидрохлорид, саинтопин, Sarcnu, саркофитол А, сарграмостим, миметики SDI 1, семустин, ингибитор старения 1,смысловые олигонуклеотиды, ингибиторы сигнальной трансдукции, модуляторы сигнальной трансдукции, симтразен, белок, связывающий одиночные цепи антигенов, сизофиран, собузоксан, борокаптат натрия, фенилацетат натрия, солверол, соматомедин связывающий белок, сонермин, спарфосовая кислота,спарфосаф натрия, спарсомицин, спикамицин D, спирогерманий гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, спленопентин, спонгистатин 1, скваламин, ингибитор стволовой клетки, ингибиторы деления стволовой клетки, стипиамид, стрептонигрин, стрептозоцин, ингибиторы стромелизина, сульфинозин, сулофенур, суперактивный вазоактивный антагонист интестинального пептида, сурадиста, сурамин, сваинзонин, синтетические гликозаминогликаны, тализомустин, таллимустин, тамоксифена метиодид, тауромустин, тазаротен, текогалан натрия, тегафур, теллурапириллий, ингибиторы теломеразы, телоксантрон гидрохлорид, темопорфин, темозоломид, тенипосид, тероксирон, тестолактон, тетрахлородекаоксид, тетразомин, талибластин, талидомид, тиамиприн, тиокоралин, тиогуанин, тиотепа, тромбопоэтин, тромбопоэтинмиметик, тималфазин, агонист рецептора тимопоэтина, тимотринан, тироидстимулирующий гормон, тиазофрин, этиопурпурин этилолова, тирапазамин, титаноцена дихлорид, топотекана гидрохлорид,топсентин, торемифен, торемифен цитрат, фактор тотипотентной стволовой клетки, ингибиторы транслокации, трестолон ацетат, третиноин, триацетилуридин, трицирибин, трицирибина фосфат, триметрексат, триметрексата глюкоронат, трипторелин, тропизетрон, тубулозола гидрохлорид, туростерид, ингибиторы тирозинкиназы, тирфостины, ингибиторы UBC, убенимекс, урацил иприт, уредепа, ингибирующий фактор роста мочеполового синуса, антагонисты рецептора урокиназы, вапреотид, вариолин В, веларезол, верамин, вердины, вертепорфин, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин, виндезин сульфат, винепидин сульфат, винглицинат сульфат, винлеуросин сульфат, винорелбин или винорелбин тартрат, винрозидин сульфат, винксалтин, винзолидин сульфат, витаксин, ворозол, занотерон, зениплатин, зиласкорб, зиностатин, зиностатина стималамер или зорубицин гидрохлорид. Фармацевтические композиции. Наночастицы, описанные в настоящей заявке, могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями для получения фармацевтической композиции в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения. Как было бы понятно специалисту в данной области, носители могут быть выбраны, исходя из пути введения, как описано ниже, локализации объекта-мишени, доставляемого лекарственного средства, динамики доставки лекарственного средства и т.д. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту любым способом, известным из уровня техники, в том числе пероральным и парентеральным путем. Термин "пациент" в контексте настоящего изобретения относится к людям, а также не к людям, в том числе, например,млекопитающим, птицам, рептилиям, амфибиям и рыбам. Например, особями, не являющимися человеком, могут быть млекопитающие (например, грызун, мышь, крыса, кролик, обезьяна, собака, кошка,примат или свинья). В некоторых вариантах осуществления парентеральные пути являются желательными, поскольку они избегают контакта с пищеварительными ферментами, которые находятся в пищеварительном тракте. В соответствии с такими вариантами осуществления композиции по изобретению можно вводить путем инъекции (например, внутривенной, подкожной, или внутримышечной, или внутрибрюшинной инъекцией), ректально, вагинально, местно (например, с использованием порошков, кремов, мазей или капель), или ингаляционным путем (например, с помощью спреев). В конкретном варианте осуществления, наночастицы по настоящему изобретению вводят пациенту,нуждающемуся в этом, системно, например, путем внутривенной инфузии или инъекции. Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии,могут быть получены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально вводимом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3 бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жидкие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое мягкое жидкое масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используют в получении инъецируемых препаратов. В одном из вариантов осуществления конъюгат по изобретению суспендируют в жидкостиносителе, содержащей 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы натрия и 0,1% (об./об.) TWEEN 80. Инъекционные композиции могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед использованием. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли,порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах инкапсулированный или неинкапсулированный конъюгат смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или (а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон,сахароза и акациевая камедь, (с) увлажнителями, такими как глицерин, (d) дезинтегрантами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, и карбонат натрия, (е) веществами, задерживающими растворы, такими как парафин, (f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммонийные соединения, (g) увлажнителями, такими как,например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат, (h) абсорбирующими веществами, такими как каолин и бентонитовая глина, и (i) скользящими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты. Будет понятно, что точная доза PSMA-направленной частицы выбирается конкретным лечащим врачом, принимая во внимание пациента, подвергаемого лечению, в целом, доза и введения устанавливаются для обеспечения эффективного количества PSMA-направленной частицы пациенту, подвергаемому лечению. Используемое в настоящей заявке "эффективное количество" PSMA-направленной частицы относится к количеству, необходимому для индукции желаемого биологического ответа. Специалисту в данной области будет понятно, что эффективное количество PSMA-направленной частицы может варьировать в зависимости от таких факторов, как желаемый биологический результат, доставляемого лекарственного средства, ткани-мишени, пути введения и так далее. Например, эффективное количество PSMA-направленной частицы, содержащей противоопухолевое лекарственное средство, может представлять собой количество, которое в результате приводит к уменьшению размера опухоли на желаемую величину за желаемый период времени. Дополнительные факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть патологического состояния; возраст, массу тела и пол пациента, подвергаемого лечению; рацион питания, время и частоту введения; сочетания лекарственных средств; реакции чувствительности и толерантность/отвечаемость на лечение. Наночастицы по настоящему изобретению могут быть получены в единичной лекарственной форме для облегчения введения и равномерного дозирования. Выражение "единичная лекарственная форма",используемое в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице наночастицы, предназначенной для пациента, подвергаемого лечению. Будет понятно, однако, что суммарное суточное использование композиций по настоящему изобретению будет решено лечащим врачом в объеме результатов тщательной медицинской оценки. Для любой наночастицы терапевтически эффективная доза может быть определена исходно либо в анализах на клеточных культурах, либо в моделях на животных, обычно на мышах, кроликах, собаках или свиньях. Модель на животных также используется для достижения желаемого диапазона концентраций и пути введения. Такая информация затем может быть использована для определения применимых доз и путей введения у людей. Терапевтическая эффективность и токсичность наночастиц может быть определена с помощью стандартных фармацевтических способов на клеточных культурах или у экспериментальных животных, например, ED50 (эта доза является терапевтически эффективной у 50% популяции) и LD50 (эта доза является летальной для 50% популяции). Соотношение дозы токсического и терапевтического эффектов представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как отношение, LD50/ED50. Фармацевтические композиции, которые демонстрируют большой терапевтический индекс, могут быть использованы в некоторых вариантах осуществления. Данные, полученные в результате анализов на клеточных культурах и исследований на животных,могут быть использованы для получения интервала доз для применения у людей. В одном из вариантов осуществления композиции, описанные в настоящей заявке, могут содержать примерно менее 10 ч./млн палладия, или примерно менее 8 ч./млн, или примерно менее 6 ч./млн палладия. Например, в настоящей заявке представлена композиция, которая содержит наночастицы, имеющие полимерный конъюгат PLA-PEG-GL2, где указанная композиция имеет примерно менее 10 ч./млн палладия. В приводимом в качестве примера варианте осуществления описана фармацевтическая композиция,которая содержит множество наночастиц, каждая из которых содержит терапевтическое средство; примерно от 0,1 примерно до 30 мол.% от общего содержания полимера, или примерно от 0,1 примерно до 20 мол.%, или примерно от 0,1 примерно до 10 мол.%, или примерно от 1 примерно до 5 мол.% от обще- 24021422 го содержания полимера наночастицы, первой макромолекулы, содержащей сополимер PLGA-PEG или сополимер PLA-PEG, который конъюгирован с лигандом, имеющим молекулярную массу примерно от 100 до 500 г/моль; и вторую макромолекулу, содержащую сополимер PLGA-PEG или сополимер PLAPEG, где указанный сополимер не связан с группой направленной доставки; и фармацевтически приемлемый эксципиент. Например, первый сополимер может иметь примерно от 0,001 до 5 мас.