Производные индола в качестве антагонистов возбуждающих аминокислот

Есть еще 15 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

или его соль, или метаболически лабильный сложный эфир, где

m равно 2, a R представляет собой хлор в положении 4 и 6,

А представляет собой незамещенную этенильную группу в трансконфигурации;

R1 представляет собой водород, С1-4алкил, возможно замещенный карбоксилом, С3-6циклоалкил, фенил, возможно замещенный метоксилом, 3-пиридил, 4-тетрагидропиранил,

R2 представляет собой водород или метил,

R3 представляет собой водород,

n равно 0 или целому числу от 1 до 4,

Х=O или S.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 каждый представляет собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Х представляет собой кислород.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что заместитель (CH2)nNR3CXNR1R2 находится в положении 4 фенильного кольца.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что n равно 1 или 2.

6. 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидометилфенилкарбамоил)этенил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли.

7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в терапии.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления терапевтического агента для антагонизации действия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.

10. Способ лечения млекопитающего, включая человека, в таких состояниях, когда антагонизация действия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс приносит терапевтическую пользу, при котором воздействуют эффективным количеством соединения по любому из пп.1-6.

11. Способ получения соединений, определенных в п.1, который включает в себя:

(а) способ получения соединений формулы (I), при котором соединение формулы (II), в которой A, R, R3, m и n имеют значения, определенные в формуле (I), R5 представляет собой защитную группу при карбоксиле и R6 представляет собой водород или защитную группу при азоте

Рисунок 2

подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III), где Х представляет собой кислород или серу и R1 и R2 имеют значения, определенные в формуле (I), или являются их защищенными производными, или соединениями (IV), где R1 и R2 имеют значения, определенные в формуле (I), или являются их защищенными производными, и R7 представляет собой возможно замещенную феноксигруппу, галоген или имидазольную группу;

(б) способ получения соединений формулы (I), где A, R, m, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, при котором активированное производное карбоновой кислоты (V)

Рисунок 3

подвергают взаимодействию с амином (VI)

Рисунок 4

где R1, R2, R3, n и Х имеют значения, определенные в формуле (I), или являются их защищенными производными;

(в) способ получения соединений формулы (I), при котором соединение формулы (VII), в которой R и m имеют значения, приведенные выше, R5 представляет собой защитную группу при карбоксиле, R6 представляет собой водород или защитную группу при азоте и R8 представляет собой атом водорода

Рисунок 5

подвергают взаимодействию с соответствующим фосфорным реагентом, способным превращать группу CR8O в группу

Рисунок 6

где А, n, X, R3, R2, R1 имеют значения, определенные выше для формулы (I);

и, в случае необходимости, подвергают полученное соединение одной или более чем одной из следующих операций:

(1) удаление одной или нескольких защитных групп;

(2) выделение соединения в виде его соли;

(3) превращение соединения формулы (I) в его физиологически приемлемую соль.

12. Соединение формулы (II)

Рисунок 7

и его соли, где A, R, R3 и m имеют значения, определенные в п.1, n равно числу от 1 до 4, R5 представляет собой водород или защитную группу при карбоксиле и R6 представляет собой водород или защитную группу при азоте. 

