Производные индола в качестве антагонистов рецептора crth2

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА CRTH2(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ КОРП. Соединения формулы (I) являются антагонистами рецептора PGD2, CRTH2 и как таковые применяются при лечении и/или предупреждении заболеваний, опосредованных CRTH2, таких как астма. Уровень техники Простагландин D2 (PGD2) представляет собой метаболит циклооксигеназы арахидоновой кислоты. Он выделяется из мастоцитов и клеток ТН 2 в ответ на иммунологический вызов и вовлечен в различные физиологические процессы, такие как сон и аллергические реакции. Рецепторы для PGD2 включают рецептор DP, рецептор-хемоаттрактант - гомологическую молекулу, которая экспрессируется на клетках ТН 2 (CRTH2), и рецептор типа FP. Эти рецепторы являются сопряженными с G-белком рецепторами, активированными PGD2. Рецептор CRTH2 и его экспрессия на различных клетках, включая Т-хелперные клетки человека, базофилы и эозинофилы, описаны (см.of Immunology 762:1278-1286, 1999, где описан рецептор CRTH2). Hirai, et al. (J. Exp. Med. 193:255-261,2001) сообщают, что CRTH2 является рецептором для PGD2. В WO 2007019675 описаны антагонисты CRTH2 формулы Сущность изобретения В данном изобретении представлены новые соединения, которые являются антагонистами рецептора CRTH2. Соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения опосредованных простагландином заболеваний и расстройств, в частности, такого как астма, которая может представлять собой аллергическую астму; следовательно, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая указанные новые соединения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 изображена порошковая рентгенограмма кристаллической формы В соединения из примера 8 А. На фиг. 2 изображена порошковая рентгенограмма кристаллической формы С соединения из примера 8 А. На фиг. 3 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы В соединения из примера 8 А. На фиг. 4 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы С соединения из примера 8 А. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где является либо либоY1 выбирают из необязательно замещенного арила и -C(R2)(R3)(R4);R2 выбирают из Н; -С 1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, -ОН или -NHSO2CH3; -ОН; ОС 1-6 алкила; -S(O)nC1-6 алкила; -CN; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного -Оарила; где n равно 0, 1 или 2;Ra является Н, С 1-6 алкилом или -С(О)С 1-6 алкилом; и необязательный заместитель для арила представляет собой от 1 до 4 групп, независимо выбранных из галогена, -С 1-3 алкокси, -С 1-3 галоалкила, гидрокси-С 1-3 алкила, амино, -S(О)n-С 1-3 алкила и моно- и ди(С 1-3 алкил)амино; и арил означает 6-14-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-3 бензольных колец. В предпочтительном варианте изобретение относится к соединению, имеющему формулу Ia, и его фармацевтически приемлемым солям где Y1 и R1a такие, как определено выше. В предпочтительном варианте изобретение относится к соединению, имеющему формулу Ib, и его фармацевтически приемлемым солям где Y1 и R1a такие, как определено выше. В предпочтительном варианте в соединении формулы Ia Y1 является необязательно замещенным C(R3)(R4)-фенилом или необязательно замещенным -СН 2 О-фенилом; и (i) один из R3 и R4 является Н, и другой является Н, -С 1-3 алкилом или необязательно замещенным фенилом; или (ii) R3, R4 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют -С 3-6 циклоалкил; или (iii) R3 и R4 вместе образуют С 1-3 алкилиден. Наиболее предпочтительно, когда Y1 является -C(R3)(R4)-фенилом, необязательно замещенным 1 или 2 атомами галогена. Ещ более предпочтительно, когда один из R3 и R4 является Н, и другой является Н, С 1-3 алкилом или фенилом, необязательно замещенным 1 или 2 атомами галогена. В другом предпочтительном варианте R3, R4 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют -С 3-6 циклоалкил. В ещ одном предпочтительном варианте R3 и R4 вместе образуют -С 1-3 алкилиден. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы,включающейR)-7-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиэтил]-[1,2,3]триазол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-ил)уксусную кислоту; 4-фтор-7-[5-(1-фенилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илуксусную кислоту; 7-[5-(3,4-дифторбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 илуксусную кислоту; 7-[5-(4-хлорбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 илуксусную кислоту и 7-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-илуксусную кислоту; и их фармацевтически приемлемые соли. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы,включающейR)-7-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиэтил]-[1,2,3]триазол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-ил)уксусную кислоту и 4-фтор-7-[5-(1-фенилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илуксусную кислоту; и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, проявляющей антагонистическую активность в отношении рецептора CRTH2, содержащей терапевтически эффективное количество охарактеризованного выше соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция дополнительно содержащит антагонист рецептора лейкотриена, выбранный из монтелюкаста, пранлюкаста и зафирлюкаста и фармацевтически приемлемой соли каждого из них. Наиболее предпочтительна фармацевтическая композиция, где антагонист рецептора лейкотриена представляет собой монтелюкаст или его фармацевтически приемлемую соль. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению указанного выше соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных CRTH2. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой 7-(5-бензил[1,2,3]триазол-1-ил)6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-ил]уксусную кислоту. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой 4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-илуксусную кислоту. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой (7R)-4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-илуксусную кислоту. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой (R)-7-[5-(4-фторбензил)-[1,2,3]триазол 1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-илуксусную кислоту. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой R)-7-5-[1-(4-фторфенил)-1 гидроксиэтил]-[1,2,3]триазол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-ил)уксусную кислоту. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой 4-фтор-7-[5-(1-фенилэтил)[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-илуксусную кислоту. В ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения астмы. В предпочтитлеьном варианте астма представляет собой аллергическую астму. Данное изобретение описано с помощью следующих определений, если не указано иначе. Термин галоген или гало включает F, Cl, Br и I. Термин алкил относится к линейным или разветвленным алкильным цепям, имеющим указанное количество атомов углерода. Не ограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил,пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и подобные. Галоалкил означает алкильную группу, описанную выше, где один или более атомов водорода замещены атомами галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода группами галогена. C1-6 галоалкил, например, включает -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 и подобные. Алкокси означает алкоксигруппы с линейной или разветвленной алкильной цепью, имеющие указанное количество атомов углерода. C1-6 алкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси и подобные. Арил означает 6-14-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-3 бензольных колец. Если присутствует два или более ароматических колец, тогда кольца конденсированы вместе так, чтобы соседние кольца имели общую связь. Примеры включают фенил и нафтил. Необязательно замещенный арил означает арильную группу, которая не замещена или замещена, как описано. Термин гетероарил (Het) в данном описании представляет 5-10-членную ароматическую систему колец, содержащую одно кольцо или два конденсированных кольца, 1-4 гетероатома, выбранных из О, S-4 021076 и N. Het включает, но не ограничен ими, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил,оксазолил, пиразолил, пиридил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил, 1 Н-пиррол-2,5-дионил, 2-пирон, 4-пирон, пирролопиридин, фуропиридин и тиенопиридин. Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарильную группу, которая не замещена или замещена, как определено выше. Терапевтически эффективное количество означает количество лекарственного вещества или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканях, системе, у животного или человека, исследуемого экспериментатором, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Термин лечение или лечить включает облегчение, ослабление, уменьшение или другое снижение признаков и симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Термин композиция, например фармацевтическая композиция, охватывает продукт, содержащий активный ингредиент и инертный ингредиент (фармацевтически приемлемые наполнители), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, при сочетании,соединении или объединении любых двух или более из этих ингредиентов, или при растворении одного или более ингредиентов, или при проведении других реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Следовательно, композиции в соответствии с данным изобретением охватывают любое сочетание, полученное смешиванием соединения формулы I и фармацевтически приемлемых наполнителей. Термин необязательно замещенный означает не замещенный или замещенный, и поэтому общие структурные формулы, представленные здесь, охватывают соединения, содержащие указанный необязательный заместитель, а также соединения, которые не содержат необязательный заместитель. Каждая переменная независимо определена каждый раз, когда она присутствует в определении общей структурной формулы. Например, если имеется более одного заместителя для арила/гетероарила,каждый заместитель независимо выбирают в каждом случае, и каждый заместитель может быть одинаковым или отличным от других. Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры Соединения формулы I содержат один или более асимметрических центров и поэтому могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Данное изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I либо в виде отдельных видов, либо в виде их смесей. Некоторые соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи и, если не указано иначе, включают оба Е и Z геометрические изомеры. Некоторые соединения, описанные здесь, могут существовать с различными местами присоединения водорода, их обозначают как таутомеры. Примером может служить кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси включены в соединения формулы I. Соединения формулы I могут быть разделены на диастереоизомерные пары энантиомеров, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например, метанола или этилацетата,или их смеси. Пара энантиомеров, полученных таким образом, может быть разделена на отдельные стереоизомеры обычными методами, например, с применением оптически активной кислоты в качестве разделяющего агента. Альтернативно, любой энантиомер соединения общей формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом с применением оптически чистых исходных материалов, промежуточных соединений или реагентов известной конфигурации. Соли Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди,железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и подобных. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из органических не токсичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и щелочных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин,диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные. Если соединение в соответствии с данным изобретением является щелочным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых не токсичных кислот, включая неорганические кислоты и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную,-5 021076 хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, сукциновую, серную, винную, птолуолсульфоновую и подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Понятно, что, если не указано иначе, ссылки на соединение формулы I, Ia, Ib, Ic и Id, их подтипы,их варианты, а также конкретные соединения также включают их фармацевтически приемлемые соли. Более того, некоторые кристаллические формы соединений в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде полиморфов, и все такие формы включены в данное изобретение. Кроме того,некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать сольваты с водой(гидраты) или обычными органическими растворителями. Такие сольваты включены в объем данного изобретения. Меченые соединения В соединениях в соответствии с данным изобретением общей формулы I атомы могут иметь их природные изотопные избытки, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такое же атомное число, но атомная масса или массовое число которого отличаются от атомной массы или массового числа, преимущественно существующих в природе. Данное изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например,различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1 Н) и дейтерий (2 Н). Протий является преимущественным изотопом водорода, находящимся в природе. Обогащение до дейтерия может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полураспада in vivo или снижение дозы, или может давать соединение, полезное в качестве стандарта для получения характеристик биологических образцов. Обогащенные изотопами соединения общей формулы I могут быть получены без излишнего экспериментирования обычными методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описанны в схемах и примерах ниже, с применением подходящих обогащенных изотопами реагентов и/или промежуточных соединений. Применение Способность соединений формулы I взаимодействовать с рецепторами простагландина делает их полезными для предупреждения или снижения нежелательных симптомов, вызванных простагландинами, у млекопитающих, особенно у человека. Такая имитация или антагонизм к действию простагландинов показывает, что соединение и его фармацевтическая композиция могут быть использованы для лечения, предупреждения или облегчения у млекопитающих, особенно у человека, респираторных состояний,аллергических состояний, боли, воспалительных состояний, расстройств секреции слизистой, костных расстройств, расстройств сна, расстройств способности к воспроизведению потомства, расстройств коагуляции крови, проблем со зрением, а также иммунных и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, такое соединение может ингибировать неопластические трансформации клеток и рост метастазов опухоли и,следовательно, может применяться при лечении рака. Соединения формулы I также могут применяться при лечении и/или предупреждении опосредованных простагландином расстройств пролиферации, которые могут возникнуть при диабетической ретинопатии и ангиогенезе опухоли. Соединения формулы I также ингибируют вызванное простаноидом сокращение гладких мышц через антагонизм к сократительным простаноидам или имитацию ослабляющих простаноидов и, следовательно, могут применяться при лечении менструальной боли, преждевременных родов и расстройств, связанных с эозинофилами. Более конкретно, соединения формулы I являются антагонистами рецептора простагландина D2, CRTH2. Следовательно, настоящее изобретение относится к применению предложенных в настоящем изобретени соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения астмы. Предпочтительно астма представляет собой аллергическую астму. Дозировки Интервал профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I, конечно, зависит от природы и тяжести состояния и конкретного соединения формулы I и способа его введения. Также он варьируется в зависимости от таких факторов, как возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол,режим питания, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств и реакция конкретного пациента. В общем, суточная доза составляет от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 до около 10 мг на кг. С другой стороны, может быть необходимо применять дозы, выходящие за указанные пределы, в некоторых случаях. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с носителями для получения стандартной лекарственной формы, варьируется в зависимости от лечимого пациента и конкретного способа введения. Например, композиция для перорального введения человеку может содержать от 0,05 мг до 5 г активного агента, объединенного с подходящим и удобным количеством носителя, который может составлять от около 5 до около 99,95% от общей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от около 0,1 мг до около 0,4 г активного ингредиента, обычно 0,5, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200 или 400 мг.-6 021076 Фармацевтические композиции В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении рецептора CRTH2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Для лечения любого из опосредованных простаноидом заболеваний соединения формулы I могут вводиться перорально, ингаляцией, местно, парентерально или ректально в стандартных лекарственных формах, содержащих обычные не токсичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральное в данном описании включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции или вливания. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади,домашний скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение в соответствии с данным изобретением эффективно для лечения человека. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты для получения фармацевтически превосходного и приятного на вкус препарата. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с не токсичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Эти наполнители могут включать, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийскую камедь, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или покрыты оболочкой с применением известных методик для задержки разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая замедленное действие в течение более длительного периода времени. Например, может применяться задерживающий материал,такой как моностеарат глицерила или дистеарат глицерила. Они также могут быть покрыты с применением методики, описанной в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток с контролируемым выделением. Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешивают со смешиваемыми с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, или с масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активный ингредиент в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть природными фосфатидами, например, лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида и жирными кислотами, например, стеаратом полиоксиэтилена, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеатом полиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например, этил или нпропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или более вкусовых добавок, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам. Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле,или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержат загуститель,например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указаны выше, и вкусовые добавки могут быть добавлены для получения приятной на вкус пероральной композиции. Эти композиции могут сохраняться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, включают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты представлены теми, которые указаны выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, вкусовые добавки и красители.-7 021076 Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также могут быть в виде эмульсии масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут включать природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например,моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например,моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусовые добавки. Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции также могут содержать мягчители, консервант и красители. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена методами известного уровня техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в не токсичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. Применяемые приемлемые носители и растворители включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут применяться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, стерильные нелетучие масла также обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Лекарственные формы для ингаляций могут быть составлены в виде аэрозолей или сухих порошков. Для композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляций, предпочтительно, чтобы активное вещество было в форме с уменьшенным размером частиц, более предпочтительно в форме с уменьшенным размером частиц, получаемых или полученных микронизацией. Предпочтительный размер частиц соединения, соли или сольвата с пониженным размером частиц (т.