% лиганда относительно суммарного содержания полимера. В некоторых вариантах осуществления рассматривается композиция, подходящая для замораживания, включая наночастицы, описанные в настоящей заявке, и раствор, подходящий для замораживания,например раствор сахарозы, добавляют к суспензии наночастиц. Сахарозу, например, можно применять в качестве криопротектора для предотвращения агрегации частиц при замораживании. Например, в настоящей заявке представлена композиция наночастиц, содержащая множество описанных наночастиц,сахарозу и воду; где наночастицы/сахароза/вода составляют примерно 3-30%/10-30%/50-90%(мас./мас./мас.) или примерно 5-10%/10-15%/80-90% (мас./мас./мас.). Способы лечения. В некоторых вариантах осуществления частицы направленной доставки в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения, облегчения, улучшения состояния, ослабления, задержки проявления, ингибирования прогрессии, уменьшения тяжести и/или уменьшения частоты возникновения одного или нескольких симптомов или признаков заболевания, нарушения и/или патологического состояния. В некоторых вариантах осуществления частицы направленной доставки по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения солидных опухолей, например злокачественных опухолей и/или злокачественных клеток. В некоторых вариантах осуществления частицы направленной доставки по изобретению могут быть использованы для лечения любого вида злокачественной опухоли, в которой PSMA экспрессируется на поверхности злокачественных клеток или в новообразованных сосудах опухоли у пациента, нуждающегося в этом, в том числе в новообразованных сосудах предстательной железы или солидных опухолях не предстательной железы. Примеры показаний, относящихся к PSMA включают, но не только, рак предстательной железы, рак груди, немелкоклеточный рак легких, карциному толстой и прямой кишки и глиобластому. Термин "злокачественное заболевание" включает предраковые состояния, а также злокачественные состояния. Злокачественные заболевания включают, но не только, рак предстательной железы, рак желудка, рак толстой и прямой кишки, рак кожи, например меланомы или базально-клеточные карциномы,рак легких, рак груди, злокачественные заболевания тканей головы и шеи, рак бронхов, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, злокачественные заболевания головного мозга или центральной нервной системы, злокачественные заболевания периферической нервной системы, рак пищевода, рак ротовой полости или глотки, рак печени, рак почек, рак яичек, рак желчных путей, рак тонкой кишки или аппендикса, рак слюнных желез, рак щитовидной железы, рак надпочечников, остеосаркому, хондросаркому, рак кроветворных тканей и подобные. "Злокачественные клетки" могут быть в виде опухоли, существовать отдельно в организме пациента (например, лейкозные клетки) или представлять собой клеточные линии, полученные из злокачественной опухоли. Злокачественное заболевание может быть связано с различными физическими симптомами. Симптомы злокачественного заболевания в основном зависят от типа и локализации опухоли. Например, рак легких может вызывать кашель, одышку и боль в груди, тогда как рак толстой кишки зачастую вызывает диарею, запор и кровь в кале. Однако чтобы привести несколько примеров, следующие симптомы зачастую в основном связаны с многими злокачественными заболеваниями: лихорадка, озноб, ночная потливость, кашель, одышка, потеря массы тела, потеря аппетита, анорексия, тошнота, рвота, диарея, анемия,желтуха, гепатомегалия, кровохарканье, усталость, недомогание, когнитивные дисфункции, депрессия,гормональные нарушения, нейтропения, боль, незаживающие раны, увеличенные лимфатические узлы,периферическая нейропатия и сексуальная дисфункция. В одном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения злокачественного заболевания (например, рака предстательной железы или рака груди). В некоторых вариантах осуществления лечение злокачественного заболевания включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества частиц направленной доставки в соответствии с настоящим изобретением,в таких количествах и в течение такого времени, которое необходимо для достижения желаемого результата. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "терапевтически эффективное количество" частиц направленной доставки в соответствии с изобретением представляет собой то количество, которое эффективно для лечения, ослабления, улучшения состояния, облегчения, задержки появления, ингибирования прогрессирования, уменьшения тяжести и/или уменьшения частоты появления одного или нескольких симптомов или признаков злокачественного заболевания. В одном аспекте настоящего изобретения представлен способ введения композиций по изобретению пациенту, страдающему злокачественным заболеванием (например, раком предстательной железы). В некоторых вариантах осуществления частицы вводят пациенту в таких количествах и в течение такого времени, которое необходимо для достижения желаемого результата (т.е. лечения злокачественного заболевания). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "терапевтически эффектив- 25021422 ное количество" по изобретению частицы направленной доставки представляет собой то количество,которое эффективно для лечения, ослабления, улучшения состояния, облегчения, задержки появления,ингибирования прогрессирования, уменьшения тяжести и/или уменьшения частоты появления одного или нескольких симптомов или признаков злокачественного заболевания. Терапевтические протоколы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества частиц направленной доставки в соответствии с настоящим изобретением здоровому индивидууму (т.е. пациенту, у которого не проявляется никаких симптомов злокачественного заболевания и/или у которого не было диагностировано злокачественное заболевание). Например, здоровые индивидуумы могут быть "иммунизированы" частицами направленной доставки в соответствии с изобретением до развития злокачественного заболевания и/или появления симптомов злокачественного заболевания; индивидуумы с риском развития (например, пациенты, у которых имеется семейный анамнез злокачественного заболевания; пациенты, несущие одну или несколько генетических мутаций, связанных с развитием злокачественного заболевания; пациенты, имеющие генетический полиморфизм, связанный с развитием злокачественного заболевания; пациенты, инфицированные вирусом, связанным с развитием злокачественного заболевания; пациенты с привычками и/или образом жизни, ассоциируемыми с развитием злокачественного заболевания и т.д.) могут подвергаться лечению, по существу, одновременно (например, в пределах 48 ч, в пределах 24 ч или в пределах 12 ч) с проявлениями симптомов злокачественного заболевания. Разумеется, индивидуумы, знающие о наличии злокачественного заболевания, могут получать интенсивное лечение в любое время. В других вариантах осуществления наночастицы по настоящему изобретению могут быть использованы для ингибирования роста злокачественных клеток, например злокачественных клеток предстательной железы. Используемый в контексте настоящего изобретения термин "ингибирует рост злокачественных клеток" или "ингибирование роста злокачественных клеток" относится к любому замедлению скорости пролиферации злокачественных клеток и/или миграции, задержке пролиферации злокачественных клеток и/или миграции, или уничтожению злокачественных клеток, таким образом, что скорость роста злокачественных клеток снижается по сравнению с наблюдаемой или прогнозируемой скоростью роста необработанных контрольных злокачественных клеток. Термин "ингибирует рост" также может относиться к уменьшению размера или к исчезновению злокачественных клеток или опухоли, а также к снижению ее метастатического потенциала. Предпочтительно такое ингибирование на клеточном уровне может уменьшать размер, останавливать рост, снижать агрессивность или предупреждать или ингибировать метастазирование злокачественной опухоли у пациента. Специалисты в данной области без труда могут определить по любому из целого ряда подходящих признаков, ингибирован ли рост злокачественных клеток. Ингибирование роста злокачественных клеток может быть подтверждено, например, задержкой злокачественных клеток в конкретной фазе клеточного цикла, например задержкой в фазе G2/M клеточного цикла. Ингибирование роста злокачественных клеток также можно подтвердить прямым или непрямым определением злокачественных клеток или размера опухоли. У пациентов, страдающих злокачественным заболеванием, такие определения обычно проводят, используя хорошо известные способы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография, аксиальная компьютерная томография и рентгеновское излучение. Рост злокачественных клеток также может быть определен опосредовано, например, путем определения уровней циркулирующего карциноэмбрионального антигена, простатспецифического антигена или других антигенов, специфичных для злокачественных заболеваний, которые коррелируют с ростом злокачественных клеток. Ингибирование роста злокачественной опухоли также в основном связано с длительным выживанием и/или улучшением здоровья и самочувствия пациента. В настоящей заявке также представлены способы введения пациенту наночастиц, описанных в настоящем изобретении, содержащих активное вещество, в которых при введении пациенту такие наночастицы, по существу, снижают объем распределения и/или, по существу, снижают свободную Cmax, по сравнению с введением одного вещества (т.