Текст

Смотреть все

Это изобретеъше относится к новым производным штдола, способам их получения, фарМЗЦСВТИЧССКИМ КОМПОЗИЦИЯМ, СОДСрЖЗЩИМ ИХ, И к их применению в медицине. В частности, оно ОТНОСИТСЯ К ПРОИЗВОДНЬТМ ИНДОЛЗ, КОТОрЬТС ЯВЛШОТСЯ СИЛЬНЬТМИ И СПСЦИфИЧССКИМИ ЗНТЗГОНИстами возбуждающих аминокислот.Известны (7092/16205) 3-замещенньте производные 2-карбоксииндола, которые полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний. Известны (Й/О 92/21153) также новые 3 замещенные производные 2-карбоксииндола,КОТОРЬТС ЯВЛЯТОТСЯ СИЛЬНЬТМИ ЗНТЗГОНИСТЗМИ,СВЯЗЬПЗЗЮЩШИИСЯ С НСЧУВСТВИТСЛЬНЬТМ К СТрИХнину сайтом связывания глицина, локализованньтм на Ы-метил-В-аспартатном (ЫМВА) рецепторном комплексе, и, следовательно, полезны для лечения нейродегенеративньтх заболеваний.В настоящее время мы нашли следующую новую группу 3-замещенного производного 2 карбоксииндола, которое обладает специфичеСКОЙ ЗНТЗГОНИСТИЧССКОЙ ЗКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШСНИИ НСЧУВСТВИТСЛЬНОГО Ксайта СВЯзывания глицина, локализованного на ММВА рецепторном комплексе, ассоциированной с благоприятным фармакологическим профилем ЗКТИВНОСТИ.предлагается соединегше формулы (1)или его соль, или метаболически лабильный сложный эфир, где пт равно 2, а К представляет собой хлор в положении 4 и 6;А представляет собой незамещенную этеНИЛЬНУЮВ трансконфигурации;122 представляет собой водород или метил;п равно нулю или целому числу от 1 до 4;(1), могут существовать в более чем одной изомерной форме, и все возможные изомеры включены в формулу (1).Для применения в медицине соли соединений формулы (1) должны быть физиологически приемлемьтми. Однако другие соли могут быть полезны для приготовления соединений формулы (1) или их физиологически приемлемых со 000308лей. Поэтому, кроме оговоренных особо случаев, ссылка на соли включает в себя как физиологически приемлемые соли, так и физиологически неприемлемые соли соединений формулы(1) Соответствующие физиологически приемлемые соли соединений по изобретению включают в себя соли, полученные присоединением оснований, и соли, полученные присоединением кислот. Соответствующие физиологически приемлемьте соли соединений формулы (1), полуЧСННЬТС ПрИСОСДИНСНИСМ ОСНОВЗНИЙ, ВКЛТОЧПОТ В себя соли щелочных металлов или соли щелочНО-ЗСМСЛЬНЬТХ МСТЗЛЛОВ, таких как натрий, калий, кальций и магний, и соли аммония, образованные с аминокислотами (например лизином и аргинином) и органическими основаниями (например прокаином, фенилбензиламином, этаноламином, диэтаноламином и Ы-метил-глюкозамином).Соединения формулы (1) и/или их соли могут образовывать сольватьт (например гидратьт),и изобретение включает в себя все подобные СОЛЬВЗТЬТ.Следует иметь в виду, что соединение формулы (1) может быть получено ш уП/о в результате метаболизма подходящего пролекарства. Такие пролекарства включают в себя например физиологически приемлемые метаболически лабильньте сложные эфиры соединений общей формулы (1). Они могут быть образованы в результате этерификации, например любой из групп карбоновой кислоты, в основном соединении общей формулы (1) при соответствующей предварительной защите любых других реактивных групп, присутствующих в молекуле, с ПОСЛСДУЮЩИМ СНЯТИСМ ЗЗЩИТЬТ В СЛУЧЗС НСОбходимости. Типы эфиров, которые можно применять в виде метаболически лабильных сложных эфиров, представляют собой вещества, щироко используемые в фармацевтической химии и хорошо известные специалистам.Употребляемый здесь термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил.Термин циклоалкил относится к См циклоалкильной гругше.(СН 2)1 ТК 3 ХК 1 К 2 может находиться во 2, 3 или 4-ом положении в фенильном кольце. Удобно,если она находится в 3 или 4 положении, наиболее предпочтительно она находится в 4 положеНИИ.В соединениях формулы (1) группа Х предпочтительно представляет собой кислород.Предпочтительным классом соединений формулы (1) являются те соединения, где ш равно 2, и в пределах этого класса особенно предПОЧТИТСЛЬНЬТМИ ЯВЛШОТСЯ те СОСДИНСНИЯ, где КГруппа К представляет собой атом хлора.Наиболее предпочтительно А представляет собой незамещенную этенильную трушту в транс-конфигурации.Примеры приемлемых групп К, включают водород, алкил, например метил или этил, алкил, замещенный карбоксилом, например карбоксиметил, Циклоалкил, например циклопропил или Циклогексил, арил, например фенилПредпочтительно К; представляет собой водород или метильную группу; К 3 предпочтительно представляет собой водород.