е. микронизированный) определяется значением D50 от около 0,5 до около 10 мкм (например, по измерениям с применением лазерной дифракции). В одном варианте медицинский препарат адаптирован для применения в дозирующем ингаляторе под давлением (pMDI), который выделяет определенную дозу лекарственного средства при каждом нажатии. Композиция для pMDI может быть в виде растворов или суспензий в галогенированных углеводородных газах-вытеснителях. В качестве газа-вытеснителя, применяемого в pMDI, чаще применяют гидрофторалканы (ГФА), также известные как гидрофторуглероды (ГФУ), так как применение хлорфторуглеродов (также известных как фреоны или ХФУ) было прекращено. В частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФА 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА 227) применяют в нескольких продаваемых в настоящее время фармацевтических ингалируемых продуктах. Композиция может включать другие фармацевтически приемлемые наполнители для ингаляций, такие как этанол, олеиновая кислота, поливинилпирролидон и подобные. Ингаляторы типа pMDI обычно имеют два компонента. Во-первых, имеется канистра, в которой под давлением хранятся частицы лекарственного средства в виде суспензии или раствора. Во-вторых,имеется хранилище, применяемое для удерживания и приведения в действие канистры. Обычно канистра содержит множество доз композиции, хотя существуют канистры с одной дозой. Канистра обычно включает выпускной клапан, из которого выпрыскивается содержимое канистры. Аэрозольное лекарственное средство выпрыскивается из pMDI при применении силы к канистре, при вдавливании ее в принимающий компонент, тем самым открывая выпускной клапан и вызывая переход частиц лекарственного средства из выпускного клапана через хранилище и выпуск частиц через выходное отверстие хранилища. При выпуске из канистры частицы лекарственного средства распыляются, образуя аэрозоль. Полагают,что пациент координирует выпуск аэрозольного лекарственного средства с его или ее вдыханием так,чтобы частицы лекарственного средства попадали в дыхательные пути пациента и переносились в легкие. Обычно в pMDI применяют газы-вытеснители для сжатия содержимого канистры и для выталкивания частиц лекарственного средства из выхода хранилища. В pMDI композиция представлена в жидкой или суспендированной форме и находится внутри контейнера вместе с газом-вытеснителем. Газвытеснитель может иметь множество форм. Например, газ-вытеснитель может содержать сжатый газ или сжиженный газ. Другой вариант лекарственного препарата адаптирован для применения с ингалятором для сухих порошков (DPI). Композиция для ингаляции, применимая в DPI, обычно содержит частицы активного ингредиента и частицы фармацевтически приемлемого носителя. Размер частиц активного материала составляет от около 0,1 до около 10 мкм; однако для эффективной доставки в отдаленные части легких по крайней мере 95% частиц активных агентов должны иметь размер 5 мкм или менее. Каждый активный агент может присутствовать в концентрации 0,01-99%. Обычно каждый из активных агентов присутствует в концентрации от около 0,05 до 50%, более предпочтительно около 0,2-20% от общей массы композиции.-8 021076 Как отмечено выше, в дополнение к активным ингредиентам ингалируемый порошок предпочтительно включает фармацевтически приемлемый носитель, который может быть составлен из любого фармакологически приемлемого инертного материала или сочетания материалов, которые приемлемы для ингаляции. Преимущественно частицы носителя состоят из одного или более кристаллических сахаров; частицы носителя могут быть составлены из одного или более сахарных спиртов или многоатомных спиртов. Предпочтительно частицы носителя включают частицы декстрозы или лактозы, особенно лактозы. В вариантах данного изобретения, в которых применяются обычные ингаляторы сухих порошков, такие как Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler и Turbohaler, размер частиц носителя может варьироваться от около 10 до около 1000 мкм. В определенных таких вариантах размер частиц носителя может варьироваться от около 20 до около 120 мкм. В определенных вариантах размер по крайней мере 90 мас.% частиц носителя составляет менее 1000 мкм, предпочтительно от 60 до 1000 мкм. Относительно большой размер частиц носителя обеспечивает хорошие характеристики потока и захвата. Если он присутствует, количество носителя обычно составляет вплоть до 95%, например, вплоть до 90%, предпочтительно вплоть до 80%, более предпочтительно вплоть до 50 мас.% по отношению к общей массе порошка. Количество любого тонкоизмельченного наполнителя, если присутствует, может составлять вплоть до 50%, предпочтительно вплоть до 30%, особенно, вплоть до 20 мас.% по отношению к общей массе порошка. Порошок может необязательно содержать модификатор действия, такой как Lлейцин или другая аминокислота, и/или металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. Соединения формулы I также могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, плавится в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли. Для местного применения используются кремы, мази, гели, растворы или суспензии, например, содержащие соединение формулы I. (Для целей данного изобретения местное введение включает полоскания для рта и полоскания для горла.) Местные композиции обычно содержат фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, агент, улучшающий проникновение, систему консервантов и мягчитель. Сочетания с другими лекарственными средствами Для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных простагландином, соединение формулы I может вводиться совместно с другими терапевтическими средствами. Таким образом, в другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении рецептора CRTH2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и долнительно содержащая антагонист рецептора лейкотриена, выбранный из монтелюкаста, пранлюкаста и зафирлюкаста и фармацевтически приемлемой соли каждого из них. Способы синтеза Соединения формулы I в соответствии с данным изобретением могут быть получены в соответствии с методами синтеза, указанными на следующих схемах и способах, описанных здесь. Применяемые аббревиатуры включают: Ас=ацетил; Bu=бутил; COD=1,5-циклооктадиен; Ср=пентаметилциклопентадиенил; МЭЦП=метиловый эфир циклопропила; ДХМ=дихлорметан; ДИПЭА=диизопропилэтиламин; ДМФ=диметилформамид; ЭА/EtOAc=этилацетат; Et=этил; гекс=гексан; HMDS=гексаметилдисилазан; ИПА=изопропанол; ИПАц=изопропилацетат; iPr=изопропил; Ме=метил; Ms=метансульфонил (мезил); МТВЕ=метил трет-бутиловый эфир; Pr=пропил; КТ=комнатная температура; t-bu=трет-бутил; ТЭА=триэтиламин; ТГФ=тетрагидрофуран; ТМС=триметилсилил; р-ТСК=п-толуолсульфоновая кислота. Как показано на схеме 1, замещенные азиды VIII могут быть получены в семь последовательных стадий. Конденсация 4-оксопимелата I с замещенными гидразинами II в кипящем при температуре рефлюкса толуоле дает промежуточные соединения этилового эфира III. Обработка соединения III метансульфоновой кислотой в пропаноле дает соответствующие индолы IV. Региоселективное добавление аниона йодида триметилсульфония в сложный эфир в положении 2 индола дает илиды V. Циклизация соединения V в присутствии каталитического количества димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) дает желаемые кетоиндолы VI. Превращение кетоновой группы в азид VIII может быть проведено с применением стандартного трехстадийного протокола, включающего восстановление с боргидридом натрия, мезилирование с хлоридом метансульфонила и замещение с азидом натрия. Недоступные коммерчески алкины могут быть получены взаимодействием триметилсилилацетилена и соответствующего галогенида бензила IX с применением бромида этилмагния и бромида меди (схема 2, Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783). Удаление группы ТМС в соединении X может быть достигнуто с применением водного KF в ДМФ с получением желаемых замещенных алкинов XI. Схема 2. Синтез алкинов Триазол, такой как соединения XIII и XV, может быть получен с применением клик-химии. Циклодобавление (3+2) азидов VIII и алкинов XI в присутствии йодида меди дает исключительно 1,4-триазолXII (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596). 1,5-Триазол, такой как соединение XIV, может быть получен с применением комплекса рутения (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15998). Гидролиз соединений XII или XIV в водном основании дает конечный продукт XIII или XV. Схема 3. Синтез 1,4-триазолов (часть А) и 1,5-триазолов (часть В) Кетон XVI уже описан в J. Med. Chem. 2005, 48, 897. Превращение кетоновой группы XVI в азидXVIII может быть проведено с применением стандартного трехстадийного протокола, включающего восстановление боргидридом натрия, мезилирование с хлоридом метансульфонила и замещение с азидом натрия. Азид XVIII можно сочетать с алкином XI с применением либо меди, либо рутения с получением триазола XIX. Стандартный гидролиз дает желаемую кислоту XX. Схема 4 Альтернативный метод получения не доступных коммерчески алкинов включает применение условий Соногаширы для получения ТМС-алкина, с которого может быть снята защита с получением ацетилена XXII с применением каталитического количества тетрагидрата фторида тетраметиламмония, буферированного уксусной кислотой. Внутренние алкины могут быть получены алкилированием концевого алкина XXIII метилйодидом с получением алкина XXIV (схема 5, Knobloch, K.; Keller, M.; Eberbach, W.Eur. J. Org. Chem. 2001, 3313-23332). Присоединенные к одному и тому же атому диметила замещенные алкины могут быть получены депротонированием сложного эфира XXV с гидридом натрия с последующим алкилированием метилйодидом. Восстановление сложного эфира XXVI с последующим окислением в условиях Сверна дает альдегид XXVII. Обработка реагентом Бестманна дает желаемый,присоединенный к одному и тому же атому диметила замещенный алкин XXVIII. Индол XXXI может быть получен через образование кеталя (XXIX) и имина (XXX) с последующей циклизацией Хека и образованием илида. Катализируемая иридием циклизация дает кетон XXXII. Превращение кетона в хиральный спирт XXXIII может быть проведено через ферментное восстановление для установки требуемого стереоцентра. Схема 6 Алкилирование кетона VI с йодметаном дает замещенный кетон XXXIV. Превращение кетоновой группы XXXIV в триазол XXXVII проводят, следуя протоколу, аналогичному протоколу для неметилированного кетона, показанному на схемах 1 и 3. Схема 7 Дизамещенные алкины также могут быть сопряжены с азидом VIII с применением рутениевого катализатора, с получением региоизомерной смеси 1,4,5-триазолов. После разделения изомеров и гидролиза соответствующих сложных эфиров получают карбоновые кислоты XXXVIII и XXXIX. Схема 8 Соединения формулы I могут быть получены способами, изображенными на схемах и в примерах, с применением подходящих материалов, и конкретные примеры соединений показаны ниже. Представленные соединения, однако, не ограничивают объем данного изобретения. Представленные ниже примеры иллюстрируют детали получения соединений в соответствии с данным изобретением. Специалисты в данной области техники легко поймут, что известные варианты защитных групп, реагентов, а также условий и процессов в представленных ниже методиках получения могут применяться для получения этих соединений. Также понятно, что если химический реагент не является коммерчески доступным, такой химический реагент может быть легко получен специалистом в данной области техники с применением или адаптацией известных способов, описанных в литературе. Все температуры даны в градусах Цельсия, если не указано иначе. Масс-спектр (МС) измеряют либо масс-спектроскопией с электрораспылением ионов (МСЭИ), либо масс-спектроскопией с химической ионизацией при атмосферном давлении Стадия 1. Пропил[7-(4-бензил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил]аце- 11021076 тат К перемешиваемому раствору пропил(7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата (1 экв.) (синтез описан в WO 07019675 А 1) и проп-2-ин-1-илбензола (2 экв.) в тетрагидрофуране (ТГФ) (0,1 М) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (5 экв.) и CuI (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем гасят насыщенным NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (ЭА),промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Очистка комби-флэш ЭА/гекс 0-100% дает желаемое соединение, которое применяют без дальнейшей очистки. Стадия 2 К перемешиваемому раствору пропил[7-(4-бензил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил]ацетат (1 экв.) в ТГФ/МеОН (2:1, 0,1 М) при комнатной температуре добавляют 2 М раствор гидроксида калия (10 экв.) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят добавлением HCl 10% до кислого рН и разбавляют дихлорметаном (ДХМ). Фильтрация через фазовый сепаратор с последующим выпариванием дает желаемый продукт в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,13 (с, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 7,40 (д,1 Н), 7,34-7,17 (м, 5 Н), 7,12-7,00 (м, 2 Н), 5,35-5,18 (м, 1 Н), 4,67 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 4,02 (с, 2 Н), 3,693,50 (м, 2 Н), 3,07-2,92 (м, 2 Н), 2,52-2,30 (м, 2 Н). МС (+ИЭР) m/z: 387,2. Пример 2 7-[4-(4-Метоксифенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают с применением методик, описанных в примере 1, из пропил(7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-этинил-4-метоксибензола. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,14 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 7,78 (д, 2 Н), 7,48 (д, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 7,13-6,99 (м,4 Н), 5,40-5,30 (м, 1 Н), 4,74 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 1 Н), 3,80 (с, 3H), 3,61 (с, 2 Н), 3,12-3,01 (м, 2 Н). МС (+ИЭР)(синтез описан в WO 07019675 А 1) и проп-2-ин-1-илбензола (1,5 экв.) в бензоле (0,3 М) при комнатной температуре добавляют хлор(1,5-циклооктадиен)-(пентаметилциклопентадиенил)рутений(II) (0,1 экв.). Реакционную смесь промывают азотом, затем нагревают до 80 С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через силикагель, промывают EtOAc и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc/гексаном (от 0 до 50%) с получением желаемых рацемических сложных эфиров, которые разделяют СЖХ с применением колонки 10250 мм Chiralpak AD, элюируя 40% МеОН при 5 мл/мин при 150 бар и 254 нм (время удерживания = 7,5 и 9,8 мин). Стадия 2 Полученные хиральные сложные эфиры (1 экв.) (время удерживания = 7,5 и 9,8 мин) гидролизуют отдельно при комнатной температуре с применением 2 М раствора гидроксида калия (10 экв.) в ТГФ/МеОН (2:1, 0,1 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч,затем гасят добавлением HCl 10% до кислого рН и разбавляют ДХМ. Фильтрация через фазовый сепаратор с последующим выпариванием дает пример 3.1 и 3.2, соответственно. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,14 (с, 1 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 7,43-7,28 (м, 2 Н), 7,40-7,22 (м, 3H), 7,29-7,19 (м, 1 Н), 7,05 (т, 2 Н),5,14 (с, 1 Н), 4,53-4,28 (м, 1 Н), 4,28 (с, 2 Н), 4,18 (т, 1 Н), 3,81-3,36 (м, 2 Н), 3,09 (д, 1 Н), 3,02-2,73 (м, 1 Н),2,50-2,07 (м, 1 Н), 2,22-1,94 (м, 1 Н). МС (+ИЭР) m/z: 387,2. Пример 4 Указанное в заголовке соединение получают с применением методик, описанных в примере 3, из пропил(7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и проп-2-ин-1-илового эфира 2,6- 12021076 дихлорфенила. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,14 (с, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 7,54 (д, 2 Н), 7,49 (д, 1 Н), 7,35 Указанное в заголовке соединение получают с применением методик, описанных в примере 3, из пропил(7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 2-(4-фторфенил)бут-3-ин-2-ола. Разделение полученных диастереоизомеров проводят на стадии сложных эфиров флэш-хроматографией с применением градиента 10-70% ЭА/гекс с получением двух энантиомерных смесей. Более быстро элюированную энантиомерную смесь разделяют на хиральной ВЭЖХ с применением колонки 50400 ммChiralcel OD, элюируя 8% iPrOH, 8% EtOH, 83,75% гексанами и 0,25% Et3N при 60 мл/мин и 254 нм. Полученные сложные эфиры (время удерживания = 18,4 и 22,1 мин) гидролизуют отдельно в ТГФ/МеОН(2:1, 0,1 М) при комнатной температуре с применением 1 М раствора гидроксида натрия (10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят добавлением HCl 10% до кислого рН и разбавляют ДХМ. Фильтрация через фазовый сепаратор с последующим выпариванием дает желаемые примеры 5.1 и 5.2, соответственно. Медленно элюированную энантиомерную смесь разделяют на хиральной ВЭЖХ с применением колонки 50400 мм Chiralcel OD, элюируя 30% iPrOH,70% гексанами при 60 мл/мин и 254 нм. Полученные сложные эфиры (время удерживания = 18,3 и 34 мин) гидролизуют так же, как описано выше, с получением примеров 5.3 и 5.4, соответственно. 1 Н ЯМР Указанное в заголовке соединение получают с применением методик, описанных в примере 3, из (1 этинилциклопентил)бензола и энантиомерно чистого пропил (7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-ил)ацетата, полученного разделением рацемического азида на колонке 4,6250 мм ChiralcelOD, элируя 15% MeOH, 15% iPrOH, 69,75% гексанами и 0,25% Et3N при 1 мл/мин и 254 нм. Время удерживания = 10,3 и 11,5 мн. Примеры 6.1 и 6.2 получают из хирального азида с временем удерживания 10,3 и 11,5 мин, соответственно. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,13 (с, 1 Н), 7,93 (с, 1 Н), 7,42 (д, 1 Н), 7,36 Стадия 1. Этил 3-[1-(2-фторфенил)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил]пропаноат В колбе, оборудованной ловушкой Дина-Старка, гидрохлорид 2-фторгидразина (1 экв.) и 4-оксопимелат диэтила (1 экв.) объединяют в толуоле (1 М). Суспензию выстаивают в течение 24 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают на слое силикагеля, элюируя EtOAc/гексаном (от 10 до 50%) с получением желаемого материала в виде оранжево-коричневого масла, которое применяют как есть на следующей стадии. Стадия 2. Пропил 3-[7-фтор-3-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-1 Н-индол-2-ил]пропаноат Метансульфоновую кислоту (1,2 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору этил 3-[1-(2 фторфенил)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил]пропаноата (1 экв.) в н-пропаноле (1 М). Смесь нагревают в течение 48 ч при 80 С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют вод- 13021076 ным раствором гидроксида натрия (1,2 экв.) и экстрагируют метил трет-бутиловым эфиром (МТБЭ). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на коротком слое силикагеля, элюируя EtOAc/гексаном (от 0 до 60% за 30 мин) с получением желаемого продукта в виде коричневого масла. Стадия 3. Пропил(2-(4-[диметил(оксидо)-1-сульфанилиден]-3-оксобутил-7-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетат Йодид триметилсульфоксония (2 экв.) частично растворяют в ТГФ (9 М) и добавляют раствор третбутоксида калия в ТГФ (2,4 экв.). Смесь нагревают до 67 С в течение 2 ч и затем охлаждают до 0 С. К охлажденному раствору добавляют раствор пропил 3-[7-фтор-3-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-1 Н-индол-2 ил]пропаноата (1 экв.) в ТГФ (5 М) в течение более 15 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды и EtOAc, и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают последовательно насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде оранжево-коричневого твердого вещества, которое применяют как есть на следующей стадии. Стадия 4. Пропил (4-фтор-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат Дегазированный раствор пропил(2-4-[диметил(оксидо)-1-сульфанилиден]-3-оксобутил-7-фтор 1 Н-индол-3-ил)ацетата (1 экв.) в диметилформамиде (ДМФ) (0,2 М) добавляют в течение более 15 мин с применением канюли к предварительно нагретому (105 С) дегазированному раствору димера хлор(1,5 циклооктадиен)иридия(I) (0,02 экв.) в толуоле (0,01 М). Смесь выстаивают при 105 С в течение 45 мин,охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный раствор соли и разбавляют Et2O. Слои разделяют, и органический слой снова промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc/гексаном (от 0 до 30% за 30 мин) с получением желаемого продукта в виде желтого масла. Стадия 5. Пропил 4-фтор-7-[(метилсульфонил)окси]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетат К перемешиваемому раствору пропил(4-фтор-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 ил)ацетата (1 экв.) и МеОН (3 экв.) в ТГФ (0,07 М) при 0 С добавляют NaBH4 (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 60 мин. Добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и EtOAc, и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением желаемого спирта в виде твердого вещества, которое применяют как есть на следующей стадии. К перемешиваемому раствору неочищенного спирта (1 экв.) в CH2Cl2 (0,33 М) при 0 С добавляют хлорид метансульфонила (1,05 экв.), затем триэтиламин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением раствора насыщенного NH4Cl, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем,элюируя EtOAc/гексаном (от 0 до 100%) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого масла. Стадия 6. Пропил(7-азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат К перемешиваемому раствору пропил 4-фтор-7-[(метилсульфонил)окси]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетата (1 экв.) в ДМФ (0,15 М) при 0 С добавляют азид натрия (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды иNH4Cl, экстрагируют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc/гексанами (от 0 до 50%) с получением желаемого продукта в виде желтого масла. Стадия 7. Пропил[7-(5-бензил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол 10-ил]ацетат К перемешиваемому раствору пропил(7-азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 ил)ацетата (1 экв.) и проп-2-ин-1-илбензола (1,5 экв.) в бензоле (0,3 М) при комнатной температуре добавляют хлор (1,5-циклооктадиен)(пентаметилциклопентадиенил)рутений(II) (0,1 экв.). Реакционную смесь промывают азотом, затем выстаивают при 80 С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через силикагель, промывают EtOAc и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc/гексаном (от 0 до 50%) с получением желаемого продукта в виде коричневого масла. Рацемическую смесь разделяют ВЭЖХ с применением колонки 50400 ммChiralpak AD, элюируя 15% МеОН, 15% EtOH, 69,75% гексанами и 0,25% Et3N при 50 мл/мин и 254 нм с получением желаемого хирального сложного эфира с временем удерживания 9,6 и 11,6 мин, соответственно. Стадия 8 Два хиральных сложных эфира со стадии 7 омыляют отдельно следующим образом. К перемешиваемому раствору пропил[7-(5-бензил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 ил]ацетата (1 экв.) в ТГФ:МеОН (2:1) (0,3 М) при комнатной температуре добавляют 1 М раствор гидроксида натрия (12 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят добавлением HCl 10% до кислого рН и разбавляют EtOAc. Слои разделяют и водную фазу снова экстраги- 14021076 руют EtOAc. Объединенные органические фракции сушат (MgSO4), фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением желаемой хиральной кислоты 7.1 и 7.2 в виде белого твердого вещества после совместного выпаривания с эфиром/гексанами. 