е. не в виде описанной наночастицы). Примеры Настоящее изобретение, описанное сейчас в общем виде, будет более понятным со ссылкой на следующие примеры, которые включены только с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Пример 1. Синтез PSMA лиганда низкой молекулярной массы (GL2) 5 г (10,67 ммоль) исходного соединения растворяли в 150 мл безводного DMF. К этому раствору добавляли аллилбромид (6,3 мл, 72 ммоль) и K2CO3 (1,47 г, 10,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, растворитель удаляли, сырое вещество растворяли в AcOEt и промывали с использованием Н 2 О до достижения нейтрального рН. Органическую фазу сушили с помощью MgSO4 (безводный) и упаривали с получением 5,15 г (95%) вещества. (TLC в CH2Cl2:МеОН 20:1, Rf=0,9, исходное соединение Rf=0,l, выявлено нингидрином и УФ-светом). К раствору соединения (5,15 г, 10,13 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли Et2NH (20 мл, 0,19 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворитель удаляли и соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:AcOEt 3:2) с получением 2,6 г К перемешанному раствору диаллилглутамата (3,96 г, 15 ммоль) и трифосгена (1,47 г, 4,95 ммоль) вCH2Cl2 (143 мл) при -78 С добавляли Et3N (6,4 мл, 46 ммоль) в CH2Cl2 (28 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Затем добавляли производное лизина (2,6 г, 9,09 ммоль) в растворе CH2Cl2 (36 мл) при -78 С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор разбавляли с использованием CH2Cl2, дважды промывали с использованием Н 2 О, сушили над MgSO4 (безв.) и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:AcOEt 3:12:1AcOEt) с получением 4 г (82%) (TLC в CH2Cl2:MeOH 20:1, Rf = 0,3,выявлено нингидрином). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)5,97-5,84 (м, 3 Н, 3-CH2CHCH2), 5,50 (ушир.т, 2 Н, 2NHurea), 5,36-5,20 К раствору соединения (4 г, 7,42 ммоль) в сухом CH2Cl2 (40 мл) добавляли при 0 С TFA (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом до полной сухости, с получением 4,1 г (количественный). (TLC в CH2Cl2:MeOH 20:1, Rf = 0,1,выявлено нингидрином). 1Pd(PPh3)4 (0,7 г, 0,6 ммоль) и морфолин (5,4 мл, 60,7 ммоль) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли. Сырой продукт дважды промывали с использованием CH2Cl2, и затем растворяли в Н 2 О. К этому раствору добавляли разбавленный растворNaOH (0,01 N) до достижения сильно щелочного рН. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Твердое вещество снова промывали с использованием CH2Cl2, AcOEt и смесью МеОН-CH2Cl2 (1:1), растворяли в Н 2 О и нейтрализовали с использованием смолы Amberlite IR-120 Н+. Растворитель упаривали и соединение осаждали с использованием МеОН, с получением 1 г (87%) GL2. 1(glu, 2,08-2,00 (м, 1 Н, CH2(glu, 1,93-1,60 (м, 5 Н, CH2(glu), 2CH2(Lys, 1,41 (м, 2 Н, CH2(Lys. Mass ESI: 320,47 [М+Н+], 342,42 [M+Na+]. Пример 2. Синтез PSMA лиганда низкой молекулярной массы (GL1) 130 мг (0,258 ммоль) исходного соединения растворяли в 3 мл DMF (безв.) К этому раствору добавляли аллилбромид (150 мкл, 1,72 ммоль) и K2CO3 (41 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, растворитель удаляли, сырой продукт растворяли в AcOEt и промывали с использованием Н 2 О до достижения нейтрального рН. Органическую фазу сушили с помощью MgSO4 (безв.) и упаривали с получением 130 мг (93%). (TLC в CH2Cl2:MeOH 20:1, Rf=0,9, исходное соединение Rf=0,l, выявлено нингидрином и УФ-светом). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,81-7,05 (12 Н, ароматические соединения), 6,81 (ушир.с, 1 Н,NHFmoc), 5,93-5,81 (м, 1 Н, -CH2CHCH2), 5,35-5,24 (м, 2 Н, -CH2CHCH2), 5,00 (ушир.д, 1 Н, NHBoc), 4,614,53 (м, 5 Н, -CH2CHCH2, CH2(Fmoc), CH(pheala., 4,28 (т, 1H, CH(Fmoc, 3,12-2,98 (м, 2 Н, CH2(pheala.),1,44 (с, 9 Н, Boc). К раствору соединения (120 мг, 0,221 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл) добавляли при 0 С TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли воду и снова удаляли, добавляли CH2Cl2 и снова удаляли до полной сухости с получением 120 мг (количественный). (TLC в CH2Cl2:МеОН 20:1, Rf=0,1, выявлено нингидрином и УФсветом). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,80-7,00 (13 Н, ароматические соединения, NHFmoc), 5,90-5,75 (м, 1 Н,-CH2CHCH2), 5,35-5,19 (м, 3 Н, -CH2CHCH2, NHboc), 4,70-4,40 (2 м, 5 Н, -CH2CHCH2, CH2(Fmoc),CH(pheala., 4,20 (т, 1 Н, CH(Fmoc, 3,40-3,05 (м, 2 Н, CH2(pheala К перемешанному раствору диаллилглутамата (110 мг, 0,42 ммоль) и трифосгена (43 мг, 0,14 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при -78 С добавляли Et3N (180 мкл, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Производное фенилаланина (140 мг, 0,251 ммоль) в растворе CH2Cl2 (1 мл) и Et3N (70 мкл, 0,5 ммоль) затем добавляли при -78 С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор разбавляли с использованием CH2Cl2, дважды промывали с использованием Н 2 О, сушили над MgSO4 (безв.) и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:AcOEt 3:1) с получением 100 мг (57%) (TLC в К раствору исходного вещества (60 мг, 0,086 ммоль) в CH3CN (1 мл) добавляли Et2NH (1 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворитель удаляли и соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:AcOEt 2:1) с получением 35 мг (85%). (TLC в CH2Cl2:MeOH 10:1, Rf=0,5, исходное соединение Rf=0,75, выявлено нингидрином