Предпочтительная труппа соединений формулы (1) включает в себя те соединения, где К, представляет собой водород, метил, этил,карбоксиметил, фенил, возможно замещенный метоксилом, циклопропил, Циклогексил, 4 тетрагидропиранил или 3-пиридил; К; представляет собой водород или метил, а К; представляет собой водород. Внутри группы соединений предпочтительно, чтобы К; и К 3 представляли собой водород. Наиболее предпочтительно К,К; и К; каждый представляет собой водород.Соединения формулы (1), где п равно 2 или особенно 1, представляют собой наиболее предпочтительный класс соединений согласно изобретению.В соединениях формулы (1), когда п равно нулю, приемлемо, чтобы Х представлял собой кислород, К, представлял собой водород, метил,фенил, 3-пиридил или Циклогексил, К; представлял собой водород или метил, а К; представлял собой водород или, более предпочтительно, чтобы К, К; и К; каждый представлял собой водород. В пределах этой труппы соедиНСНИЙ НЗИбОЛСС ПрСДПОЧТИТСЛЬНЫМИ ЯВЛШОТСЯ те соединения, где трутша (СН;)11 К 3 СХ 11 К,К; находится в 4-ом положении, А представляет собой незамещенную этенильную трушту в транс-конфигурации, ш равно 2 и К представляет собой хлор в 4-ом и 6-ом положении.Для соединений формулы (1), где п равно целому числу от 1 до 4, приемлемо, если К,представляет собой водород, этил, фенил, возможно замеЩенный метоксилом, карбоксиметил, циклопропил, З-пиридил или 4 тетрагидропиранил, а К; и К; представляют собой водород. В пределах этого класса соединений наиболее предпочтительны те соединения,где труппа (СН;)11 К 3 СХ 11 К,К; находится в 3-ем или 4-ом положении, п равно 2 или лучше 1, А представляет собой незамещенную этенильную группу В трансконфигурации, Ш рШЗНО 2 И К представляет собой хлор в 4-ом и 6-ом положениях. Наиболее предпочтительна труппа соединений из этого класса, где Х представляет собойНаиболее предпочтительным соединением по изобретению является 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'(4'-уреидометилфенилкарбамоил)этенил]-1 Нштдол-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли.ДОПОЛНИТСЛЬНЫС ПРСДПОЧТИТСЛЬНЫС СОединения по изобретению включают в себя:4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидофенилкарбамоил)-этенил]-1-Н-индол-2-карбоновую кислоту и их физиологически приемлемые соли.Соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые соли являются антагонистами возбуждающих аминокислот. В частности,ОНИ ЯВЛШОТСЯ СИЛЬНЫМИ ЗНТЗГОНИСТЗМИ, СВЯЗЫВЗЮЩИМИСЯ С НСЧУВСТВИТСЛЬНЫМ К СТрИХНШ-[у СЗИТОМ СВЯЗЫВЗНИЯ ГЛИЦРШЗ, ассоциированным С ММВА рецепторным комплексом. Поэтому они являются сильньтми антагонистами ММВА реЦепторного комплекса. Более того, у соединений по изобретению отмечается наиболее вЬ 1 годный профиль активности. Поэтому эти соединения полезны для лечения или профилактики нейротоксического поражения или нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, соСДИНСНИЯ ПСрСПСКГИВНЫ ДЛЯ ЛСЧСНИЯ НСЙрОТОКсических поражений, которые наступают послецеребрального удара, тромбоэмболического приступа, геморрагического шока, церебральной ишемт/Ш, спазма сосудов головного мозга,гипогликемии, анаезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксической остановки сердца. Соединения полезны для лечения хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингдона, старческая деменция Альцтеймера, боковой амиотрофический склероз, ацидемия по типу глутаровой кислоты,мультиинфарктная деменция, эпилептический статус, повреждения при ушибах (например повреждение позвоночника и головы), нейродегенерация, вызванная вирусной инфекцией (например СПИД, энцефалопатии), синдром Дауна,эпилепсия, шизофрения, депрессия, возбудимость, боль, мигрень, нейрогенный мочевой пузырь, беспокойства при раздражении мочевого пузыря, лекарственная зависимость, включая симптомы состояния абстиненции от алкоголя,кокаина, опиатов, никотина, бензодиазепииа, и рвота.Сильное и избирательное действие соединения по изобретению в отношении нечувствиТСЛЬНОГО К СТрИХНИНу сайта СВЯЗЬПЗЗНИЯ ГЛИЦИна, присутствующего на ММВА рецепторном комплексе, легко может быть определено при помощи традиционных методов. Так, известен[К 15111 шою Н. е: 211., 1. МеигосЬеш. 