1 Н ЯМР (400 МГц, ацетон-d6):7,54 (с, 1 Н), 7,23-7,39 (м, 5 Н), 6,98 (дт, 1 Н), 6,81 (дд, 1 Н), 5,15-5,22 (м, 1 Н), 4,71-4,76 (м, 1 Н), 4,61 (м, 1 Н),4,37 (т, 2 Н), 3,68 (кв, 2 Н), 3,21 (дт, 1 Н), 2,94 (ддд, 1 Н), 2,43 (дкв, 1 Н), 2,14-2,18 (м, 1 Н). МС (+ИЭР) m/z: 405,2. Пример 8 4-Фтор-7-[5-(4-фторбензил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают с применением методик, описанных в примере 3, из пропил(7-азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата (пример 7, стадия 6) и 1 фтор-4-проп-2-ин-1-илбензола, полученного по следующей методике [Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783). К смеси этинилтриметилсилана (1 экв.) в ТГФ (0,6 М) при комнатной температуре добавляют бромид этилмагния (1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют бромид меди (I) (0,1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1 М раствор бромида 4 фторбензила (1 экв.) в ТГФ, и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасят добавлением холодного насыщенного раствора NH4Cl, перемешивают в течение 30 мин, затем экстрагируют Et2O, промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Очистка комби-флэш с применением градиента 0-100% ЭА/гекс дает желаемый ТМС алкин. ТМС алкин сразу смешивают с фторидом калия (1,2 экв.) в ДМФ (0,2 М, содержит 1% воды). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят добавлением HCl 3N, перемешивают в течение 1 ч, затем экстрагируют пентаном, промывают насыщенным NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Неочищенное соединение алкина применяют сразу же для клик-химии, описанной в примере 3. Полученные рацемические сложные эфиры разделяют ВЭЖХ с применением колонки 4,6250 ммChiralpak AS, элюируя 60% EtOH, 39,75% гексаном и 0,25% Et3N при 0,8 мл/мин и 254 нм. Полученные хиральные сложные эфиры (время удерживания = 10,3 и 13,3 мин) гидролизуют с получением примеров 8.1 и 8.2, соответственно. 1 Н ЯМР примера 8.1: 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,20 (с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н),7,33 (дд, 2 Н), 7,27 (д, 1 Н), 7,17 (т, 2 Н), 6,96 (тд, 1 Н), 6,85 (дд, 1 Н), 5,23-5,09 (м, 1 Н), 4,58 (дд, 1 Н), 4,44 Стадия 1. Диэтил 4,4-диэтоксигептандиоат (кеталь) К EtOH (27,8 л), ортоформиату триэтила (9,26 л, 55,6 моль) и 4-оксопимелату диэтила (5,93 л, 27,8 моль) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,053 кг, 0,278 моль), и реакционную смесь нагревают до 77,0 С при перемешивании в течение 20 ч. Нагревание прекращают и этанол удаляют дистилляцией в вакууме, начиная с порции при 63 С. Оставшийся оранжевый раствор кеталя растворяют в толуоле (32 л) и переносят в 100-л экстрактор, в который загружают 2% NaHCO3 (24 л), при перемешивании. Слои разделяют, и слой толуола промывают водой (19,2 л), затем переносят через встроенный фильтр в 50-л круглодонную колбу, присоединенную к колбонагревателю. Толуол удаляют в вакууме,включая дополнительную промывку (5 л) для азеотропного удаления воды. Кеталь выделяют в виде желтого масла. Стадия 2. 4-[(2-Бром-6-фторфенил)имино]гептандиоат диэтила (имин) К кеталю со стадии 1 (8,46 кг, 24,31 моль) загружают 2-бром-6-фторанилин (2,509 л, 22,10 моль) и уксусную кислоту (0,253 л, 4,42 моль) в азоте. Смесь нагревают до 145 С и этанол удаляют дистилляцией. Продукт применяют в следующей реакции. Стадия 3. Этил 3-[3-(2-этокси-2-оксоэтил)-7-фтор-1 Н-индол-2-ил]пропаноат (диэфир индола) Метиловый эфир циклопропила (МЭЦП, 27 л) дегазируют в течение 20 мин, затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,504 кг, 0,551 моль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (0,639 кг, 2,203 моль), затем МЭЦП (3,2 л). Смесь дегазируют и добавляют N-метилдициклогексиламин (2,336 л, 11,01 моль) при продолжающейся дегазации в течение 100 мин. Имин со стадии 2 (8,86 кг, 22,03 моль) растворяют в МЭЦП (2 8 л) при активной дегазации. Добав- 15021076 ляют N-метилдициклогексиламин (7,01 л, 33,0 моль), и смесь дегазируют в течение 75 мин. В непрерывном потоке азота раствор имина переносят в вакууме в раствор катализатора, и весь реакционный сосуд точно дегазируют в течение 20 мин. МЭЦП (2,2 л) промывку, после дегазации, переносят в реакционный сосуд в вакууме. Реакционную смесь дегазируют снова с течение 35 мин и нагревают при 108 С в течение 18 ч. Порцию промывают 22N HCl (18 л), 15% NaHCO3 (18 л), 1 Н 2 О (12 л). Объединенные МЭЦП слои фильтруют через 2 встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный), и МЭЦП удаляют до низкого объема вакуумной дистилляцией, с получением темно-желтого раствора. Толуол (12 л) загружают и удаляют в вакууме для вымывания дополнительного МЭЦП. Добавляют гептан(18 л), и гетерогенную смесь перемешивают, засевают кристаллами диэфира индола и продолжают охлаждать, но кристаллизация не происходит. Добавляют толуол (500 мл) и ТГФ (5 л) до полного растворения порции; реакционный раствор охлаждают на сухой бане лед/ацетон. При -6,8 С порция становится слегка мутной, добавляют небольшое количество затравки, порция превращается в кристаллы. Охлаждение продолжают до -10 С в течение более 30 мин. При этой температуре добавляют гептан (30 л), сохраняя температуру -6 С. Порцию охлаждают до -17 - -15 С и выстаивают в течение 1,5 ч. Порцию перемешивают еще 2 ч при -17 С, затем фильтруют холодной при подкачивании при температуре от -19 до -18 С. Холодную гептановую промывку (12 л) применяют для промывания сосуда и вымывания клейких желто-оранжевых кристаллов. Порцию сушат в азоте и вакууме, и диэфир индола выделяют в виде клейкого желтого твердого вещества. Стадия 4. Этил(2-4-[диметил(оксидо)-1-сульфанилиден]-3-оксобутил-7-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетат (илид) К 1 М трет-бутоксида калия в ТГФ (27 л) под N2 при комнатной температуре добавляют Me3SOI(5,81 кг) порциями. Полученную суспензию нагревают до 66 С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до 30 С загружают раствор диэфира индола со стадии 3 (5,35 кг) в ТГФ (5 л) в течение более 10 мин. Промывку дополнительным ТГФ (2,5 л) также переносят в реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревают до 60 С в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до 20 С добавляют воду (40 л) и EtOAc (20 л). Смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Слои разделяют, и дополнительную воду (15 л) добавляют в водный слой для растворения обнаруженного осадка. Водный слой снова дважды экстрагируют EtOAc (20 л и 10 л). Объединенный органический слой промывают насыщенным NaHCO3 (30 л), затем 2 мас.% водного NaCl (20 л). Органическую фазу фильтруют через два встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и промывают EtOAc (40 л) до целевого объема приблизительно 12 л. Гептан (24 л) загружают в течение более 30 мин. Получают желтый осадок. Дополнительный EtOAc (500 мл) загружают для получения 3:1 объемного соотношения гептана/EtOAc. Полученную суспензию выстаивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают 25% EtOAc/гептаном (32 л) и затем сушат при комнатной температуре в вакууме и азоте с получением илида в виде желтого твердого вещества. Стадия 5. Этил(4-фтор-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат (кетон)N2 в течение еще 50 мин раствор нагревают до 100 С. Раствор илида со стадии 4 (1,74 кг) в ДМФ (7 л) (KF=1500 ч./млн) орошают N2 в течение 1 ч и затем переносят в указанный выше раствор [Ir(COD)Cl]2 при 100 С в течение 1,5 ч. Промывку дегазированным ДМФ (1 л) переносят в реакционный сосуд. После завершения добавления реакционную смесь выстаивают при 100 С в течение еще 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывают водой (218 л), и органическую фазу фильтруют через 2 встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный). Загружают силикагель (3,5 кг, 230-400 меш, Grade 60), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации лепешку силикагеля промывают толуолом (317 л). Две порции полученного продукта получают и объединяют. Объединенный раствор фильтруют через 2 встроенных фильтра (1 обычный,1 угольный), концентрируют при пониженном давлении и промывают ИПА (215 л) до целевого объема приблизительно 7 л. К концу концентрации продукт начинает выпускать масло в виде красного масла до кристаллизации в виде персикового твердого вещества. Воду (15 л) загружают в течение более 1 ч, и полученную суспензию выстаивают в течение 2 ч,фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 1:2 ИПА/водой (15 л) и затем сушат при комнатной температуре в вакууме и азоте с получением кетона в виде персикового твердого вещества. Стадия 6. [(7S)-4-Фтор-7-гидрокси-6, 7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил]ацетат (спирт)K2HPO4 (0,604 кг, 3,47 моль) растворяют в воде (33 л) при комнатной температуре с получением 0,1 М фосфатного буфера. рН доводят до 7,0 с применением 5N HCl (260 мл). Буфер дегазируют N2 барботированием в течение ночи. NADP (0,0422 кг, 0,055 моль) и CDX KRED P3H2 (Codex KRED Panel кеторедуктаза Р 3 Н 2, от Codexis, Inc., Redwood City, CA, USA; 0,1925 кг, 5,23 моль) растворяют в буфере рН 7,0 при комнатной температуре.- 16021076 Изопропанол (14,5 л) дегазируют N2 барботированием в течение ночи. Добавляют кетон со стадии 5(1,61 кг, 5,23 моль) к ИПА и растворяют при 40-43 С. Теплый раствор добавляют к ферментному раствору, нагретому до 33-35 С, и выстаивают в течение ночи. После перемешивания в течение 20 ч добавляют ИПАс (31,1 л) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Через 2 ч нижний водный слой убирают, и объединенные органический и эмульгированный твердый слой фильтруют через слой солька флок над 2 слойной хлопковой тканью, промывая дополнительным ИПАс (11 л). Фазы разделяют, и слой ИПАс промывают 1% насыщенным раствором соли (16 л) и водой (16 л). Раствор ИПАс фильтруют через 2 встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный) и промывают дополнительным ИПАс (216 л) до целевого объема 11,5 л (10 л ИПАс, 1,5 л спирта). Альтернативное восстановление Формиат натрия (5,97 экв.) и фосфат калия двуосновный (1,3 экв.) растворяют в воде (0,077 М). рН доводят до 7,0 с применением 6N HCl. Добавляют бета-никотинамид аденин динуклеотид (0,02 экв.) и растворяют при КТ. Затем добавляют дегидрогеназу спирта из Rhodococcus Erythropolis (50 мас.%) и дегидрогеназу формиата (10%) и растворяют при комнатной температуре при перемешивании. Температуру устанавливают на 35 С и проверяют рН (7,0). Этил(4-фтор-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-ил)ацетат растворяют в ДМФ (0,69 М). Половину из этого маточного раствора добавляют в реактор. Еще три фракции маточного раствора загружают каждый ч в течение 3 ч и последней добавляют ДМФ промывку. рН составляет 7,4, и его доводят до 7,1 добавлением 6N HCl. Через 21 ч после начала реакции рН составляет 7,8. 6N HCl добавляют для доведения рН до 7,3. Реакционную смесь охлаждают до КТ. Добавляют солька флок и смешивают в течение 3 ч до фильтрации через слой солька флок. Водный слой убирают, и фильтровальную лепешку промывают 3 раза 2 л МТБЭ. Этот фильтрат отстаивают в делительной воронке, затем водную фазу убирают и объединяют с водным фильтратом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Объединенный водный слой экстрагируют МТБЭ, и фазы отстаивают в течение ночи. Использованный водный и твердый слои выбрасывают. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои концентрируют с получением желаемого индольного продукта. Стадия 7. Этил[(7S)-4-фтор-7-метансульфонилокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил]ацетат(мезилат) Раствор спирта со стадии 6 (1,53 кг, 5,25 моль) в ИПАс (9,95 л) охлаждают до -20 С. Добавляют Et3N(1,5 л, 10,76 моль) одной порцией, и внутреннюю температуру уравновешивают до -10 С. К реакционной смеси медленно добавляют MsCl (0,551 л, 7,07 моль) в течение более 90 мин; внутреннюю температуру сохраняют ниже 10 С. Через еще 5 мин перемешивания добавляют еще MsCl (41 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, охлаждают до -2 С и медленно добавляют раствор 1N HCl (7,75 л) в течение более 20 мин. После перемешивания в течение 10 мин слои разделяют. Органический слой промывают 5% NaHCO3 (7,75 л), затем 0,5% насыщенным раствором соли (3 л). Раствор ИПАс фильтруют через 2 встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный), и раствор концентрируют и азеотропно сушат с ИПАс (44 л). Полученный раствор ИПАс (3 л) кристаллизуют медленным добавлением гептана (17 л) при КТ. Кристаллы выстаивают в течение 45 мин, затем фильтруют. Сосуд и кристаллы промывают всего 9:1 гептаном:ИПАс (15 л). Кристаллы сушат в течение ночи в вакууме и азоте. Мезилат выделяют в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. Стадия 8. Этил [(7R)-4-фтор-7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил]ацетат (азид) Реакционную смесь мезилата со стадии 7 (1,67 кг, 4,32 моль), ДМФ (8,35 л), NaN3 (0,457 кг, 7,03 моль) и Et3N (65 мл, 0,466 моль) при постоянном потоке N2 выстаивают при 66-70 С. Через 18 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют Н 2 О (8,45 л) при энергичном перемешивании. Реакционную смесь фильтруют; кристаллы промывают 1:1 ДМФ:H2O (16 л), 3:7 ДМФ:Н 2 О (8,5 л) и водой (14 л). Темно-коричневое твердое вещество сушат в вакууме и азоте. Перекристаллизацию проводят растворением коричневых кристаллов азида (1,374 кг) под N2 в ИПАс (8,25 л). Добавляют Darco-KB (302 г, 22 мас.%), и гетерогенную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Полученную суспензию фильтруют через солька флок, и фильтровальную лепешку промывают ИПАС (34 л) с получением красного раствора азида в ИПАС. Раствор ИПАс фильтруют через встроенный фильтр, концентрируют и растворитель меняют на гептан. Во время добавления гептана происходит кристаллизация азида, и гептан добавляют до концентрации 94:6 гептан:ИПАс (10 объемов растворителя). Реакционный сосуд охлаждают до -20 С и выстаивают в течение 1 ч. Кристаллы фильтруют холодными при перекачивании и промывают холодным (-20 С) 2:98 ИПАс:гептаном (8,5 л), затем 100% гептаном (8 л). Азид выделяют в виде светло-коричневых кристаллов. Стадия 9. [3-(4-Фторфенил)проп-1-ин-1-ил](триметил)силан (ТМС алкин)N-Метилдициклогексиламин (2,95 кг, 15,08 моль) добавляют к смеси метанола (10,50 л), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (46 г, 0,159 моль) и ацетата палладия(II) (18 г, 0,080 моль), и реакционную смесь дегазируют в течение 45 мин. Бромид 4-фторбензила (0,980 л, 7,94 моль) и триметилсилилацетилен (1,225 л, 8,73 моль) добавляют, и порцию нагревают до 50 С в течение 90 мин, затем охлаждают.- 17021076 При 30 С добавляют гептан (6 л, 4 объема). При 19,3 С к реакционной смеси медленно добавляют 1N HCl (6 л, 4 объема) в течение более 22 мин, затем смесь охлаждают на бане лед-вода; температуру повышают до максимум 25,8 С. Двухфазную смесь затем переносят в вакууме через встроенный фильтр в 50-л цилиндрический сосуд с кожухом. Дополнительные гептановые (1,5 л, 1 объем и 0,5 л, 1/3 объема) промывки также переносят. Смесь перемешивают, и слои разделяют. Органический слой промывают водой (6 л, 4 объема). Темно-оранжевый слой гептана фильтруют через встроенный фильтр, и гептан удаляют вакуумной дистилляцией. Порцию медленно нагревают до начала дистилляции. Дистилляция происходит при 112-118 С, давая давление 10 торр (см. Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783: 114 С при 10 торр). Стадия 10. 1-Фтор-4-(проп-2-ин-1-ил)бензол (алкин) Раствор ТМС-алкина со стадии 9 (1,48 кг, 5,95 моль) в ДМФ (1,5 л) охлаждают до 6,6 С, и добавляют АсОН (0,069 л, 1,205 моль) и дополнительный ДМФ (общий объем ДМФ = 2,96 л). Me4NF4H2O(0,250 кг, 1,523 моль) последовательно вводят тремя порциями в течение 15 мин. Экзотерм получают после добавления последней порции, при повышении температуры до 23,1 С в течение 5 мин перед охлаждением до 5 С в течение дополнительных 15-20 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют толуол (3 л), затем медленно добавляют 1N HCl(7,5 л, 5 объемов). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в течение более 30 мин до 17 С. Водную фазу удаляют, и оранжевую органическую фазу промывают 1% NaHCO3 (7,5 л) и H2O (3 л). Добавляют Na2SO4 (300 г), и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Через 1 ч твердое вещество осаждают, и суспензию фильтруют через встроенный фильтр. Алкин хранят в виде светло-желтого раствора в толуоле. Стадия 11. Этил (7R)-4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетат (сложный эфир триазола) Азид со стадии 8 (1,125 кг, 3,56 моль) растворяют в толуоле (0,984 л) с применением горячей плиты для сдвигания эндотермического растворения. Раствор алкина со стадии 10, 18,7 мас.% в толуоле (2,81 кг, 3,91 моль) и CpRu(COD)Cl (0,0236 кг,0,062 моль) дегазируют в течение 30 мин, и реакционную смесь нагревают до 70 С. Темно-красный раствор азида в толуоле добавляют к реакционной смеси в течение более 50 мин. Температуру сохраняют на уровне 70 С в течение 10 мин после добавления, затем повышают до 90 С в течение более 15 мин. Через 2 ч при 90 С внутреннюю температуру повышают до 96 С, и реакция проходит еще 7,5 ч до завершения. Добавляют Darco KB-G (400 г, 25 мас.%), и суспензию перемешивают в течение 90 мин. Смесь фильтруют через солька флок, промывают толуолом (54 л). Объединенные фильтраты фильтруют через 2 встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный) и концентрируют. Стадия 12. (7R)-4-Фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-илуксусная кислотаEtOH (2,90 л) добавляют к сложному эфиру триазола со стадии 11 (1,45 кг, 3,22 моль), который получают в виде 22 мас.% раствора в толуоле (4,35 л) под азотом, и смесь дегазируют в течение ночи. Добавляют гидроксид натрия (0,773 л, 3,86 моль) в течение более 10 мин, и реакционную смесь нагревают до 50 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 33 С и добавляют 1:1 EtOH:H2O (2,9 л). При достижении температуры 25 С двухфазную смесь фильтруют через встроенный фильтр, и слои перемешивают и затем разделяют. Водный слой переносят в вакууме в чистый сосуд через 2 встроенных фильтра (1 обычный, 1 угольный). Добавляют Ecosorb C-908 (544 г), и смесь перемешивают в течение 75 мин. Суспензию фильтруют через солька флок, промывают 1:1 EtOH:H2O (13,25 л) и 1:2 EtOH:H2O(13,25 л). Объединенные фильтраты (16,4 кг) фильтруют через 1,0-мкм встроенный фильтр. Смесь разбавляют ТГФ (2,5 л), добавляют через встроенный фильтр и перемешивают под азотом. Добавляют хлористоводородную кислоту (0,308 л, 3,70 моль). Порцию затем фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 5:4:2 Н 2 О:EtOH:ТГФ (16 л, 15 л), 2:1:1 H2O:EtOH:ТГФ (14 л) и водой (15 л). Твердое вещество сушат под азотом и в вакууме, и продукт выделяют в виде беловатого кристаллического твердого вещества. К продукту с предыдущей стадии (1,198 кг, 2,84 моль) под азотом добавляют воду (3,0 л, 167 моль),EtOH (1,593 л) и ТГФ (2,001 л), затем гидроксид натрия (0,596 л, 2,98 моль). Загружают Darco G-60 (300 г), и смесь перемешивают в течение 80 мин. Смесь фильтруют через солька флок, промывая 5:3:2 Н 2 О:ТГФ:EtOH (22,5 л). Раствор фильтруют через 1,0-мкм встроенный фильтр и добавляют хлористоводородную кислоту (0,248 л, 2,98 моль). Происходит кристаллизация, дающая очень густую белую суспензию; добавляют еще 5:3:2 воду:ТГФ:EtOH (4,8 л). Порцию фильтруют, промывают отфильтрованной 5:3:2 водой:ТГФ:EtOH. Продукт выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества, содержащего в основном форму В и некоторое количество формы С. К полученному выше кристаллическому твердому веществу (1,095 кг, 2,59 моль) добавляют ТГФ(4,38 л) и воду (4,38 л) через 1,0-мкм встроенный фильтр, под азотом. Суспензию энергично перемешивают в течение 14 ч. После перемешивания в течение ночи, физические свойства суспензии изменяются- 18021076 от густой суспензии молочного цвета, которая не оседает, до суспензии с желтой надосадочной жидкостью и кристаллическим твердым веществом, которое хорошо оседает. Суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают 3:1 H2O:ТГФ (4 л, 2 л) и сушат под азотом и в вакууме. После сушки в течение 2 дней выделяют указанный в заголовке продукт в форме С. Порошковые рентгенограммы (ПРД) формы В и формы С показаны на фиг. 1 и 2, соответственно. Рентгенограммы ПРД получают на порошковом рентгеновском дифрактометре Philips PananalyticalX'Pert Pro c PW3040/60 консолью с применением непрерывного сканирования от 3 до 40 градусов 2. Облучение медью K-Alpha 1 (K 1) и K-Alpha 2 (K 2) применяют в качестве источника. Эксперимент проводят с образцом при комнатной температуре и на открытом воздухе. Значения 2 и соответствующие d-расстояния в рентгенограммах ПРД включены в представленную ниже таблицу. Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для формы В и С показаны на фиг. 3 и 4, соответственно. Их получают с применением дифференциального сканирующего калориметра ТАInstruments DSC Q 2000 при скорости нагревания 10 С/мин с 25 до 265 С в закрытой алюминиевой кювете в атмосфере азота. Кривая ДСК формы В демонстрирует эндотерм с температурой начала разложения 256 С и пиковой температурой 258 С. Изменение энтальпии составляет 108,9 Дж/г. Полагают, что эндотерм возникает из-за сопутствующего плавления и разложения. Кривая ДСК Формы С демонстрирует два эндотерма. Первый эндотерм показывает температуру начала разложения 190 С и пиковую температуру 198 С с соответствующим изменением энтальпии 22,4 Дж/г. Полагают, что этот эндотерм возникает из-за превращения твердого вещества в твердое вещество формы С в форму В. После него следует второй эндотерм с температурой начала разложения 257 С и пиковой температурой 260 С, с соответствующим изменением энтальпии 104,3 Дж/г. Этот эндотерм относят к сопутствующему плавлению и разложению. Пример 9 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 7, стадия 5-8, из этил(3-азидо-1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-карбазол-9-ил)ацетата (J. Med. Chem., 2005, 48, 897) и проп-2-ин-1 илбензола. Полученную рацемическую кислоту разделяют ВЭЖХ с применением колонки 4,6250 мм- 19021076 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-этинил-4-фторбензола. МС (+ИЭР) m/z: 391,1. Пример 11 7-[4-(4-Метансульфониламинобутил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол 10-илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и N-гекс-5-ин-1-илметансульфонамида. МС Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 4-метилпент-1-ин-3-ола. МС (+ИЭР) m/z: 369,2. Пример 13 7-[4-(1-Гидрокси-1-фенилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 2-фенилбут-3-ин-2-ола. МС (+ИЭР) m/z: 417,1. Пример 14 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и фенилпроп-2-ин-1-илового