1981, 37, 10151024] способ определения способности связываться с нечувствительным к стрихнину сайтом связывания глицина. Избирательность действия соединений по изобретению по отношению к нечувствительному к стрихнину сайту связЬ 1 вания глицина была подтверждена на других известных ионотрогшых рецепторах возбуждающих аминокислот. Таким образом, было показано, что соединения по изобретению обладают незначительным сродством к рецептору каиновой кислоты (каииатам), к рецептору оъ-амино-Згидрокси-5-метил-4-изоксазол-прогшоновой кислоты (АМРА) или к сайту связывания ММВА рецептора, либо характеризуются его отсутствием.Также показано, что соединения по изобретению подавляют судороги, вызываемые ЫМВА, у мышей в известном анализе [СЫаш 111 ега С. е: а 1., Рзус 1 тор 1 тагптасо 1 оу, 1990, 102,551-552].Нейрозащитная активность соединений по изобретению может также быть продемонстрирована при создании умеренной окклюзии мозговой артерии у мышей известным способомВ этих экспериментах 111 уйуо удивительно хорошо проявлялась активность соединений по изобретению при внутривенном способе введеНИЯ.Способность соединений подавлять боль может быть выявлена при помощи традицион 000308ных аналгетических скриннингов П.].Веппе,].К. Хте Рати, 1988,41,87-1 О 7].Поэтому в изобретении предлагается применение соединения формулы (1) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного сложного эфира в терапии и ОСОбСННО ПрИМСНСНИС В МСДИЦИНС ДЛЯ ЗНТЗГОНИзации воздействия возбуждающих аминокислот на ММВА рецепторный комплекс.В изобретении также предлагается применение соединения формулы (1) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного сложного эфира в изготовлении терапевтического агента для антагонизации воздействия возбуждающих аминокислот на ММВА рецепторный комплекс.В следующем аспекте изобретения предлагается способ лечения млекопитающего, включая человека, в таких состояниях, когда антагонизация действия возбуждающих аминокислот на ЫМВА рецепторный комплекс приносит терапевтическую пользу, при котором воздействуют эффективным количеством соедштения формулы (1) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного сложного эфира.Специалисту следует иметь в виду, что ссылка на лечение подразумевает профилактику, а также лечение известных заболеваний или СИМПТОМОВ.Кроме того, следует иметь в виду, что количество соединения по изобретению, необходимое для лечения, будет варьироваться в зависимости от природы заболевания, подлежащего лечению, способа введения, возраста и состояния пациента и в конечном итоге оно будет определяться по усмотрению лечащего врача. В целом, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, будут находиться в пределах от 2 до 800 мг в день в зависимости от способа введения.Таким образом, при парентеральном введении обычная суточная доза будет составлять 20-100 мг, предпочтительно 60-80 мг в день. При пероральном введентш обычная суточная доза находится в пределах 200-800 мг, например 400-600 мг в день.Желаемая доза может быть представлена в виде разовой дозы или в виде дробных доз для приема через определенные промежутки времени, например в два, три, четыре или более приемов поддоз в день.Поскольку возможно, что для применения в терапии соединение по изобретению можно вводить в виде химического вещества, то предПОЧТИТСЛЬНО представлять ЗКТИВНЫЙ РШГрСДИСНТ в виде фармацевтического препарата.Кроме того, согласно изобретению предложена фармацевтическая композрщия, содержащая соединение формулы (1), или его фармацевтически приемлемую соль, или его метаболически лабильный сложный эфир в смеси содним или более чем одним физиологически ПрИСМЛСМЫМ НОСИТСЛСМ ИЛИ ЗКСЦИПИСНТОМ. НОситель (носители) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и в смысле отсутствия вредного воздействия на реципиента.Соединения по изобретению включают в себя соединения в форме, специально изготовленной для перорального, трансбуккального,парентерального, ингаляционного или инсуфляЦИОННОГО, ИМПЛЗНТЗЦИОННОГО ИЛИ ректального введения. Предпочтительно парентеральное введение.