эфира. МС Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7-азидо 6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-этинил-4-(метилсульфонил)бензола. МС (+ИЭР) m/z: 451,1. Пример 16- 20021076 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 2-(4-этинилфенил)пропан-2-ола. МС (+ИЭР) Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-этинил-4-(трифторметил)бензола. МС Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-этинилнафталина. МС (+ИЭР) m/z: 423,2. Пример 19 7-[4-(4-Диметиламинофенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 1, из пропил (7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 4-этинил-N,N-диметиланилина. МС (+ИЭР) Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 3, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-этинил-4-фторбензола. МС (+ИЭР) m/z: 391,1. Пример 21 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 3, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и (проп-2-ин-1-илокси)бензола. МС (+ИЭР) Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 3, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-(4-бромфенил)проп-2-ин-1-ола. МС Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 3, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и трет-бутил 4-этинилпиперидин-1 карбоксилата. МС (+ИЭР) m/z: 480,2. Пример 24 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 3, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и этинилциклогексана. МС (+ИЭР) m/z: 379,2. Пример 25 7-[5-(9-Гидрокси-9 Н-флуорен-9-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 3, из пропил(7 азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 9-этинил-9 Н-флуорен-9-ола. МС (+ИЭР) Указанное в заголовке соединение получают кипячением с обратным холодильником раствора (75-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиэтил]-[1,2,3]триазол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 ил)уксусной кислоты (пример 5) в 1:1 смеси диоксана:2 М HCl в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем экстрагируют ЭА, промывают насыщенным раствором соли,сушат над Na2SO4 и выпаривают. Очистка комби-флэш ЭА/гекс 50-100% дает желаемое соединение. МС Указанное в заголовке соединение получают из энантиомерно чистого пропил(7-азидо-6,7,8,9 тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата, описанного в примере 6, и 1,1-бис(4-фторфенил)проп-2-ин 1-ола. Примеры 27.1 и 27.2 получают из хирального азида с временем удерживания 10,3 и 11,5 мин, соответственно, из примера 6. МС (+ИЭР) m/z: 515,2. Пример 28 Указанное в заголовке соединение получают из энантиомерно чистого пропил(7-азидо-6,7,8,9 тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата из примера 6 и 1-фтор-4-проп-2-ин-1-илбензола, полученного из 4-фторбензилхлорида и этинилтриметилсилана, описанных в примере 8. Примеры 28.1 и 28.2- 22021076 получают из хирального азида с временем удерживания 10,3 и 11,5 мин, соответственно, из примера 6. МС (+ИЭР) m/z: 405,1. Пример 29 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 8, из энантиомерно чистого пропил(7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и (1-метилпроп-2-ин 1-ил)бензола, полученных из (1-бромэтил)бензола и этинилтриметилсилана. Полученные диастереоизомерные эфиры, полученные из хирального азида с временем удерживания 10,3 мин из примера 6, разделяют флэш-хроматографией с применением градиента 10-70% ЭА/гекс с получением, после стандартного гидролиза, примера 29.1 и 29.2. Полученные диастереоизомерные сложные эфиры, полученные из хирального азида с временем удерживания 11,5 мин из примера 6, разделяют флэш-хроматографией с применением градиента 10-70% ЭА/гекс с получением, после стандартного гидролиза, примеров 29.3 и 29.4,соответственно. МС (+ИЭР) m/z: 405,1. Пример 30 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 8, из энантиомерно чистого пропил(7-азидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1,1'-проп-1-ин-3,3 диилбис(4-фторбензола). МС (+ИЭР) m/z: 499,2. Пример 31 Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 8, из пропил(7 азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 2-(4-фторфенил)бут-3-ин-2-ола. Разделение полученных диастереоизомеров проводят на стадии сложного эфира флэш-хроматографией с применением градиента 10-100% ЭА/гекс с получением 2 сложных эфиров. Более быстро элюированную энантиомерную смесь разделяют на хиральной ВЭЖХ с применением 4,6250 мм колонки Chiralcel OD,элюируя 20% iPrOH, 20% EtOH, 59,75% гексанами и 0,25% Et3N при 1 мл/мин и 254 нм. Время удерживания = 6,9 и 8,4 мин. Два полученных сложных эфира гидролизуют отдельно с получением примера 31.1 и 31.2, соответственно. Более медленно элюированную энантиомерную смесь разделяют на хиральной ВЭЖХ с применением 4,6250 мм колонки Chiralcel OD, элюируя 20% iPrOH, 20% EtOH, 60% гексаном при 1 мл/мин и 254 нм. Время удерживания = 8,7 и 11,6 мин. 2 полученных сложных эфира гидролизуют отдельно с получением примеров 31.3 и 31.4, соответственно. МС (+ИЭР) m/z: 453,1. Пример 32 4-Фтор-7-[5-(1-фенилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10 илуксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают по методикам, описанным в примере 8, из пропил(7 азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и (1-метилпроп-2-ин-1-ил)бензола, полученного из (1-бромэтил)бензола и этинилтриметилсилана. Разделение полученных диастереоизомерных сложных эфиров флэш-хроматографией с применением градиента 10-70% ЭА/гекс дает 2 энантиомерных смеси. Менее полярную энантиомерную смесь разделяют на хиральной ВЭЖХ с применением колонки 4,6250 мм Chiralpak AD, элюируя 20% iPrOH, 20% EtOH, 59,75% гексаном и 0,25% Et3N при 1 мл/мин и 254 нм. Полученные хиральные сложные эфиры (время удерживания = 7,8 и 11,9 мин) гидролизуют отдельно с получением примеров 32.1 и 32.2, соответственно. Более полярную энантиомерную- 23021076 смесь разделяют на хиральной ВЭЖХ с применением колонки 4,6250 мм Chiralcel OD, элюируя 20% МеОН, 20% EtOH, 60% гексаном при 1 мл/мин и 254 нм. Полученные хиральные сложные эфиры (время удерживания = 9,6 и 10,5 мин) гидролизуют отдельно с получением примеров 32.3 и 32.4, соответственно. МС (+ИЭР) m/z: 419,2. Представленные ниже соединения получают по методикам, аналогичным описанным в примере 8. Стадия 1. 1-(Бут-2-ин-1-ил)-4-фторбензол Раствор 1-фтор-4-(проп-2-ин-1-ил)бензола в ТГФ (0,3 М) обрабатывают при 0 С 2,5 М раствором nBuLi в гексане (1,2 экв.), перемешивают 10 мин, затем добавляют MeI (1,4 экв.). Удаляют охлаждающую баню и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. Гасят насыщенным NH4Cl, разбавляют простым эфиром, промывают водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением желаемого, замещенного метилом, промежуточного алкина 1-(бут-2-ин-1-ил)-4-фторбензола: 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3):7,247,28 (м, 2 Н), 6,96-6,98 (м, 2 Н), 3,49 (с, 2 Н), 1,83 (с, 3 Н). Стадия 2. Этил 4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетат и этил 4-фтор-7-[4-(4-фторбензил)-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6,7,8,9 тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетат Раствор рацемического этил(7-азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-(бут-2-ин-1-ил)-4-фторбензола (5 экв.) в бензоле (0,3 М) обрабатывают ClCp(COD)Ru(II) (0,25 экв.). Смесь нагревают до 80 С, перемешивают в течение ночи и концентрируют до масла. Хроматография наSiO2 (0-50% EtOAc/ДХМ) дает промежуточный сложный эфир триазолила в виде неразделяемой 4:1 смеси региоизомеров, содействующей замещению 4-метил-1,2,3-триазола. Сначала два региоизомера разделяют с применением ахиральной хроматографии с обращенной фазой. Основной региоизомер затем очищают с применением хиральной хроматографии на колонке с надкритической жидкостью (колонкаChiral Technology AS-H 2,125 см, 30% ИПА/СО 2) с получением двух хиральных сложных эфиров. МС(ЭИ) рассчитано для C26H27F2N4O2 [M+1]+ 465,2, найдено 465,1. Стадия 3. 4-Фтор-7-[5-(4-фторбензил)-4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-илуксусная кислота Каждый из хиральных разделенных этил 4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1 ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетатов гидролизуют до конечного кислотного продукта растворением в 1:1:1 ТГФ/МеОН/воде (0,06 М), обработкой LiOH (3,6 экв.) и перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, экстрагируют 2N HCl, водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением 4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илуксусной кислоты примеров 36.1 и 36.2. МС (ЭИ) рассчитано для Рацемический этил 4-фтор-7-[4-(4-фторбензил)-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетат (описанный в примере 36) гидролизуют до конечного кислотного продукта растворением в 1:1:1 ТГФ/МеОН/воде (0,06 М), обработкой LiOH (3,6 экв.) и перемешиванием в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, экстрагируют 2N HCl, водой, сушат Стадия l. Пропил (4-фтор-6-метил-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат Раствор пропил(4-фтор-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат в ТГФ (0,17 М) обрабатывают при -78 С 1,0 М раствором NaHMDS в ТГФ (1,2 экв.). После перемешивания в течение 10 мин добавляют MeI (2,0 экв.). Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют досуха и остаток очищают хроматографией на SiO2 (0-100% EtOAc/гексан). Стадия 2. Пропил(4-фтор-7-гидрокси-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат Раствор промежуточного метилкетона со стадии 1 в ТГФ (0,25 М) обрабатывают NaBH4 (2,0 экв.) и перемешивают в течение 1 ч, разбавляют ДХМ, экстрагируют водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением промежуточного спирта. МС (ЭИ) рассчитано для C18H23FNO3 [M+1]+ 32 0,2, найдено 320,1. Стадия 3. Пропил 4-фтор-6-метил-7-[(метилсульфонил)окси]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат Раствор промежуточного спирта со стадии 2 (80 мг, 0,25 ммоль) в 2 мл ДХМ (1 М) обрабатывают при 0 С основанием Хунига (2 экв.) и MsCl (1,5 экв.). После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляют ДХМ, экстрагируют 1 М лимонной кислотой, водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Стадия 4. Пропил(7-азидо-4-фтор-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат Пропил 4-фтор-6-метил-7-[(метилсульфонил)окси]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-илацетат растворяют в ДМФ (1 М) и обрабатывают NaN3 (2,0 экв.), нагревают до 80 С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и экстрагируют насыщенным NH4Cl, водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Хроматография на SiO2 (0-100% EtOAc/гексаны) дает пропил(7-азидо-4-фтор-6-метил-6,7,8,9 тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат. 1 Н ЯМР (600 МГц, CDCl3):7,30 (д, J=7,9 Гц, 1 Н), 6,96-6,99 (м,1 Н), 6,80 (дд, J=12,6, 7,6 Гц, 1 Н), 4,87 (дд, J=13,2, 6,5 Гц, 1 Н), 4,10 (д, J=7,0 Гц, 1 Н), 4,02 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 3,61(0,4 экв.). Смесь нагревают до 80 С, перемешивают в течение ночи и концентрируют до масла. Хроматография на SiO2 (0-50% EtOAc/ДХМ) дает промежуточный сложный эфир триазолила. Энантиомеры разделяют с применением хиральной хроматографии с надкритической жидкостью с применением СЖХ[M+l]+ 479,2, найдено 479,1. Стадия 6. 