Таблетки и капсулы для перорального введения Могут содержать обычные эксцигшенты,такие как связывающие агенты, например сиропы, аравийская камедь, желатин, сорбит, тратакант, слизь крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар,микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазь 1 вающие вещества, например стеарат магния,стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлигели, например,картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят; или увлажняющие средства, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов эмульсий, сиропов или элексиров; или могут быть представлены в виде сухого продукта для растворения в воде или других подходящих растворителях перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты,например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, тидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата аллюминия или гидрированные пищевые Жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитана моноолеат или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые Масла), например Миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры жирных кислот, пропиленгликоль или этиловый спирт; растворители, такие как ПОВСрХНОСТНО-ЗКТИВНЫС ВСЩССТВЗ, например полисорбаты или другие агенты, такие как циклодекстрины; и консерванты, например метилили пропил-п-гидроксибензоаты или аскорбиновую кислоту. Композиции также могут производиться в виде сугшозиториев, например содержащих обычную основу для суппозиториев, такую как масло какао или другие тлгщериДЫ.Для трансбуккального введения композиция может иметь форму таблеток или лепешек,производимых традиционным способом.Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена в лекарственнойформе для парентерального введения путем инъекций или продолжительных вливаний. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной форме в ампулах или в мнотодозовых контейнерах с добавлением консервантов. Композиции могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных растворителях и могут содержать формообразующие агенты, такие как растворяющие, стабилизирующие и/или разрыхляющие агенты, регуляторы тонуса и буферные агенты или регуляторы рН. В тоже время, активный ингредиент может быть в форме порошка для растворения перед употреблением в подходящем растворителе, например стерильной апирогенной воде.Соединения по изобретению для ингаляЦИОННОГО ВВСДСШШ ОбЬШНО ИЗГОТЗВЛИВПОТ В форме аэрозоля, находящегося в баллоне под давлением, с применением соответствующего пропеллента, такого как дихлордифторметан,трихлорфторметан, дихлортеграфторэтан, углекислый газ или другие газы, или в распылителе. В случае аэрозоля под давлением дозирование осуществляется с помощью нажатия на дозирующий определенное количество вещества клапан.ДЛЯ ВВСДСНИЯ ПУТМ ИНГЗЛЯЦИИ ИЛИ ИНсуффляции соединения по изобретению могут бЫТЬ В ВИДС КОМПОЗИЦИИ на ОСНОВС СУХОГО ПОрощка, например порошковой смеси соединения и подходящего носителя, такого как лактоза или крахмал. Порошкообразная композиция может быть представлена в виде стандартной дозы,например в капсулах или в виде кассеты, например из желатина или в виде блистерных упаКОВОК, ИЗ КОТОРЫХ ПОРОШОК МОЖСТ ВВОДИТЬСЯ С помощью ингалятора или инсуффлятора.Композиция по изобретению также может быть изготовлена в виде депонированного препарата. Депонированными препаратами назЬ 1 вают фармацевтические препараты, предназначенные для имплантации в организм. Они обеспечивают длительное высвобождение активной субстанции В ТСЧСНИС НССКОЛЬКИХ НСДСЛЬ ИЛИ даже месяцев. Такие длительно действующие препараты могут быть введены с помощью имплантации (например подкожно или внутримыШСЧНО) ИЛИ С ПОМОЩЬЮ ВНУТРИМЫШСЧНЫХ ИНЪекций. Так например, соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде препарата с использованием соответствующих полимерных или гидрофобных материалов (например в виде эмульсии в подходящем масле), или с использоВЗНИСМ ИОНООбМСННЫХ СМОЛ, ИЛИ В ВИДС УМСрСНно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.Композиции по изобретению могут содержать О,1-99% активного ингредиента, соответственно 3 О-95% для таблеток и капсул и 3-50% для жидких препаратов.

МПК / Метки

МПК: C07D 209/42, A61K 31/40

Метки: аминокислот, качестве, антагонистов, индола, производные, возбуждающих

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/23-308-proizvodnye-indola-v-kachestve-antagonistov-vozbuzhdayushhih-aminokislot.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные индола в качестве антагонистов возбуждающих аминокислот</a>

Похожие патенты