4-Фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-илуксусная кислота Два разделенных хиральных этиловых эфира гидролизуют по отдельности до соответствующего кислотного продукта растворением в 1:1:1 ТГФ/МеОН/воде (0,01 М), обработкой LiOH (10 экв.) и перемешиванием в течение 1 ч. Смесь разбавляют EtOAc, экстрагируют 2N HCl, водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением 4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-6-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2 а]индол-10-илуксусной кислоты в виде примера 38.1 и 38.2. МС (ЭИ) рассчитано для C24H23F2N4O2 [M+l]+ 437,2, найдено 437,1. Пример 39 Стадия 1. Метил 2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноат Раствор метил(4-фторфенил)ацетата в ТГФ (1,8 М) обрабатывают при 0 С 60% NaH в минеральном масле (1,1 экв.), перемешивают 20 мин, затем обрабатывают MeI (1,3 экв.). После перемешивания в течение 5 ч в реакционную смесь загружают дополнительно 60% NaH (1,1 экв.) и MeI (1,3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют ДХМ и экстрагируют водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Стадия 2. 2-(4-Фторфенил)-2-метилпропан-1-ол Сложный эфир со стадии 1 восстанавливают растворением в ТГФ (0,15 М) и обработкой LiBH4 (5 экв.) и перемешиванием в течение 15 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ, органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением масляного 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1 ола: 1 Н ЯМР (600 МГц, CDCl3):7,31-7,34 (м, 2 Н), 6,99-7,02 (м, 2 Н), 3,58 (д, J=5,8 Гц, 2 Н), 1,30 (с, 6 Н). Стадия 3. 2-(4-Фторфенил)-2-метилпропанал Раствор ДМСО (1,7 экв.) в ДХМ (0,5 М) обрабатывают при -78 С 2 М раствором оксалилхлорида в ДХМ (1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, и к реакционной смеси добавляют раствор 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-ола (1 экв.) в ДХМ (3 M). После перемешивания в течение 10 мин добавляют NEt3 (2,4 экв.) и реакционную смесь нагревают до 0 С, перемешивают 1 ч, удаляют охлаждающую баню и перемешивают еще 1 ч. Смесь разбавляют ДХМ, экстрагируют отбеливающим веществом/водой, 1 М лимонной кислотой, водой, сушат (Na2SO4), концентрируют. Стадия 4. 1-Фтор-4-(2-метилбут-3-ин-2-ил)бензол Затем раствор диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (1,4 экв.) в МеОН (0,6 М) обрабатывают при 0 С K2CO3 (2,4 экв.) и 2-(4-фторфенил)-2-метилпропаналом (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением 1-фтор-4-(2-метилбут-3-ин-2-ил)бензола: 1 Н ЯМР (600 МГц, CDCl3)7,48-7,50 (м, 2 Н), 6,97-7,00(м, 2 Н), 2,33 (с, 1 Н), 1,57 (с, 6 Н). Стадия 5. Этил(4-фтор-7-5-[2-(4-фторфенил)пропан-2-ил]-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетат Раствор рацемического этил(7-азидо-4-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)ацетата и 1-фтор-4-(2-метилбут-3-ин-2-ил)бензола (3 экв.) в бензоле (0,2 М) обрабатывают ClCp(COD)Ru(II) (0,2 экв.). Смесь нагревают до 80 С, перемешивают в течение ночи и концентрируют до масла. Хроматография на SiO2 (0-50% EtOAc/ДХМ) дает промежуточный сложный эфир триазолила. МС (ЭИ) рассчитано для C27H29F2N4O2 [М+1]+ 479,2, найдено 479,2. Стадия 6. (4-Фтор-7-5-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]-1 Н-1,2,3-триаэол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота Этиловый эфир гидролизуют до рацемического кислотного продукта растворением в 1:1:1 ТГФ/МеОН/воде (0,07 М), обработкой LiOH (4 экв.) и перемешиванием в течение ночи. Смесь разбавляют EtOAc, экстрагируют 2N HCl, водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток разделяют с применением хиральной надкритической жидкостной хроматографии (колонка Chiral Technology AS-H 2,125 см, 0,25% ТФК/40% ИПА/СО 2) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ЭИ) рассчитано для C25H25F2N4O2 [M+1]+ 451,2, найдено 451,1. Представленные ниже соединения получают по методикам, аналогичным описанным в примере 8. Биологические исследования Анализ связывания радиолигандов Анализы связывания радиолигандов проводят при комнатной температуре в 10 мМ HEPES/KOH рН 7,4, 1 мМ ЭДТК, содержащей 10 мМ MnCl2 и 0,7 нМ [3H]PGD2 (NEN, 171 Ки ммоль-1), в конечном объе- 26021076 ме 0,2 мл. Конкурирующие лиганды разводят в диметилсульфоксиде (Me2SO), который хранят постоянно в 1% (об./об.) от конечного объема инкубации. Реакцию инициируют добавлением 8-20 мкг белка мембраны, полученного из колонии клеток HEK-hCRTH2. Общее и не специфическое связывание определяют при отсутствии и в присутствии 10 мкМ PGD2, соответственно. В этих условиях специфическое связывание (общее минус не специфическое) радиолиганда с рецептором достигает равновесия в течение 50 мин и становится стабильным в течение 180 мин. Реакцию обычно проводят в течение 60 мин при комнатной температуре и заканчивают быстрой фильтрацией через предварительно увлажненный UnifiltersGF/C (Packard), с применением полуавтоматического харвестера Tomtec MachIII (для HEK-hCRTH2). Затем фильтры промывают 4 мл того же буфера и остаточные радиолиганды, связанные с фильтром, определяют жидкостной сцинтилляционной детекцией с последующим уравновешиванием в 25 мкл UltimaGold F (Unifilter) (Packard). Значения Ки (в нМ) для типовых соединений в соответствии с данным изобретением следующие: 5: примеры 3.1, 5.1, 6.1, 7.1, 8.1/8 А, 9.1, 26, 27.1, 28.1, 29.1, 30, 31.1, 31.3, 32.1,32.4, 33.1, 34.1, 36.1, 38.1, 39, 40, 41; 5 и 10: примеры 4, 5.3, 29.2; 10 и 50: примеры 1, 10, 14, 21, 22,25, 31.4, 32.3, 35, 36.2, 37; 50 и 100: примеры 2, 5.4, 6.2, 27.2, 28.2; 100: примеры 3.2, 5.2, 7.2, 8.2, 9.2,11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 31.2, 32.2, 33.2, 34.2, 38.2. Измерения i[цАМФ] Клетки HEK-hCRTH2 выращивают до конфлюэнтности 80-90%. В день анализа клетки промываютPBS, инкубируют в течение 2 мин в буфере диссоциации клеток, собирают центрифугированием при 300g в течение 5 мин при комнатной температуре и повторно суспендируют при 1,25 е 106 клеток мл-1 в сбалансированном солевом растворе Хэнка, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,4 и 0,75 мМ IBMX(HBSS/HEPES/IBMX). Анализ проводят в формате 384-планшета с 0,01 мл HBSS/HEPES/IBMX на лунку,содержащую 12500 клеток и 75 нл тестируемого соединения в различных концентрациях. После 10 мин предварительного инкубирования клеток с тестируемым соединением при 37 С добавляют 0,005 мл разведения Forskolin/DK-PGD2 в HBSS 20 мМ Hepes, в соответствующей конечной концентрации 10 мкМ и 150 нМ, для инициации реакции. Через 10 мин инкубирования при 37 С содержание цАМФ количественно оценивают с применением хемилюминесцентного анализа цАМФ XS+ HitHunter. (GE Healthcare 90-0075). % Ингибирования рассчитывают с применением контролей Forskolin и ЕС 85 DK-PGD2. Анализ изменения формы эозинофилов в цельной крови человека Кровь собирают в вакутейнеры, содержащие ЭДТК. К крови добавляют антагонист и инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем к крови добавляют DK-PGD2 (13,14-дигидро-15 кетопростагландин D2) в течение 4 мин при 37 С в бане с проточной водой. Клетки крови затем фиксируют в присутствии холодного 0,25% (об./об.) параформальдегида, приготовленного в 75% (об./об.) PBS в течение 1 мин на льду. 175 мкл Фиксированной крови переносят в 870 мкл холодного 155 мМ NH4Cl лизисного раствора и инкубируют при 4 С в течение по меньшей мере 40 мин. Затем раствор центрифугируют при 430g в течение 5 мин, и надосадочную жидкость отбрасывают. Центрифугированные клетки анализируют на проточном цитометре FACs Calibur (Becton Dickinson). Необработанные данные проточной цитометрии анализируют с применением программы FlowJo, отделяя эозинофилы от нейтрофилов на основе их высокой аутофлуоресценции, и определяют процент общих эозинофилов с повышенным значением FSC-H. Максимальное (100%) и минимальное (0%) изменение формы определяют в присутствии 10 мкМ DK-PGD2 и PBS, соответственно. Зависимую от дозы кривую с DK-PGD2 проводят для каждого анализа для определения ЕС 50 для каждого донора крови. Соединения тестируют в 10-дозных кривых титрования в присутствии 30 нМ DK-PGD2 для определения IC50 антагониста. Некоторые соединения в соответствии с данным изобретением являются селективными к рецепторуCRTH2 по отношению к рецептору DP. Анализы на рецепторах DP, а также других простаноидов, описаны в WO 2003/06220. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, гдеY1 выбирают из необязательно замещенного арила и -C(R2)(R3)(R4);R2 выбирают из Н; -C1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, -ОН или -NHSO2CH3; -ОН; OC1-6 алкила; -S(O)nC1-6 алкила; -CN; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного -Оарила; где n равно 0, 1 или 2;Ra является Н, C1-6 алкилом или -С(О)C1-6 алкилом; и необязательный заместитель для арила представляет собой от 1 до 4 групп, независимо выбранных из галогена, -C1-3 алкокси, -C1-3 галоалкила, гидрокси-C1-3 алкила, амино, -S(О)n-C1-3 алкила и моно- и ди(C1-3 алкил)амино; и арил означает 6-14-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-3 бензольных колец. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу Ia, и его фармацевтически приемлемые соли где Y1 и R1a такие, как определены в п.1. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу Ib, и его фармацевтически приемлемая соль где Y1 и R1a такие, как определены в п.1. 4. Соединение по п.2, где Y1 является необязательно замещенным -C(R3)(R4)-фенилом или необязательно замещенным -CH2O-фенилом; и (i) один из R3 и R4 является H, и другой является Н, -C1-3 алкилом или необязательно замещенным фенилом; или (ii) R3, R4 и атом углерода, к которому они присоединены,вместе образуют -С 3-6 циклоалкил; или (iii) R3 и R4 вместе образуют -C1-3 алкилиден. 5. Соединение по п.4, где Y1 является -C(R3)(R4)-фенилом, необязательно замещенным 1 или 2 атомами галогена. 6. Соединение по п.5, где один из R3 и R4 является Н, и другой является Н, C1-3 алкилом или фенилом, необязательно замещенным 1 или 2 атомами галогена. 7. Соединение по п.5, где R3, R4 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют С 3-6 циклоалкил. 8. Соединение по п.5, где R3 и R4 вместе образуют -C1-3 алкилиден. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой [7-(5-бензил[1,2,3]триазол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-ил]уксусную кислоту. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10 илуксусную кислоту. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (7R)-4-фтор-7-[5-(4-фторбензил)-1 Н-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10 илуксусную кислоту. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет со- 28021076 бой (R)-7-[5-(4-фторбензил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10-илуксусную кислоту. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собойR)-7-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиэтил]-[1,2,3]триазол-1-ил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2]индол-10-ил)уксусную кислоту. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-фтор-7-[5-(1-фенилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-]индол-10 илуксусную кислоту. 15. Соединение, выбранное из группы, включающей